JP2002515002A - 医薬品を製造するための酵素阻害剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヘリコバクター・ピロリに結び付いた胃腸管の疾病の処置のための医薬品を製造するための酵素阻害剤の使用を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬品を製造するための酵素阻害剤の使用 本発明は、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacterpylori)に結び付いた胃腸管 の疾病を処置するための医薬品を製造するための、酵素阻害剤(Enzym-Inhibitor en)の使用に関する。 ヘリコバクター・ピロリは、鞭毛で覆われた螺旋状のグラム陰性細菌であり、 その天然の生存空間は胃粘膜である。胃粘膜で、これは、胃粘膜を攻撃し、かつ 胃及び十二指腸における胃炎、損傷及び潰瘍の原因となる数多くの酵素が分泌さ れる。 従って、例えば、慢性胃炎に病んでいるヒトの８０％以上がヘリコバクター・ ピロリ感染している。 ヘリコバクター・ピロリによって誘導された胃炎は、十二指腸潰瘍の危険因子 とみなされているので、この潰瘍をわずらっている全患者の９５％において、ヘ リコバクター・ピロリ感染も検出されることは意想外ではない。胃潰瘍において も同様である；この際、全ての患者の６５％においてヘリコバクター・ピロリ感 染が検出されうる。この調査によれば、ヘリコバクター・ピロリに感染したヒト が胃癌にかかる危険性は、感染していないヒトの危険性の２〜６倍高い。 モノセラピー(Monotherapie)としての抗生物質での ヘリコバクター・ピロリ感染の処置は、比較的効果がないことが判明したので、 大抵、抗生物質（例えばテトラサイクリン、アモキシシリン）メトロニダゾール (Metronidazol)及びビスマスからの、又はプロトン阻害剤(Protoneninhibitor) オメプラゾール(Omeprazol)との組合せ治療に移行するが、この処置法は問題が ないわけではない。 さて、酵素阻害剤が意外にも、ヘリコバクター・ピロリ感染及びこれによって 誘導された胃腸管の疾病の処置のために非常に適当であることが分かった。 酵素阻害剤というテーマの出版物に関するリストは、例えば、“Roempp Chemi e Lexikon”Georg Thieme Verlag、シュトウットガルト、ニューヨーク、第９版 中に、“Inhibitoren”なる見出し語で見られる（１９８３〜１９８４頁）。 殊に、プロテアーゼ阻害剤は、殊に適当であることが分かった（これに関して 、“Roempp Chemie Lexikon”Georg Thieme Verlag、シュトウットガルト、ニュ ーヨーク、第９版、“Proteasen”なる見出し語での文献集参照）。プロテアー ゼ阻害剤及びリパーゼ阻害剤からの組合せも適当である。 酵素の広いスペクトルを抑制するこのような酵素阻害剤は、殊に適当である。 このような阻害剤は、例えば、公知のω−グアニジノカルボン酸エステル、例 えばω−グアニジノアルカ ンカルボン酸エステル（Biochem.Biophys.Acta 242,1971,203〜208、268、1972 221〜224及び285、1972、224〜234並びにドイツ国特許出願公告（ＤＥ−Ｂ）第 ２０５０４８４号公報）及び殊にｐ−グアニジノ安息香酸エステル(Biochem.Bio phys.Acta 484,1977,417〜422並びにドイツ国特許出願公告（ＤＥ−Ｂ）第２５ ４８８８６号公報、Proteinase−Inhibition,Universitaetsdruckerei und Verl ag,Dr.C.Wolf & Sohn、ミュンヘン、1982)である。 公知のω−グアニジノアルカンカルボン酸エステルは、例えば、ガベキセート （Gabexate）＝４−［６−［［（アミノイミノメチル）−アミノ］−１−オキソ ー安息香酸エチルエステルである。公知のｐ−グアニジノ安息香酸エステルは、 カモステート(Camostate)＝４−［［４−［（アミノイミノメチル）−アミノ］ −ベンゾイル］−オキシ］−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル−フェ ニル酢酸エステル、その活性代謝物質 ＦＯＹ−２５１＝４−（（４−［（アミ ノイミノメチル）−アミノ］−ベンゾイル］−オキシ−フェニル酢酸エステル（ Ｃ．Ａ．１０２，１９８４，１０６７７４ｖ）及びナファモステート(Nafamosta t)＝４−［（アミノイミノメチル）−アミノ］−安息香酸−６−（アミノイミノ メチル）−２−ナフチルエステル並びにそれらの塩、例えばそのメシラート又は トシラートである。 医薬品を製造するために、酵素阻害剤を慣例の充填剤及び助剤と混合し、かつ 錠剤、糖衣丸、カプセル剤、懸濁液、フォーム又はスプレーに加工する。 糖衣丸、カプセル剤又は錠剤を製造するために、充填剤として、例えば、次の ものが適当である；糖アルコール、例えば、マンニット、単糖、例えばグルコー ス、ガラクトース又はフルクトース、二糖、例えばスクロース又はラクトース、 多糖、例えばアミロース、でん粉又はセルロース、化学的に変性された多糖、例 えばメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース又は無機充填剤 、例えば酸化マグネシウム、タルク又は分散ケイ酸。適当な助剤は、例えば、次 のものである；慣例の離型剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸 、又はカルシウムベヘナート及び場合により矯味剤。 制御された作用物質遊離を得るために、医薬品を例えば、ドイツ国特許出願公 開（ＤＥ−Ａ）第３４０４５９５号公報、欧州特許（ＥＰ−Ｂ）第０１４２５６ １号明細書又は欧州特許（ＥＰ−Ｂ）第０２７４４９８号明細書が記載したよう にして処方することができる。 もちろん、自由な組合せを使用すること又は酵素阻害剤と共に付加的に更に胃 腸疾病の処置のために通常使用される作用物質を含有している組合せ調合物を用 意することも、もちろん可能である。