JP2002510612A - 健康および安寧の向上のために使用される物質の効力の最大化 - Google Patents
健康および安寧の向上のために使用される物質の効力の最大化Info
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Abstract
(57)【要約】
本開示は、不均一投与の概念の適用により、活性治療物質の治療効果を最適化する、新規投与形、薬物送達方式、方法および医薬組成物に関する。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規投与形、薬物送達方式、生物学的に有用な物質の治療効果を最
適化する方法および組成物に関する。本発明の投与形、方式、方法および医薬組
成物は、大半の生物学的に有用な物質に適用可能であり、該物質の効力を向上さ
せる。本発明は、特に、個体のスケジュール、サイクル、および必要性への適応
に有用であり、よってしばしばその療法のコンプライアンスを向上させ、１日の
必要量を、慣用的に使用される量以下に減少させ、一般的に受ける望ましくない
効果を最小限にする。
適化する方法および組成物に関する。本発明の投与形、方式、方法および医薬組
成物は、大半の生物学的に有用な物質に適用可能であり、該物質の効力を向上さ
せる。本発明は、特に、個体のスケジュール、サイクル、および必要性への適応
に有用であり、よってしばしばその療法のコンプライアンスを向上させ、１日の
必要量を、慣用的に使用される量以下に減少させ、一般的に受ける望ましくない
効果を最小限にする。
【０００２】 （先行技術の記載） 治療目的を達成するための物質の投与は、一般に、生物応答の達成および維持
を必要とし、次いで、作用部位における活性物質の適切な濃度を必要とする。治
療目的を達成するために必要な適切な投与量は、主に、処置する個体に特異的な
因子、例えば、個体の臨床状態、処置する状態の重度、および他の薬物および併
発疾患の存在に依存する。さらに、適切な投与量もまた、投与する個々の物質に
特異的な因子に依存する。これらの薬物特異的因子は、薬力学および薬物動態学
という２つの概念を通して特徴づけられる。
を必要とし、次いで、作用部位における活性物質の適切な濃度を必要とする。治
療目的を達成するために必要な適切な投与量は、主に、処置する個体に特異的な
因子、例えば、個体の臨床状態、処置する状態の重度、および他の薬物および併
発疾患の存在に依存する。さらに、適切な投与量もまた、投与する個々の物質に
特異的な因子に依存する。これらの薬物特異的因子は、薬力学および薬物動態学
という２つの概念を通して特徴づけられる。
【０００３】 薬力学は、活性部位における濃度に関して観察される生物応答を意味する。薬
物動態学は、適切な濃度の達成および維持を意味する。一般に、一旦、個体の状
態が評価され、投与用の物質が選択されれば、投与量は、個体の特定の必要性の
観点から、物質の既知の薬物動態パラメーターを考慮することにより選択される
。
物動態学は、適切な濃度の達成および維持を意味する。一般に、一旦、個体の状
態が評価され、投与用の物質が選択されれば、投与量は、個体の特定の必要性の
観点から、物質の既知の薬物動態パラメーターを考慮することにより選択される
。
【０００４】 多くの投与形で個体に物質を投与し得る。例えば、投与量は、２４時間の期間
中に１回の投与量として、２４時間の期間中に複数の投与量で、例えば、１日１
回、１日２回、または１日３回、投与し得る。さらに、投与量は、即時放出、制
御放出、持続放出、時間放出、遅延放出、延長放出、長時間作用形および他のか
かる形で投与され得る。上記のどの形を使用するかにかかわらず、現在使用され
ている投与形は、一般に、様々な長さの時間（すなわち投与量を投与する時間）
間隔での投与の効果および１日の経過を通じた個体の生理学的必要性の変化に対
処できない。
中に１回の投与量として、２４時間の期間中に複数の投与量で、例えば、１日１
回、１日２回、または１日３回、投与し得る。さらに、投与量は、即時放出、制
御放出、持続放出、時間放出、遅延放出、延長放出、長時間作用形および他のか
かる形で投与され得る。上記のどの形を使用するかにかかわらず、現在使用され
ている投与形は、一般に、様々な長さの時間（すなわち投与量を投与する時間）
間隔での投与の効果および１日の経過を通じた個体の生理学的必要性の変化に対
処できない。
【０００５】 例えば、医学文献に記載された一般の投与方式は、９−１−５−９方式であり
、ここでは、等量の薬物を、２４時間の期間の昼間の１２時間では４時間毎に投
与し（例えば、９：００ａｍ、１：００ｐｍ、５：００ｐｍおよび９：００ｐｍ
）、次の夜の１２時間では全く投与量を投与しない。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａ
ｎｕａｌ、第１６版、２７７：２６２３（１９９２）参照。それ故、９−１−５
−９方式では、９：００ｐｍの投与後には、他の投与後の４時間間隔に比べて、
８時間という実質的に長い時間間隔があるにもかかわらず、個体は９：００ｐｍ
に他の各投与と同じ量の活性治療物質を受ける。
、ここでは、等量の薬物を、２４時間の期間の昼間の１２時間では４時間毎に投
与し（例えば、９：００ａｍ、１：００ｐｍ、５：００ｐｍおよび９：００ｐｍ
）、次の夜の１２時間では全く投与量を投与しない。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａ
ｎｕａｌ、第１６版、２７７：２６２３（１９９２）参照。それ故、９−１−５
−９方式では、９：００ｐｍの投与後には、他の投与後の４時間間隔に比べて、
８時間という実質的に長い時間間隔があるにもかかわらず、個体は９：００ｐｍ
に他の各投与と同じ量の活性治療物質を受ける。
【０００６】 別の一般的な投与方式は、個体は、起床時に１投与量を摂取し、就寝時に第二
投与量を摂取するというものである。この一般的な１日２回方式では、日中の投
与量間には１６時間（６：００ＡＭから１０：００ＰＭ）が経過し得るが、次の
投与量が翌朝の起床時に摂取されるまでには８時間（１０：００ＰＭから６：０
０ＡＭ）しか経過し得ない。それ故、個体は、投与量は等しいので、夜間の投与
量が高すぎるか、または日中の投与量が低すぎることになる。
投与量を摂取するというものである。この一般的な１日２回方式では、日中の投
与量間には１６時間（６：００ＡＭから１０：００ＰＭ）が経過し得るが、次の
投与量が翌朝の起床時に摂取されるまでには８時間（１０：００ＰＭから６：０
０ＡＭ）しか経過し得ない。それ故、個体は、投与量は等しいので、夜間の投与
量が高すぎるか、または日中の投与量が低すぎることになる。
【０００７】 上記したものなどの、現在使用される投与形は、多くの理由から問題がある。
第一に、様々な長さの時間間隔での等量の投与により、作用部位における活性治
療物質のレベルは、一定期間中の治療効力を維持するのに、別様に高くなりすぎ
るか、または低くなりすぎ得る。
第一に、様々な長さの時間間隔での等量の投与により、作用部位における活性治
療物質のレベルは、一定期間中の治療効力を維持するのに、別様に高くなりすぎ
るか、または低くなりすぎ得る。
【０００８】 第二に、現在使用される投与形は、不均一な時間間隔での不均一な投与量の投
与を含むので、２４時間の期間の経過を通じて起こる生理学的異常に対処できな
い。例えば、慣用的な投与形は、個体の睡眠時間中および起きている時間中の個
体の代謝速度の差を認識できない。
与を含むので、２４時間の期間の経過を通じて起こる生理学的異常に対処できな
い。例えば、慣用的な投与形は、個体の睡眠時間中および起きている時間中の個
体の代謝速度の差を認識できない。
【０００９】 第三に、現在使用される投与形により、一般に、一定時間に患者により大量の
薬物が投与され、これは次いで副作用事象の増加につながる。さらに、体がより
大量の活性治療物質の存在に適応すると、該治療物質の効力は低くなるようであ
る。
薬物が投与され、これは次いで副作用事象の増加につながる。さらに、体がより
大量の活性治療物質の存在に適応すると、該治療物質の効力は低くなるようであ
る。
【００１０】 第四に、現在使用される投与形は、その成分の溶解性の変化の効果を考慮に入
れることができない。例えば、現在使用される薬物投与形において、水溶性成分
と非水溶性成分を含む治療物質は、各投与量に等量の水溶性成分が存在するだろ
う。それ故、就寝直前に投与される錠剤は、例えば、朝の投与量で投与される錠
剤と同量の水溶性物質を含む。かかる投与形は、様々な時間における各成分の特
異的吸収に対処できず、ここでも、作用部位における活性治療物質のレベルは、
２４時間の期間を通じて様々な時点で高くなりすぎ得るか、または低くなりすぎ
得る。
れることができない。例えば、現在使用される薬物投与形において、水溶性成分
と非水溶性成分を含む治療物質は、各投与量に等量の水溶性成分が存在するだろ
う。それ故、就寝直前に投与される錠剤は、例えば、朝の投与量で投与される錠
剤と同量の水溶性物質を含む。かかる投与形は、様々な時間における各成分の特
異的吸収に対処できず、ここでも、作用部位における活性治療物質のレベルは、
２４時間の期間を通じて様々な時点で高くなりすぎ得るか、または低くなりすぎ
得る。
【００１１】 投与形が作用部位に治療に有効な薬物レベルを維持することの重要性に加えて
、その治療目的の達成における投与形の成功は、主に、彼または彼女の薬物投与
方式の個体のコンプライアンスに依存する。個体が投与方式に従わないこと、例
えば、１投与量またはそれ以上の薬物の摂取の不履行、またはあまりに多くの投
与量を摂取することにより、方式の成功に有害な影響を及ぼす。個体は、多くの
理由からその薬物投与方式に従わないことがある。例えば、上記の９−１−５−
９方式などの薬物投与方式は、厳しい投与スケジュールを含み、個体の個人的な
スケジュールと両立し得ない。かかる厳しい投与スケジュールは、健忘などの正
常なヒトの特性または医学状態の拒否、並びに多忙な生活と合わせて、薬物投与
方式のコンプライアンスへの実質的な障害を示す。従って、かかる厳しい投与方
式により、しばしば、個人は指定された時間に１投与量またはそれ以上を摂取し
損なう。これは、作用部位における治療物質のレベルに有害な影響を及ぼし、結
果として治療物質の全体的な効力に有害な影響を及ぼす。
、その治療目的の達成における投与形の成功は、主に、彼または彼女の薬物投与
方式の個体のコンプライアンスに依存する。個体が投与方式に従わないこと、例
えば、１投与量またはそれ以上の薬物の摂取の不履行、またはあまりに多くの投
与量を摂取することにより、方式の成功に有害な影響を及ぼす。個体は、多くの
理由からその薬物投与方式に従わないことがある。例えば、上記の９−１−５−
９方式などの薬物投与方式は、厳しい投与スケジュールを含み、個体の個人的な
スケジュールと両立し得ない。かかる厳しい投与スケジュールは、健忘などの正
常なヒトの特性または医学状態の拒否、並びに多忙な生活と合わせて、薬物投与
方式のコンプライアンスへの実質的な障害を示す。従って、かかる厳しい投与方
式により、しばしば、個人は指定された時間に１投与量またはそれ以上を摂取し
損なう。これは、作用部位における治療物質のレベルに有害な影響を及ぼし、結
果として治療物質の全体的な効力に有害な影響を及ぼす。
【００１２】 投与方式の患者のコンプライアンスの向上により、治療物質の治療効果を最適
化する方法が記載されている。Ｙｏｒｋ、米国特許第５，５２１，２０８号は、
代謝障害の個体、例えば糖尿病に罹患した個体の患者のコンプライアンスを向上
させる、より回数の少ない投与が可能となり、従って、より簡便な投与方式が可
能となるように特別に調整した、エナンチオマーの非ラセミ混合物を含む、新規
な組成物を記載する。
化する方法が記載されている。Ｙｏｒｋ、米国特許第５，５２１，２０８号は、
代謝障害の個体、例えば糖尿病に罹患した個体の患者のコンプライアンスを向上
させる、より回数の少ない投与が可能となり、従って、より簡便な投与方式が可
能となるように特別に調整した、エナンチオマーの非ラセミ混合物を含む、新規
な組成物を記載する。
【００１３】 Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、米国特許第５，５９７，０７２号は、患者が特別に設
計された施薬器からその医薬を取り出せるコードを得るために患者が電話番号を
かけることを要求することにより、および、患者が方式に従ったことを知らせる
各々のかかる電話番号を記録することにより、その薬物療法の患者によるコンプ
ライアンスを奨励する、完全に相互作用的な患者コンプライアンス法を記載する
。
計された施薬器からその医薬を取り出せるコードを得るために患者が電話番号を
かけることを要求することにより、および、患者が方式に従ったことを知らせる
各々のかかる電話番号を記録することにより、その薬物療法の患者によるコンプ
ライアンスを奨励する、完全に相互作用的な患者コンプライアンス法を記載する
。
【００１４】 Ｂａｔｃｈｅｌｏｒ、米国特許第４，８８９，２３８号は、投与すべき様々な
医薬を含み、その予定の使用の順序で並べられたブリスター包装を提供すること
により、複雑な治療方式のコンプライアンスを向上させるように設計された医薬
パッケージを開示する。
医薬を含み、その予定の使用の順序で並べられたブリスター包装を提供すること
により、複雑な治療方式のコンプライアンスを向上させるように設計された医薬
パッケージを開示する。
【００１５】 患者の監視により薬物の治療効果を最適化する方法も記載されている。Ｋｅｌ
ｌ、米国特許第５，６５２，１４６号および第５，５４７，８７８号は、規準化
された尿中医薬濃度を決定し、同物を、平均患者の期待される医薬濃度と比較す
ることにより、指定医薬の医薬維持プログラムに配置された、患者のコンプライ
アンスを監視する方法を開示する。
ｌ、米国特許第５，６５２，１４６号および第５，５４７，８７８号は、規準化
された尿中医薬濃度を決定し、同物を、平均患者の期待される医薬濃度と比較す
ることにより、指定医薬の医薬維持プログラムに配置された、患者のコンプライ
アンスを監視する方法を開示する。
【００１６】 Ｂａｇｇｅｔｔ、米国特許第４，８１１，８４５号は、患者がスケージュール
された時間に必要な医薬の正確な投与量を受けることを確実にするために設計さ
れた、医薬コンプライアンス法およびパッケージングシステムを開示する。この
システムは、各医薬が摂取されるべき時間を示すパッケージを含む。
された時間に必要な医薬の正確な投与量を受けることを確実にするために設計さ
れた、医薬コンプライアンス法およびパッケージングシステムを開示する。この
システムは、各医薬が摂取されるべき時間を示すパッケージを含む。
【００１７】 しかし、患者のコンプライアンスを向上させ、患者のコンプライアンスを監視
する上記方法は、単に治療物質の効力を最適化しないだけでなく、前記した現在
の薬物投与形の欠陥も補わない。さらに、大部分の場合において、患者のコンプ
ライアンスを向上させ、患者を監視する上記の方法は、適切ではない。なぜなら
、費用がかかりすぎるか、または時間がかかりすぎるからであり、また、限定さ
れた数の、特定の治療物質、療法、状態または状況にしか適用できないからであ
る。
する上記方法は、単に治療物質の効力を最適化しないだけでなく、前記した現在
の薬物投与形の欠陥も補わない。さらに、大部分の場合において、患者のコンプ
ライアンスを向上させ、患者を監視する上記の方法は、適切ではない。なぜなら
、費用がかかりすぎるか、または時間がかかりすぎるからであり、また、限定さ
れた数の、特定の治療物質、療法、状態または状況にしか適用できないからであ
る。
【００１８】 薬物の全１日投与量を不均一な複数の投与量に分割することは、以前に医学文
献に記載されている。例えば、パーキンソン病を処置する医薬である、シンメッ
ト（Ｓｉｎｅｍｅｔ）（登録商標）は、１日３回投与し得、最初の２投与量の各
々は、３００ｍｇの医薬を含み、第三投与量は、２００ｍｇの医薬を含むことが
開示されている。医者卓上参考書（ＰＤＲ）、第５１版、９５９−９６３（１９
９７）参照。医学文献にはまた、癲癇を処置する医薬であるジランティン（Ｄｉ
ｌａｎｔｉｎ）（登録商標）で患者を開始した後、「投与量は個体の要求に適合
するように調整してよい」と開示されている。医者卓上参考書（ＰＤＲ）、第５
１版、１９６５−１９７０（１９９７）参照。医学文献はまた、片頭痛、躁病ま
たは癲癇の処置に効果的な医薬であるデパコテ（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）（登録商標
）を投与する場合、１日７５０ｍｇの初回投与量後、この投与量は、所望の臨床
効果または血漿濃度が達成されるまで、迅速に増加させるべきであると開示する
。医者卓上参考書（ＰＤＲ）、第５１版、４１８−４２２（１９９７）参照。
献に記載されている。例えば、パーキンソン病を処置する医薬である、シンメッ
ト（Ｓｉｎｅｍｅｔ）（登録商標）は、１日３回投与し得、最初の２投与量の各
々は、３００ｍｇの医薬を含み、第三投与量は、２００ｍｇの医薬を含むことが
開示されている。医者卓上参考書（ＰＤＲ）、第５１版、９５９−９６３（１９
９７）参照。医学文献にはまた、癲癇を処置する医薬であるジランティン（Ｄｉ
ｌａｎｔｉｎ）（登録商標）で患者を開始した後、「投与量は個体の要求に適合
するように調整してよい」と開示されている。医者卓上参考書（ＰＤＲ）、第５
１版、１９６５−１９７０（１９９７）参照。医学文献はまた、片頭痛、躁病ま
