JP2002512221A

JP2002512221A - 新規置換アミド、その製造および使用

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Publication number: JP2002512221A
Application number: JP2000544635A
Authority: JP
Inventors: ルービッシュヴィルフリート; メラーアーヒム; トライバーハンス−イェルク; クノップモニカ
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1998-04-20
Filing date: 1999-04-19
Publication date: 2002-04-23
Also published as: EP1073631A1; KR20010042836A; SK13942000A3; NO20005266D0; HRP20000776A2; HUP0101624A2; NO20005266L; CA2328435A1; ID26402A; TR200003028T2; WO1999054294A1; BR9909775A; AU753402B2; DE19818614A1; BG104855A; IL138412A0; HUP0101624A3; ZA200006711B; CN1297432A; PL343465A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式Ｉ【化１】［式中、可変の基は以下のものを表す：Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニル、ナフチル、キノリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、キナゾリルおよびキノキサリルであってよく、その際、この環は、さらに２個までの基Ｒ４によって置換されてよく、かつＲ２は、−（ＣＨ₂）_m−Ｒ８であり、その際Ｒ８は、フェニル、シクロヘキシルまたはインドリル、かつｍ＝１〜６であってよく、かつＸは、結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ₂ＮＨ−であり、かつＲ１−Ｘは、一緒に【化２】であり、かつＲ３は、水素およびＣＯ−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ４は、水素、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルおよび−Ｏ−Ｃｌ−Ｃ₄−アルキルであり；Ｒ５は、水素、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルおよび−Ｏ−Ｃｌ−Ｃ₄−アルキルであり；Ｒ６は、水素、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、かつＲ７は、水素、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、かつｎは、数０、１または２である］のアミド、およびその互変異性型および異性体型、可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー型、ならびに可能な生理学的に許容できる塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、酵素、特にシステインプロテアーゼ、例えばカルパイン（＝カルシ
ウム依存性システインプロテアーゼ）およびその異性体酵素およびカテプシン、
、例えばＢおよびＬの阻害剤である新規のアミドに関する。

【０００２】カルパインは、いわゆるシステインプロテアーゼの群からの細胞内のタンパク
質分解酵素であり、多くの細胞内で発見されている。カルパインは、増加したカ
ルシウム濃度により活性化され、その際、μモル濃度のカルシウムイオンによっ
て活性化されるカルパインＩまたはμ−カルパインおよびｍモル濃度のカルシウ
ムイオンによって活性化されるカルパインＩＩまたはｍ−カルパインとして類別
される[P. ジョンソン（P. Johnson, Int. J. Biochem. 1990,22(8)、811-822）
]。今日では、さらに別のカルパイン異性体酵素が要求されている[K.スズキ等（
K. Suzuki et al. Biol. Chem. Hoppe- Seyler、1995、376(9)、523-9）。

【０００３】カルパインは、種々の生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしていると
推測される。これには、調節タンパク質、例えばプロテインキナーゼＣ、細胞骨
格タンパク質、例えばMAP2およびスペクトリン、筋タンパク質、リウマ様関節炎
におけるタンパク質分解、血小板の活性化の際のタンパク質、神経ペプチド代謝
、有糸分裂におけるタンパク質などの分解が属し、これらはM. J.バーレット等
（M. J. Barrett et al., Life Sci. 1991、48、1659-69）およびK.K.ワン等（K
.K. Wang et al.,Trends in Pharmacol. Sci., 1994、15、412-9 ）に記載され
ている。

【０００４】種々の病態生理学的プロセスにおいて、増加したカルパイン濃度が測定されて
おり、例えば：心臓の虚血（例えば心筋梗塞）、腎臓または中枢神経系の虚血（
例えば脳卒中）、炎症、筋ジストロフィー、目の白内障、中枢神経系の傷害（例
えば外傷）、アルツハイマー病など（K.K.ワン等の上記文献参照）。これらの疾
病と高くて持続性の細胞内カルシウム濃度との関係が推測される。これにより、
カルシウム依存性プロセスが過度に活性化され、生理学的な調節を受けなくなる
。このために、カルパインの過度活性化は、病態生理学的プロセスも引き起こす
ことができる。

【０００５】従って、これらの疾病の治療のためにカルパイン酵素の阻害剤が有用であるこ
とが前提されていた。種々の研究がこれを確認している。すなわち、ソン−チュ
ル−ホン等（Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25(3), 663-9）および R
.T.バータス等（R.T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, 249-58）
は、脳卒中の後に発生するような急性神経変性傷害または虚血におけるカルパイ
ン阻害剤の神経保護作用を示した。同様に、実験的な頭部外傷の後に、カルパイ
ン阻害剤は、発生した記憶能力障害および運動系支配障害の回復を改善した[K.E
. サートマン等（K.E. Saatmann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996,
93, 3428-3433）]。C.L.エーデルシュタイン等（C.L. Edelstein et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7662-6）は、低酸素により傷害を受けた腎
臓に対するカルパイン阻害剤の保護作用を発見した。ヨシダ、ケン−イシイ等[
（Yoshida, Ken Ischi et al., Jp. Circ. J. 1995, 59(1), 40-8）]は、虚血ま
たは再潅流により誘発される心臓傷害の後のカルパイン阻害剤の有利な作用を示
すことができた。カルパイン阻害剤は、β−ＡＰ４-タンパク質の遊離を抑制す
るので、アルツハイマー病の治療剤として可能な使用が提案されている[J. ヒガ
キ等（J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59）]。インターロイキン−
１αの遊離は、同様にカルパイン阻害剤により抑制される[N. ワタナベ等（N. W
atanabe et al., Cytokine 1994, 6(6), 597-601）]。さらに、カルパイン阻害
剤が腫瘍細胞に対して細胞毒性作用を示すことも発見された[E. シバ等（E. Shi
ba et al., 20th. Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp. 1994,
25-28. Sept., Int. J. Oncol. 5(Suppl.)1994, 381）]。

【０００６】カルパイン阻害剤のその他の使用の可能性は、K.K. ワン等（K.K. Wang, Tren
ds in Pharmacol. Sci., 1994. 15, 412-8）に記載されている。

【０００７】カルパイン阻害剤は、文献中にすでに記載されている。しかし、これらは、大
部分が不可逆またはペプチド阻害剤である。不可逆阻害剤は、通常、アルキル化
物質であり、これらは生体内で非選択的に反応するか、または不安定であるとい
う欠点を有する。すなわち、これらの阻害剤は、しばしば望ましくない副作用、
例えば毒性を示し、かつそのために使用が制限されるかまたは使用できない。不
可逆性阻害剤に関しては、例えばエポキシドＥ６４[E.B.マクゴワン等（E.B.McG
owan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 432-5）]、α−ハ
ロゲンケトン[H. アングリカー等（H. Angliker et al., J. Med. Chem. 1992,
35, 216-20）]またはジスルフィド[R. マツエダ等（R. Matsueda et al., Chem.
Lett. 1990, 191-194）]が挙げられる。

