EP0804184A1 - VERWENDUNG VON $g(v)-GUANIDINOCARBONSÄUREESTER ZUR HERSTELLUNG EINES ARZNEIMITTELS - Google Patents

VERWENDUNG VON $g(v)-GUANIDINOCARBONSÄUREESTER ZUR HERSTELLUNG EINES ARZNEIMITTELS

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EP0804184A1
EP0804184A1 EP94909036A EP94909036A EP0804184A1 EP 0804184 A1 EP0804184 A1 EP 0804184A1 EP 94909036 A EP94909036 A EP 94909036A EP 94909036 A EP94909036 A EP 94909036A EP 0804184 A1 EP0804184 A1 EP 0804184A1
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EP
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enzyme inhibitors
acid esters
inhibitors according
helicobacter pylori
treatment
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EP94909036A
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English (en)
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Rudolf W. Wabnitz
Jutta Riedl
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ASCHE AG
Original Assignee
ASCHE AG
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Publication date
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to the use of enzyme inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment of Helicobacter pylori-associated diseases II of the gastrointestinal tract.
  • Helicobacter pylori is a spiral gram-negative bacterium with flagella, whose natural habitat is the gastric mucosa. There it secretes a large number of enzymes that attack the gastric mucosa and are the cause of gastrititis, lesions and ulcers in the stomach and duodenum.
  • enzyme inhibitors are surprisingly very suitable for the treatment of Helicobacter pylori infections and the diseases of the gastrointestinal tract induced by them.
  • Protease inhibitors have proven to be particularly suitable (see also “Römpp Chemie Lexikon” Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 9th edition of the Literature collection under the keyword “proteases”; Page 3647 and 3648). Combinations of protease inhibitors and lipase inhibitors are also suitable.
  • Enzyme inhibitors which inhibit a broad spectrum of enzymes are particularly suitable.
  • Such inhibitors are, for example, the known ⁇ -guanidino carboxylic acid esters, such as the ⁇ -guanidino alkane carboxylic acid esters (Biochem. Biophys. Acta 242, 1971, 203-208, 268. 1972221-224 and 285, 1972, 224-234 and DE-B 2050484) and in particular the p-guanidinobenzoic acid esters (Biochem. Biophys. Acta 484, 1977, 417-422 and DE-B 25 48 886, proteinase inhibition, University Printing and Publishing House, Dr. C. Wolf & Sohn, Kunststoff, 1982).
  • the known ⁇ -guanidino carboxylic acid esters such as the ⁇ -guanidino alkane carboxylic acid esters (Biochem. Biophys. Acta 242, 1971, 203-208, 268. 1972221-224 and 285, 1972, 224-234 and DE-B 2050484) and in particular the p-guanidinobenzoic acid esters (Biochem.
  • nafamostat 4 - [(aminoiminomethyl) amino] benzoic acid 6- (aminoiminomethyl) -2-naphthyl esters and their salts, such as, for example, their mesylates or tosylates.
  • the enzyme inhibitors are mixed with the usual fillers and auxiliaries and processed into tablets, dragées, capsules, suspensions, foams or sprays.
  • Suitable fillers for the production of coated tablets, capsules or tablets are, for example, sugar alcohols such as mannitol, monosaccharides such as glucose, galactose or fructose, disaccharides such as sucrose or lactose, polysaccharides such as amylose, starch or cellulose, chemically modified polysaccharides such as methyl cellulose or Hydroxypropylmethyl cellulose or inorganic fillers such as magnesium oxide, talc or disperse silica.
  • Suitable auxiliaries are, for example, the usual mold release agents, such as magnesium stearate, stearic acid or calcium behenate and, if appropriate, also flavoring agents.
  • the medicaments can be formulated, for example, as described in DE-A 3404595, EP-B 0142561 or EP-B 0274498.
  • Such additional active ingredients are, for example, preparations which protect the mucous membrane, such as antacids, sucralfate or bismuth, substances which inhibit gastric secretion, such as anticholinergics, antimuscarinics, prostaglandin analogs, histamine H2-receptor antagonists or benzimidazole derivatives or others
  • Medications such as gastro-prokinetics, carbenoxolone sodium, succus liquiritiae, special psychotropic drugs, somatostatin analogues or simethicone, but also antifungals (tioconazole, miconazole, bifonazole, ketoconazole, clotrimazole, econazole, isoconazolitone and antiponazole trolazazolitone, fluconazolitazolitone, and fluconazolazole tritazolazolitone).
  • antifungals tioconazole, miconazole, bifonazole, ketoconazole, clotrimazole, econazole, isoconazolitone and antiponazole trolazazolitone, fluconazolitazolitone, and fluconazolazole tritazolazolitone.
  • Suspensions, foams and sprays are also produced in a conventional manner.
  • the concentration of enzyme inhibitor in medicinal products is usually 5 to 200 mg per unit dose.
  • the patient is usually administered 1 to 3 dose units per day.
  • the active ingredient is mixed with lactose and corn starch in the manner familiar to the person skilled in the art and granulated with a 1-5% strength aqueous hydroxypropylmethyl cellulose solution. After drying at 30-70 ° C under vacuum, the batch is mixed with magnesium stearate, mixed for 1 to 5 minutes and pressed in the usual way.
  • the core obtained in this way is then coated with an aqueous suspension of hydroxypropylmethyl cellulose, color pigment, talc and polyethylene glycol.
  • an aqueous suspension of hydroxypropylmethyl cellulose, color pigment, talc and polyethylene glycol are suitable for this.
  • 1 tablet contains:
  • the active ingredient is mixed with the excipients in one batch and filled into bags. If necessary, it is then flavored.
  • the composition is as follows: Camostate 100.00 mg
  • the capsule content is dosed between the capsule shell to be welded in the usual way (e.g. Scherer method).
  • This is prepared separately from the capsule content by swelling the gelatin in preserved water and glycerol, stirring the pigments and drying them in a targeted manner.
  • the final composition is:
  • the capsule content consists predominantly of peanut oil in which the active ingredient is suspended. Soy lecithin is added to the viscous mixture for better wetting. To protect against oxidation, 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol is used, which is previously dissolved in peanut oil.
  • the capsule contents contain finally
  • a commercially available hard gelatin capsule of a suitable size is filled with a mass which has the following composition:
  • the mass is made by triturating the active ingredient with lactose and mixing with the hydrogenated castor oil and hydrocollide. Then talc and magnesium stearate are added and mixed in over 5-15 minutes.