たは癲癇の処置に効果的な医薬であるデパコテ（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）（登録商標
）を投与する場合、１日７５０ｍｇの初回投与量後、この投与量は、所望の臨床
効果または血漿濃度が達成されるまで、迅速に増加させるべきであると開示する
。医者卓上参考書（ＰＤＲ）、第５１版、４１８−４２２（１９９７）参照。
【００１９】 しかし、医学文献に記載のこれらの不均一な投与形は、開始投与量および任意
投与量を含むが、これは、作用部位における活性治療物質の予測可能な濃度、ま
たは最適療法に関連した血漿濃度を達成する目的のための、標準的な投与形の全
ての使用には向けられない。さらに、医学文献に記載の不均一な投与形は、療法
の臨床効果に応答して作成された終点決定または調整に関連する。さらに、以前
に記載された不均一な投与形は、治療窓自体が１日の経過を通じて変化し得ると
認識しない。例えば、患者は、夜と日中では、異なる治療必要性を有し得る。
投与量を含むが、これは、作用部位における活性治療物質の予測可能な濃度、ま
たは最適療法に関連した血漿濃度を達成する目的のための、標準的な投与形の全
ての使用には向けられない。さらに、医学文献に記載の不均一な投与形は、療法
の臨床効果に応答して作成された終点決定または調整に関連する。さらに、以前
に記載された不均一な投与形は、治療窓自体が１日の経過を通じて変化し得ると
認識しない。例えば、患者は、夜と日中では、異なる治療必要性を有し得る。
【００２０】 医学文献の別の開示は、冠動脈疾患に起因する狭心症の予防のために投与され
る医薬であるイスモ（Ｉｓｍｏ）（登録商標）の投与を含む。文献によると、イ
スモ（登録商標）は、１日２投与量、僅か７時間離して投与する。医者卓上参考
書（ＰＤＲ）、第５１版、２８４４−２８４５（１９９７）参照。しかし、この
投与スケジュールは、不応性耐性の影響を最小限とし、薬物の各投与に等投与量
の使用を含む。
る医薬であるイスモ（Ｉｓｍｏ）（登録商標）の投与を含む。文献によると、イ
スモ（登録商標）は、１日２投与量、僅か７時間離して投与する。医者卓上参考
書（ＰＤＲ）、第５１版、２８４４−２８４５（１９９７）参照。しかし、この
投与スケジュールは、不応性耐性の影響を最小限とし、薬物の各投与に等投与量
の使用を含む。
【００２１】 短期間に、血液レベルを次第に増加させるような、ある薬物の投与をパターン
化（しばしば滴定と呼ばれる）する必要性が、上記に例示されるように認識され
てきた。患者を滴定する場合、大量の投与量を、有害症状が極期にある日中また
は夜の期間に投与するか、または不眠などの副作用を減少させるために少量を投
与してもよい。しかし、かかる投与法は、各患者への投与を個別化するように設
計されているが、定常状態の確立および維持という続く必要性には対処しないこ
とは公知である。慣用的には、続く投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１
日４回または連続的になされる。
化（しばしば滴定と呼ばれる）する必要性が、上記に例示されるように認識され
てきた。患者を滴定する場合、大量の投与量を、有害症状が極期にある日中また
は夜の期間に投与するか、または不眠などの副作用を減少させるために少量を投
与してもよい。しかし、かかる投与法は、各患者への投与を個別化するように設
計されているが、定常状態の確立および維持という続く必要性には対処しないこ
とは公知である。慣用的には、続く投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１
日４回または連続的になされる。
【００２２】 先行技術が異なる投与量の適用を開示する場合、初期に滴定する患者における
使用のみのために、および限定数の疾患状態のみのために引用される。滴定を含
む先行技術の方法の目的は、できるだけ迅速に血漿レベルを達成することである
。異なる投与量は、所望の薬物応答を達成するためにほんの偶発的に使用する。
（注記、先験的血液レベルが不均一な投与方式の正確性に基づき予期される、本
特許の本明細書に使用した「不均一な投与」間の対比）。
使用のみのために、および限定数の疾患状態のみのために引用される。滴定を含
む先行技術の方法の目的は、できるだけ迅速に血漿レベルを達成することである
。異なる投与量は、所望の薬物応答を達成するためにほんの偶発的に使用する。
（注記、先験的血液レベルが不均一な投与方式の正確性に基づき予期される、本
特許の本明細書に使用した「不均一な投与」間の対比）。
【００２３】 それ故、治療効果を確立するためだけでなく、定常状態で治療効力を達成およ
び維持するために使用される処置法が必要である。また、汎用的な適用性（すな
わち、莫大な数の治療薬と合わせて使用できること）を有する処置法が必要であ
る。先行技術では薬理学的簡便性を提供し、比較的短い投与期間への適用は限定
されていたので、連続および延長処置に有用な方法が必要である。
び維持するために使用される処置法が必要である。また、汎用的な適用性（すな
わち、莫大な数の治療薬と合わせて使用できること）を有する処置法が必要であ
る。先行技術では薬理学的簡便性を提供し、比較的短い投与期間への適用は限定
されていたので、連続および延長処置に有用な方法が必要である。
【００２４】 さらに、最適療法に関連することが知られている治療物質のレベルを達成およ
び維持し、無制限の既存および将来の治療物質および他の物質に適用できる、簡
単かつ経済的なアプローチが必要である。より具体的には、投与量の間の不均一
な時間間隔、並びに毎日の生理学的異常に対処し、より簡便な様式で投与できる
、投与形、方式、方法および組成物が依然として必要である。かかる投与形は、
投与方式のコンプライアンスを向上させ、一方、同時に、投与される活性治療物
質の治療効果を最適化する点で非常に望ましい。かかる投与形の別の望ましい態
様は、それらは、投与される治療物質または物質群の全体量を減少させ、それ故
、副作用事象を最小限にし、さらに治療効果を最適化することである。
び維持し、無制限の既存および将来の治療物質および他の物質に適用できる、簡
単かつ経済的なアプローチが必要である。より具体的には、投与量の間の不均一
な時間間隔、並びに毎日の生理学的異常に対処し、より簡便な様式で投与できる
、投与形、方式、方法および組成物が依然として必要である。かかる投与形は、
投与方式のコンプライアンスを向上させ、一方、同時に、投与される活性治療物
質の治療効果を最適化する点で非常に望ましい。かかる投与形の別の望ましい態
様は、それらは、投与される治療物質または物質群の全体量を減少させ、それ故
、副作用事象を最小限にし、さらに治療効果を最適化することである。
【００２５】 （発明の要約） 複数回の投与の場合、患者は均一に投与間隔をあけないか、または日によって
同じ投与スケジュールを追随しないことは公知である。１日２回の投与は、患者
により７：００ａｍおよび１２：００ｐｍに実施され得る。第一の投与量は、従
って、所望の治療効果を１６時間提供することが必要とされ、第二投与量は８時
間である。類似のスケジュールで反復投与から得られた血漿濃度プロフィルは、
薬物半減期を１２時間と想定した図Ｉに示す。
同じ投与スケジュールを追随しないことは公知である。１日２回の投与は、患者
により７：００ａｍおよび１２：００ｐｍに実施され得る。第一の投与量は、従
って、所望の治療効果を１６時間提供することが必要とされ、第二投与量は８時
間である。類似のスケジュールで反復投与から得られた血漿濃度プロフィルは、
薬物半減期を１２時間と想定した図Ｉに示す。
【００２６】 本発明は、かかる慣用的な投与の矛盾、不適切、および危険を認識し、コンプ
ライアンスをより確実にし、より平均した血漿レベルを維持し、副作用事象を減
少させる適応性のある手段を提供する。一般に、かかる投与量の調節の向上の結
果として、治療物質の１日の平均要求量も同様に減少する。
ライアンスをより確実にし、より平均した血漿レベルを維持し、副作用事象を減
少させる適応性のある手段を提供する。一般に、かかる投与量の調節の向上の結
果として、治療物質の１日の平均要求量も同様に減少する。
【００２７】 本発明の主題は、新規で不均一な投与形は、現在使用されている投与形よりも
、より均一かつ予測可能な生理学的応答、またはより均一かつ予測可能な血漿濃
度を、一定時間に提供し、よって該生物学的に有用な物質の効力を最適化すると
いう発見に基づく。本発明の新規な投与形は、現在使用されている投与形は対処
しない、投与量間の不均一な時間間隔、並びに１日の生理学的異常に対処する。
特に、本発明の投与形を使用して、１日を通じて異なる時間では異なる薬物レベ
ルが望ましくあり得るという認識のもと、１日を通じて異なる時間に特定の薬物
レベルを標的化することが可能である。
、より均一かつ予測可能な生理学的応答、またはより均一かつ予測可能な血漿濃
度を、一定時間に提供し、よって該生物学的に有用な物質の効力を最適化すると
いう発見に基づく。本発明の新規な投与形は、現在使用されている投与形は対処
しない、投与量間の不均一な時間間隔、並びに１日の生理学的異常に対処する。
特に、本発明の投与形を使用して、１日を通じて異なる時間では異なる薬物レベ
ルが望ましくあり得るという認識のもと、１日を通じて異なる時間に特定の薬物
レベルを標的化することが可能である。
【００２８】 本発明の新規な投与形は、患者のコンプライアンスを向上させるために簡便な
方法で投与できる。さらに、投与形は、任意の状況で、任意の生物学的に活性で
有用な物質または物質群に適用できる。投与形はまた、一定時間に投与すること
が必要な生物学的に有用な物質の全量を減少させ、それ故、副作用事象を最小限
にし、さらに治療効果を最適化する。
方法で投与できる。さらに、投与形は、任意の状況で、任意の生物学的に活性で
有用な物質または物質群に適用できる。投与形はまた、一定時間に投与すること
が必要な生物学的に有用な物質の全量を減少させ、それ故、副作用事象を最小限
にし、さらに治療効果を最適化する。
【００２９】 本発明の薬物送達方式は、少なくとも１回の２４時間の期間中に投与され、該
期間中に動物（すなわちヒト、哺乳動物、または任意の他の動物）の作用部位に
、有効な治療レベルの活性治療物質を提供する活性治療物質を含み、ここで、各
個々の投与量は、作用部位における活性治療物質または物質群のレベルを最大効
力に最適化するために独立的に調整されて投与され、各投与の投与量は、式ＴＤ
（ｔ）＝ＣＤ（ｔ）＋ＲＤ（ｔ）により独立的に決定され、ここで、ｔは、投与
量を投与する時間であり、ＴＤ（治療投与量）は、時間（ｔ）での治療に有効な
投与量であり、ＣＤ（現投与量）は、時間（ｔ）で投与される投与量であり、Ｒ
Ｄ（残留投与量）は、前投与量の投与からの残留した活性治療物質の量である。
期間中に動物（すなわちヒト、哺乳動物、または任意の他の動物）の作用部位に
、有効な治療レベルの活性治療物質を提供する活性治療物質を含み、ここで、各
個々の投与量は、作用部位における活性治療物質または物質群のレベルを最大効
力に最適化するために独立的に調整されて投与され、各投与の投与量は、式ＴＤ
（ｔ）＝ＣＤ（ｔ）＋ＲＤ（ｔ）により独立的に決定され、ここで、ｔは、投与
量を投与する時間であり、ＴＤ（治療投与量）は、時間（ｔ）での治療に有効な
投与量であり、ＣＤ（現投与量）は、時間（ｔ）で投与される投与量であり、Ｒ
Ｄ（残留投与量）は、前投与量の投与からの残留した活性治療物質の量である。
【００３０】 本発明の別の実施形態において、薬物送達方式は、少なくとも１回の２４時間
の期間中に投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治
療物質を提供する、複数の投与量の活性治療物質を含み、ここで、活性治療物質
は不均一な投与量で、様々な時間間隔で投与され、不均一な投与量および様々な
時間間隔は、作用部位における活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するよ
うに選択される。
の期間中に投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治
療物質を提供する、複数の投与量の活性治療物質を含み、ここで、活性治療物質
は不均一な投与量で、様々な時間間隔で投与され、不均一な投与量および様々な
時間間隔は、作用部位における活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するよ
うに選択される。
【００３１】 本発明のさらに別の実施形態において、薬物送達方式は、少なくとも１回の２
４時間の期間中に投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの
活性治療物質を提供する、複数の投与量の活性治療物質を含み、ここで、各投与
量は、作用部位における活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するために、
該期間中に起こる生理学的異常に対処する変動を加えて、活性治療物質の既知の
薬物動態パラメーターに従って独立的に計算する。
４時間の期間中に投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの
活性治療物質を提供する、複数の投与量の活性治療物質を含み、ここで、各投与
量は、作用部位における活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するために、
該期間中に起こる生理学的異常に対処する変動を加えて、活性治療物質の既知の
薬物動態パラメーターに従って独立的に計算する。
【００３２】 本発明のさらなる実施形態において、薬物送達方式は、少なくとも１回の２４
時間の期間中に投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活
性治療物質を提供する、複数の投与量の活性治療物質を含み、ここで、各投与量
が投与される時間を、動物に便宜なスケジュールに調整し、各投与における投与
量は、式ＴＤ（ｔ）＝ＣＤ（ｔ）＋ＲＤ（ｔ）により独立的に決定され、ここで
、ｔ、ＴＤ、ＣＤおよびＲＤは、上記に定義した通りである。
時間の期間中に投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活
性治療物質を提供する、複数の投与量の活性治療物質を含み、ここで、各投与量
が投与される時間を、動物に便宜なスケジュールに調整し、各投与における投与
量は、式ＴＤ（ｔ）＝ＣＤ（ｔ）＋ＲＤ（ｔ）により独立的に決定され、ここで
、ｔ、ＴＤ、ＣＤおよびＲＤは、上記に定義した通りである。
【００３３】 本発明のさらに別の実施形態において、動物における活性治療物質の治療効果
を増強させる方法は、 （ａ）活性治療物質の既知の薬物動態パラメーターを決定し、 （ｂ）２４時間の期間中の動物のスケジュールおよび生理学的異常の両方を考慮
することにより、２４時間の期間中に投与する投与量の数を決定し、および、各
投与量を投与する時間を決定し、および （ｃ）式ＴＤ（ｔ）＝ＣＤ（ｔ）＋ＲＤ（ｔ）（ここで、ｔ、ＴＤ、ＣＤおよび
ＲＤは、上記に定義した通りである）に従って、各投与量の量を独立的に計算す
ることを含む。
を増強させる方法は、 （ａ）活性治療物質の既知の薬物動態パラメーターを決定し、 （ｂ）２４時間の期間中の動物のスケジュールおよび生理学的異常の両方を考慮
することにより、２４時間の期間中に投与する投与量の数を決定し、および、各
投与量を投与する時間を決定し、および （ｃ）式ＴＤ（ｔ）＝ＣＤ（ｔ）＋ＲＤ（ｔ）（ここで、ｔ、ＴＤ、ＣＤおよび
ＲＤは、上記に定義した通りである）に従って、各投与量の量を独立的に計算す
ることを含む。
【００３４】 さらに別のさらなる実施形態において、動物における治療活性を最適化する本
発明の医薬組成物は、実質的に、式ＴＤ（ｔ）＝ＣＤ（ｔ）＋ＲＤ（ｔ）（ここ
で、ｔ、ＴＤ、ＣＤおよびＲＤは、上記に定義した通りである）に従って計算し
た投与量の活性治療物質と適切な医薬担体からなる物質を含む。
発明の医薬組成物は、実質的に、式ＴＤ（ｔ）＝ＣＤ（ｔ）＋ＲＤ（ｔ）（ここ
で、ｔ、ＴＤ、ＣＤおよびＲＤは、上記に定義した通りである）に従って計算し
た投与量の活性治療物質と適切な医薬担体からなる物質を含む。
【００３５】 別の実施形態において、本発明の薬物送達方式は、少なくとも１回の２４時間
の期間中に投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治
療物質を提供する複数の活性治療物質を含み、ここで、各投与量は、作用部位に
おけるそれぞれの活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するために独立的に
調整される。
の期間中に投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治
療物質を提供する複数の活性治療物質を含み、ここで、各投与量は、作用部位に
おけるそれぞれの活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するために独立的に
調整される。
【００３６】 本発明のさらに別の実施形態において、薬物送達方式は、２４時間の期間をか
けて投与され、該期間中に有効な治療レベルのそれぞれの活性治療物質を提供す
る複数の活性治療物質を含み、ここで、活性治療物質の互いに対する、各個々の
投与量についての比は、作用部位における活性治療物質のレベルを最大効力に最
適化するように独立的に調整される。
けて投与され、該期間中に有効な治療レベルのそれぞれの活性治療物質を提供す
