JP2002509941A - ワクチン剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
E.maxima ARI-73/97、E.acervulina ARI-77/97、E.te nella ARI-11/98、E.necatrix MCK01、E.necatrix ARI-MEDNEC3+8 の１以上の株を含む、アイメリア感染症の予防および／または治療のためのワクチン。E.maxima ARI 73/97、E.acervulina ARI-77/97、E.tenella ARI-11/98、E.necatrix MCK01、E.ARI-MEDNEC3+8から選択されるアイメリア株。
Description
【０００１】 本発明は、ワクチン用アイメリア属（Eimeria）株、ならびに同株を含むワク チンに関する。 コクシジウム症は世界中で実施されている大規模家禽産業において大きな経済
的重要性を持つ疾病である。病原体は原生動物の寄生虫であるアイメリアである
。 鶏では７種類の異なるアイメリア属、すなわち、E.maxima、E.acervulina、E. necatrix 、E.tenella、E.mitis、E.praecox、および E.brunetti が同定されて いる。これらすべての種が、ある特定の国や地域に存在するというわけではない
。E.maxima、E.acervulina、E.necatrix および E.tenella がアイメリア属の一
般的な種である。
的重要性を持つ疾病である。病原体は原生動物の寄生虫であるアイメリアである
。 鶏では７種類の異なるアイメリア属、すなわち、E.maxima、E.acervulina、E. necatrix 、E.tenella、E.mitis、E.praecox、および E.brunetti が同定されて いる。これらすべての種が、ある特定の国や地域に存在するというわけではない
。E.maxima、E.acervulina、E.necatrix および E.tenella がアイメリア属の一
般的な種である。
【０００２】 アイメリアは複雑なライフサイクルを示すが、その詳細は、たとえば家禽類コ
クシジウム症：診断およびテスト法［Poultry Coccidiosis：Diagonostic and t
esting procedures］、第２版、ファイザー社［Pfizer Inc.］に記載されている
。要約すれば、胞子を形成した（感染性の）コクシジウム接合子嚢（オーシスト
oocysts）が摂取されると、種虫が放出されて無性及び有性のサイクルが始まり
、何千もの新しいオーシストが生まれ、それらが糞便中に排泄される。これらの
オーシストはその後すぐに胞子を形成し、それらは他の鳥類に感染性を持つもの
となる。１個の胞子形成オーシストが何万もの子孫を作ることになる。アイメリ
アは上皮細胞を破壊することにより消化管に病変部を作り、あるいは腸管粘膜や
粘膜下組織に外傷を作り、その中で成長および増殖する。
クシジウム症：診断およびテスト法［Poultry Coccidiosis：Diagonostic and t
esting procedures］、第２版、ファイザー社［Pfizer Inc.］に記載されている
。要約すれば、胞子を形成した（感染性の）コクシジウム接合子嚢（オーシスト
oocysts）が摂取されると、種虫が放出されて無性及び有性のサイクルが始まり
、何千もの新しいオーシストが生まれ、それらが糞便中に排泄される。これらの
オーシストはその後すぐに胞子を形成し、それらは他の鳥類に感染性を持つもの
となる。１個の胞子形成オーシストが何万もの子孫を作ることになる。アイメリ
アは上皮細胞を破壊することにより消化管に病変部を作り、あるいは腸管粘膜や
粘膜下組織に外傷を作り、その中で成長および増殖する。
【０００３】 アイメリアのさまざまな種（球虫目と呼ぶこともある）は、オーシストの顕微
鏡的特徴（大きさ、形、長さ、巾）、オーシストが好む消化管内の場所、作り出
された病変部の特性、検出潜伏器(propatent period)、胞子形成回数と生殖指数
、ＤＮＡテストおよび種間の交差防御性(cross protection)の欠如により同定す
ることができる。したがって特定の種による感染は、これらの１以上の特徴をベ
ースとして一般的な精度で同定することができる。 コクシジウム症の臨床的な兆候としては、粘液状または血便状または脱水状な
どの下痢がある。これらの症状には通常、羽の乱れ、貧血、脱力、体重減少、頭
や首の収縮、傾眠を伴う。産卵鶏におけるコクシジウム症の場合は通常、産卵数
の低下があらわれる。非常に毒性の強い菌株による鶏の死亡率は非常に高い。
鏡的特徴（大きさ、形、長さ、巾）、オーシストが好む消化管内の場所、作り出
された病変部の特性、検出潜伏器(propatent period)、胞子形成回数と生殖指数
、ＤＮＡテストおよび種間の交差防御性(cross protection)の欠如により同定す
ることができる。したがって特定の種による感染は、これらの１以上の特徴をベ
ースとして一般的な精度で同定することができる。 コクシジウム症の臨床的な兆候としては、粘液状または血便状または脱水状な
どの下痢がある。これらの症状には通常、羽の乱れ、貧血、脱力、体重減少、頭