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Abstract

Es wird die Verwendung von Enzym-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von durch Helicobacter pylori assoziierten Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes beschrieben.

Description

VERWENDUNG VON w-GUANIDINOCARBONSAEUREESTER ZUR HERSTELLUNG EINES ARZNEI¬ MITTELS
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Enzym-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Helicobacter pylori assoziierten Erkrankunge-ii des Magen-Darm-Traktes.
Helicobacter pylori ist ein spiraliges mit Flagellen bestücktes gramnegatives Bakterium, dessen natürlicher Lebensraum die Magenschleimhaut ist. Dorthin sondert es eine Vielzahl von Enzymen ab, die die Magenschleimhat angreifen und die Ursache für Gastrititiden, Läsionen und Ulcera im Magen und Duodenum sind.
So haben beispielsweise über 80 % der Menschen, die an chronischer Gastritis leiden eine Helicobacter pylori Infektion.
Da die durch Helicobacter pylori induzierte Gastritis als Risikofaktor für Zwölffinger¬ darmgeschwüre (Ulcus duodeni) gilt, ist nicht überaschend, daß , man bei 95 % aller Patienten, die an diesen Geschwüren leiden, auch eine Helicobacter pylori Infektion nachweisen kann. Ähnlich verhält es sich bei Magengeschwüren (Ulcus ventriculi); hier konnte bei 65 % aller Patienten eine Helicobacter pylori Infektion nachgewiesen werden. Nach den vorliegenden Untersuchungen ist das Risiko der mit Helicobacter pylori infizierten Menschen, an Magenkrebs zu erkranken, zwei- bis sechsmal so hoch, wie das der mcht infizierten.
Die Behandlung der Helicobacter pylori Infektionen mit Antibiotika als Monotherapie hat sich als relativ ineffektiv erwiesen, so daß man meist zu einer Kombinationstherapie aus Antibiotika (zum Beispiel Tetracyclin, Amoxycillin) Metronidazol und Wismut oder mit dem Protoneninhibitor Omeprazol übergeht, Behandlungsmethoden die nicht unproblematisch sind.
Es wurde nun gefunden, daß sich Enzym-Inhibitoren überraschenderweise recht gut zur Behandlung von Helicobacter pylori Infektionen und den von diesen induzierten Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes eignen.
Eine Liste betreffend Publikationen zum Thema Enzym-Inhibitoren findet man beispielsweise in "Römpp Chemie Lexikon" Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 9. Auflage unter dem Stichwort "Inhibitoren" (Seite 1983 und 1984).
Als besonders geeignet haben sich Protease-Inhibitoren erwiesen (siehe hierzu "Römpp Chemie Lexikon" Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 9. Auflage die Literatursammlung unter dem Stichwort "Proteasen"; Seite 3647 und 3648). Geeignet sind auch Kombinationen von Protease-Inhibitoren und Lipase-Inhibitoren.
Besonders geeignet sind solche Enzym-Inhibitoren die ein breites Spektrum von Enzymen hemmen.
Derartige Inhibitoren sind beispielsweise die bekannten ω-Guanidinocarbonsäureester, wie die ω-Guanidinoalkancarbonsäureester (Biochem. Biophys. Acta 242, 1971, 203-208, 268. 1972221-224 und 285, 1972, 224-234 sowie DE-B 2050484) und insbesondere die p- Guanidinobenzoesäureester (Biochem. Biophys. Acta 484, 1977, 417-422 sowie DE-B 25 48 886, Proteinase-Inhibition, Universitätsdruckerei und Verlag, Dr. C. Wolf & Sohn, München, 1982).