【０００８】システインプロテアーゼの多数の公知の可逆阻害剤、例えばカルパインは、ペ
プチドアルデヒド、特にジペプチドおよびトリペプチドアルデヒド、例えばＺ−
Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ(MDL28170)である[S. メーディ（S. Mehdi, Trends in Biol
. Sci. 1991,16, 150-3）]。生理学的条件下では、ペプチドアルデヒドは、高い
反応性のためにしばしば不安定であり、迅速に代謝されることができ、かつ毒性
作用の原因でありうる非特異性反応の傾向があるという欠点を有する[J. A.フェ
レンツ等（J. A.Fehrentz and B. Castro, Synthesis 1983, 676-78）]。

【０００９】 JP 08183771(CA 1996, 605307)および欧州特許出願公開第520336号明細書には
、４−ピペリジノイルアミドおよび１−カルボニルピペリジノ−４−イルアミド
から誘導されるアルデヒドがカルパイン阻害剤として記載されていた。しかし、
ここで請求されるアルデヒドは、ヘテロ芳香族により置換された一般式Ｉのアミ
ドから誘導され、これまでにまだ記載されていなかった。その他のアルデヒド誘
導体は、チャッタジー等（Chatterjee et al. Bioorganic & Medicinal Chemist
ry Letters, 1997, 7, 287-290, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1
996, 6, 1619-1622, WO 97/10231 and WO 97/21690）に記載されていた。

【００１０】ペプチドケトン誘導体は、同様にシステインプロテアーゼ、特にカルパインの
阻害剤でもある。すなわち、例えば、セリン−プロテアーゼの場合は、ケトン誘
導体は阻害剤として公知であり、その際、ケト基は、電子吸引性基、例えばＣＦ
3により活性化される。システイン−プロテアーゼの場合には、ＣＦ3またはこれ
と類似した基により活性化されたケトンを有する誘導体は、有効が僅かであるか
、または全く有効ではない[M.R. アンジェラストロ等（M.R.Angelastro et al.,
J., Med. Chem. 1990, 33, 11-13）]。意外にも、カルパインの場合に、一方で
はα−位にある脱離基が不可逆的抑制を引き起こし、かつ他方ではカルボン酸誘
導体がケト基を活性化するケトン誘導体だけが、有効な阻害剤として認めること
ができた（上記のM.R. アンジェラストロ等参照；WO 92/11850; WO 92, 12140;
WO 94/00095 およびWO 95/00535参照）。しかし、これらのケトアミドおよびケ
トエステルの中で、実際にはペプチド誘導体だけが有効であると記載されていた
[ザオザオ・リ等（Zhaozhao Li et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80）;
S. L. ハルベンソン等（S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 29
18-29）および上記のM.R.アンジェラストロ等の文献参照]。チャッタジー等（上
記参照）だけが、ケトベンズアミドのキサンテン誘導体をカルパイン阻害剤とし
て記載していた。

【００１１】ケトベンズアミドは、文献中ですでに公知である。従って、ケトエステルPhCO
-Abu-COOCH₂CH₃は、WO 91/09801、WO 94/00095および 92/11850に記載されてい
た。類似のフェニル誘導体Ph-CONH-CH(CH₂Ph)-CO-COCOOCH₃は、M.R.アンジェラ
ストロ等（M.R.Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13）において
見いだされていたが、しかし、単に弱いカルパイン阻害剤としてであった。この
誘導体は、J.P. Burkhardt, Tetrahedron Lett., 1988, 3433-36にも記載されて
いる。しかし、置換ベンズアミドの重要性は、今日まで決して研究されてこなか
った。

【００１２】多くの治療、例えば脳卒中において、作用化合物は、輸液として静脈中に投与
されている。このために、提供される物質、この場合はカルバイン阻害剤は、十
分な溶解度を有する必要があり、その結果、輸液を製造することができる。しか
し、記載された多くのカルパイン阻害剤は、僅かな溶解度を示すか、または全く
なく、従って静脈投薬に適さないという欠点を有する。

【００１３】このタイプの作用化合物は、水溶性を与える目的の助剤を用いてはじめて投薬
するすることができる（R.T. Bartus et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 199
4, 14, 537-544参照）。しかし、これらの助剤、例えばポリエチレングリコール
は、しばしば副作用があるかまたは認容すらされない。従って、助剤なしで水溶
性であり、ひいてはより良い認容性で投薬できると考えられる非ペプチドカルパ
イン阻害剤は、優れた利点を有する。十分な水溶性を有する良好な作用の非ペプ
チドカルパイン阻害剤は、これまで記載されてなく、従って新規であろう。

【００１４】本発明には、非ペプチドアルデヒド、ケトカルボン酸エステルおよびケトアミ
ド誘導体が記載されている。これらの化合物は新規であり、かつ意外にも、厳密
な構造的フラグメントを組み込むことによってシステインプロテアーゼ、例えば
、カルパインの可能な非ペプチド阻害剤が得られる可能性を示す。さらに、全て
が少なくとも１つの脂肪族アミン基を有する、一般式Ｉの化合物の場合には、酸
との塩結合が可能である。これは、改善された水溶性を導き、ひいては化合物は
、静脈投薬、例えば、脳卒中の治療の際に必要な所望のプロフィールを示す。

【００１５】本発明の対象は、一般式Ｉ

【００１６】

【化３】

【００１７】［式中、可変の基は以下のものを表す：Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニル、ナフチル、キノリル、ピリジル、ピリ
ミジル、ピリダジル、キナゾリルおよびキノキサリルであってよく、その際、こ
の環は、さらに２個までの基Ｒ４によって置換されてよく、かつＲ２は、−（ＣＨ₂）_m−Ｒ８であり、その際Ｒ８は、フェニル、シクロヘキシル
またはインドリル、かつｍ＝１〜６であってよく、かつＸは、結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ
ＯＮＨ−、−ＳＯ₂ＮＨ−であり、かつＲ１−Ｘは、一緒に

【００１８】

【化４】

【００１９】であり、かつＲ３は、水素およびＣＯ−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ４は、水素、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルおよび−Ｏ−Ｃｌ−Ｃ₄
−アルキルであり；Ｒ５は、水素、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルおよび−Ｏ−Ｃｌ−Ｃ₄
−アルキルであり；Ｒ６は、水素、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、かつＲ７は、水素、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、かつｎは、数０、１または２である］の置換アミド、およびその互変異性型および異性体型、可能なエナンチオマーお
よびジアステレオマー型、ならびに可能な生理学的に許容できる塩である。