このような付加 的作用物質は、例えば、次のものである；粘膜保護調合物、例えばアンタジダ(A ntazida)、スクラルファート(Sucralfat)又はビスマス、胃分泌抑制物質、例え ばアンチコリン・エルギカ(Anticholin ergika)、アンチムスカリニカ(Antimusk arinika)、プロスタグランジン類似体、ヒスタミン−Ｈ₂−受容体−アンタゴニ スト又はベンズイミダゾール誘導体又は他の薬剤、例えば胃−プロキネティカ(G astro-Prokinetika)、カルベノキソロン(Carbenoxolon)−ナトリウム、甘草汁(S uccus liquiritiae)、特異な精神薬、ソマトスタチン(Somatostatin)類似体又は シメチコン(Simethicon)、又は抗真菌剤(Antimykotica)（チオコナゾール(Tioco nazol)、ミコナゾール(Miconazol)、ビホナゾール(Bifonazol)、ケトコナゾール (Ketoconazol)、クロトリマゾール(Clotrimazol)、エコナゾール(Econazol)、イ ソコナゾール(Isoconazol)、フルコナゾール(Fluconazol)、イトラコナゾール(I traconazol)）及び抗寄生体剤：(antiparasitaere Mittel)。 懸濁液、フォーム及びスプレーの製造は、慣例の方法と同様にして行なう。 医薬品において、酵素阻害剤の濃度は、用量単位当たり通常５〜２００ｍｇで ある。通常、患者に、１日につき１〜３用量単位を投与する。 次の例を、本発明を詳述するのに使用する。 例１ フィルム錠剤 当業者によく知られている方法で、作用物質を、ラクトース及びコーンスター チと混合し、かつ１〜５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液と共に顆 粒化する。真空下で３０〜７０℃で乾燥後に、バッチにステアリン酸マグネシウ ムを加え、１〜５分間混合し、かつ慣例の方法で圧搾する。 こうして得られた核を、引き続き、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、色 顔料（Farbpigment）、タルク及びポリエチレングリコールからなる水性懸濁液 で被覆する。このために、例えば、スプレーガンにより連続ラック塗装が得られ る流動層塗布機は適当である。 錠剤１個は、次のものを含有する： 核： カモステート(Camostate) 100.00mg ラクトース 80.00mg コーンスターチ 100.00mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.00mg 粘度５ ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 外被： ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4.00mg 粘度５ ポリエチレングリコール3000〜6000 1.00mg 酸化鉄−色顔料 2.00mg タルク 1.00mg 例２ （小袋中の胃溶性粉末） 作用物質を、助剤と、バッチ中で混合し、かつ小袋に詰める。場合によって、 引き続き芳香付けする。組成は、次のものである： カモステート 100.00mg スクロース 200.00mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース 2.00mg ポリソルベート又は ポリオキシエチレンステアレート 1.00mg アニス油 0.3mg 例３ （軟質ゼラチンカプセル） 慣例の方法（例えばシェーラー(Scherer)法）で、カプセル内容物を、溶接す べきカプセル外被の間に供給する。このカプセル外被を、カプセル内容物とは別 に、保存水及びグリセリン中でのゼラチンのふやかし、顔料の撹拌混合、及び目 的に合った乾燥により製造する。 最終的な組成は、次のものである： グリセリン 50.00mg Ｈ₂Ｏ 30.00mg 酸化鉄−色顔料 2.00mg Ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルプロピルエステル 0.5mg ゼラチン 300.00mg カプセル内容物は、主に、作用物質が懸濁されている落花生油からなる。より 良好に湿めらせるために、粘稠性のバッチに、大豆レシチンを添加する。酸化を 保護するために、予め落花生油中に溶かした２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチ ルフェノールを使用する。 最終的に、カプセル内容物は、次のものを含有する： カモステート 100.00mg 大豆レシチン 5.00mg ２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール 0.1mg 落花生油 ad 800.00mg 例４ （遅延−硬質ゼラチンカプセル） 適当な大きさの市販慣例の硬質ゼラチンカプセルに、次の組成を有する材料を充 填する： カモステート 100.00mg ラクトース 100.00mg 水素化したひまし油 50.00mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース4000cps 100.0mg タルク 40.00mg ステアリン酸マグネシウム 10.00mg 材料を、作用物質とラクトースとのすり混ぜ、及び水素化したヒマシ油及びヒ ドロコリド（Hydrokollid）との混合により製造した。引き続き、タルク及びス テアリン酸マグネシウムを添加し、かつ５〜１５分にわたって混ぜ入れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 43/00 １１１ 43/00 １１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ヘリコバクター・ピロリに結び付いた胃腸管の疾病の処置のための医薬品を 製造するための酵素阻害剤の使用。 ２．これはプロテアーゼ阻害剤であることを特徴とする、請求項１記載の酵素阻 害剤の使用。 ３．これはω−グアニジノカルボン酸エステルであることを特徴とする、請求項 ２記載の酵素阻害剤の使用。 ４．これはｐ−グアニジノ安息香酸エステル又はε−グアニジノカプロン酸エス テルであることを特徴とする、請求項３記載の酵素阻害剤の使用。 ５．これはカモステート、ナファモステート、ＦＯＹ−２５１及び／又はガベキ セート及びそれらの塩であることを特徴とする、請求項４記載の酵素阻害剤の使 用。 ６．製造された医薬品は、付加的に、胃腸疾病の処置のために通常使用される作 用物質を更に含有していることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１ 項記載の酵素阻害剤の使用。