Ein bekannter ω-Guanidinoalkancarbonsäureester ist beispielsweise das Gabexate = 4-[6- [[(Aminoiminomethyl)-amino]-l-oxo-benzoesäureethylester. Bekannte p-Guanidino- benzoesäureester sind das Camostate = 4-[[4-[(Aminoiminomethyl)-amino]-benzoyl]- oxy]-2-(dimethylamino)-2-oxoethyl-phenylessigsäureester, dessen aktiver Metabolit das FOY-251 = 4-((4-[(Aminoiminomethyl)-amino]-benzoyl]-oxy-phenylessigsäureester (CA. 102, 1984, 106774v) und das Nafamostat = 4-[(Aminoiminomethyl)-amino]-benzoesäure- 6-(aminoiminomethyl)-2-naphthylester sowie deren Salze, wie zum Beispiel deren Mesylate oder Tosylate.
Zur Herstellung der Arzneimittel werden die Enzym-Inhibitoren mit den üblichen Füllstoffen und Hilfsstoffen vermischt und zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Schäume oder Sprays verarbeitet.
Zur Herstellung von Dragees, Kapseln oder Tabletten eignen sich als Füllstoffe beispielsweise Zuckeralkohole, wie Mannit, Monosaccharide, wie Glucose, Galactose oder Fruktose, Disaccharide, wie Saccharose oder Lactose, Polysaccharide, wie Amylose, Stärke oder Zellulose, chemisch modifizierte Polysaccharide, wie Methylzellulose oder Hydroxypropylmethylzellulose oder anorganische Füllstoffe, wie Magnesiumoxid, Talkum oder disperse Kieselsäure. Geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise die üblichen Formtrennmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Calziumbehenat und gegebenenfalls auch Geschmackskorregentien. Um eine gesteuerte Wirkstofffreisetzung zu erzielen, kann man die Arzneimittel beispielsweise so formulieren, wie dies der DE-A 3404595, der EP-B 0142561 oder der EP-B 0274498 beschrieben ist.
Es ist selbstverständlich auch möglich freie Kombinationen einzusetzen oder
Kombinationspräparate zu bereiten, die neben den Enzym-Inhibitoren zusätzlich noch
Wirkstoffe enthalten, die üblicherweise zur Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen verwendet werden. Solche zusätzlichen Wirkstoffe sind beispielsweise die Schleimhaut schützenden Präparate, wie Antazida, Sucralfat oder Wismut, die gastrale Sekretion hemmende Substanzen, wie Anticholin ergika, Antimuskarinika, Prostaglandin-Analoga, Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten oder Benzimidazol-Derivate oder sonstige
Medikamente, wie Gastro-Prokinetika, Carbenoxolon-Natrium, Succus liquiritiae, spezielle Psychopharmaka, Somatostatin-Analoga oder Simethicon aber auch Antimykotica (Tioconazol, Miconazol, Bifonazol, Ketoconazol, Clotrimazol, Econazol, Isoconazol, Fluconazol, Itraconazol) und antiparasitäre Mittel.
Die Herstellung von Suspensionen, Schäume und Sprays erfolgt ebenfalls in konventioneller Weise.
In den Arzneimitteln beträgt die Konzentration an Enzym-Inhibitor normalerweise 5 bis 200 mg pro Dosiseinheit. Üblicherweise werden dem Patienten 1 bis 3 Dosiseinheiten pro Tag verabfolgt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Filmtabletten
In der dem Fachmann geläufigen Weise werden der Wirkstoff mit Lactose und Maisstärke gemischt und mit einer 1 - 5%igen wäßrigen Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung granuliert. Nach der Trocknung bei 30 - 70° C unter Vakuum wird der Ansatz mit Magnesiumstearat versetzt, 1 bis 5 Minuten gemischt und in üblicher Weise verpreßt.
Der so erhaltene Kern wird anschließend mit einer wäßrigen Suspension aus Hydroxypropylmethylcellulose, Farbpigment, Talcum und Polyethylenglykol überzogen. Geeignet hierfür sind beispielsweise Wirbelschichtcoater mit einem kontinuierlichen Lackauftrag über Sprühpistolen.
1 Tablette enthält:
Kern:
Camostate 100,00 mg
Lactose 80,00 mg