【００２０】式Ｉの化合物は、ラセミ体として、エナンチオマー的に純粋な化合物として、
またはジアステレオマーとして使用できる。エナンチオマー的に純粋な化合物を
希望する場合は、これは、例えば、適当な光学活性塩基または酸を用いて、式Ｉ
の化合物またはその中間生成物について従来からのラセミ分割を行うことができ
る。他方、エナンチオマー化合物は、同様に市販されている化合物、例えば光学
活性アミノ酸、例えばフェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシンを使用
することにより製造することができる。また、本発明の対象は、式Ｉの化合物に
対するメソ異性体または互変異性体化合物、例えば式Ｉのアルデヒド基またはケ
ト基がエノール互変異性体として存在するものである。

【００２１】本発明のもう１つの対象は、化合物Ｉと好適な酸または塩基との反応により得
られる化合物Ｉの生理学的に認容できる塩である。適当な酸および塩基は、例え
ばFortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhaeuser Verlag, 第１
０巻、224-285頁に掲載されている。これには、例えば、塩酸、クエン酸、酒石
酸、乳酸、燐酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸等もし
くは水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムおよびトリスが含まれ
る。

【００２２】アルデヒド基を有する本発明によるアミドＩの製造は、合成図式１にスケッチ
された種々の方法で行うことができる。

【００２３】合成図式１

【００２４】

【表１】

【００２５】カルボン酸ＩＩは、適当なアミノアルコールＩＩＩと結合して相応するアミド
ＩＶを生じる。その際、通常のペプチドカップリング法が使用され、これは、C.
R.ラロック（C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publ
isher、1989、972頁以降）またはホウベン−ヴァイル（Houben-Weyl, Methoden
der organischen Chemie, 第４版、E5、第Ｖ章）に記載されている。有利には、
ＩＩの“活性化された”酸誘導体を用いて行い、その際、酸基ＣＯＯＨは基ＣＯ
Ｌに転化される。Ｌは、出発基、例えばＣｌ、イミダゾールおよびＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールである。この活性化された酸は、引き続きアミンと反応し
てアミドＩＶになる。この反応は、無水の不活性溶剤、例えば塩化メチレン、テ
トラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド中で、温度−２０〜＋２５０℃で
行われる。

【００２６】これらのカルボン酸エステルＩＶ（Ｒ’＝Ｏ-アルキル）は、酸、例えばトリ
フルオロ酢酸または塩酸または塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムを用いて水性媒体中または水と有機溶剤、例えばアルコー
ルもしくはテトラヒドロフランとから成る混合物中で、室温または高められた温
度、例えば２５〜１００℃で酸ＩＶ（Ｒ’＝Ｈ）に変換される。

【００２７】これらの得られた誘導体ＩＶ（Ｒ’＝Ｈ）は、本発明によるアルデヒド誘導体
Ｉに酸化させることができる。このためには、種々の通常の酸化反応［C.R.ラロ
ック（C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Ｐublisher
、1989、604頁以降参照］、例えばスヴェルン（Swern）酸化およびスヴェルン類
似酸化［T.T. ティドウェル（T.T.Tidwell, Synthesis 1990, 857-70）、次亜
塩素酸ナトリウム/TEMPO（S.L.ハルベンソン等、上記参照）またはDess−Martin
（J. Org. Chem. 1983, 48, 4155）を使用することができる。ここで、方法（上
記参考文献参照）に応じて、有利には、不活性非プロトン性溶剤、例えばジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン中で、酸化剤、例えば
DMSO/py×SO₃またはDMSO/塩化オキサリルを用いて、温度−５０〜＋２５０℃で
行われる。

【００２８】選択的に、カルボン酸ＩＩをアミノヒドロキサム酸誘導体ＶＩと反応させて、
ベンズアミドＶＩＩにすることができる。その際、ＩＶで記載したのと同様の反
応方法が利用される。ヒドロキサム誘導体ＶＩは、保護されたアミノ酸Ｖからヒ
ドロキシルアミンとの反応によって得られる。その際、すでに記載したアミド製
法を使用することもできる。保護基Ｐ、例えばBocの脱離は、通常、例えばトリ
フルオロ酢酸を用いて行われる。このように得られたアミド−ヒドロキサム酸Ｖ
ＩＩは、還元によって本発明によるアルデヒドＩに変換することができる。その
際、還元剤として例えば塩化リチウムアルミニウムが温度−６０〜０℃で、不活
性溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはエーテル中で使用される。

【００２９】最後の方法と同様に、カルボン酸または酸誘導体、例えばエステルＩＸ（Ｙ＝
COOR’、COSR’）を製造することができ、これは同様に還元して本発明によるア
ルデヒドＩに変換することができる。この方法は、R.C. Larock, Comprehensive
Organic Transformations, VCH Publisher、1989、619-26に掲載されている。

【００３０】ケトアミド基およびケトエステル基を有する本発明による置換アミドＩの製造
は、合成図式２にスケッチされた種々の方法で行うことができる。

【００３１】合成図式２

【００３２】

【表２】

【００３３】カルボン酸ＩＩを、アミノヒドロキシカルボン酸誘導体Ｘ（ＸＩの製造は、S.
L.Harbenson等、J.Med.Chem. 1994, 37, 2918-29 または J.P. Burkhardt等、Te
trahedron Lett. 1988, 29, 3433-3436 参照）と通常のペプチドカップリング法
（上記Houben-Weyl参照）下で反応させ、その際アミドＸＩＩＩが生じる。

【００３４】カルボン酸エステルＸＩＩＩ（R’＝Ｏ−アルキル）は、酸、例えばトリフル
オロ酢酸もしくは塩酸または塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムを用いて、水性媒体中または水と有機溶剤、例えばアルコー
ルまたはテトラヒドロフランとから成る混合物中で、室温または高められた温度
、例えば２５〜１００℃で、酸ＸＩＩＩ（R’＝Ｈ）に変換される。

【００３５】得られた誘導体ＸＩＩＩは、本発明によるケトカルボン酸誘導体Ｉ’に酸化す
ることができる。このために、種々の通常の酸化反応（C.R. Larock, Comprehen
sive Organic Transformations, VCH Publisher、1989、604以降参照）、例えば
スヴェルン（Swern）酸化およびスヴェルン類似酸化、有利にジメチルスルホキ
シド／ピリジン−三酸化硫黄錯体を有機溶剤、例えば塩化メチレンまたはテトラ
ヒドロフラン中で、場合によりジメチルスルホキシドを添加しながら、室温また
は温度−５０〜２５℃で（T.T.Tidwell, Synthesis 1990, 857-70）または次亜
塩素酸ナトリウム/TEMPO（S.L.ハルベンソン等、上記参照）を使用することがで
きる。