る複数の活性治療物質を含み、ここで、活性治療物質の互いに対する、各個々の
投与量についての比は、作用部位における活性治療物質のレベルを最大効力に最
適化するように独立的に調整される。
【００３７】 本発明のさらなる実施形態において、薬物送達方式は、２４時間の期間をかけ
て投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療物質を
提供する複数の活性治療物質を含み、ここで、治療物質の互いに対する、各投与
量についての比は、治療物質の互いに対する、他の投与量の少なくとも１つにつ
いての比と同等ではなく、および、治療物質の互いに対する、各個々の投与量に
ついての比は、作用部位における活性治療物質のレベルを最大効力に最適化する
ように独立的に調整される。
て投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療物質を
提供する複数の活性治療物質を含み、ここで、治療物質の互いに対する、各投与
量についての比は、治療物質の互いに対する、他の投与量の少なくとも１つにつ
いての比と同等ではなく、および、治療物質の互いに対する、各個々の投与量に
ついての比は、作用部位における活性治療物質のレベルを最大効力に最適化する
ように独立的に調整される。
【００３８】 本発明のさらに別の実施形態において、薬物送達方式は、少なくとも１回の２
４時間の期間中に投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの
活性治療物質を提供する、水溶性層および非水溶性層を有する活性治療物質を含
み、ここで、各投与量における水溶性層と非水溶性層の比は、作用部位における
活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するように独立的に調整される。
４時間の期間中に投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの
活性治療物質を提供する、水溶性層および非水溶性層を有する活性治療物質を含
み、ここで、各投与量における水溶性層と非水溶性層の比は、作用部位における
活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するように独立的に調整される。
【００３９】 本発明のさらに別のさらなる実施形態において、薬物送達方式は、２４時間の
期間をかけて投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性
治療物質を提供する、水溶性層および非水溶性層を有する活性治療物質を含み、
ここで、各個々の投与量における水溶性層と非水溶性層の比は、他の投与量の少
なくとも１つにおける水溶性層と非水溶性層の比と同等ではなく、各個々の投与
量における水溶性層と非水溶性層の比は、レベルを最大効力に最適化するように
独立的に調整される。
期間をかけて投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性
治療物質を提供する、水溶性層および非水溶性層を有する活性治療物質を含み、
ここで、各個々の投与量における水溶性層と非水溶性層の比は、他の投与量の少
なくとも１つにおける水溶性層と非水溶性層の比と同等ではなく、各個々の投与
量における水溶性層と非水溶性層の比は、レベルを最大効力に最適化するように
独立的に調整される。
【００４０】 本発明の別の実施形態において、治療活性を最適化する医薬組成物は、実質的
に複数の活性治療物質からなる物質を含み、ここで、該物質は、水溶性層および
非水溶性層を適切な医薬担体と組合せて有し、水溶性層と非水溶性層の比は、動
物の作用部位におけるそれぞれの活性治療物質のレベルを最大効力に最適化する
ように独立的に調整され、該比は、該組成物を投与する時間により決定される。
に複数の活性治療物質からなる物質を含み、ここで、該物質は、水溶性層および
非水溶性層を適切な医薬担体と組合せて有し、水溶性層と非水溶性層の比は、動
物の作用部位におけるそれぞれの活性治療物質のレベルを最大効力に最適化する
ように独立的に調整され、該比は、該組成物を投与する時間により決定される。
【００４１】 従って、本主題は、任意の活性治療物質の治療効力を最適化する。
【００４２】 （本発明の定義の詳細な説明） 本明細書で使用した「動物」は、ヒト、哺乳動物、または任意の他の動物を意
味する。
味する。
【００４３】 「薬物送達方式」は、生物学的に有用な物質または活性治療物質を動物に投与
する全体的な方法を意味する。
する全体的な方法を意味する。
【００４４】 「物質」および「生物学的に有用な物質」は両方共、薬物を含む任意の物質ま
たは物質群、活性治療物質、代謝物、薬剤、ビタミン、またはミネラル、疾病ま
たは病気の処置、予防、診断、治癒または軽減に使用する任意の物質、解剖学的
構造または生理学的機能に影響を及ぼす任意の物質、または動物に対する外的作
用の影響を変化させる任意の物質、またはその代謝物を意味し、本明細書で使用
した、「活性物質」、「治療物質」、「剤」、「活性剤」、「活性治療剤」、「
薬物」、「医薬」、「薬（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、「薬（ｍｅｄｉｃａｎｔ）」
、および他のかかる類似の用語を包含する。
たは物質群、活性治療物質、代謝物、薬剤、ビタミン、またはミネラル、疾病ま
たは病気の処置、予防、診断、治癒または軽減に使用する任意の物質、解剖学的
構造または生理学的機能に影響を及ぼす任意の物質、または動物に対する外的作
用の影響を変化させる任意の物質、またはその代謝物を意味し、本明細書で使用
した、「活性物質」、「治療物質」、「剤」、「活性剤」、「活性治療剤」、「
薬物」、「医薬」、「薬（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」、「薬（ｍｅｄｉｃａｎｔ）」
、および他のかかる類似の用語を包含する。
【００４５】 「作用部位」は、活性治療物質が、その目的の効果を及ぼすために存在しなけ
ればならない位置を意味し、「活性部位」なる用語と同義語である。
ればならない位置を意味し、「活性部位」なる用語と同義語である。
【００４６】 「有効な治療レベル」は、活性治療物質がその目的の効果を達成する作用部位
における一連の該活性治療物質のレベルを意味する。
における一連の該活性治療物質のレベルを意味する。
【００４７】 「最適化」は、治療に有効なレベルが、ほとんどまたは全く副作用なく達成さ
れる、レベルの範囲内に該当する、レベルの達成を意味する。
れる、レベルの範囲内に該当する、レベルの達成を意味する。
【００４８】 「最大効力」は、特定の活性治療物質で到達可能な最大の治療効力を意味する
。
。
【００４９】 「治療投与量」は、治療物質の目的の効果を達成するために、作用部位に必要
な該治療物質の治療レベルの範囲であり、「治療に有効な投与量」なる語と同義
語である。
な該治療物質の治療レベルの範囲であり、「治療に有効な投与量」なる語と同義
語である。
【００５０】 「治療窓」は、治療の成功する可能性の高い、作用部位での、血漿濃度の範囲
、または治療活性物質のレベルの範囲を意味する。
、または治療活性物質のレベルの範囲を意味する。
【００５１】 「血漿濃度」は、血漿中の活性治療物質の濃度を意味する。
【００５２】 「薬物吸収」は、投与部位から全身循環への移動プロセスを意味する。
【００５３】 「バイオアベイラビリティー」は、活性部分（薬物または代謝物）が一般循環
に入り、よって作用部位に近づく割合を意味する。
に入り、よって作用部位に近づく割合を意味する。
【００５４】 「化学的（医薬的）同等体」は、同量中に同化合物を含み、現在の公定の基準
に合致する薬物物質を意味するが、薬物物質中の不活性成分は異なり得る。
に合致する薬物物質を意味するが、薬物物質中の不活性成分は異なり得る。
【００５５】 「生物学的同等体」は、同投与方式で同個体に投与する場合、血液および組織
中で同等な薬物濃度が得られる、化学的同等体を意味する。
中で同等な薬物濃度が得られる、化学的同等体を意味する。
【００５６】 「治療同等体」は、同投与方式で同個体に投与する場合、実質的に同じ治療効
果または毒性を提供する２つの薬物物質を意味し、それらは生物学的同等体であ
ってもなくてもよい。
果または毒性を提供する２つの薬物物質を意味し、それらは生物学的同等体であ
ってもなくてもよい。
【００５７】 「薬物消失」は、体からの薬物損失のプロセスの合計を意味する。
【００５８】 「代謝」は、体内における薬物の化学変化のプロセスを意味する。
【００５９】 「薬力学」は、作用部位における薬物の濃度に関して観察される生物応答を決
定する因子を意味する。
定する因子を意味する。
【００６０】 「薬物動態学」は、作用部位における薬物の適切な濃度の達成および維持を決
定する因子を意味する。
定する因子を意味する。
【００６１】 「半減期」は、体内の血漿薬物濃度または量を５０％減少させるに必要な時間
を意味する。
を意味する。
【００６２】 本発明は、慣用的な投与法では、しばしば治療必要性に一致しない血漿レベル
が得られることを示すために、血液レベルデータおよび臨床観察を使用する。さ
らに、本発明は、有用に投与の結果を予測するための単純な数学的手段を提供す
る。これにより、投与形および投与方式を変更することにより、より少ない治療
物質を投与して、生理学的必要性にパターン化させた均一な治療効力または不均
一な効力および副作用事象の減少を提供できるという不明瞭な発見が得られた。
が得られることを示すために、血液レベルデータおよび臨床観察を使用する。さ
らに、本発明は、有用に投与の結果を予測するための単純な数学的手段を提供す
る。これにより、投与形および投与方式を変更することにより、より少ない治療
物質を投与して、生理学的必要性にパターン化させた均一な治療効力または不均
一な効力および副作用事象の減少を提供できるという不明瞭な発見が得られた。
【００６３】 本発明の主題は、異なる長さの時間間隔での等投与量の活性治療物質の投与に
より、作用部位における活性治療物質のレベルは、一定期間に治療効力を一貫し
て維持するには、別様に高くなりすぎるか、または低くなりすぎると認識する。
さらに、かかる投与量の投与を含む方式は、任意の２４時間の期間の経過を通じ
て、代謝の変化などの生理学的異常に特に影響を受け易い。活性治療物質の各個
々の投与量を、該物質を投与する時間間隔および各投与量を投与する日の時間に
調整することにより、作用部位において、より均一で治療に有効なレベルの該物
質、または最適療法に関連したより均一な血漿濃度が時間を経て達成されること
が判明した。結果として、他の投与量とは独立的に各個々の投与量を調整するこ
とにより、現在使用されている均一な投与形に比して、効力の向上、および副作
用の減少が達成される。
より、作用部位における活性治療物質のレベルは、一定期間に治療効力を一貫し
て維持するには、別様に高くなりすぎるか、または低くなりすぎると認識する。
さらに、かかる投与量の投与を含む方式は、任意の２４時間の期間の経過を通じ
て、代謝の変化などの生理学的異常に特に影響を受け易い。活性治療物質の各個
々の投与量を、該物質を投与する時間間隔および各投与量を投与する日の時間に
調整することにより、作用部位において、より均一で治療に有効なレベルの該物
質、または最適療法に関連したより均一な血漿濃度が時間を経て達成されること
が判明した。結果として、他の投与量とは独立的に各個々の投与量を調整するこ
とにより、現在使用されている均一な投与形に比して、効力の向上、および副作
用の減少が達成される。
【００６４】 生物学的に有用な物質の不均一な投与は、投与を、これらの物質を投与する不
均一な間隔にパターン化させ、異なる時間を生化学的必要性（時間に関連し得る
）に関連づける場合、より均一な血液レベルおよび全身効果を維持し、しばしば
、かかる不均一な投与から生じ得る分割効果のために、必要な１日投与量はより
低くなることが予想外に発見された。
均一な間隔にパターン化させ、異なる時間を生化学的必要性（時間に関連し得る
）に関連づける場合、より均一な血液レベルおよび全身効果を維持し、しばしば
、かかる不均一な投与から生じ得る分割効果のために、必要な１日投与量はより
低くなることが予想外に発見された。
【００６５】 投与間隔は、慣用的には、ＱＤ（１日１回）、ＢＩＤ（１日２回）、ＴＩＤ（
１日３回）、ＱＩＤ（１日４回）、またはそれ以上の頻度である。投与の時間は
、半減期、使用する投与形の製剤、全身反応性、簡便性、自己投与であるか、ま
たは管理化であるか、および物質は、治療薬、栄養剤、ステロイド、または抗感
染薬であるかに基づく。
１日３回）、ＱＩＤ（１日４回）、またはそれ以上の頻度である。投与の時間は
、半減期、使用する投与形の製剤、全身反応性、簡便性、自己投与であるか、ま
たは管理化であるか、および物質は、治療薬、栄養剤、ステロイド、または抗感
染薬であるかに基づく。
【００６６】 物質が制御放出されない場合、またはＱＤ投与を可能にする長い半減期を有さ
ない場合、投与量の摂取間の時間間隔は通常不均一である。例えば、物質を起床
および就寝時に摂取する場合、間隔はおそらく１６および８時間である。起床時
、正午、および就寝時に摂取する場合、間隔は５、１１および８時間であり得る
。起きている時間中に均一に間隔をとる場合、間隔は、５．３３、５．３３、５
．３３および８時間であり得る。かかる場合、合理的な投与は、不均一な時間間
隔に一致するように不均一である。
ない場合、投与量の摂取間の時間間隔は通常不均一である。例えば、物質を起床
および就寝時に摂取する場合、間隔はおそらく１６および８時間である。起床時
、正午、および就寝時に摂取する場合、間隔は５、１１および８時間であり得る
。起きている時間中に均一に間隔をとる場合、間隔は、５．３３、５．３３、５
．３３および８時間であり得る。かかる場合、合理的な投与は、不均一な時間間
隔に一致するように不均一である。
【００６７】 栄養剤およびある薬物、およびステロイド、抗生物質およびその類の物質は、
最善には満腹で取り込まれ得る。かかる日中の間隔は不均一であり得、最後の日
中の投与量ないし次の朝の投与量の間の時間は異なり得る。
最善には満腹で取り込まれ得る。かかる日中の間隔は不均一であり得、最後の日
中の投与量ないし次の朝の投与量の間の時間は異なり得る。
【００６８】 薬物、栄養剤、抗生物質、および他の治療物質を、非経口（点滴システムを介
して）投与する場合、治療必要性および看護の便宜により、不均一な間隔の投与
間隔が生じ得る。次の投与量が投与される前に、長い期間が始まる投与量は、均
一な効果を所望する場合、短い期間が続く投与量よりも多くあるべきである。日
中または夜間により高い血液レベルを所望する場合、ここでも投与は不均一にす
るべきである。
して）投与する場合、治療必要性および看護の便宜により、不均一な間隔の投与
間隔が生じ得る。次の投与量が投与される前に、長い期間が始まる投与量は、均
一な効果を所望する場合、短い期間が続く投与量よりも多くあるべきである。日
中または夜間により高い血液レベルを所望する場合、ここでも投与は不均一にす
るべきである。
【００６９】 液体、非経口、ロウ膏、開口部製剤、例えば軟膏、懸濁剤、および液体を投与
する場合、不均一な投与を容易にする測定装置を使用する。錠剤、成型物質、ま
たはカプセル剤の場合、投与形は、不均一な投与に適用可能であるべきである。
異なる投与量レベルを有する単位を、例えば、ブリスター包装に前以てパッケー
ジングでき、摂取時間のために標識できる。間隔は、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤま
たはより頻繁であり得る。カプセル剤の場合、１つ以上の遅延作用ペレットを、
長時間作用ビーズと共に含めることができる。確かに、製剤化する他の代価の方
法がある。一例として、長時間作用微粒子および適切な量の１つ以上の量の粒子
と、より遅延した作用の微粒子を混合しカプセル化し得る。マトリックス物質を
使用して、２、３、または４の多重層錠剤を形成できるか、またはコーティング
錠剤を圧縮できる。圧縮コーティングされた錠剤は遅延作用核を有し得る。別様
に製剤化された多重層および圧縮コーティング錠剤（これは、使用の時間を特定
するためにパッケージングされた、コーティングおよび非コーティング錠剤を含
み得る）を使用できる。長時間作用および遅延作用微粒子は同様に、非経口液体
に懸濁して、不均一な投与を提供できる。同一の原理を、軟膏およびロウ膏に適
用でき、これは投与量を区別するためにブリスター包装できる。上記の投与形は
、既存の投与形の例であり、これを適合させて不均一な投与およびそれから誘導
した利点を提供できる。
する場合、不均一な投与を容易にする測定装置を使用する。錠剤、成型物質、ま
たはカプセル剤の場合、投与形は、不均一な投与に適用可能であるべきである。
異なる投与量レベルを有する単位を、例えば、ブリスター包装に前以てパッケー
ジングでき、摂取時間のために標識できる。間隔は、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤま
たはより頻繁であり得る。カプセル剤の場合、１つ以上の遅延作用ペレットを、
長時間作用ビーズと共に含めることができる。確かに、製剤化する他の代価の方
法がある。一例として、長時間作用微粒子および適切な量の１つ以上の量の粒子
と、より遅延した作用の微粒子を混合しカプセル化し得る。マトリックス物質を
使用して、２、３、または４の多重層錠剤を形成できるか、またはコーティング