や首の収縮、傾眠を伴う。産卵鶏におけるコクシジウム症の場合は通常、産卵数
の低下があらわれる。非常に毒性の強い菌株による鶏の死亡率は非常に高い。
【０００４】 １９９７年の数字では約２００億羽の鳥類が世界中で毎年飼養されている。こ
のように大量の羽数でのコクシジウム症の抑制は、通常全体的には有効である抗
コクシジウム剤により行われている。しかし、意外なことではないが、化学治療
薬に耐性を示すアイメリア株の数が増え、薬剤耐性が問題となっている。薬剤耐
性を示し、強力な毒性を持つアイメリア株の出現は家禽産業を破滅させる可能性
がある。 ワクチン接種によるコクシジウム症抑制の可能性は長年にわたって関心を持た
れてきたが、大きな成功は見ていない。遺伝子工学的に作り出した、またはサブ
ユニットのワクチン類は今まで成功していない（シャーリー［Shirley］、1992 、Br.Vet. J. 、148:479)。コクシジウムの弱毒化した株からのオーシストを含 む生ワクチン（パラコックス［Paracox］、ピットマン−ムーア［Pitman-Moore ］）が英国で使用されている（ファーレント［Farrent］、1992、Poultry World
、4:11）。
のように大量の羽数でのコクシジウム症の抑制は、通常全体的には有効である抗
コクシジウム剤により行われている。しかし、意外なことではないが、化学治療
薬に耐性を示すアイメリア株の数が増え、薬剤耐性が問題となっている。薬剤耐
性を示し、強力な毒性を持つアイメリア株の出現は家禽産業を破滅させる可能性
がある。 ワクチン接種によるコクシジウム症抑制の可能性は長年にわたって関心を持た
れてきたが、大きな成功は見ていない。遺伝子工学的に作り出した、またはサブ
ユニットのワクチン類は今まで成功していない（シャーリー［Shirley］、1992 、Br.Vet. J. 、148:479)。コクシジウムの弱毒化した株からのオーシストを含 む生ワクチン（パラコックス［Paracox］、ピットマン−ムーア［Pitman-Moore ］）が英国で使用されている（ファーレント［Farrent］、1992、Poultry World
、4:11）。
【０００５】 上記のパラコックス生ワクチンは、さまざまなアイメリア種の早熟系をベース
にしたものである。アイメリア早熟種は、野生株よりも早く宿主中で体内ライフ
サイクルを完了する集団である。この選択の方法については、ジェファーズ［Je
ffers］（1975、J.Parasitol.61, 1083-1090）による最初の記述がある。感染中
に産生される最初のオーシストを鶏中で連続的に継代培養することにより、短縮
されたライフサイクルと、おそらくはいくらか減弱された毒性を特徴とする寄生
虫が生まれる。早熟種に関わる問題は、毒性アイメリア種に対する防御ができな
いこと、そうした株を使用したワクチンを製造することができないほど増殖能力
が弱いこと、ならびに減毒および感染力の維持に関連する安定性である。たとえ
ば、 シャーリー［Shirley］とベラッティ［Bellatti］（1988,Re. Vet. Sci.,4
4:25-28)は、悪性の異種株の攻撃に十分に防御されない早熟種 E.maxima につい
て記述している。
にしたものである。アイメリア早熟種は、野生株よりも早く宿主中で体内ライフ
サイクルを完了する集団である。この選択の方法については、ジェファーズ［Je
ffers］（1975、J.Parasitol.61, 1083-1090）による最初の記述がある。感染中
に産生される最初のオーシストを鶏中で連続的に継代培養することにより、短縮
されたライフサイクルと、おそらくはいくらか減弱された毒性を特徴とする寄生
虫が生まれる。早熟種に関わる問題は、毒性アイメリア種に対する防御ができな
いこと、そうした株を使用したワクチンを製造することができないほど増殖能力
が弱いこと、ならびに減毒および感染力の維持に関連する安定性である。たとえ
ば、 シャーリー［Shirley］とベラッティ［Bellatti］（1988,Re. Vet. Sci.,4
4:25-28)は、悪性の異種株の攻撃に十分に防御されない早熟種 E.maxima につい
て記述している。
【０００６】 本発明者らは驚くことに、E.maxima、E.acervulina、E.tenella、E.necatrix
のワクチン株を作り出したが、これらはそれぞれの種からの有毒株に対して強い
防御作用を持ち、ワクチン製造を可能とする速度で増殖し、かつ安定なものであ
る。 オーストラリアは地理的に外国のコクシジウム疾病から隔離されているため、
本明細書に記述したワクチンおよびワクチン株は特有なものであり、したがって
前記早熟アイメリア株とは明確に区別されるものである。 本発明の第１の視点では、E.maxima ARI-73/97、E.acervulina ARI-77/97、E. tenella ARI-11/98、E.necatrix MCK01 および／または E.necatrix ARI-MEDNEC 3 +8 の１以上の株、または前記１以上の株の抗原を、獣医学的に許容されるキャ
リヤまたは賦形剤と合わせて含むワクチンが提供される。
のワクチン株を作り出したが、これらはそれぞれの種からの有毒株に対して強い
防御作用を持ち、ワクチン製造を可能とする速度で増殖し、かつ安定なものであ