【００３６】ＸＩがα−ヒドロキシエステル（Ｘ＝Ｏ−アルキル）である場合は、これをカ
ルボン酸ＸＩＩに加水分解することができ、その際、反応を上記の方法と同様に
、しかし有利には、室温で水／テトラヒドロフラン混合物中で水酸化リチウムを
用いて行う。しかし、この場合、保護基Ｒ’に関しては、２つのエステル基のう
ち１つの選択的な分割を可能にする、例えばｔ−ブチル−Ｏから基を選択するこ
とに留意する必要がある。他のアミドＸＩＩＩの製造は、すでに記載されたカッ
プリング条件下でアミノと反応させることによって行われる。このアルコール誘
導体ＸＩＩＩは、再び本発明によるケトカルボン酸誘導体Ｉ’に酸化することが
できる。

【００３７】カルボン酸エステルＩＩの製造は、部分的にすでに記載されているか、または
通常の化学的方法に相応して行われる。

【００３８】Ｘが単結合である化合物は、通常の芳香族カップリング、例えばパラジウム接
触下のホウ酸誘導体およびハロゲン化物を用るスズキ（Suzuki）カップリング、
または芳香族ハロゲン化物の銅触媒カップリングによって製造される。アルキル
架橋基（Ｘ＝−（ＣＨ₂）_m−）は、類似ケトンの還元によるかまたはオルガノリ
チウム、例えばｏ−フェニルオキサゾリジン、または他の有機金属化合物のアル
キル化により製造することができる［I.M.ドルダー等（I.M.Dorder et al., J.
Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1984, 1247-52）参照］。

【００３９】アルケン架橋化合物およびアルキン架橋化合物は、例えばヘック反応（Heck-R
eaction）により、芳香族ハロゲン化物および相応するアルケンおよびアルキン
から製造される［I.サカモト等（I.Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 198
6, 34, 2754-59）参照］。

【００４０】アミドおよびスルホンアミドは、上記の方法と類似してアミンおよび酸誘導体
から製造される。

【００４１】選択的に、一般式Ｉの化合物は、図式１および２に掲載されている反応順序を
変化もしくは交換することによって合成することができる。従って、例えばスル
ホンアミドＩ（Ｒ１Ｘ＝ＲＳＯ₂ＮＨ）は、慣用の方法で触媒上、例えばパラジ
ウム／炭素上で水素を用いてニトロ基を還元して、接触的にアミンにし、次に得
られたアミンを塩化スルホニルと反応させて誘導体ＩＶ（Ｒ１Ｘ＝ＲＳＯ₂ＮＨ
）を生じることによって、誘導体ＩＶ（Ｒ１Ｘ＝ＮＯ₂）から製造することがで
きる。図式に示してあるようなＩへの他の反応は、エステル加水分解および酸化
によって行われる。同様にして、中間体ＩＶおよびＸＩ（Ｒ１Ｘ＝化学基、例え
ばニトロ、アミノ、ハロゲン等）は、Ｒ１Ｘが一般の請求項に記載した他の基に
一致する誘導体に変換することができる。その際、反応は、上記の方法と同様に
、または一般的もしくは通常の方法と同様に行われる。

【００４２】本発明において含まれる複素環式置換アミドＩは、システイン−プロテアーゼ
、特にシステイン−プロテアーゼ、例えばカルパインＩおよびＩＩならびにカテ
プシンＢもしくはＬの阻害剤である。

【００４３】複素環式置換アミドＩの阻害作用は、文献で通常の酵素試験によって測定され
、その際、作用の尺度として、酵素活性の５０％が阻害された阻害剤の濃度（＝
ＩＣ₅₀）を測定する。アミドＩにおいて、この方法を用いてカルパインＩ、ＩＩ
およびカテプシンＢの阻害作用を測定した。

【００４４】カテプシンＢ試験カテプシンＢ阻害は、S.ハスナイン等（S. Hasnain et al., J. Biol. Chem.
1993, 268, 235-40）の方法と同様に測定された。

【００４５】カテプシンＢ［ヒトの肝臓からのカテプシンＢ（Calbiochem）、緩衝液５００
μＭ中５単位に希釈］８８μｌに、阻害剤およびＤＭＳＯから製造した阻害剤溶
液（最終濃度：１００μＭ〜０．０１μＭ）２μｌを添加する。この混合物を室
温（２５℃）で６０分間予備インキュベートし、引き続き１０ｍＭＺ−Ａｒｇ
−Ａｒｇ−ｐＮＡ（１０％ＤＭＳＯを含む緩衝液中）１０μＬを添加して反応を
開始させる。反応は、３０分間、４０５ｎＭでマイクロタイタープレートリーダ
ー中で行う。引き続き最高の勾配からＩＣ₅₀を測定する。

【００４６】カルパインＩおよびＩＩ試験カルパイン阻害剤の阻害性の試験は、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５；
０．１ＭＮａＣｌ；１ｍＭジチオトレイトール；０．１１ｍＭＣａＣｌ₂を用
いた緩衝液中で行われ、その際、蛍光性カルパイン基体Ｓｕｃ-Ｌｅｕ-Ｔｙｒ-
ＡＭＣ［25mM、DMSO中に溶解、バヘム／スイス（Bachem/Schweiz）］が用られる
。ヒトμカルパインを赤血球から単離し、かつ幾つかのクロマトグラフィー工程
（DEAE-セファロース、フェニル−セファロース、スーパーデックス（Ｓｕｐｅ
ｒｄｅｘ）２００およびブルーセファロース）の後に、ＳＤＳ-ＰＡＧＥ、ウェ
スターン−ブロッティング分析およびＮ−末端配列決定により判定して純度＞９
５％を有する酵素が得られる。分割生成物７−アミノ−４−メチルクマリン（AM
C）の蛍光は、スペックス−フルオロログ蛍光測定器（Spex-Fluorolog Florimet
er）中で、λ_ex=３８０ｎｍおよびλ_em=４６０ｎｍで追跡する。６０分間の測定
範囲内で、基体の分割は線形であり、かつ試験を温度１２℃で行った場合には、
カルパインの自己触媒活性は低い。阻害剤およびカルパイン基体は、試験バッチ
にＤＭＳＯ溶液として添加され、その際、ＤＭＳＯは、最終濃度が２％を越えな
いべきである。

【００４７】試験バッチには、基体１０μｌ（最終250μＭ）および引き続きμ−カルパイ
ン１０μｌ（最終2μg/ml、すなわち18nM）を緩衝液を入れた１ｍｌキュベット
に添加する。カルパインが媒体する基体の分割は、１５〜２０分間測定する。引
き続き、阻害剤（DMSO中50〜100μM溶液）１０μｌを添加し、かつ分割の阻害を
さらに４０分間測定する。