錠剤を圧縮できる。圧縮コーティングされた錠剤は遅延作用核を有し得る。別様
に製剤化された多重層および圧縮コーティング錠剤（これは、使用の時間を特定
するためにパッケージングされた、コーティングおよび非コーティング錠剤を含
み得る）を使用できる。長時間作用および遅延作用微粒子は同様に、非経口液体
に懸濁して、不均一な投与を提供できる。同一の原理を、軟膏およびロウ膏に適
用でき、これは投与量を区別するためにブリスター包装できる。上記の投与形は
、既存の投与形の例であり、これを適合させて不均一な投与およびそれから誘導
した利点を提供できる。
【００７０】 （本発明の薬物送達方式） 本発明の第一の態様に従って、薬物送達方式は、少なくとも１回の２４時間の
期間中に投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療
物質を提供する活性治療物質を含み、ここで、各個々の投与量は、作用部位にお
ける活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するために独立的に調整されて投
与され、ここで、各投与の投与量は、式： ＴＤ（ｔ）＝ＣＤ（ｔ）＋ＲＤ（ｔ） ［式中、 ｔは、投与量を投与する時間であり、 ＴＤ（治療投与量）は、時間（ｔ）での治療に有効な投与量であり、 ＣＤ（現投与量）は、時間（ｔ）で投与される投与量であり、 ＲＤ（残留投与量）は、前投与量の投与からの残留した活性治療物質の量である
］ により独立的に決定される。
期間中に投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療
物質を提供する活性治療物質を含み、ここで、各個々の投与量は、作用部位にお
ける活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するために独立的に調整されて投
与され、ここで、各投与の投与量は、式： ＴＤ（ｔ）＝ＣＤ（ｔ）＋ＲＤ（ｔ） ［式中、 ｔは、投与量を投与する時間であり、 ＴＤ（治療投与量）は、時間（ｔ）での治療に有効な投与量であり、 ＣＤ（現投与量）は、時間（ｔ）で投与される投与量であり、 ＲＤ（残留投与量）は、前投与量の投与からの残留した活性治療物質の量である
］ により独立的に決定される。
【００７１】 本発明は、活性治療物質の既知の薬力学および薬物動態学パラメーターの使用
を包含する。本発明は、ほとんどの薬物の薬物動態挙動は、互いに変数に関連す
るパラメーターにより要約され得ることを認識する。これらのパラメーターは定
数であるが、数値は、患者によって、および同患者でも異なる条件下で異なり得
る。基本的な薬物動態パラメーターおよびその規定関係は、下記の表Ｉに示す。
を包含する。本発明は、ほとんどの薬物の薬物動態挙動は、互いに変数に関連す
るパラメーターにより要約され得ることを認識する。これらのパラメーターは定
数であるが、数値は、患者によって、および同患者でも異なる条件下で異なり得
る。基本的な薬物動態パラメーターおよびその規定関係は、下記の表Ｉに示す。
【００７２】
【表１】 特定の状況に適切な投与量の決定は、通常の熟練者に入手可能な公知の方法お
よび技術を使用して実施される。本発明により、当業者は、特定の活性治療物質
の既知の薬力学的パラメーターまたは容易に確認可能な薬理学的パラメーターを
取り込むことにより、治療必要性を満足させる適切な投与量を決定することがで
きる。
よび技術を使用して実施される。本発明により、当業者は、特定の活性治療物質
の既知の薬力学的パラメーターまたは容易に確認可能な薬理学的パラメーターを
取り込むことにより、治療必要性を満足させる適切な投与量を決定することがで
きる。
【００７３】 さらに、本発明は、成功裡の薬物療法は、個体の必要に応じた薬物投与計画を
必要とすることを認識する。成功裡の個別化された薬物投与を達成する１つの伝
統的なアプローチは、治療目的が得られるまで、経験的に薬物投与量を調整する
ことを含む。しかし、このアプローチは、しばしば、遅延または過度の毒性のた
めに不適切である。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１６版、２７７：２
６１０（１９９２）参照。個別化投与を達成する別のアプローチは、個体におい
て薬物の期待される吸収および処分（分布および消失）に従って薬物投与を開始
することを含む。個体における薬物の期待される吸収および処分は、個体の年齢
および体重の関数としての、既知の薬物動態パラメーターを使用することにより
決定される。上記の両方の方法または任意の他のかかる方法は、制限なく、本発
明と共に使用し得る。
必要とすることを認識する。成功裡の個別化された薬物投与を達成する１つの伝
統的なアプローチは、治療目的が得られるまで、経験的に薬物投与量を調整する
ことを含む。しかし、このアプローチは、しばしば、遅延または過度の毒性のた
めに不適切である。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１６版、２７７：２
６１０（１９９２）参照。個別化投与を達成する別のアプローチは、個体におい
て薬物の期待される吸収および処分（分布および消失）に従って薬物投与を開始
することを含む。個体における薬物の期待される吸収および処分は、個体の年齢
および体重の関数としての、既知の薬物動態パラメーターを使用することにより
決定される。上記の両方の方法または任意の他のかかる方法は、制限なく、本発
明と共に使用し得る。
【００７４】 本発明により、一定時間、作用部位に均一で治療に有効なレベルの活性治療物
質を維持するに必要とされる全体の投与量は減少する。この効果は、「投与量現
象の分割」と呼ばれる。投与量現象の分割は、特に、半減期の長い活性治療物質
の場合に劇的である。本発明により創製される投与量現象の分割の１つの特に有
益な態様は、副作用事象が最小限になり、治療レベルを一貫して達成するために
必要な薬物がより少ないことである。
質を維持するに必要とされる全体の投与量は減少する。この効果は、「投与量現
象の分割」と呼ばれる。投与量現象の分割は、特に、半減期の長い活性治療物質
の場合に劇的である。本発明により創製される投与量現象の分割の１つの特に有
益な態様は、副作用事象が最小限になり、治療レベルを一貫して達成するために
必要な薬物がより少ないことである。
【００７５】 本発明の好ましい実施形態において、活性治療物質は、副作用事象を最小限に
するように投与される。
するように投与される。
【００７６】 本発明の別の有益な態様は、患者に最も簡便な薬物投与方式が確立され得るこ
とである。各投与量を、投与する時間間隔に、および／または投与する日の時間
に個々に調整することにより、より頻度の低い投与およびより簡便性の高い投与
が達成され得る。より簡便性の高い投与スケジュールは、患者の療法のコンプラ
イアンスを向上させる。
とである。各投与量を、投与する時間間隔に、および／または投与する日の時間
に個々に調整することにより、より頻度の低い投与およびより簡便性の高い投与
が達成され得る。より簡便性の高い投与スケジュールは、患者の療法のコンプラ
イアンスを向上させる。
【００７７】 また、本薬物投与量方式において、様々な放出形（これは、制限なく、延長放
出、制御放出、時間放出、持続放出、遅延放出、長期間作用、および拍動送達を
含む）を、即時放出と合わせて、様々な放出速度で様々な活性治療物質を送達す
ることが可能である。延長放出、制御放出、時間放出、持続放出、遅延放出、長
時間作用、拍動送達および即時放出特徴を得る能力は、通常の熟練者には入手可
能な公知の方法および技術を使用して実施される。これらの特殊な技術または方
法の各々は、本発明の発明的態様を構成しない。
出、制御放出、時間放出、持続放出、遅延放出、長期間作用、および拍動送達を
含む）を、即時放出と合わせて、様々な放出速度で様々な活性治療物質を送達す
ることが可能である。延長放出、制御放出、時間放出、持続放出、遅延放出、長
時間作用、拍動送達および即時放出特徴を得る能力は、通常の熟練者には入手可
能な公知の方法および技術を使用して実施される。これらの特殊な技術または方
法の各々は、本発明の発明的態様を構成しない。
【００７８】 活性治療物質は、使用可能な物質に製剤化された治療物質または複数の治療物
質並びに他の成分からなる１つまたはそれ以上の投与形（群）で投与され得る。
任意の医薬的に許容される投与形およびその組合せが、本発明により考えられる
。かかる投与形の例は、制限なく、液体、溶液、懸濁剤、乳剤、錠剤、多重層錠
剤、二重層錠剤、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、キャプレット、甘味入り錠
剤、咀嚼可能な甘味入り錠剤、ビーズ、散剤、顆粒剤、分散性顆粒剤、カシェ剤
、注水剤、坐剤、クリーム、局所剤、吸入剤、エアゾール吸入剤、パッチ剤、粒
子性吸入剤、植込錠、デポー植込錠、経口摂取剤、注射剤、または注入剤含む。
上記の投与形のいずれの製剤も、当業者には公知であり、その全部を参考として
本明細書に組込む。
質並びに他の成分からなる１つまたはそれ以上の投与形（群）で投与され得る。
任意の医薬的に許容される投与形およびその組合せが、本発明により考えられる
。かかる投与形の例は、制限なく、液体、溶液、懸濁剤、乳剤、錠剤、多重層錠
剤、二重層錠剤、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、キャプレット、甘味入り錠
剤、咀嚼可能な甘味入り錠剤、ビーズ、散剤、顆粒剤、分散性顆粒剤、カシェ剤
、注水剤、坐剤、クリーム、局所剤、吸入剤、エアゾール吸入剤、パッチ剤、粒
子性吸入剤、植込錠、デポー植込錠、経口摂取剤、注射剤、または注入剤含む。
上記の投与形のいずれの製剤も、当業者には公知であり、その全部を参考として
本明細書に組込む。
【００７９】 本発明は、制限なく、経口、頬側、舌下、直腸、非閉口、局所、吸入、注射、
および経皮を含む、任意の経路による投与のために製剤化された物質を考える。
治療物質の物理化学的特性、その製剤、および投与経路は、吸収に重要である。
吸収は、投与部位から全身循環への薬物の移動プロセスを意味する。ほとんどの
経口で投与した治療物質は、主に、簡便性、経済性、安定性および患者の許容性
のために、錠剤またはカプセル剤の形である。それらは吸収が生じ得る前に、崩
壊し溶解しなければならない。任意の上記投与経路または投与形と本発明の使用
は、通常の熟練者には入手可能な公知の方法および技術を使用してなされる。
および経皮を含む、任意の経路による投与のために製剤化された物質を考える。
治療物質の物理化学的特性、その製剤、および投与経路は、吸収に重要である。
吸収は、投与部位から全身循環への薬物の移動プロセスを意味する。ほとんどの
経口で投与した治療物質は、主に、簡便性、経済性、安定性および患者の許容性
のために、錠剤またはカプセル剤の形である。それらは吸収が生じ得る前に、崩
壊し溶解しなければならない。任意の上記投与経路または投与形と本発明の使用
は、通常の熟練者には入手可能な公知の方法および技術を使用してなされる。
【００８０】 本発明は、広範囲の材料から調製され得る医薬的に許容される担体の使用を考
える。それに限定されることなく、かかる材料は、特定の薬用組成物を調製する
ために、希釈剤、結合剤および接着剤、潤滑剤、可塑剤、崩壊剤、着色剤、充填
物質、香味剤、甘味剤、および種々の材料、例えば緩衝剤および吸着剤を含む。
える。それに限定されることなく、かかる材料は、特定の薬用組成物を調製する
ために、希釈剤、結合剤および接着剤、潤滑剤、可塑剤、崩壊剤、着色剤、充填
物質、香味剤、甘味剤、および種々の材料、例えば緩衝剤および吸着剤を含む。
【００８１】 結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、または
他の適切なセルロース誘導体、ポビドン、アクリル酸およびメタクリル酸コポリ
マー、医薬うわぐすり、ゴム、ミルク誘導体、例えば、乳清、デンプンおよび誘
導体、並びに、当業者には公知の他の慣用的な結合剤などの広範囲の材料から選
択され得る。例示的な非制限的な溶媒は、水、エタノール、イソプロピルアルコ
ール、塩化メチレン、または混合物およびその組合せである。例示的な非制限的
な充填物質は、糖、ラクトース、ゼラチン、デンプン、および二酸化ケイ素を含
む。
他の適切なセルロース誘導体、ポビドン、アクリル酸およびメタクリル酸コポリ
マー、医薬うわぐすり、ゴム、ミルク誘導体、例えば、乳清、デンプンおよび誘
導体、並びに、当業者には公知の他の慣用的な結合剤などの広範囲の材料から選
択され得る。例示的な非制限的な溶媒は、水、エタノール、イソプロピルアルコ
ール、塩化メチレン、または混合物およびその組合せである。例示的な非制限的
な充填物質は、糖、ラクトース、ゼラチン、デンプン、および二酸化ケイ素を含
む。
【００８２】 溶解修飾系に使用される可塑剤は、好ましくは、前以て有機溶媒に溶かし、溶
液形で加える。好ましい可塑剤は、制限なく、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジ
エチル、クエン酸トリエチル、クロトン酸、プロピレングリコール、フタル酸ブ
チル、セバシン酸ジブチル、ヒマシ油およびその混合物からなる群から選択され
得る。明らかなように、可塑剤は、疎水性並びに親水性であり得る。水に不溶性
の疎水性物質、例えば、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチルおよびヒマシ油
は、塩化カリウムなどの水溶性薬物の放出を遅延させるために使用する。これに
対し、親水性可塑剤は、水に不溶性の薬物を使用する場合に使用し、これはカプ
セル化したフィルムの溶解を補助し、表面にチャネルを作成し、薬物放出を補助
する。
液形で加える。好ましい可塑剤は、制限なく、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジ
エチル、クエン酸トリエチル、クロトン酸、プロピレングリコール、フタル酸ブ
チル、セバシン酸ジブチル、ヒマシ油およびその混合物からなる群から選択され
得る。明らかなように、可塑剤は、疎水性並びに親水性であり得る。水に不溶性
の疎水性物質、例えば、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチルおよびヒマシ油
は、塩化カリウムなどの水溶性薬物の放出を遅延させるために使用する。これに
対し、親水性可塑剤は、水に不溶性の薬物を使用する場合に使用し、これはカプ
セル化したフィルムの溶解を補助し、表面にチャネルを作成し、薬物放出を補助
する。
【００８３】 好ましくは、活性治療物質は、液体、溶液、懸濁剤、乳剤、錠剤、二重層錠剤
、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、キャプレット、甘味入り錠剤、咀嚼可能な
甘味入り錠剤、ビーズ、散剤、顆粒剤、分散性顆粒剤、カシェ剤、注水剤、坐剤
、クリーム、局所剤、吸入剤、パッチ剤、粒子性吸入剤、植込錠、経口摂取剤、
注射剤、または注入剤からなる群から独立的に選択された１つまたはそれ以上の
投与形（群）で投与される。
、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、キャプレット、甘味入り錠剤、咀嚼可能な
甘味入り錠剤、ビーズ、散剤、顆粒剤、分散性顆粒剤、カシェ剤、注水剤、坐剤
、クリーム、局所剤、吸入剤、パッチ剤、粒子性吸入剤、植込錠、経口摂取剤、
注射剤、または注入剤からなる群から独立的に選択された１つまたはそれ以上の
投与形（群）で投与される。
【００８４】 投与形は、少なくとも１つの即時放出層からなる二重層錠剤の形であり得る。
また、多重層錠剤は、投与し易くするためにコーティングされ得るか、またはビ
タミンおよびミネラルなどのある治療物質により引き起こされる胃刺激作用およ
び不快な「げっぷ」を軽減するために腸溶性コーティングされ得る。また、延長
放出および即時放出成分の多粒子設計は、腸溶性コーティングし、圧縮して錠剤
にするか、または充填して硬または軟ゼラチンカプセル剤にできる。さらに、該
物質は、制限なく、遅延放出、延長放出、時間放出、持続放出、およびその組合
せなどの制限のない様々な効果のためにコーティングされ得る。
また、多重層錠剤は、投与し易くするためにコーティングされ得るか、またはビ
タミンおよびミネラルなどのある治療物質により引き起こされる胃刺激作用およ
び不快な「げっぷ」を軽減するために腸溶性コーティングされ得る。また、延長
放出および即時放出成分の多粒子設計は、腸溶性コーティングし、圧縮して錠剤
にするか、または充填して硬または軟ゼラチンカプセル剤にできる。さらに、該
物質は、制限なく、遅延放出、延長放出、時間放出、持続放出、およびその組合
せなどの制限のない様々な効果のためにコーティングされ得る。
【００８５】 本発明の投与形は、２４時間の期間中に１回の投与量での、または２４時間の
期間中に複数の投与量での、活性治療物質または複数の活性治療物質の投与を含
む。投与量は、各投与量が少なくとも１つの他の投与量とは異なり、不均一であ
り得る。本発明は、全投与量の量が異なる、１投与量における個々の治療物質ま
たは複数の治療物質の量または特性が異なる、１投与量における水溶性治療物質
などの治療物質の関連群の量または特性が異なることを含めた、投与量の間の差
違を考える。各投与量間の時間間隔は、少なくとも１つの他のかかる時間間隔と
は異なり、各投与量の投与間の時間間隔もまた不均一であり得る。
期間中に複数の投与量での、活性治療物質または複数の活性治療物質の投与を含
