JP2002514591A - 新規なパロキセチンを含む処方 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 半水化物以外の形態であり、製錠工程中、半水化物への変換が検出できないような条件下で錠剤に処方される塩酸パロキセチン。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、新規な処方および特定の障害の治療および／または阻害における該
処方の使用に関する。 米国特許第４，００７，１９６号は、抗鬱活性をもつある特定の化合物につい
て記載している。該特許に示されている一つの具体的な化合物は、パロキセチン
(paroxetine)として知られており、次式：

【化１】 で示される。 該化合物は、ヒト使用が承認されており、世界中の多くの国で抗鬱剤としてそ
の塩酸塩の形状で販売されている。

【０００２】 ＥＰ−０２２３４０３の記載によると、現在まで販売された塩酸パロキセチン
は、半水化物を含む嚥下用錠剤形である。塩酸パロキセチンは無水物としても存
在する。ＷＯ９６／２４５９５は、無水物の製法および四つの異なる多形態（形
態Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）の物理的特性を報告している。 ＷＯ９５／１６４４８は、水が存在しない処方工程、例えば、パロキセチンの
乾式直接圧縮またはパロキセチンを乾式造粒し、つづいて打錠するような工程を
用いて錠剤に処方されない限り、パロキセチンは、おそらくピンク色を呈すると
開示している。「乾式」なる用語は、湿式造粒工程で以前に用いられていた、大
量の水の添加と異なるものとして、実質的に乾燥していることを意味するのに用
いる。

【０００３】 この度、意外にも、かかる比較的乾燥した条件下であっても、塩酸パロキセチ
ン無水物は、造粒工程中に少なくとも部分的に半水化物に変化する傾向があるこ
とが見出された。危険ではないが、このことにより規定および品質管理を目的と
する対照標準を確立および維持することが困難となる。

【０００４】 従って、本発明は、半水化物以外の形態の塩酸パロキセチンであって、製錠工
程中に半水化物への変換を検出できない条件下で錠剤に処方される、塩酸パロキ
セチンを提供する。 塩酸パロキセチンは、例えば無定形または結晶性無水物で存在してもよい。 これは、例えば、本質的に無水である賦形剤の使用によって達成できる。すな
わち、それらは２％未満、より特別には１．５％未満、好ましくは１％未満の水
を含有する。

【０００５】 例えば無水第二リン酸カルシウムは、製錠工程中、望ましくない半水化物に変
換することなく無水塩酸パロキセチンを含む嚥下用錠剤を形成するのに用いるこ
とができることが判明した。 製錠工程は、例えば、乾式直接圧縮またはパロキセチンを乾式顆粒操作に付し
、つづいて、打錠することを含む。好ましくは貯蔵中に無水物の半水化物への変
換を妨げるために、該錠剤を乾燥剤と一緒に包装する。 したがって、本発明は、また、検出できる半水化物のない無水塩酸パロキセチ
ン錠剤の製法であって、製錠工程中、無水物の半水化物への変換が検出できない
ような条件を用いることを特徴とする方法を提供する。このような条件は、本質
的に無水物の賦形剤を用いることによって達成できる。有利には、製錠は低い相
対湿度の条件下でも行われる。

【０００６】 直接圧縮に適当な必要な低水分含量の賦形剤の例は、無水第二リン酸カルシウ
ム、無水直接圧縮ラクトース、単糖類、例えばマンニトール、二糖類、例えばラ
クチトール、粉末状セルロース、プレゲル化デンプンのような物質および同様な
物質を包含する。無水第二リン酸カルシウムは、医薬上許容される等級で商業的
に入手できる（例えば、Ａ−ＴＡＢ（Rhone Poulenc））。無水直接圧縮ラクト
ースは、医薬上許容される等級で商業的に入手できる（例えば、無水直接錠剤（
Quest Internationa Inc.））。従って、直接圧縮等級で、ある特定の低水分含
量の糖、例えばマンニトールおよびラクチトールは、パロキセチンの苦味を覆う
ことで製剤の味を改善することもできる。直接圧縮ラクチロールは医薬上許容で
きる等級で入手できる（例えばフィンラック(Finlac)（DC）（キシロフィン（Xy
rofin）））。本発明の個々の工程において、無水塩酸パロキセチンを、無水第
二リン酸カルシウムおよび／または微結晶性セルロース（特にＡ−ＴＡＢ、直接
打錠無水ラクトースおよび水分含量を０．８−１．５％に乾燥させたアビセル（
Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ１１２）と一緒に適当なブレンダーで混合する。他の医薬上
許容される賦形剤はまた、例えば崩壊剤、例えばナトリウム澱粉グリコレートお
よびコロイド状の二酸化ケイ素(特にエクスポロータブ（Explotab）(＜２％の水
分含量物質に乾燥された)）、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌおよびシロイド（Ｓｙｌｏｉ
ｄ）２４４が代表的なものである：潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム：
および滑動剤、例えばコロイド状の二酸化ケイ素、および滑石に添加しても良い
。