【００４８】Ｋｉ値は、可逆阻害に対する従来の式を用いて測定される：すなわちＫｉ＝Ｉ
／（V_o／V_i）−１；［式中、Ｉ＝阻害剤濃度、V_o＝阻害剤添加前の初期速度、V_i ＝平衡時の反応速度を表す］。

【００４９】速度は、ｖ＝ＡＭＣの放出／時間、すなわち高さ／時間から算出する。

【００５０】カルパインは、細胞内のシステインプロテアーゼである。カルパイン阻害剤は
、カルパインによる細胞内タンパク質の分解を妨げるために細胞膜を貫通しなけ
ればならない。若干の公知のカルパイン阻害剤、例えばＥ６４およびロイペチ
ンは、困難にしか膜を貫通することができず、それに応じて良好なカルパイン阻
害剤であるにもかかわらず、細胞中で不良な作用しか示さない。目的は、良好な
膜通過性を有する化合物を見出すことである。カルパイン阻害剤の膜通過性の証
明として、ヒトの血小板を使用する。

【００５１】血小板中のチロシンキナーゼｐｐ６０^srcのカルパイン媒介分解血小板を活性化させた後に、チロシンキナーゼｐｐ６０^srcをカルパインによ
って分割する。これは、オダ等（Oda et al. in J. Biol. Chem., 1993, 268, 1
2603-12608）中で詳細に研究された。その際、ｐｐ６０^srcの分割は、カルペプ
チン（カルパインの阻害剤）によって阻止できることを示した。この文献をもと
に、我々の物質の細胞有効性を試験した。クエン酸塩で処理した新鮮なヒトの血
液を２００ｇで１５分間、遠心分離した。血小板富有血漿をプールし、かつ血小
板緩衝液で１：１に希釈した（血小板緩衝液：NaCl 68mM、KCl 2.7mM、MgCl₂×6
H₂O 0.5mM、NaH₂PO₄×H₂O 0.24mM、NaHCO₃ 12mM、グルコース5.6mM、EDTA 1mM、
pH 7.4）。遠心分離および血小板緩衝液での洗浄工程の後、血小板を１０⁷細胞
／ｍｌに調整した。ヒト血小板の単離は、室温で行った。

【００５２】試験バッチにおいて、単離した血小板（2×10⁶）を種々の濃度の阻害剤（DMSO
中で溶解）と一緒に３７℃で５分間予備インキュベートした。引き続き、血小板
の活性化をイオノホア A23187１μＭおよびＣａＣｌ₂ ５ｍＭを用いて行った。
５分間のインキュベーション後、血小板を13000 rpmで短時間遠心分離し、かつ
ペレットをＳＤＳ試験緩衝液中にとった（SDS試験緩衝液：トリスHCl 20mM、EDT
A 5mM、EGTA 5mM、DTT 1mM、PMSF 0.5mM、ロイペプチン 5μg/ml、ペプスタチ
ン 10μg/ml、10%グリセリンおよび1%SDS）。タンパク質を１２％ゲル中で分離
させ、かつｐｐ６０^srcおよびその５２kDaならびに４７kDa分割生成物をウェス
ターンブロッティングにより同定した。使用したポリクロナールのウサギ抗体
Ａｎｔｉ−Ｃｙｓ-ｓｒｃ（ｐｐ６０^src）は、Biomol Feinchemikalien社（ハン
ブルグ）から入手した。この一次抗体は、Ziege（Boehringer Mannheim, FRG）
からのＨＲＰ結合第二抗体を用いて検出された。ウェスターンブロッティングの
実施は、公知の方法によって行われた。ｐｐ６０^srcの分割の定量は、デントシ
メーターにより行われ、その際、対照として非活性化血小板（対照１：分割なし
）およびイオノホア処理およびカルシウム処理した血小板（対照２：１００％分
割に一致）を使用した。ＥＤ₅₀値は、呈色反応の強さが５０％だけ減少する阻害
剤の濃度に相当する。

【００５３】皮質神経におけるグルタメート細胞死誘発試験は、チョイ（Choi D. W.）,マウルーシーゲット（Maulucci-Gedde M.A.）
およびクリークスタイン（Kriegstein A.R.）“Glutamate neurotoxicity in c
ortical cell culture”. J. Neurosci. 1989, 7, 357-368のように実施した。
１５日齢のマウス胎児から、皮質の半分を解剖し、かつ個別の細胞を酵素的（ト
リプシン）に得た。これらの細胞（グリアおよび皮質ニューロン）を、２４ウェ
ルプレートに接種した。３日後（ラミニン被覆プレート）または７日後（オルニ
チン被覆プレート）を、ＦＤＵ（５−フルオロ−２−デオキシウリジン）を用い
有糸分裂処理を実施した。細胞調製の１５日後に、グルタミン酸塩の添加（１５
分）により細胞死を引き起した。グルタミン酸塩除去後、カルパイン阻害剤を添
加した。２４時間後に、細胞培養液上澄み中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）
の測定により細胞の傷害度を算出した。

【００５４】カルパインはアポプトティック（Apoptotischen）な細胞死において役割も演
じることが考えられる。［M.K.T.スキール等（M.K.T.Squier et al. J.Cell.Phy
siol.1994、159、229-237;T.Patel et al. Faseb Journal 1996,590,587-597）。
従って、ヒトの細胞系における別のモデルにおいて、細胞死はカルシウムイオノ
ホアの存在下でカルシウムで誘発される。カルパイン阻害剤は細胞中に入り、か
つそこで引き起こされた細胞死を防止するためにカルパインを阻害しなければな
らない。

【００５５】ＮＴ２細胞中でのカルシウム媒介細胞死ヒトの細胞系ＮＴ２において、イオノホアＡ２３１８７の存在下において、カ
ルシウムにより細胞死を引き起こすことができる。細胞１０⁵／ウェルを、実験
の２０時間前に微量滴定プレート中にプレート接種した。この時間後、細胞をイ
オノホア２．５μＭおよびカルシウム５ｍＭの存在下で種々の濃度の阻害剤と一
緒にインキュベートした。反応バッチに、５時間後ＸＴＴ（細胞増殖キットＩＩ
、Boehringer mannheim）０．０５ｍｌを添加した。光学密度をメーカーの記載
に応じて、約１７時間後、ＳＬＴ社の容易読取装置ＥＡＲ４００中で測定した
。細胞の半分が死滅する光学密度を、イオノホアの不在および存在下においてイ
ンキュベートした阻害剤を用いない細胞を有する双方の対照から算出した。