む。投与量は、各投与量が少なくとも１つの他の投与量とは異なり、不均一であ
り得る。本発明は、全投与量の量が異なる、１投与量における個々の治療物質ま
たは複数の治療物質の量または特性が異なる、１投与量における水溶性治療物質
などの治療物質の関連群の量または特性が異なることを含めた、投与量の間の差
違を考える。各投与量間の時間間隔は、少なくとも１つの他のかかる時間間隔と
は異なり、各投与量の投与間の時間間隔もまた不均一であり得る。
【００８６】 活性治療物質は、不均一な投与量で投与され得るか、または活性治療物質は、
２４時間の期間に不均一な時間間隔で投与され得る。「不均一な投与量」は、互
いにそれらを異ならせる任意の投与量の態様を考える。従って、不均一な投与量
は、特定の治療物質の量に関して、様々な治療物質の比に関して、または、制御
放出対即時放出などの放出様式といった任意の他の要素に関して、異なり得る。
例えば、患者はＡＭ投与量およびＰＭ投与量を投与され得、ここで、ＡＭ投与量
は、ＰＭ投与量よりも多いまたは少ない。患者は、ＡＭ投与量およびＰＭ投与量
を投与され得、ここで、ＡＭ投与量は即時放出で、ＰＭ投与量は、制御放出で投
与される。別の例は、ＡＭ投与量は、存在する水溶性活性治療物質の量が、ＰＭ
投与量に存在する量よりも、多いまたは少ない、ＡＭ投与量およびＰＭ投与量の
投与を含む。ＡＭ投与量は、存在する非水溶性薬物の量が、ＰＭ投与量に存在す
る量よりも多いまたは少ない、ＡＭ投与量およびＰＭ投与量が投与され得る。さ
らに、２回のＰＭ投与量が投与され得、ここで、第一のＰＭ投与量は、夕食直後
に投与され、第二のＰＭ投与量は就寝直前に投与される。
２４時間の期間に不均一な時間間隔で投与され得る。「不均一な投与量」は、互
いにそれらを異ならせる任意の投与量の態様を考える。従って、不均一な投与量
は、特定の治療物質の量に関して、様々な治療物質の比に関して、または、制御
放出対即時放出などの放出様式といった任意の他の要素に関して、異なり得る。
例えば、患者はＡＭ投与量およびＰＭ投与量を投与され得、ここで、ＡＭ投与量
は、ＰＭ投与量よりも多いまたは少ない。患者は、ＡＭ投与量およびＰＭ投与量
を投与され得、ここで、ＡＭ投与量は即時放出で、ＰＭ投与量は、制御放出で投
与される。別の例は、ＡＭ投与量は、存在する水溶性活性治療物質の量が、ＰＭ
投与量に存在する量よりも、多いまたは少ない、ＡＭ投与量およびＰＭ投与量の
投与を含む。ＡＭ投与量は、存在する非水溶性薬物の量が、ＰＭ投与量に存在す
る量よりも多いまたは少ない、ＡＭ投与量およびＰＭ投与量が投与され得る。さ
らに、２回のＰＭ投与量が投与され得、ここで、第一のＰＭ投与量は、夕食直後
に投与され、第二のＰＭ投与量は就寝直前に投与される。
【００８７】 投与量はまた、続く２４時間の期間のために調整され得る。さらに、活性治療
物質は、別の活性治療物質と置換され得る。投与量の調整および治療物質の置換
は、臨床効果または観察、患者の訴え、監視研究または試験結果、または任意の
他の理由に応答して実施され得る。
物質は、別の活性治療物質と置換され得る。投与量の調整および治療物質の置換
は、臨床効果または観察、患者の訴え、監視研究または試験結果、または任意の
他の理由に応答して実施され得る。
【００８８】 本発明の活性治療物質は、所望の目的に応じて広く変化できる。活性治療物質
は、単一の実体または実体の組合せとして記載され得る。有用な活性治療物質の
例は、全ての主要なカテゴリーの薬物、および制限なく、例えば、鎮痛薬、例え
ば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェ
ン、ボルタレン（米国特許第３，６５２，７６２号）、フェナセチン、およびサ
リチルアミド、ナプロキセンおよびインドメタシンからなる群から選択される抗
炎症薬、抗ヒスタミン薬、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸フェ
ニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシラミン、クエン酸フェニル
トロキサミン、塩酸ジフェニルヒドラミン、ピロメタジン、マレイン酸ブロムフ
ェニラミン、マレイン酸デクスブロムフェニラミン、フマル酸クレマスチンおよ
びトリプロリジン、臭化水素デクストロメトルファンおよびグイアイフェネシン
（ｇｕｉａｉｆｅｎｅｓｉｎ）からなる群から選択される鎮咳薬、グアイフェネ
シンなどの去痰薬、充血除去薬、例えば、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプ
ロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、エフェドリン、麻薬、例えば、
モルヒネ、およびコデインおよびその誘導体、例えばオキシコドンおよびヒドロ
モルホン、抗生物質、例えば、エリスロマイシン、ペニシリンおよびセファロス
ポリンおよびその誘導体、気管支拡張薬、例えば、テオフィリン、アルブテロー
ルおよびテルブタリン、心血管製剤、例えば、ジルチアゼム、プロプラノロール
、ニフェジピンおよびクロニジン、中枢神経系薬物、例えば、チオリダジン、ジ
アゼパム、メクリジン、メシル酸エルゴロイド、クロルプロマジン、カルビドパ
およびレボドパ、金属塩、例えば、塩化カリウムおよび炭酸リチウム、鉄、クロ
ム、モリブデンおよびカリウムからなる群から選択されるミネラル、並びにＢ複
合体、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２および葉酸などの水溶性ビタミンから選択さ
れるビタミンを含む。
は、単一の実体または実体の組合せとして記載され得る。有用な活性治療物質の
例は、全ての主要なカテゴリーの薬物、および制限なく、例えば、鎮痛薬、例え
ば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェ
ン、ボルタレン（米国特許第３，６５２，７６２号）、フェナセチン、およびサ
リチルアミド、ナプロキセンおよびインドメタシンからなる群から選択される抗
炎症薬、抗ヒスタミン薬、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸フェ
ニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシラミン、クエン酸フェニル
トロキサミン、塩酸ジフェニルヒドラミン、ピロメタジン、マレイン酸ブロムフ
ェニラミン、マレイン酸デクスブロムフェニラミン、フマル酸クレマスチンおよ
びトリプロリジン、臭化水素デクストロメトルファンおよびグイアイフェネシン
（ｇｕｉａｉｆｅｎｅｓｉｎ）からなる群から選択される鎮咳薬、グアイフェネ
シンなどの去痰薬、充血除去薬、例えば、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプ
ロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、エフェドリン、麻薬、例えば、
モルヒネ、およびコデインおよびその誘導体、例えばオキシコドンおよびヒドロ
モルホン、抗生物質、例えば、エリスロマイシン、ペニシリンおよびセファロス
ポリンおよびその誘導体、気管支拡張薬、例えば、テオフィリン、アルブテロー
ルおよびテルブタリン、心血管製剤、例えば、ジルチアゼム、プロプラノロール
、ニフェジピンおよびクロニジン、中枢神経系薬物、例えば、チオリダジン、ジ
アゼパム、メクリジン、メシル酸エルゴロイド、クロルプロマジン、カルビドパ
およびレボドパ、金属塩、例えば、塩化カリウムおよび炭酸リチウム、鉄、クロ
ム、モリブデンおよびカリウムからなる群から選択されるミネラル、並びにＢ複
合体、ビタミンＣ、ビタミンＢ１２および葉酸などの水溶性ビタミンから選択さ
れるビタミンを含む。
【００８９】 特に好ましい投与形は、シンメット（Ｓｉｎｅｍｅｔ）（ｒ）、レボドパ、カ
ルビドパ、エルデプリル（Ｅｌｄｅｐｒｙｌ）（ｒ）、セレジリン、およびその
組合せ、リタリン（Ｒｉｔａｌｉｎ）（ｒ）、メチルフェニデート、およびその
組合せ、ニトログリセリン、ジソピラミド、ニフェジピン、およびその組合せ、
鎮咳薬、充血除去薬、およびその組合せからなる群から選択される活性治療物質
の使用を含む。
ルビドパ、エルデプリル（Ｅｌｄｅｐｒｙｌ）（ｒ）、セレジリン、およびその
組合せ、リタリン（Ｒｉｔａｌｉｎ）（ｒ）、メチルフェニデート、およびその
組合せ、ニトログリセリン、ジソピラミド、ニフェジピン、およびその組合せ、
鎮咳薬、充血除去薬、およびその組合せからなる群から選択される活性治療物質
の使用を含む。
【００９０】 本発明は、多種多様の状態および症状の処置、治癒、予防、制御または緩解に
使用され得る。例えば、本発明の薬物送達方式は、ビタミンおよび／またはミネ
ラル欠乏、パーキンソン病、注意不足疾患、心血管疾患、感冒／流感症状、疼痛
、子供気管支喘息、消化性潰瘍、手術後回復等からなる群から選択された状態の
処置のために投与される。
使用され得る。例えば、本発明の薬物送達方式は、ビタミンおよび／またはミネ
ラル欠乏、パーキンソン病、注意不足疾患、心血管疾患、感冒／流感症状、疼痛
、子供気管支喘息、消化性潰瘍、手術後回復等からなる群から選択された状態の
処置のために投与される。
【００９１】 本発明はまた、全体の健康の向上に、および栄養補充に使用され得る。本発明
は、任意のビタミンおよび／またはミネラル補充、例えば、特定の人生段階およ
び性に調整したビタミンおよびミネラル補充、例えば、妊婦、乳分泌、乳非分泌
または閉経期の女性用のビタミンおよびミネラル補充と共に使用され得る。
は、任意のビタミンおよび／またはミネラル補充、例えば、特定の人生段階およ
び性に調整したビタミンおよびミネラル補充、例えば、妊婦、乳分泌、乳非分泌
または閉経期の女性用のビタミンおよびミネラル補充と共に使用され得る。
【００９２】 薬物送達方式は、各個々の投与量は、前以て決定され得、それ故、終点決定に
関係なく独立的に調整され得ると考える。本発明の特に好ましい実施形態におい
て、各個々の投与量は、終点決定に関係なく独立的に調整される。
関係なく独立的に調整され得ると考える。本発明の特に好ましい実施形態におい
て、各個々の投与量は、終点決定に関係なく独立的に調整される。
【００９３】 好ましくは、薬物送達方式は、少なくとも１回の２４時間の期間中に投与され
、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療物質を提供する、
複数の投与量の活性治療物質を含み、ここで、活性治療物質は不均一な投与量で
、様々な時間間隔で投与され、不均一な投与量および様々な時間間隔は、作用部
位における活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するように選択される。
、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療物質を提供する、
複数の投与量の活性治療物質を含み、ここで、活性治療物質は不均一な投与量で
、様々な時間間隔で投与され、不均一な投与量および様々な時間間隔は、作用部
位における活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するように選択される。
【００９４】 より好ましくは、薬物送達方式は、少なくとも１回の２４時間の期間中に投与
され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療物質を提供す
る、複数の投与量の活性治療物質を含み、ここで、各投与量は、作用部位におけ
る活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するために、該期間中に起こる生理
学的異常に対処する変動を加えて、活性治療物質の既知の薬物動態パラメーター
に従って独立的に計算する。
され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療物質を提供す
る、複数の投与量の活性治療物質を含み、ここで、各投与量は、作用部位におけ
る活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するために、該期間中に起こる生理
学的異常に対処する変動を加えて、活性治療物質の既知の薬物動態パラメーター
に従って独立的に計算する。
【００９５】 さらにより好ましくは、薬物送達方式は、少なくとも１回の２４時間の期間中
に投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療物質を
提供する、複数の投与量の活性治療物質を含み、ここで、各投与量が投与される
時間を、動物に便宜なスケジュールに調整し、各投与における投与量は、式ＴＤ
（ｔ）＝ＣＤ（ｔ）＋ＲＤ（ｔ）（ここで、ｔ、ＴＤ、ＣＤ、およびＲＤは上記
で定義した通りである）により独立的に決定される。
に投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療物質を
提供する、複数の投与量の活性治療物質を含み、ここで、各投与量が投与される
時間を、動物に便宜なスケジュールに調整し、各投与における投与量は、式ＴＤ
（ｔ）＝ＣＤ（ｔ）＋ＲＤ（ｔ）（ここで、ｔ、ＴＤ、ＣＤ、およびＲＤは上記
で定義した通りである）により独立的に決定される。
【００９６】 最も好ましくは、本発明の薬物送達方式は、少なくとも１回の２４時間の期間
中に投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療物質
を提供する複数の活性治療物質を含み、ここで、各投与量は、作用部位における
それぞれの活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するために独立的に調整さ
れる。
中に投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療物質
を提供する複数の活性治療物質を含み、ここで、各投与量は、作用部位における
それぞれの活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するために独立的に調整さ
れる。
【００９７】 本発明の別の態様は、ある型の治療物質は、２４時間の期間中の様々な時点で
、他とは異なる薬力学的および薬物動態学的特徴を示すことを認識する。例えば
、水溶性ビタミンＢは、主に就寝中に起こる神経組織再生に使用されることが知
られている。水溶性ビタミンＢ群の朝の高投与量は、効果を及ぼす前に迅速に排
泄される。本発明は、適宜、投与量毎に物質の比率を変化させることにより、こ
れらの時間感受性特徴に対処する。それ故、本発明に従って、はるかに少量のビ
タミンＢがＡ．Ｍ．に存在し、はるかに多量のビタミンＢ量がＰ．Ｍ．に存在す
るように、ビタミンＢ投与量を分割する。これは、投与量毎に同じ比率で物質を
含む、現在使用されている投与形との違いを示す。
、他とは異なる薬力学的および薬物動態学的特徴を示すことを認識する。例えば
、水溶性ビタミンＢは、主に就寝中に起こる神経組織再生に使用されることが知
られている。水溶性ビタミンＢ群の朝の高投与量は、効果を及ぼす前に迅速に排
泄される。本発明は、適宜、投与量毎に物質の比率を変化させることにより、こ
れらの時間感受性特徴に対処する。それ故、本発明に従って、はるかに少量のビ
タミンＢがＡ．Ｍ．に存在し、はるかに多量のビタミンＢ量がＰ．Ｍ．に存在す
るように、ビタミンＢ投与量を分割する。これは、投与量毎に同じ比率で物質を
含む、現在使用されている投与形との違いを示す。
【００９８】 好ましくは、薬物送達方式は、２４時間の期間をかけて投与され、該期間中に
有効な治療レベルのそれぞれの活性治療物質を提供する、複数の活性治療物質を
含み、ここで、活性治療物質の互いに対する、各個々の投与量についての比は、
作用部位における活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するために独立的に
調整される。
有効な治療レベルのそれぞれの活性治療物質を提供する、複数の活性治療物質を
含み、ここで、活性治療物質の互いに対する、各個々の投与量についての比は、
作用部位における活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するために独立的に
調整される。
【００９９】 より好ましくは、２４時間の期間をかけて投与され、該期間中に動物の作用部
位に、有効な治療レベルの活性治療物質を提供する複数の活性治療物質を含み、
ここで、治療物質の互いに対する、各投与量についての比は、治療物質の互いに
対する、他の投与量の少なくとも１つについての比と同等ではなく、および、治
療物質の互いに対する、各個々の投与量についての比は、作用部位における活性
治療物質のレベルを最大効力に最適化するために独立的に調整される。
位に、有効な治療レベルの活性治療物質を提供する複数の活性治療物質を含み、
ここで、治療物質の互いに対する、各投与量についての比は、治療物質の互いに
対する、他の投与量の少なくとも１つについての比と同等ではなく、および、治
療物質の互いに対する、各個々の投与量についての比は、作用部位における活性
治療物質のレベルを最大効力に最適化するために独立的に調整される。
【０１００】 さらにより好ましくは、薬物送達方式は、少なくとも１回の２４時間の期間中
に投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療物質を