【０００７】 次いで、該組成物を標準的な医薬的方法を用いて混合、圧縮する。該生成物が
水分による不利な影響を受けることを防止するさらなる手段として、錠剤をフィ
ルムで被覆することもできる。このように感湿性の高い生成物では標準的な水性
フィルムコーティング剤は適当ではないが、錠剤を溶融塗工技術を用いて疎水性
のコーティング剤、例えばベヘン酸グリセリルで被覆してもよい。本発明の個々
の工程において、錠剤コアを２％ｗ／ｗのベヘン酸グリセリル(特にコンプリト
ール（Compritol）８８８)で被覆する。２％レベルのベヘン酸グリセリルは、胃
環境における剤形の溶解に悪影響を及ぼさない。ベヘン酸グリセリルは医薬上許
容される等級で商業的に入手可能である（例えば、コンプリトール８８８（Ｇａ
ｔｔｅｆｏｓｓｅ）。オパドリー（Ｏｐａｄｒｙ）ＡＭＢ（水性湿度バリアー）
を用いる修飾された水性フィルムコーティング法もまた有用である。本発明の個
々の方法において、錠剤コアを２％ｗ／ｗのオパドリーＡＭＢで被覆する。オパ
ドリーＡＭＢは医薬上許容される等級で商業的に入手可能である（例えばオパド
リーＯＹ−Ｂ−３１００６）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）。

【０００８】 被覆された錠剤を、所望により乾燥剤と一緒に標準的な医薬用容器／クロージ
ャーの体裁に包装する。 ｗ／ｗ基準での重要な賦形剤の典型的な混合割合を提供する： 好ましくは潤滑剤は０．５ないし２．０％の範囲の量である、もっとも好ましく
は０．５％ないし１．０％である。崩壊剤は０．５％ないし８．０％の範囲内に
調整し、もっとも好ましくは２．０％ないし４．０％である。好ましくは、無水
希釈剤は５０．０ないし９５。０％の範囲に調整する。主要な希釈剤の混合物を
補助的に工程に用いることができ、製剤の成分を圧縮する。好ましくは、フィル
ムで被覆された量は１．０ないし３．０％の範囲内に調整し、もっとも好ましく
は２．０％である。 パロキセチンの使用量は、一単位投与量中に治療上有効量のパロキセチンが存
在するように調整される。好ましくは、単位投与量は１０から１００ｍｇのパロ
キセチンを含有する（遊離塩基として測定した場合）。より好ましくは、単位投
与量中のパロキセチン量は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇまたは５
０ｍｇである。単位投与量中のパロキセチンの最も好ましい量は２０ｍｇである
。

【０００９】 処方に用いるパロキセチンはＷＯ９６／２４５９５に慨説される方法に従って
調製することのできる無水塩酸の形態である。適当なパロキセチンの調製方法は
、米国特許第４，００９，１９６号、４，９０２，８０１号、４，８６１，８９
３号、および５，０３９，８０３号およびＰＣＴ／ＧＢ９３／００７２１に記載
の方法を包含する。 パロキセチンは、鬱病の治療に特に有用であり：パロキセチンはまた、不安お
よび鬱病の複合病、強迫神経障害、パニック障害、疼痛、肥満、老人性痴呆、偏
頭痛、過食症、食欲不振、社会恐怖症、月経前症候群、青年期鬱病の治療に用い
てもよい。

【００１０】 従って、本発明は本発明に従って調製した嚥下用錠剤の有効量または予防量を
投与することを含む上記障害のすべてを治療または予防する方法を提供する。 下記の実施例によって本発明を説明する。

【００１１】 実施例1

【表１】 実施例2

【表２】 実施例3

【表３】

【００１２】 実施例4

【表４】 実施例5

【表５】 実施例6

【表６】

【００１３】 実施例7

【表７】 実施例8

【表８】 実施例9

【表９】

【００１４】 実施例10

【表１０】 実施例11

【表１１】 実施例12

【表１２】 実施例13

【表１３】

【００１５】 実施例14

【表１４】 実施例15

【表１５】 実施例16

【表１６】 実施例17

【表１７】 実施例18

【表１８】 ＊無水遊離塩基に基づいてパロキセチン２０ｍｇに相当

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 デイビッド・フィリップ・エルダー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 グラハム・スタンリー・レナード イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC81 DD10 EE01 4C076 AA37 DD26 DD67 EE31 EE38 FF36 4C086 AA01 AA03 BC21 GA02 MA35 NA14 ZA05 ZA08 ZA15 ZA70

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 半水化物以外の形態である塩酸パロキセチンであって、製錠
   工程中、半水化物への変換が検出できないような条件下で錠剤に処方される塩酸
   パロキセチン。
2. 【請求項２】 無定形または結晶性無水物の形態である請求項１記載の塩酸
   パロキセチン。
3. 【請求項３】 製錠工程中、半水化物への変換を検出できなような条件を用
   いることで特徴付けられる、検出可能な半水化物のない塩酸パロキセチン錠剤の
   製造方法。
4. 【請求項４】 パロキセチンを、乾式直接圧縮またはパロキセチンを乾式顆
   粒操作に付し、つづいて、打錠することを含む請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】 本質的に無水賦形剤を用いて行われる請求項３または４記載
   の方法。
6. 【請求項６】 賦形剤が無水第二リン酸カルシウム、無水直接圧縮ラクトー
   ス、単糖類、二糖類、粉末状セルロースおよびプレゲル化デンプンからなる群か
   ら選択される請求項５記載の方法。
7. 【請求項７】 低い相対湿度の条件下で行われる請求項３ないし６のいずれ
   か一つに記載の方法。
8. 【請求項８】 さらに非水性フィルムコーティング剤の適用を含む請求項３
   ないし７のいずれか一つに記載の方法。
9. 【請求項９】 乾燥剤と一緒にした、請求項１または２記載の錠剤あるいは
   請求項３ないし８のいずれか一つに記載の方法によって製造することのできる錠
   剤を含む部分のキット。