【００５６】多数の神経性疾病または心理傷害において、増加したグルタミン酸塩活性が生
じ、これが中枢神経系統（CNS）中に過度の刺激または有害な効果を生じる。グ
ルタミン酸塩は、その効果を種々のレセプターを介して媒介する。これらレセプ
ターの２つは、特異的アゴニストＮＭＤＡレセプターおよびＡＭＰＡレセプター
に分類される。従って、グルタミン酸塩により媒介されるこれらの効果を弱める
物質はこれらの疾病の治療のために、特にハンチングトン舞踏病およびパーキン
ソン病のような神経変性疾病、低酸素症、酸素欠乏症、虚血後および脳卒中およ
び傷害後に起きるような病変後の神経毒傷害に対する治療適用のためまたは抗て
んかん薬としても使用することができる（Arzneim.Forschung 1990, 40, 511-51
4; TIPS, 1990, 11, 334-338; Drugs of the Future 1989, 14, 1059-1071参照
）。

【００５７】興奮性アミノ酸（マウスにおけるNMDAまたはAMPA）による大脳の過度の刺激に
対する保護興奮性アミノ酸ＥＡＡ（Excitatory Amino Acids）の脳内適用により、短時間
に動物（マウス）の痙攣および死を生じるような強力な過度の刺激を誘発させる
。中心有効な作用物質（ＥＡＡアンタゴニスト）の全身系の、例えば腹腔内投与
により、これらの症状を阻止することができる。中枢神経系統のＥＡＡレセプタ
ーの過度の活性化は、種々の神経性病因に重要な役割を演じるので、生体内の証
明されたＥＡＡ拮抗作用からこのようなＣＮＳ疾病に対する物質の可能な治療的
有用性を推論することができる。物質の有効性の尺度として、動物の５０％が測
定物質の先行ｉ．ｐ．投与によりＮＭＤＡまたはＡＭＰＡの固定用量による症状
がなくなるＥＤ₅₀値を測定した。

【００５８】複素環式置換アミドＩは、カルパインＩもしくはＩＩおよびカテプシンＢもし
くはＬのようなシステイン誘導体の阻害剤であり、ひいてはカルパイン酵素また
はカテプシン酵素の増加した酵素活性と結合している疾病の制御のために使用で
きる。本アミドＩは、従って、虚血、血管閉塞後の再潅流傷害、外傷、蜘蛛膜下
出血および脳卒中後に起きる神経変性疾病および多重梗塞痴呆、アルツハイマー
病、ハンチングトン病のような神経変性疾病およびてんかんの治療のため、およ
びさらに心臓虚血後の心臓の傷害、腎臓虚血後の腎臓の傷害、骨格筋傷害、筋萎
縮症、平滑筋細胞の増殖により生じる傷害、血管痙攣、眼の白内障、血管形成術
後の血管の再狭窄の治療のために使用できる。さらに、アミドＩは腫瘍およびそ
の転移の化学療法において有用であり、かつ増加したインターロイキン−１の濃
度が生じる疾病、例えば炎症およびリュウマチ疾病の治療のために使用できる。

【００５９】本発明による医薬調剤は、通常の医薬助剤の他に、治療有効量の化合物Ｉを含
有する。

【００６０】局所的外部適用のためには、例えばパウダー、軟膏またはスプレー中に、作用
物質は通常の濃度で含有されていてもよい。通常、作用物質は０．００１〜１質
量％、有利に０．００１〜０．１質量％の量で含有されている。

【００６１】内部適用の場合には、調剤は個別投与で投与される。個別投与において、体重
１ｋｇあたり０．１〜１００ｍｇが投与される。調剤は、疾病の種類および重さ
に応じて、毎日１回以上の薬用量で投与することができる。

【００６２】所望の適用形式に応じ、本発明による医薬調剤は作用物質の他に、通常の担体
物質および希釈剤を含有する。局所的外部適用のためには、製薬工業的助剤、例
えばエタノール、イソプロパノール、オキシエチル化ヒマシ油、オキシエチル化
水素添加ヒマシ油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレング
リコステアレート、エトキシル化脂肪アルコール、パラフィン油、ワセリンおよ
びラノリンを使用することができる。内部適用のためには、例えば乳糖、プロピ
レングリコール、エタノール、デンプン、タルクおよびポリビニルピロリドンが
適当である。

【００６３】さらに、酸化防止剤、例えばトコフェロールおよびブチル化ヒドロキシアニソ
ールならびにブチル化ヒドロキシトルエン、味覚改善添加物、安定化剤、乳化剤
および滑剤を含有することができる。

【００６４】調剤中に作用物質の他に含有されている物質ならびに医薬調剤の製造の際に使
用される物質は、毒物学的に懸念がなくかつそれぞれの作用物質と相容性である
。医薬調剤の製造は、通常の方法で、例えば作用物質を他の通常の充填物質およ
び希釈剤と混合することにより行われる。

【００６５】医薬調剤は、種々の投与方法で、例えば経口的、非経口的に、例えば注入によ
る静脈内、皮下、腹膜内に投与することができる。すなわち、調剤形、例えば錠
剤、乳剤、注入液および注射液、ペースト剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ロ
ーション剤、粉剤および噴霧剤が可能である。

【００６６】実施例例１

【００６７】

【化５】

【００６８】（Ｓ）−３−カルボキシ−５−（２−ナフチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−
フェニルプロパン−１−アール−２−イル）ベンズアミドａ）（Ｓ）−３−（エトキシカルボニル−５−ニトロ−Ｎ−（３−フェニルプ
ロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド５ーニトロ−イソフタル酸モノエチルエステル１０g（41.8 mmol）、（S）−
フェニルアラニノ−ル６．３g（41.8 mmol）およびトリエチルアミン１０．６g
（104.5 mmol）を室温で塩化メチレン２００ml中に溶解し、かつ３０分間撹拌し
た。その後、氷冷しながら１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．９ｇ(13.9 mm
ol)かつ引き続き（N−ジメチルアミノプロピル）−N−エチルカルボジイミド８g
（41.6 mmol）を少量ずつ添加した。全部を１６時間室温で撹拌した。反応バッ
チを塩化メチレンを用いて２倍体積に希釈し、かつ２M塩酸、水、２M水酸化ナト
リウム溶液で連続的に洗浄し、再度水を用いて洗浄した。有機相を分離し、乾燥
し真空中で濃縮した。中間生成物９．１gが得られた。

【００６９】ｂ）（Ｓ）−５−アミノ−３−エトキシカルボニル−Ｎ（３−フェニルプロパ
ン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド中間生成物１ａ９ｇ（24.3 mmol）をエタノール３００ml中に溶解し、かつ
パラジウム／炭素（１０％濃度）１ｇを添加した後に水素化した。引き続き、反
応バッチを濾過し、かつ濾液を真空中で濃縮した。中間生成物８．１gが得られ
た。