提供する、水溶性層および非水溶性層を有する活性治療物質を含み、ここで、各
投与量についての水溶性層と非水溶性層の比は、作用部位における活性治療物質
のレベルを最大効力に最適化するように独立的に調整される。
に投与され、該期間中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療物質を
提供する、水溶性層および非水溶性層を有する活性治療物質を含み、ここで、各
投与量についての水溶性層と非水溶性層の比は、作用部位における活性治療物質
のレベルを最大効力に最適化するように独立的に調整される。
【０１０１】 最も好ましくは、薬物送達方式は、２４時間の期間をかけて投与され、該期間
中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療物質を提供する、水溶性層
および非水溶性層を有する活性治療物質を含み、ここで、各投与量における水溶
性層と非水溶性層の比は、他の投与量の少なくとも１つにおける水溶性層と非水
溶性層の比と同等ではなく、各個々の投与量における水溶性層と非水溶性層の比
は、レベルを最大効力に最適化するように独立的に調整される。
中に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療物質を提供する、水溶性層
および非水溶性層を有する活性治療物質を含み、ここで、各投与量における水溶
性層と非水溶性層の比は、他の投与量の少なくとも１つにおける水溶性層と非水
溶性層の比と同等ではなく、各個々の投与量における水溶性層と非水溶性層の比
は、レベルを最大効力に最適化するように独立的に調整される。
【０１０２】 活性治療物質の投与は、制限なく、活性治療物質を投与される個体による該物
質の投与（すなわち自己投与）、医学専門家による患者への投与、または該物質
の摂取について別の仲間を支援する任意の仲間による投与（すなわち、彼または
彼女の子供に医薬を投与する親または高齢の親戚に医薬を投与する家族の一員）
を含む。
質の投与（すなわち自己投与）、医学専門家による患者への投与、または該物質
の摂取について別の仲間を支援する任意の仲間による投与（すなわち、彼または
彼女の子供に医薬を投与する親または高齢の親戚に医薬を投与する家族の一員）
を含む。
【０１０３】 上記したように、本発明は、数個の異なる本発明の手段を包含し、これは全て
本明細書に記載の方法を使用して達成される。例えば、１つの本発明の手段は、
以前は１日２回、１日３回、または１日４回投与していた大部分の治療物質を、
１日２４時間中で最も簡便で最も容易に思い出せる時間である、起床時および就
寝時に摂取できるように、製剤化された投与形を提供することにより、投与方式
のコンプライアンスを確実にする。別の本発明の手段は、不均一な量および不均
一な間隔で摂取する場合に、より均一な治療効果を提供するように治療物質を製
剤化および投与すること、並びに、不均一な必要性を満足させるために均一また
は不均一な間隔で摂取する場合に不均一な治療効果を提供するように治療物質を
製剤化および投与することを含む。
本明細書に記載の方法を使用して達成される。例えば、１つの本発明の手段は、
以前は１日２回、１日３回、または１日４回投与していた大部分の治療物質を、
１日２４時間中で最も簡便で最も容易に思い出せる時間である、起床時および就
寝時に摂取できるように、製剤化された投与形を提供することにより、投与方式
のコンプライアンスを確実にする。別の本発明の手段は、不均一な量および不均
一な間隔で摂取する場合に、より均一な治療効果を提供するように治療物質を製
剤化および投与すること、並びに、不均一な必要性を満足させるために均一また
は不均一な間隔で摂取する場合に不均一な治療効果を提供するように治療物質を
製剤化および投与することを含む。
【０１０４】 本発明は、また、均一または不均一な必要性にパターン化した幾分均一な血液
濃度を得るための、１投与量以上で、慣用的には１日１回投与される、治療物質
の製剤化および投与を包含し、より少ない全１日投与量を必要とし、これは副作
用事象を減少させる。本発明により、より最適の血液濃度および結果として生じ
る効力を得るための、治療物質またはより多くの治療物質の、２回、３回、また
は４回および慣用的な間隔とは異なる他の間隔の日における製剤化および投与も
包含される。
濃度を得るための、１投与量以上で、慣用的には１日１回投与される、治療物質
の製剤化および投与を包含し、より少ない全１日投与量を必要とし、これは副作
用事象を減少させる。本発明により、より最適の血液濃度および結果として生じ
る効力を得るための、治療物質またはより多くの治療物質の、２回、３回、また
は４回および慣用的な間隔とは異なる他の間隔の日における製剤化および投与も
包含される。
【０１０５】 本発明の投与形は、好ましくは、ヒト用であるが、該投与形はまた他の動物の
獣医療法にも利用され得ると理解される。
獣医療法にも利用され得ると理解される。
【０１０６】 （本発明の方法） 本発明の別の態様は、動物における活性治療物質の治療効果を増強させる方法
であって、 （ａ）活性治療物質の既知の薬物動態パラメーターを決定し、 （ｂ）２４時間の期間中の動物のスケジュールおよび生理学的異常の両方を考慮
することにより、２４時間の期間中に投与する投与量の数を決定し、および、各
投与量を投与する時間を決定し、および （ｃ）式ＴＤ（ｔ）＝ＣＤ（ｔ）＋ＲＤ（ｔ）（ここで、ｔ、ＴＤ、ＣＤおよび
ＲＤは上記に定義した通りである）に従って、各投与量の量を独立的に計算する
ことを含む。
であって、 （ａ）活性治療物質の既知の薬物動態パラメーターを決定し、 （ｂ）２４時間の期間中の動物のスケジュールおよび生理学的異常の両方を考慮
することにより、２４時間の期間中に投与する投与量の数を決定し、および、各
投与量を投与する時間を決定し、および （ｃ）式ＴＤ（ｔ）＝ＣＤ（ｔ）＋ＲＤ（ｔ）（ここで、ｔ、ＴＤ、ＣＤおよび
ＲＤは上記に定義した通りである）に従って、各投与量の量を独立的に計算する
ことを含む。
【０１０７】 特定の状況における適切な投与量の決定は、通常の熟練者には入手可能な公知
の方法および技術を使用して実施される。本発明により、当業者は、特定の活性
治療物質の既知の生物学的応答、薬力学的パラメーターまたは容易に確認可能な
薬理学的パラメーターを取り込むことにより、特定の状況における適切な投与量
を決定することができる。
の方法および技術を使用して実施される。本発明により、当業者は、特定の活性
治療物質の既知の生物学的応答、薬力学的パラメーターまたは容易に確認可能な
薬理学的パラメーターを取り込むことにより、特定の状況における適切な投与量
を決定することができる。
【０１０８】 段階（ａ）および（ｂ）は、医学文献から容易に入手可能であるか、または当
業者に入手可能な技術を使用して容易に決定できる情報を使用して通常の熟練者
により実施できる。段階（ｃ）の計算は、段階（ａ）および（ｂ）で集めた情報
を使用して、および薬物動態パラメーター間の既知の関係を使用して、当業者に
より実施できる。使用する正確な計算は、状況および関与する活性治療物質また
は物質群により広く変化する。
業者に入手可能な技術を使用して容易に決定できる情報を使用して通常の熟練者
により実施できる。段階（ｃ）の計算は、段階（ａ）および（ｂ）で集めた情報
を使用して、および薬物動態パラメーター間の既知の関係を使用して、当業者に
より実施できる。使用する正確な計算は、状況および関与する活性治療物質また
は物質群により広く変化する。
【０１０９】 （本発明の組成物） 本発明の別の態様は、動物における治療活性を最適化する組成物を含み、これ
は、実質的に、式ＴＤ（ｔ）＝ＣＤ（ｔ）＋ＲＤ（ｔ）（ここで、ｔ、ＴＤ、Ｃ
ＤおよびＲＤは上記に定義した通りである）に従って計算した投与量の活性治療
物質と適切な医薬担体を組合せてなる物質を含む。
は、実質的に、式ＴＤ（ｔ）＝ＣＤ（ｔ）＋ＲＤ（ｔ）（ここで、ｔ、ＴＤ、Ｃ
ＤおよびＲＤは上記に定義した通りである）に従って計算した投与量の活性治療
物質と適切な医薬担体を組合せてなる物質を含む。
【０１１０】 特定の組成物の適切な投与量の決定は、通常の熟練者には入手可能な公知の方
法および技術を使用して実施される。本発明により、当業者は、特定の活性治療
物質の既知の薬力学的パラメーターまたは容易に確認可能な薬理学的パラメータ
ーを取り込むことにより、特定の状況における適切な投与量を決定することがで
きる。
法および技術を使用して実施される。本発明により、当業者は、特定の活性治療
物質の既知の薬力学的パラメーターまたは容易に確認可能な薬理学的パラメータ
ーを取り込むことにより、特定の状況における適切な投与量を決定することがで
きる。
【０１１１】 さらに、本発明は、成功裡の薬物療法は、各個体の必要に応じた薬物投与計画
を必要とすることを認識する。成功裡の個別化された薬物投与を達成する１つの
伝統的なアプローチは、治療目的が得られるまで、経験的に薬物投与量を調整す
ることを含む。しかし、このアプローチは、しばしば、遅延または過度の毒性の
ために不適切である。Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、第２７７章、ｐ．２６１０参照
。個別化投与を達成する別のアプローチは、個体において薬物の期待される吸収
および処分（分布および消失）に従って薬物投与を開始することを含む。個体に
おける薬物の期待される吸収および処分は、個体の年齢および体重の関数として
の、既知の薬物動態パラメーターを使用することにより決定される。上記の両方
の方法または任意の他のかかる方法は、制限なく、本発明と共に使用し得る。
を必要とすることを認識する。成功裡の個別化された薬物投与を達成する１つの
伝統的なアプローチは、治療目的が得られるまで、経験的に薬物投与量を調整す
ることを含む。しかし、このアプローチは、しばしば、遅延または過度の毒性の
ために不適切である。Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、第２７７章、ｐ．２６１０参照
。個別化投与を達成する別のアプローチは、個体において薬物の期待される吸収
および処分（分布および消失）に従って薬物投与を開始することを含む。個体に
おける薬物の期待される吸収および処分は、個体の年齢および体重の関数として
の、既知の薬物動態パラメーターを使用することにより決定される。上記の両方
の方法または任意の他のかかる方法は、制限なく、本発明と共に使用し得る。
【０１１２】 本発明の別の態様は、ある型の治療物質は、２４時間の期間中の様々な時点で
、他とは異なる薬力学的および薬物動態学的特徴を示すことを認識する。例えば
、水溶性ビタミンＢは、就寝中に起こる神経組織再生に使用されることが知られ
ている。水溶性ビタミンＢ群の朝の高投与量は、効果を及ぼす前に迅速に排泄さ
れる。本発明は、適宜、投与量毎に物質の比率を変化させることにより、これら
の時間感受性特徴に対処する。それ故、本発明に従って、はるかに少量のビタミ
ンＢがＡ．Ｍ．に存在し、はるかに多量のビタミンＢ量がＰ．Ｍ．に存在するよ
うに、ビタミンＢ投与量を分割する。これは、投与量毎に同じ比率で物質を含む
、現在使用されている投与形との違いを示す。
、他とは異なる薬力学的および薬物動態学的特徴を示すことを認識する。例えば
、水溶性ビタミンＢは、就寝中に起こる神経組織再生に使用されることが知られ
ている。水溶性ビタミンＢ群の朝の高投与量は、効果を及ぼす前に迅速に排泄さ
れる。本発明は、適宜、投与量毎に物質の比率を変化させることにより、これら
の時間感受性特徴に対処する。それ故、本発明に従って、はるかに少量のビタミ
ンＢがＡ．Ｍ．に存在し、はるかに多量のビタミンＢ量がＰ．Ｍ．に存在するよ
うに、ビタミンＢ投与量を分割する。これは、投与量毎に同じ比率で物質を含む
、現在使用されている投与形との違いを示す。
【０１１３】 本発明の特に好ましい実施形態において、治療活性を最適化する医薬組成物は
、実質的に複数の活性治療物質からなる物質を含み、ここで、該物質は、水溶性
層および非水溶性層を適切な医薬担体と組合せて有し、水溶性層と非水溶性層の
比は、動物の作用部位におけるそれぞれの活性治療物質のレベルを最大効力に最
適化するように独立的に調整され、該比は、該組成物を投与する時間により決定
される。
、実質的に複数の活性治療物質からなる物質を含み、ここで、該物質は、水溶性
層および非水溶性層を適切な医薬担体と組合せて有し、水溶性層と非水溶性層の
比は、動物の作用部位におけるそれぞれの活性治療物質のレベルを最大効力に最
適化するように独立的に調整され、該比は、該組成物を投与する時間により決定
される。
【０１１４】 本発明は、以下の具体的な実施例（これはそれを制限するものではない）によ
りさらに説明される。本出願に明記した全ての量は、特記しない限りｍｇに基づ
く。「Ｉ．Ｕ．」なる語は、国際単位を示す。明細書および特許請求の範囲を通
じて使用された全ての比率は、特記しない限り、最終生成物の重量に基づき、全
ての製剤は全体で１００重量％である。
りさらに説明される。本出願に明記した全ての量は、特記しない限りｍｇに基づ
く。「Ｉ．Ｕ．」なる語は、国際単位を示す。明細書および特許請求の範囲を通
じて使用された全ての比率は、特記しない限り、最終生成物の重量に基づき、全
ての製剤は全体で１００重量％である。
【０１１５】 無数の例を、不均一な投与を、摂取された物質の効力を向上させるために利用
できることを幅広く支持するために与えることができる。それにもかかわらず、
投与量および形が設計される原則は、常に同じである。説明するために、以下の
図は、起床時および就寝時に投与するために不均一形に変換された、ＱＤ、ＢＩ
Ｄ、ＴＩＤおよびＱＩＤ薬物の投与量形成および効力を、期待される半減期と共
に示す。施薬の便宜のために、錠剤を使用すると想定し、２つの錠剤を起床時に
摂取し、１つを就寝時に摂取する。分割効果から、慣用的な１日投与量よりも少
ない１日投与量がいくつかの実施例で評価される。貯蔵寿命のあまりに短くＢＩ
Ｄを使用できないＱＤ物質を選択して、溶液をかかる限界まで実証した。かかる
場合、ＱＩＤ薬物を、投与量を減少させた比較的短持続長時間作用形とし、２対
１で投与する。
できることを幅広く支持するために与えることができる。それにもかかわらず、
投与量および形が設計される原則は、常に同じである。説明するために、以下の
図は、起床時および就寝時に投与するために不均一形に変換された、ＱＤ、ＢＩ
Ｄ、ＴＩＤおよびＱＩＤ薬物の投与量形成および効力を、期待される半減期と共
に示す。施薬の便宜のために、錠剤を使用すると想定し、２つの錠剤を起床時に
摂取し、１つを就寝時に摂取する。分割効果から、慣用的な１日投与量よりも少
ない１日投与量がいくつかの実施例で評価される。貯蔵寿命のあまりに短くＢＩ
Ｄを使用できないＱＤ物質を選択して、溶液をかかる限界まで実証した。かかる
場合、ＱＩＤ薬物を、投与量を減少させた比較的短持続長時間作用形とし、２対
１で投与する。
【０１１６】 （実施例） 実施例Ｉ リタリン（Ｒｉｔａｌｉｎ）（登録商標）の商標名でチバゲネバ（ＣｉｂａＧ
ｅｎｅｖａ）から入手可能なメチルフェニデートを、注意不足疾患（ＡＤＤ）の
処置のために、７：００ａｍに１０ｍｇおよび１２：００ｐｍに１０ｍｇの慣用
的な形で投与した場合の血漿プロフィルを、医学文献で入手可能なデータに基づ
き決定し、図Ｉに実線で示す。慣用的な投与を使用した場合、高用量の薬物が午
後および早い夕方を通じて体内に存在し、患者の過刺激並びにその結果の単収縮
および痙攣などの副作用が引き起こされることに注意する。
ｅｎｅｖａ）から入手可能なメチルフェニデートを、注意不足疾患（ＡＤＤ）の
処置のために、７：００ａｍに１０ｍｇおよび１２：００ｐｍに１０ｍｇの慣用
的な形で投与した場合の血漿プロフィルを、医学文献で入手可能なデータに基づ
き決定し、図Ｉに実線で示す。慣用的な投与を使用した場合、高用量の薬物が午
後および早い夕方を通じて体内に存在し、患者の過刺激並びにその結果の単収縮
および痙攣などの副作用が引き起こされることに注意する。
【０１１７】 その後、１回の投与量の２０ｍｇのリタリン（登録商標）を、各６人の正常な
成人男性に投与した。６人の正常な成人男性の血漿濃度を測定した後、７：００
ａｍに１４ｍｇおよび３：００ｐｍに６ｍｇという不均一な投与を使用して、薬
物の例示的な血漿プロフィルを、図Ｉに点線で示したように、薬物動態数学的モ
デルを用いて展開させた。不均一な投与により、午後および早い夕方を通じて、
より許容される薬物量がもたらされ、従って、副作用が回避され、一方、患者が
最も活動的な朝にはより高用量の薬物を提供し、従ってＡＤＤの症状には最も感
受性があることに注意する。
成人男性に投与した。６人の正常な成人男性の血漿濃度を測定した後、７：００
ａｍに１４ｍｇおよび３：００ｐｍに６ｍｇという不均一な投与を使用して、薬
物の例示的な血漿プロフィルを、図Ｉに点線で示したように、薬物動態数学的モ
デルを用いて展開させた。不均一な投与により、午後および早い夕方を通じて、
より許容される薬物量がもたらされ、従って、副作用が回避され、一方、患者が
最も活動的な朝にはより高用量の薬物を提供し、従ってＡＤＤの症状には最も感
受性があることに注意する。
【０１１８】 実施例ＩＩ リタリン（登録商標）の商標名でチバゲネバから入手可能なメチルフェニデー
トを、ナルコレプシーの処置のために、７：００ａｍに２０ｍｇ、１２：００ｐ
ｍに１０ｍｇ、および５：００ｐｍに１０ｍｇの慣用的な形で投与した場合の血
漿プロフィルを、医学文献で入手可能なデータに基づき決定し、図ＩＩに実線で