Maisstärke 100,00 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,00 mg
Viskosität 5
Magnesiumstearat 1,5 mg
Hülle:
Hydroxypropylmethylcellulose 4,00 mg
Viskosität 5
Polyethylenglykol 3000-6000 1,00 mg
Eisenoxid-Farbpigment 2,00 mg
Talcum 1,00 mg
Beispiel 2
(Maeenlösliches Pulver in Beuteln")
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen in einem Ansatz gemischt und in Beutel abgefüllt. Gegebenenfalls wird anschließend aromatisiert. Die Zusammensetzung lautet wie folgt: Camostate 100,00 mg
Saccharose 200,00 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 2,00 mg Polysorbat oder
Polyoxyethylenstearat 1,00 mg
Anisöl 0,3 mg
Beispiel 3
(WeichgelatinekapseH
In der üblichen Weise (z.B. Scherer- Verfahren) wird der Kapselinhalt zwischen die zu verschweißende Kapselhülle dosiert. Diese wird separat vom -Kapselinhalt durch Quellen der Gelatine in konserviertem Wasser und Glycerol, verrühren der Pigmente und gezieltem Trocknen hergestellt.
Die endgültige Zusammensetzung ist:
Glycerol 50,00 mg
H2O 30,00 mg
Eisenoxid-Farbpigment 2,00 mg
P-Hydroxybenzoesäuremethylester- 0,5 mg propylester
Gelatine 300,00 mg
Der -Kapselinhalt besteht überwiegend aus Erdnußöl, in dem der Wirkstoff suspendiert wird. Zur besseren Benetzung wird dem zähflüssigen Ansatz Soja-Lecithin zugegeben. Zum Schutz vor Oxidation dient 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol, welches zuvor in Erdnußöl gelöst wird.
Der Kapselinhalt enthält schließlich
Camostate 100,00 mg
Soja-Lecithin 5,00 mg
2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol 0,1 mg
Erdnußöl ad 800,00 mg Beispiel 4
( Retard-Hartgel ati nekapseln
Eine handelsübliche Hartgelatinekapsel geeigneter Größe wird mit einer Masse befüllt, die folgende Zusammensetzung besitzt:
Camostate 100,00 mg
Lactose 100,00 mg hydriertes Rizinusöl 50,00 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 4000 cps 100,00 mg
Talkum 40,00 mg
Magnesiumstearat 10,00 mg
Die Masse wird durch Verreiben des Wirkstoffes mit Lactose und Vermischen mit dem hydrierten Rizinusöl und Hydrokollid hergestellt. Anschließend werden Talkum und Magnesiumstearat zugegeben und über 5-15 Minuten untergemischt.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Enzym-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Helicobacter pylori assoziierten Erkrankungen des Magen-Darm- Traktes.
2. Verwendung von Enzym-Inhibitoren gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese Protease-Inhibitoren sind.
3. Verwendung von Enzym-Inhibitoren gemäß Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß diese ω-Guanidinocarbonsäureester sind.
4. Verwendung von Enzym-Inhibitoren gemäß Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß diese p-Guanidinobenzoesäureester oder ε -Guanidinocapronsäureester sind.
5. Verwendung von Enzym-Inhibitoren gemäß Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß diese Camostate, Naphamostate, FOY-251 und/oder Gabexate und deren Salze sind.
6. Verwendung von Enzym-Inhibitoren gemäß Patentanspruch 1 bis 5, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß das hergestellte Arzneimittel zusätzlich noch Wirkstoffe enthält, die üblicherweise zur Behandlung von Magen-D arm-Erkrankungen verwendet werden.
EP94909036A 1993-02-19 1994-02-18 VERWENDUNG VON $g(v)-GUANIDINOCARBONSÄUREESTER ZUR HERSTELLUNG EINES ARZNEIMITTELS Withdrawn EP0804184A1 (de)

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