【００７０】ｃ）（Ｓ）−３−エトキシカルボニル−５−（２−ナフチルスルホンアミド）
−Ｎ（３−フェニルプロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド中間生成物１ｂ２ｇ（5.84 mmol）およびトリエチルアミン２．４ｍｌ（17.
4 mmol）をテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶解した。引き続き、テトラヒドロ
フラン３０ｍｌ中の２−ナフタレン塩化スルホニル１．３２ｇ（5.82 mmol）を
０℃で滴加し、かつ引き続き反応バッチを４０℃で８時間撹拌した。その後、反
応バッチを真空中で濃縮し、かつ残留物を水と酢酸エステルとに分割した。酢酸
エステル相をさらに２Ｍ塩酸および水で洗浄し、かつ引き続き乾燥しかつ真空中
で濃縮した。このように得られた残留物をシリカゲル（溶出液：塩化メチレン／
エタノール＝２０／１）上でクロマトグラフィーにより精製し、その際、中間生
成物０．６５gが得られた。

【００７１】ｄ）（Ｓ）−３−カルボキシ−５（２−ナフチルスルホンアミド）−Ｎ（３−
フェニルプロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド中間生成物１ｃ０．６５ｇ（1.2 mmol）をテトラヒドロフラン３０ｍｌ中に
溶解し、かつ水酸化リチウム０．１５ｇ（6.3 mmol）を用いて混合し、水１５ｍ
ｌ中に溶解した。全部を室温で２６時間撹拌した。その後、有機溶剤を真空中で
除去し、かつ水性残留物を２Ｍ塩酸を用いて酸性化した。生じた沈殿物を吸引濾
過し、かつ乾燥させた。中間生成物０．４６ｇが得られた。

【００７２】（ｅ）（Ｓ）−３−カルボキシ−５（２−ナフチルスルホンアミド）−Ｎ（３−
フェニルプロパン−１−アール−２−イル）−ベンズアミド中間混合物１ｄ０．４６ｇ（0.91 mmol）およびトリエチルアミン０．３７
ｇ（3.65 mmol）を乾燥したジメチルスルホキシド１０ｍｌ中に溶解し、かつピ
リジン−三酸化硫黄錯体０．４４ｇ（2.76 mmol）を用いて混合した。全部を室
温で１６時間撹拌した。引き続き反応混合物を氷水に添加し、１Ｍ塩酸を用いて
酸性化し、かつ沈殿物を吸引濾過した。生成物０．３６ｇが得られた。

【００７３】¹ Ｈ-NMR（Ｄ₆-DMSO）：δ＝2.9 (1H), 3.3 (1H), 4.5 (1H), 7.2(5H), 7.6-7.9
(5H), 8.0-8.2(4H), 8.5(2H), 9.1(1H), 9.6(1H) および10.9(1H) ppm. 例２Ｎ（１−カルバモイル−２−オキソ−４−フェニルプロパン−２−イル）−３
−カルボキシ−５（２−ナフチルスルホンアミド）ベンズアミド

【００７４】

【化６】

【００７５】（ａ）Ｎ（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−４−フェニルプロパン−２−イ
ル）−３−エトキシカルボニル−５−ニトロベンズアミド５−ニトロ−イソフタル酸モノエチルエステル５．２ｇ（21.7 mmol）、３−
アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル酪酸アミド５ｇ（21.7 mmol）およびト
リエチルアミン１１．２ｇ（１１０．５ mmol）室温で塩化メチレン中に溶解し
、３０分間撹拌した。その後、氷冷しながら１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
２．９ｇ（21.6 mmol）、かつ引き続き（N−ジメチルアミノプロピル）−N−エ
チルカルボジイミド４．６g（22.8 mmol）を少量ずつ添加した。全部を１６時間
室温で撹拌した。反応バッチを塩化メチレンを用いて２倍体積に希釈し、かつ２
M塩酸、水、２M水酸化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、かつ再度水を用いて
洗浄した。有機相を分離し、乾燥し真空中で濃縮した。中間生成物２．６gが得
られた。

【００７６】ｂ）５−アミノ−３−Ｎ（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−４−フェニルプ
ロパン−２−イル）−３−エトキシカルボニル−ベンズアミド中間生成物２ａ２．６ｇ（6.25 mmol）をジメチルホルムアミド５０ml中に
溶解し、エタノール２００ｍｌを用いて希釈し、かつパラジウム／炭素（１０％
濃度）１ｇを添加した後に水素化した。引き続き、反応バッチを濾過し、かつ濾
液を真空中で濃縮した。中間生成物１．８gが得られた。

【００７７】ｃ）Ｎ（−１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−４−フェニルプロパン−２−
イル）−３−エトキシカルボニル−５（２−ナフチルスルファンアミド）−ベン
ズアミド中間生成物２ｂ１．８ｇ（4.7 mmol）およびスパチュラの先端１杯分の４−
ジメチルアミノピリジンをピリジン３０ｍｌ中に溶解した。ナフタレン塩化スル
ホン酸１．２ｇ（5.1 mmol）を室温で滴加し、かつ全てをさらに１６時間撹拌し
た。その後、反応バッチを氷水に注ぎ、２Ｍ塩酸を用いて酸性化した。この水相
を酢酸エステルを用いて数回抽出した。混合した有機層を乾燥し、かつ真空中で
濃縮した。このように得られた残留物を連続的にさらにエーテルおよび少量の酢
酸エステルを用いて処理し、その際、中間生成物１．３gが得られた。

【００７８】ｄ）Ｎ（１−カルバモイル−２−ヒドロキシ−４−フェニルプロパン−２−イ
ル）−３−カルボキシ−５（２−ナフチルスルホンアミド）−ベンズアミド中間生成物３ｃ１．２５ｇ（2.2 mmol）をテトラヒドロフラン１０ｍｌ中に
溶解し、かつ水酸化リチウム０．２１ｇ（8.7 mmol）を用いて混合し、水５０ｍ
ｌ中に溶解した。全部を室温で１時間撹拌した。その後、有機溶剤を真空中で除
去し、かつ水性残留物を２Ｍ塩酸を用いて酸性化した。生じた沈殿物を吸引濾過
し、かつ乾燥させた。中間生成物１．０ｇが得られた。