示す。慣用的な投与を使用した場合、より低用量の薬物が、患者が最も起床の困
難な時間である朝の時間に患者に存在し、次第に高い用量の薬物が、夕方および
就寝時間を通じて体内に存在し、よって不眠を引き起こすことに注意する。
トを、ナルコレプシーの処置のために、７：００ａｍに２０ｍｇ、１２：００ｐ
ｍに１０ｍｇ、および５：００ｐｍに１０ｍｇの慣用的な形で投与した場合の血
漿プロフィルを、医学文献で入手可能なデータに基づき決定し、図ＩＩに実線で
示す。慣用的な投与を使用した場合、より低用量の薬物が、患者が最も起床の困
難な時間である朝の時間に患者に存在し、次第に高い用量の薬物が、夕方および
就寝時間を通じて体内に存在し、よって不眠を引き起こすことに注意する。
【０１１９】 その後、１回の投与量の２０ｍｇのリタリン（登録商標）を、各６人の正常な
成人男性に投与した。６人の正常な成人男性の血漿濃度を測定した後、７ａｍに
２０ｍｇおよび３：００ｐｍに１０ｍｇという不均一な投与を使用して、薬物の
例示的な血漿プロフィルを、図ＩＩに点線で示したように、薬物動態数学的モデ
ルを用いて展開させた。不均一な投与により、患者が最も刺激を必要とする朝の
時間に患者の薬物レベルが高くなることに注意する。さらに、不均一な投与によ
り、夕方および夜の薬物レベルが低くなり、従って、慣用的な投与の結果生じる
不眠は回避される。
成人男性に投与した。６人の正常な成人男性の血漿濃度を測定した後、７ａｍに
２０ｍｇおよび３：００ｐｍに１０ｍｇという不均一な投与を使用して、薬物の
例示的な血漿プロフィルを、図ＩＩに点線で示したように、薬物動態数学的モデ
ルを用いて展開させた。不均一な投与により、患者が最も刺激を必要とする朝の
時間に患者の薬物レベルが高くなることに注意する。さらに、不均一な投与によ
り、夕方および夜の薬物レベルが低くなり、従って、慣用的な投与の結果生じる
不眠は回避される。
【０１２０】 実施例ＩＩＩ ビタミンＢ１２を、７：００ａｍに１２ｍｃｇの慣用的な形で投与した場合の
血漿プロフィルを、図ＩＩＩに実線で示す。慣用的な投与を使用した場合、ビタ
ミンＢ１２を必要とすることが知られる神経組織修復が主に生じる夕方および夜
間に、患者に、実質的に全くビタミンＢ１２が存在しないことに注意する。
血漿プロフィルを、図ＩＩＩに実線で示す。慣用的な投与を使用した場合、ビタ
ミンＢ１２を必要とすることが知られる神経組織修復が主に生じる夕方および夜
間に、患者に、実質的に全くビタミンＢ１２が存在しないことに注意する。
【０１２１】 ビタミンＢ１２の例示的血漿プロフィルは、図ＩＩＩに点線で示したように、
７：００ａｍに４ｍｃｇおよび１１ｐｍに８ｍｃｇという不均一な投与を使用し
て示される。不均一な投与により、ビタミンは、神経組織修復を補助するために
利用されるため患者には最も有益な夜間に、患者に高レベルのビタミンＢ１２が
存在することに注意する。
７：００ａｍに４ｍｃｇおよび１１ｐｍに８ｍｃｇという不均一な投与を使用し
て示される。不均一な投与により、ビタミンは、神経組織修復を補助するために
利用されるため患者には最も有益な夜間に、患者に高レベルのビタミンＢ１２が
存在することに注意する。
【０１２２】 実施例ＩＶ バリウム（Ｖａｌｉｕｍ）（登録商標）の商標名でロッシェ・プロダクツ（Ｒ
ｏｃｈｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）から入手可能なベンゾジアゼピンを、不安の処置
のために、７：００ａｍに１０ｍｇ、３：００ｐｍに１０ｍｇ、および７：００
ｐｍに１０ｍｇの慣用的な形で投与した場合の血漿プロフィルを、図ＩＶに実線
で示す。慣用的な投与を使用した場合、比較的低用量の薬物が、患者が最も重度
の不安の症状を経験するであろう朝の時間に、患者に存在することに注意する。
さらに、慣用的な投与を使用した場合、比較的高用量の薬物が、不安の症状が最
小限になる傾向のある夜間に存在する。
ｏｃｈｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）から入手可能なベンゾジアゼピンを、不安の処置
のために、７：００ａｍに１０ｍｇ、３：００ｐｍに１０ｍｇ、および７：００
ｐｍに１０ｍｇの慣用的な形で投与した場合の血漿プロフィルを、図ＩＶに実線
で示す。慣用的な投与を使用した場合、比較的低用量の薬物が、患者が最も重度
の不安の症状を経験するであろう朝の時間に、患者に存在することに注意する。
さらに、慣用的な投与を使用した場合、比較的高用量の薬物が、不安の症状が最
小限になる傾向のある夜間に存在する。
【０１２３】 同薬物の例示的血漿プロフィルは、図ＩＶに点線で示したように、７：００ａ
ｍに２０ｍｇおよび１０ｐｍに１０ｍｇという不均一な投与を使用して示される
。不均一な投与により、症状が最も重度である傾向のある朝の時間に患者の薬物
レベルが比較的高くなり、症状が最も軽度にある傾向のある夜間に薬物のレベル
が比較的低いことに注意する。
ｍに２０ｍｇおよび１０ｐｍに１０ｍｇという不均一な投与を使用して示される
。不均一な投与により、症状が最も重度である傾向のある朝の時間に患者の薬物
レベルが比較的高くなり、症状が最も軽度にある傾向のある夜間に薬物のレベル
が比較的低いことに注意する。
【０１２４】 実施例Ｖ ヒトリン（Ｈｙｔｒｉｎ）（登録商標）の商標名でアボット・ラボラトリーか
ら入手可能な塩酸テラゾシンを、高血圧および心臓発作の予防のために、７：０
０ａｍおよび７：００ｐｍに均一な投与量という慣用的な形で投与した場合の血
漿プロフィルを、図Ｖに実線で示す。慣用的な投与を使用した場合、不必要に高
用量の薬物が、患者が心臓発作を最も受けにくい夕方の時間に存在し、ほとんど
の心臓発作が起こる朝の時間に、用量は必要とされ得るものより低いことに注意
する。
ら入手可能な塩酸テラゾシンを、高血圧および心臓発作の予防のために、７：０
０ａｍおよび７：００ｐｍに均一な投与量という慣用的な形で投与した場合の血
漿プロフィルを、図Ｖに実線で示す。慣用的な投与を使用した場合、不必要に高
用量の薬物が、患者が心臓発作を最も受けにくい夕方の時間に存在し、ほとんど
の心臓発作が起こる朝の時間に、用量は必要とされ得るものより低いことに注意
する。
【０１２５】 同薬物の例示的血漿プロフィルは、図Ｖに点線で示したように、７：００ａｍ
に１日の全投与量の３分の２、および１０ｐｍに１日の全投与量の３分の１とい
う不均一な投与を使用して示される。不均一な投与により、患者が心臓発作に最
も脆弱である朝の時間に患者の薬物レベルが比較的高く、患者が心臓発作に最も
脆弱ではない夕方に薬物レベルが比較的低いことに注意する。
に１日の全投与量の３分の２、および１０ｐｍに１日の全投与量の３分の１とい
う不均一な投与を使用して示される。不均一な投与により、患者が心臓発作に最
も脆弱である朝の時間に患者の薬物レベルが比較的高く、患者が心臓発作に最も
脆弱ではない夕方に薬物レベルが比較的低いことに注意する。
【０１２６】 実施例ＶＩ ヒトリン（Ｈｙｔｒｉｎ）（登録商標）の商標名でアボット・ラボラトリーか
ら入手可能な塩酸テラゾシンを、高血圧および心臓発作の予防のために、７：０
０ａｍおよび１１：００ｐｍに均一な投与量という慣用的な形で投与した場合の
血漿プロフィルを、図ＶＩに実線で示す。慣用的な投与を使用した場合、不必要
に高用量の薬物が、患者が心臓発作を最も受けにくい夕方の時間に患者に存在し
、ほとんどの心臓発作が起こる朝の時間に、用量は必要とされ得るものより低い
ことに注意する。
ら入手可能な塩酸テラゾシンを、高血圧および心臓発作の予防のために、７：０
０ａｍおよび１１：００ｐｍに均一な投与量という慣用的な形で投与した場合の
血漿プロフィルを、図ＶＩに実線で示す。慣用的な投与を使用した場合、不必要
に高用量の薬物が、患者が心臓発作を最も受けにくい夕方の時間に患者に存在し
、ほとんどの心臓発作が起こる朝の時間に、用量は必要とされ得るものより低い
ことに注意する。
【０１２７】 同薬物の例示的血漿プロフィルは、図ＶＩに点線で示したように、７：００ａ
ｍに１日の全投与量の３分の２、および１１：００ｐｍに１日の全投与量の３分
の１という不均一な投与を使用して示される。不均一な投与により、患者が心臓
発作に最も脆弱である朝の時間に患者の薬物レベルが比較的高く、患者が心臓発
作に最も脆弱ではない夕方に薬物レベルが比較的低いことに注意する。
ｍに１日の全投与量の３分の２、および１１：００ｐｍに１日の全投与量の３分
の１という不均一な投与を使用して示される。不均一な投与により、患者が心臓
発作に最も脆弱である朝の時間に患者の薬物レベルが比較的高く、患者が心臓発
作に最も脆弱ではない夕方に薬物レベルが比較的低いことに注意する。
【０１２８】 実施例ＶＩＩ ベラパミルを、高血圧の処置および予防のために、１１：００ｐｍにＱＤとい
う慣用的な形で投与した場合の血漿プロフィルを、図ＶＩＩに実線で示す。慣用
的な投与を使用した場合、治療下限のレベルの薬物が、１日の大半に、患者に存
在することに注意する。
う慣用的な形で投与した場合の血漿プロフィルを、図ＶＩＩに実線で示す。慣用
的な投与を使用した場合、治療下限のレベルの薬物が、１日の大半に、患者に存
在することに注意する。
【０１２９】 同薬物の例示的血漿プロフィルは、図ＶＩＩに点線で示したように、７：００
ａｍに１日の全投与量の３分の２、および１１：００ｐｍに１日の全投与量の３
分の１という不均一な投与を使用して示される。不均一な投与により、１日中、
薬物のレベルはより均一となる。
ａｍに１日の全投与量の３分の２、および１１：００ｐｍに１日の全投与量の３
分の１という不均一な投与を使用して示される。不均一な投与により、１日中、
薬物のレベルはより均一となる。
【０１３０】 実施例ＶＩＩＩ シメチジンを、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の予防のために、７：００ａｍに
３００ｍｇおよび１１：００ｐｍに３００ｍｇという慣用的な形で投与した場合
の血漿プロフィルを、図ＶＩＩＩに実線で示す。慣用的な投与を使用した場合、
不必要に高用量の薬物が、患者がＧＥＲＤの症状を最も受けにくいようである朝
の時間に患者に存在することに注意する。
３００ｍｇおよび１１：００ｐｍに３００ｍｇという慣用的な形で投与した場合
の血漿プロフィルを、図ＶＩＩＩに実線で示す。慣用的な投与を使用した場合、
不必要に高用量の薬物が、患者がＧＥＲＤの症状を最も受けにくいようである朝
の時間に患者に存在することに注意する。
【０１３１】 同薬物の例示的血漿プロフィルは、図ＶＩＩＩに点線で示したように、３：０
０ｐｍに２００ｍｇおよび１１：００ｐｍに４００ｍｇという不均一な投与を使
用して示される。不均一な投与により、患者がＧＥＲＤの症状を最も受けにくい
朝の時間に、患者の薬物レベルは比較的低いが適切となり、患者がＧＥＲＤの症
状を最も受け易い夜間に、薬物レベルが比較的高くなることに注意する。
０ｐｍに２００ｍｇおよび１１：００ｐｍに４００ｍｇという不均一な投与を使
用して示される。不均一な投与により、患者がＧＥＲＤの症状を最も受けにくい
朝の時間に、患者の薬物レベルは比較的低いが適切となり、患者がＧＥＲＤの症
状を最も受け易い夜間に、薬物レベルが比較的高くなることに注意する。
【０１３２】 実施例ＩＸ シメチジンを、胃潰瘍の処置のために、７：００ａｍに３００ｍｇおよび１１
：００ｐｍに３００ｍｇという慣用的な形で投与した場合の血漿プロフィルを、
図ＩＸに実線で示す。慣用的な投与を使用した場合、比較的低用量の薬物が、患
者が胃潰瘍に関連した症状を最も受け易い朝の時間に患者に存在することに注意
する。
：００ｐｍに３００ｍｇという慣用的な形で投与した場合の血漿プロフィルを、
図ＩＸに実線で示す。慣用的な投与を使用した場合、比較的低用量の薬物が、患
者が胃潰瘍に関連した症状を最も受け易い朝の時間に患者に存在することに注意
する。
【０１３３】 同薬物の例示的血漿プロフィルは、図ＩＸに点線で示したように、７：００ａ
ｍに２００ｍｇおよび１１：００ｐｍに４００ｍｇという不均一な投与を使用し
て示される。不均一な投与により、患者が胃潰瘍に関連した症状を最も受け易い
朝の時間に、患者の薬物レベルは比較的高くなり、患者が胃潰瘍に関連した症状
を最も受けにくい夜間に薬物レベルが比較的低くなることに注意する。
ｍに２００ｍｇおよび１１：００ｐｍに４００ｍｇという不均一な投与を使用し
て示される。不均一な投与により、患者が胃潰瘍に関連した症状を最も受け易い
朝の時間に、患者の薬物レベルは比較的高くなり、患者が胃潰瘍に関連した症状
を最も受けにくい夜間に薬物レベルが比較的低くなることに注意する。
【０１３４】 実施例Ｘ 利尿薬クロロチアジドナトリウムを、高血圧の処置のために、７：００ａｍに
２５ｍｇおよび７：００ｐｍに２５ｍｇという慣用的な形で投与した場合の血漿
プロフィルを、図Ｘに実線で示す。慣用的な投与を使用した場合、比較的低用量
の薬物が、患者が高血圧を最も受け易い日中に患者に存在することに注意する。
さらに、慣用的な投与を使用した場合、不必要に高用量の薬物が、患者が高血圧
を最も受けにくく、薬物による引き起こされる過剰の尿の産生が睡眠を妨害し、
程度の高い不快および不便を引き起こす夜間に患者に存在する。
２５ｍｇおよび７：００ｐｍに２５ｍｇという慣用的な形で投与した場合の血漿
プロフィルを、図Ｘに実線で示す。慣用的な投与を使用した場合、比較的低用量
の薬物が、患者が高血圧を最も受け易い日中に患者に存在することに注意する。
さらに、慣用的な投与を使用した場合、不必要に高用量の薬物が、患者が高血圧
を最も受けにくく、薬物による引き起こされる過剰の尿の産生が睡眠を妨害し、
程度の高い不快および不便を引き起こす夜間に患者に存在する。
【０１３５】 同薬物の例示的血漿プロフィルは、図Ｘに点線で示したように、７：００ａｍ
に４２ｍｇおよび５：００ｐｍに８ｍｇという不均一な投与を使用して示される
。不均一な投与により、患者が高血圧を最も受け易い日中に、患者の薬物レベル
は比較的高くなり、患者が高血圧を最も受けにくく、過剰な尿の産生により引き
起こされる睡眠妨害および不快を最も受け易い夜間に薬物レベルが比較的低くな
ることに注意する。
に４２ｍｇおよび５：００ｐｍに８ｍｇという不均一な投与を使用して示される
。不均一な投与により、患者が高血圧を最も受け易い日中に、患者の薬物レベル
は比較的高くなり、患者が高血圧を最も受けにくく、過剰な尿の産生により引き
起こされる睡眠妨害および不快を最も受け易い夜間に薬物レベルが比較的低くな
ることに注意する。
【０１３６】 本発明をこのように記載したが、同物を、様々に変更させ得ることは明らかで
あろう。かかる変更は、本発明の精神および範囲からの逸脱とは捉えず、全ての
かかる修飾は、添付の特許請求の範囲内にある。
あろう。かかる変更は、本発明の精神および範囲からの逸脱とは捉えず、全ての
かかる修飾は、添付の特許請求の範囲内にある。
【図１】 図Ｉは、注意不足疾患（ＡＤＤ）の処置のために投与されるメチルフェニデー
トに本発明を適用した期待された結果を示す。実施例Ｉ参照。
トに本発明を適用した期待された結果を示す。実施例Ｉ参照。
【図２】 図ＩＩは、ナルコレプシーの処置のために投与されるメチルフェニデートに本
発明を適用した期待された結果を示す。実施例ＩＩ参照。
発明を適用した期待された結果を示す。実施例ＩＩ参照。
【図３】 図ＩＩＩは、一般的な健康維持のために投与されるビタミンＢ１２に本発明を
適用した期待された結果を示す。実施例ＩＩＩ参照。
適用した期待された結果を示す。実施例ＩＩＩ参照。
【図４】 図ＩＶは、不安の処置のために投与されるベンゾジアゼピンに本発明を適用し
た期待された結果を示す。実施例ＩＶ参照。
た期待された結果を示す。実施例ＩＶ参照。
【図５】 図Ｖは、高血圧および心臓発作の予防のために投与される、登録商標名ハイト
リンでアボット・ラボラトリーから入手可能な、塩酸テラゾシンに本発明を適用
した期待された結果を示す。実施例Ｖ参照。
リンでアボット・ラボラトリーから入手可能な、塩酸テラゾシンに本発明を適用
した期待された結果を示す。実施例Ｖ参照。
【図６】 図ＶＩは、高血圧および心臓発作の予防のために投与される、登録商標名ハイ
トリンでアボット・ラボラトリーから入手可能な、塩酸テラゾシンに本発明を別
様に適用した期待された結果を示す。実施例ＶＩ参照。
トリンでアボット・ラボラトリーから入手可能な、塩酸テラゾシンに本発明を別
様に適用した期待された結果を示す。実施例ＶＩ参照。
【図７】 図ＶＩＩは、高血圧および心臓発作の予防のために投与される、塩酸ベラパミ
ルに本発明を適用した期待された結果を示す。実施例ＶＩＩ参照。
ルに本発明を適用した期待された結果を示す。実施例ＶＩＩ参照。
【図８】 図ＶＩＩＩは、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の予防のために投与されるシメチ
ジンに本発明を適用した期待される結果を示す。実施例ＶＩＩＩ参照。
ジンに本発明を適用した期待される結果を示す。実施例ＶＩＩＩ参照。
【図９】 図ＩＸは、胃潰瘍の処置のために投与されるシメチジンに本発明を適用した期
待された結果を示す。実施例ＩＸ参照。
待された結果を示す。実施例ＩＸ参照。
【図１０】 図Ｘは、高血圧の処置のために投与される利尿薬クロロチアジドナトリウムに
本発明を適用した期待された結果を示す。実施例Ｘ参照。