【００７９】（ｅ）Ｎ（１−カルバモイル−２−オキソ−４−フェニルプロパン−２−イル）
−３−カルボキシ−５（２−ナフチルスルホンアミド）−ベンズアミド中間混合物２ｄ０．９ｇ（1.6 mmol）およびトリエチルアミン１．４ｍｌ（
9.9 mmol）を乾燥したジメチルスルホキシド２５ｍｌ中に溶解し、かつ室温でピ
リジン−三酸化硫黄錯体０．７８ｇ（4.9 mmol）を用いて混合し、ジメチルスル
ホキシド１３ｍｌ中に溶解した。全部を室温で１時間撹拌した。引き続き反応混
合物を氷水に添加し、１Ｍ塩酸を用いて酸性化し、かつ沈殿物を吸引濾過し、そ
の際、生成物０．５９ｇが得られた。

【００８０】¹ Ｈ-NMR（CF₃ COOD）：δ＝2.9 (1H), 3.1 (1H), 5.3 (1H), 7.0-8.3(17H), 8.4
(1H)および9.1(1H) ppm. 以下のものは、上記の手法と同様に製造することができる：

【００８１】

【化７】

【００８２】

【表３】

【００８３】

【表４】

【００８４】

【表５】

【００８５】

【表６】

【００８６】

【表７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 31/517 31/517 Ａ６１Ｐ 9/08 Ａ６１Ｐ 9/08 9/10 9/10 １０３１０３ 13/12 13/12 21/00 21/00 25/00 25/00 25/08 25/08 25/14 25/14 25/28 25/28 27/12 27/12 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｃ 237/22 Ｃ０７Ｃ 237/22 311/21 311/21 Ｃ０７Ｄ 213/56 Ｃ０７Ｄ 213/56 215/36 215/36 239/70 239/70 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＺＡ (72)発明者ハンス−イェルクトライバードイツ連邦共和国ブリュールシュペルバーヴェーク１ (72)発明者モニカクノップドイツ連邦共和国ルートヴィッヒスハーフェンカール−ディリンガー−シュトラーセ 19 Ｆターム(参考） 4C031 HA07 4C055 AA01 BA01 BA02 BA08 BA33 BA34 BB02 BB08 BB11 CA01 CA02 CA08 CA33 CA34 CB02 CB08 DA01 DA06 DA33 DA34 DB02 DB08 DB11 FA15 FA32 FA37 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC28 BC45 MA01 MA04 MA10 MA52 MA55 NA14 ZA02 ZA06 ZA16 ZA33 ZA36 ZA81 ZA94 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC02 4C206 AA01 AA02 AA03 GA14 GA26 MA01 MA04 MA72 MA75 NA14 ZA02 ZA06 ZA16 ZA33 ZA36 ZA81 ZA94 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC02 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21 AB23 AB28 BJ50 BQ10 BS30 BV72

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ【化１】［式中、可変の基は以下のものを表す：Ｒ１は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、フェニル、ナフチル、キノリル、ピリジル、ピリ
ミジル、ピリダジル、キナゾリルおよびキノキサリルであってよく、その際、こ
の環は、さらに２個までの基Ｒ４によって置換されてよく、かつＲ２は、−（ＣＨ₂）_m−Ｒ８であり、その際Ｒ８は、フェニル、シクロヘキシル
またはインドリル、かつｍ＝１〜６であってよく、かつＸは、結合、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ
ＯＮＨ−、−ＳＯ₂ＮＨ−であり、かつＲ１−Ｘは、一緒に【化２】であり、かつＲ３は、水素およびＣＯ−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ４は、水素、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_l−Ｃ₄−
アルキルであり；Ｒ５は、水素、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₄−アルキルおよび−Ｏ−Ｃ_l−Ｃ₄−
アルキルであり；Ｒ６は、水素、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、かつＲ７は、水素、分枝または非分枝のＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、かつｎは、数０、１または２である］のアミド、およびその互変異性型および異性体型、可能なエナンチオマーおよび
ジアステレオマー型、ならびに可能な生理学的に許容できる塩。
【請求項２】請求項１に記載の式Ｉ［その際、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ブチルおよびキノリルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、かつＲ３は、水素であり、かつＸは、ＳＯ₂ＮＨであり、かつＲ４は、水素である］のアミド。
【請求項３】請求項１に記載の式Ｉ［その際、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、ブチルおよびキノリルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、かつＲ３は、ＣＯＮＨ₂であり、かつＸは、ＳＯ₂ＮＨであり、かつＲ４は、水素である］のアミド。
【請求項４】疾病の治療のための請求項１から３までのいずれか１項に記
載の式Ｉのアミドの使用。
【請求項５】システインプロテアーゼの阻害剤としての請求項１から３ま
でのいずれか１項に記載の式Ｉのアミドの使用。
【請求項６】カルパインおよびカテプシン、特に、カルパインＩおよびＩ
ＩおよびカテプシンＢおよびＬのようなシステインプロテアーゼの阻害剤として
の請求項５に記載の使用。
【請求項７】上昇したカルパイン活性が生じる疾病を治療するための医薬
として製造するための請求項１から３までのいずれか１項に記載の式Ｉのアミド
の使用。
【請求項８】神経変性疾病およびニューロン傷害を治療するための医薬を
製造するための請求項１から３までのいずれか１項に記載の式Ｉのアミドの使用
。
【請求項９】虚血、外傷または鼻血により誘発される神経変性疾病および
ニューロン傷害を治療するための請求項８に記載の使用。
【請求項１０】脳卒中および頭蓋脳外傷を治療するための請求項９に記載
の使用。
【請求項１１】アルツハイマー病およびハンチントン病を治療するための
請求項９に記載の使用。
【請求項１２】てんかんを治療するための請求項９に記載の使用。
【請求項１３】心臓虚血後の心臓傷害、腎臓虚血後の腎臓傷害、血管閉塞
後の再潅流傷害、骨格筋傷害、筋萎縮症、平滑筋細胞の増殖により生じる傷害、
環状血管痙攣、脳血管痙攣、眼の白内障および血管形成術後の血管の再狭窄の治
療および医薬を製造するための請求項１から３までのいずれか１項に記載の式Ｉ
の化合物の使用。
【請求項１４】腫瘍およびその転移を治療するための医薬を製造するため
の請求項１から３までのいずれか１項に記載の式Ｉのアミドの使用。
【請求項１５】増加したインターロイキン−１血中濃度が生じる疾病を治
療するための医薬を製造するための請求項１から３までのいずれか１項に記載の
式Ｉのアミド使用。
【請求項１６】炎症およびリウマチ性疾病のような免疫学的疾病を治療す
るための請求項１から３までのいずれか１項に記載のアミドの使用。
【請求項１７】通常の医薬助剤の他に、１薬用量当たり、請求項１から３
までのいずれか１項に記載の少なくとも１つのアミドＩを含有する、経口的およ
び非経口的および腹腔内適用のための医薬調剤。