本発明を適用した期待された結果を示す。実施例Ｘ参照。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/28 Ａ６１Ｋ 9/28 9/54 9/54 31/277 31/277 31/4164 31/4164 31/445 31/445 31/517 31/517 31/541 31/541 31/5513 31/5513 31/714 31/714 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 9/02 9/02 9/12 9/12 25/00 25/00 25/22 25/22 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA11 AA17 AA31 AA40 AA43 AA67 CC01 CC03 CC11 CC15 CC17 CC31 EE42H EE42M FF31 4C086 AA01 AA02 BC21 BC25 BC38 BC46 BC56 BC89 DA39 MA07 MA10 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA32 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA65 MA66 NA10 ZA03 ZA12 ZA36 ZA59 ZA68 ZA83 ZB13 ZB35 ZC50 4C206 AA01 AA02 HA13 MA37 MA42 MA43 MA48 MA51 MA52 MA55 MA57 MA61 MA63 MA72 MA85 MA86 NA10 ZA03 ZA12 ZA36 ZA59 ZA68 ZA83 ZB35 ZC50
Claims (66)
- 【請求項１】 少なくとも１回の２４時間の期間中に投与され、該期間中に
動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療物質を提供する活性治療物質を
含む薬物送達方式であって、各個々の投与量は、作用部位における活性治療物質
のレベルを最大効力に最適化するために独立的に調整されて投与され、ここで、
各投与の投与量は、式ＴＤ（ｔ）＝ＣＤ（ｔ）＋ＲＤ（ｔ）により独立的に決定
され、ここで、ｔは、投与量を投与する時間であり、ＴＤ（治療投与量）は、時
間（ｔ）での治療に有効な投与量であり、ＣＤ（現投与量）は、時間（ｔ）で投
与される投与量であり、ＲＤ（残留投与量）は、前投与量の投与からの残留した
活性治療物質の量である、上記薬物送達方式。 - 【請求項２】 活性治療物質は、副作用事象を最小限にするように投与され
る、請求項１の薬物送達方式。 - 【請求項３】 活性治療物質は、薬物送達方式の患者のコンプライアンスを
向上させるように投与される、請求項１の薬物送達方式。 - 【請求項４】 活性治療物質は、投与の便宜を向上させるように投与される
、請求項１の薬物送達方式。 - 【請求項５】 活性治療物質は少なくとも１回投与され、および、即時放出
、持続放出、制御放出、遅延放出、時間放出、延長放出、またはその任意の組合
せとして投与され得る、請求項１の薬物送達方式。 - 【請求項６】 活性治療物質は、活性治療物質の拍動送達により投与される
、請求項５の薬物送達方式。 - 【請求項７】 活性治療物質は、液体、溶液、懸濁剤、乳剤、錠剤、多重層
錠剤、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、キャプレット（ｃａｐｌｅｔ）、甘味
入り錠剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、咀嚼可能な甘味入り錠剤、ビーズ、散剤、顆粒剤
、分散性顆粒剤、カシェ剤、注水剤（ｄｏｕｃｈｅ）、坐剤、クリーム、局所剤
、吸入剤、パッチ剤、粒子性吸入剤、植込錠、経口摂取剤、注射剤、または注入
剤からなる群から独立的に選択された１つまたはそれ以上の投与形（群）で投与
される、請求項１の薬物送達方式。 - 【請求項８】 活性治療物質は、錠剤、多重層錠剤、カプセル剤、またはキ
ャプレットからなる群から独立的に選択された１つまたはそれ以上の投与形（群
）で投与される、請求項１の薬物送達方式。 - 【請求項９】 多重層錠剤は、延長放出層および即時放出層からなる、請求
項８の薬物送達方式。 - 【請求項１０】 投与形は、投与し易くするためにコーティングされるか、
遅延放出のためにコーティングされるか、または胃刺激作用を軽減するために腸
溶性コーティングされる、請求項８の薬物送達方式。 - 【請求項１１】 投与形は、腸溶性コーティングし、圧縮して錠剤とするか
、または硬または軟ゼラチンカプセルに充填する、請求項８の薬物送達方式。 - 【請求項１２】 活性治療物質は、不均一な投与量で投与される、請求項１
の薬物送達方式。 - 【請求項１３】 活性治療物質は、２４時間の期間に不均一な時間間隔で投
与される、請求項１の薬物送達方式。 - 【請求項１４】 ＡＭ投与量およびＰＭ投与量が投与され、ＡＭ投与量は、
ＰＭ投与量よりも多いまたは少ない、請求項１の薬物送達方式。 - 【請求項１５】 ＡＭ投与量およびＰＭ投与量が投与され、ＡＭ投与量は、
存在する水溶性活性治療物質の量が、ＰＭ投与量に存在する量よりも多いまたは
少ない、請求項１の薬物送達方式。 - 【請求項１６】 ＡＭ投与量およびＰＭ投与量が投与され、ＡＭ投与量は、
存在する非水溶性薬物の量が、ＰＭ投与量に存在する量よりも多いまたは少ない
、請求項１の薬物送達方式。 - 【請求項１７】 投与量は、続く２４時間の期間のために調整される、請求
項１の薬物送達方式。 - 【請求項１８】 活性治療物質は、別の活性な治療物質に置換されている、
請求項１の薬物送達方式。 - 【請求項１９】 ２回のＰＭ投与量が投与され、第一のＰＭ投与量は、夕食
直後に投与され、第二のＰＭ投与量は就寝直前に投与される、請求項１の薬物送
達方式。 - 【請求項２０】 少なくとも１回の２４時間の期間中に投与され、該期間中
に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療物質を提供する、複数の投与
量の活性治療物質を含む薬物送達方式であって、活性治療物質は不均一な投与量
で、様々な時間間隔で投与され、不均一な投与量および様々な時間間隔は、作用
部位における活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するように選択される、
上記薬物送達方式。 - 【請求項２１】 活性治療物質は、副作用事象を最小限にするように投与さ
れる、請求項２０の薬物送達方式。 - 【請求項２２】 活性治療物質は、薬物送達方式の患者のコンプライアンス
を向上させるように投与される、請求項２０の薬物送達方式。 - 【請求項２３】 活性治療物質は、投与の便宜を向上させるように投与され
る、請求項２０の薬物送達方式。 - 【請求項２４】 活性治療物質は少なくとも１回投与され、および、即時放
出、持続放出、制御放出、遅延放出、時間放出、延長放出、またはその任意の組
合せとして投与され得る、請求項２０の薬物送達方式。 - 【請求項２５】 活性治療物質は、活性治療物質の拍動送達により投与され
る、請求項２４の薬物送達方式。 - 【請求項２６】 活性治療物質は、液体、溶液、懸濁剤、乳剤、錠剤、多重
層錠剤、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、キャプレット、甘味入り錠剤、咀嚼
可能な甘味入り錠剤、ビーズ、散剤、顆粒剤、分散性顆粒剤、カシェ剤、注水剤
、坐剤、クリーム、局所剤、吸入剤、パッチ剤、粒子性吸入剤、植込錠、経口摂
取剤、注射剤、または注入剤からなる群から独立的に選択される１つまたはそれ
以上の投与形（群）で投与される、請求項２０の薬物送達方式。 - 【請求項２７】 活性治療物質は、錠剤、多重層錠剤、カプセル剤、または
キャプレットからなる群から独立的に選択される１つまたはそれ以上の投与形（
群）で投与される、請求項２０の薬物送達方式。 - 【請求項２８】 多重層錠剤は、延長放出層および即時放出層からなる、請
求項２７の薬物送達方式。 - 【請求項２９】 投与形は、投与し易くするためにコーティングされるか、
遅延放出のためにコーティングされるか、または胃刺激作用を軽減するために腸
溶性コーティングされる、請求項２７の薬物送達方式。 - 【請求項３０】 投与形は、腸溶性コーティングし、圧縮して錠剤とするか
、または硬または軟ゼラチンカプセルに充填する、請求項２７の薬物送達方式。 - 【請求項３１】 活性治療物質は、不均一な投与量で投与される、請求項２
０の薬物送達方式。 - 【請求項３２】 活性治療物質は、２４時間の期間に不均一な時間間隔で投
与される、請求項２０の薬物送達方式。 - 【請求項３３】 ＡＭ投与量およびＰＭ投与量が投与され、ＡＭ投与量は、
ＰＭ投与量よりも多いまたは少ない、請求項２０の薬物送達方式。 - 【請求項３４】 ＡＭ投与量およびＰＭ投与量が投与され、ＡＭ投与量は、
存在する水溶性活性治療物質の量が、ＰＭ投与量に存在する量よりも多いまたは
少ない、請求項２０の薬物送達方式。 - 【請求項３５】 ＡＭ投与量およびＰＭ投与量が投与され、ＡＭ投与量は、
存在する非水溶性薬物の量が、ＰＭ投与量に存在する量よりも多いまたは少ない
、請求項２０の薬物送達方式。 - 【請求項３６】 投与量は、続く２４時間の期間のために調整される、請求
項２０の薬物送達方式。 - 【請求項３７】 活性治療物質は、別の活性な治療物質に置換されている、
請求項２０の薬物送達方式。 - 【請求項３８】 ２回のＰＭ投与量が投与され、第一のＰＭ投与量は、夕食
直後に投与され、第二のＰＭ投与量は就寝直前に投与される、請求項２０の薬物
送達方式。 - 【請求項３９】 少なくとも１回の２４時間の期間中に投与され、該期間中
に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療物質を提供する、複数の投与
量の活性治療物質を含む薬物送達方式であって、各投与量は、作用部位における
活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するために、該期間中に起こる生理学
的異常に対処する変動を加えて、活性治療物質の既知の薬物動態パラメーターに
従って独立的に計算する、上記薬物送達方式。 - 【請求項４０】 少なくとも１回の２４時間の期間中に投与され、該期間中
に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療物質を提供する、複数の投与
量の活性治療物質を含む薬物送達方式であって、各投与量が投与される時間を、
動物に便宜なスケジュールに調整し、各投与における投与量は、式ＴＤ（ｔ）＝
ＣＤ（ｔ）＋ＲＤ（ｔ）により独立的に決定され、ここで、ｔは、投与量を投与
する時間であり、ＴＤ（治療投与量）は、時間（ｔ）における治療に有効な投与
量であり、ＣＤ（現投与量）は、時間（ｔ）に投与される投与量であり、ＲＤ（
残留投与量）は、前投与量の投与からの残留した活性治療物質の量である、上記
薬物送達方式。 - 【請求項４１】 動物における活性治療物質の治療効果を増強させる方法で
あって、 （ａ）活性治療物質の既知の薬物動態パラメーターを決定し、 （ｂ）２４時間の期間中の動物のスケジュールおよび生理学的異常の両方を考慮
することにより、２４時間の期間中に投与する投与量の数を決定し、および、各
投与量を投与する時間を決定し、および （ｃ）式ＴＤ（ｔ）＝ＣＤ（ｔ）＋ＲＤ（ｔ）（ここで、ｔは、投与量を投与す
る時間であり、ＴＤ（治療投与量）は、時間（ｔ）における治療に有効な投与量
であり、ＣＤ（現投与量）は、時間（ｔ）に投与される投与量であり、ＲＤ（残
留投与量）は、前投与量の投与からの残留した活性治療物質の量である）に従っ
て、各投与量の量を独立的に計算することを含む、上記方法。 - 【請求項４２】 活性治療物質は、副作用事象を最小限にするように投与さ
れる、請求項４１の方法。 - 【請求項４３】 活性治療物質は、薬物送達方式の患者のコンプライアンス
を向上させるように投与される、請求項４１の方法。 - 【請求項４４】 活性治療物質は、投与の便宜を向上させるように投与され
る、請求項４１の方法。 - 【請求項４５】 活性治療物質は少なくとも１回投与され、および、即時放
出、持続放出、制御放出、遅延放出、時間放出、延長放出、またはその任意の組
合せとして投与され得る、請求項４１の方法。 - 【請求項４６】 活性治療物質は、活性治療物質の拍動送達により投与され
る、請求項４５の方法。 - 【請求項４７】 活性治療物質は、液体、溶液、懸濁剤、乳剤、錠剤、多重
層錠剤、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、キャプレット、甘味入り錠剤、咀嚼
可能な甘味入り錠剤、ビーズ、散剤、顆粒剤、分散性顆粒剤、カシェ剤、注水剤
、坐剤、クリーム、局所剤、吸入剤、パッチ剤、粒子性吸入剤、植込錠、経口摂
取剤、注射剤、または注入剤からなる群から独立的に選択される１つまたはそれ
以上の投与形（群）で投与される、請求項４１の方法。 - 【請求項４８】 活性治療物質は、錠剤、多重層錠剤、カプセル剤、または
キャプレットからなる群から独立的に選択される１つまたはそれ以上の投与形（
群）で投与される、請求項４１の方法。 - 【請求項４９】 多重層錠剤は、延長放出層および即時放出層からなる、請
求項４８の方法。 - 【請求項５０】 投与形は、投与し易くするためにコーティングされるか、
遅延放出のためにコーティングされるか、または胃刺激作用を軽減するために腸
溶性コーティングされる、請求項４８の方法。 - 【請求項５１】 投与形は、腸溶性コーティングし、圧縮して錠剤とするか
、または硬または軟ゼラチンカプセルに充填する、請求項４８の方法。 - 【請求項５２】 活性治療物質は、不均一な投与量で投与される、請求項４
１の方法。 - 【請求項５３】 活性治療物質は、２４時間の期間に不均一な時間間隔で投
与される、請求項４１の方法。 - 【請求項５４】 ＡＭ投与量およびＰＭ投与量が投与され、ＡＭ投与量は、
ＰＭ投与量よりも多いまたは少ない、請求項４１の方法。 - 【請求項５５】 ＡＭ投与量およびＰＭ投与量が投与され、ＡＭ投与量は、
存在する水溶性活性治療物質の量が、ＰＭ投与量に存在する量よりも多いまたは
少ない、請求項４１の方法。 - 【請求項５６】 ＡＭ投与量およびＰＭ投与量が投与され、ＡＭ投与量は、
存在する非水溶性薬物の量が、ＰＭ投与量に存在する量よりも多いまたは少ない
、請求項４１の方法。 - 【請求項５７】 投与量は、続く２４時間の期間のために調整される、請求
項４１の方法。 - 【請求項５８】 活性治療物質は、別の活性な治療物質に置換されている、
請求項４１の方法。 - 【請求項５９】 ２回のＰＭ投与量が投与され、第一のＰＭ投与量は、夕食
直後に投与され、第二のＰＭ投与量は就寝直前に投与される、請求項４１の方法
。 - 【請求項６０】 動物における治療活性を最適化する医薬組成物であって、
これは、実質的に、式ＴＤ（ｔ）＝ＣＤ（ｔ）＋ＲＤ（ｔ）（ここで、ｔは、投
与量を投与する時間であり、ＴＤ（治療投与量）は、時間（ｔ）における治療に
有効な投与量であり、ＣＤ（現投与量）は、時間（ｔ）に投与される投与量であ
り、ＲＤ（残留投与量）は、前投与量の投与からの残留した活性治療物質の量で
ある）に従って計算した投与量の活性治療物質、および適切な医薬担体からなる
物質を含む、上記医薬組成物。 - 【請求項６１】 少なくとも１回の２４時間の期間中に投与され、該期間中
に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療物質を提供する複数の活性治
療物質を含む薬物送達方式であって、各投与量は、作用部位におけるそれぞれの
活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するために独立的に調整される、上記
薬物送達方式。 - 【請求項６２】 活性治療物質の互いに対する、各個々の投与量についての
比は、作用部位における活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するように独
立的に調整される、請求項６１の薬物送達方式。 - 【請求項６３】 治療物質の互いに対する、各投与量についての比は、治療
物質の互いに対する、他の投与量の少なくとも１つについての比と同等ではなく
、および、治療物質の互いに対する、各個々の投与量についての比は、作用部位
における活性治療物質のレベルを最大効力に最適化するために独立的に調整され
る、請求項６１の薬物送達方式。 - 【請求項６４】 少なくとも１回の２４時間の期間中に投与され、該期間中
に動物の作用部位に、有効な治療レベルの活性治療物質を提供する、水溶性層お
よび非水溶性層を有する活性治療物質を含む薬物送達方式であって、各投与量に
ついての水溶性層と非水溶性層の比は、作用部位における活性治療物質のレベル
を最大効力に最適化するように独立的に調整される、上記薬物送達方式。 - 【請求項６５】 各投与量における水溶性層と非水溶性層の比は、他の投与
量の少なくとも１つにおける水溶性層と非水溶性層の比と同等ではなく、各個々
の投与量における水溶性層と非水溶性層の比は、レベルを最大効力に最適化する
ように独立的に調整される、請求項６４の薬物送達方式。 - 【請求項６６】 実質的に複数の活性治療物質からなる物質を含む、治療活
性を最適化する医薬組成物であって、該物質は、水溶性層および非水溶性層を有
し、水溶性層と非水溶性層の比は、動物の作用部位におけるそれぞれの活性治療
物質のレベルを最大効力に最適化するように独立的に調整され、該比は、該組成
物を適切な医薬担体と共に投与する時間により決定される、上記医薬組成物。
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