る。 オーストラリアは地理的に外国のコクシジウム疾病から隔離されているため、
本明細書に記述したワクチンおよびワクチン株は特有なものであり、したがって
前記早熟アイメリア株とは明確に区別されるものである。 本発明の第１の視点では、E.maxima ARI-73/97、E.acervulina ARI-77/97、E. tenella ARI-11/98、E.necatrix MCK01 および／または E.necatrix ARI-MEDNEC 3 +8 の１以上の株、または前記１以上の株の抗原を、獣医学的に許容されるキャ
リヤまたは賦形剤と合わせて含むワクチンが提供される。
【０００７】 本発明に係るワクチンは、上記の株に加えてその他のアイメリア種も含むもの
とすることもできる。たとえば、そうした付加的な種としては E.brunetti、E.m itis 、および／または E.praecox および／または１以上のその他 E.maxima、E. acervulina 、E.necatrix および／または E.tenella のワクチン株であってもよ
い。そうした付加的な株は本発明の株ほど有用ではないが、それでもスペクトル
の広いワクチン組成物の中では有利な成分となることがある。本発明に係るワク
チンはまた、少なくとも１種類の付加的な弱毒化していない株を含ませることも
できる。たとえば、ワクチンの１つの実施態様として、E.maxima ARI-73/97、E. acervulina ARI-77/97 、E.tenella ARI-11/98 および／または E.necatrix MCK
01、および／または E.necatrix ARI-MEDNEC３+8 と、任意に E.brunetti、E.mi tis 、E.mivati、および／または E.praecox、から選ばれる１以上の株を含む多 価ワクチンとすることができる。好ましいワクチンは、E.maxima ARI-73/97、E. acervulina ARI-77/97、E.tenella ARI-11/98 および／または E.necatrix MCK0
1、および／または E.necatrix ARI-MEDNEC３+8 から選ばれる３〜５種類のワク
チン株を含むものとすることができる。
とすることもできる。たとえば、そうした付加的な種としては E.brunetti、E.m itis 、および／または E.praecox および／または１以上のその他 E.maxima、E. acervulina 、E.necatrix および／または E.tenella のワクチン株であってもよ
い。そうした付加的な株は本発明の株ほど有用ではないが、それでもスペクトル
の広いワクチン組成物の中では有利な成分となることがある。本発明に係るワク
チンはまた、少なくとも１種類の付加的な弱毒化していない株を含ませることも
できる。たとえば、ワクチンの１つの実施態様として、E.maxima ARI-73/97、E. acervulina ARI-77/97 、E.tenella ARI-11/98 および／または E.necatrix MCK
01、および／または E.necatrix ARI-MEDNEC３+8 と、任意に E.brunetti、E.mi tis 、E.mivati、および／または E.praecox、から選ばれる１以上の株を含む多 価ワクチンとすることができる。好ましいワクチンは、E.maxima ARI-73/97、E. acervulina ARI-77/97、E.tenella ARI-11/98 および／または E.necatrix MCK0
1、および／または E.necatrix ARI-MEDNEC３+8 から選ばれる３〜５種類のワク
チン株を含むものとすることができる。
【０００８】 ワクチン能力を有する本発明の付加的な株は、鳥類を E.maxima ARI-73/97、E .acervulina ARI-77/97、E.tenella ARI-11/98 および／または E.necatrix MCK
01 の１以上の株で免疫し、感作した鳥類をフィールド隔離集団(field isolates
)から得た候補株で曝露する(challenge) ことによって調製することができる。 免疫した鳥に多量のオーシストを産生するこれらの株は、ワクチンがこれらに交
差防御性がない（稀にしかない事象）ことによって、鳥の中で連続的継代培養に
供して、毒性株に強い防御作用とワクチン生産が可能な増殖速度とを有し、安定
で抗コクシジウム剤に感受性のある本発明の株を作らせる。
01 の１以上の株で免疫し、感作した鳥類をフィールド隔離集団(field isolates
)から得た候補株で曝露する(challenge) ことによって調製することができる。 免疫した鳥に多量のオーシストを産生するこれらの株は、ワクチンがこれらに交
差防御性がない（稀にしかない事象）ことによって、鳥の中で連続的継代培養に
供して、毒性株に強い防御作用とワクチン生産が可能な増殖速度とを有し、安定
で抗コクシジウム剤に感受性のある本発明の株を作らせる。
【０００９】 本発明のワクチン中の微生物は、ワクチン接種した鳥に防御的免疫応答を誘発
させる能力を持つ胞子形成オーシストまたはスポロシスト、あるいはそれらの抗
原の全体および／または断片の形とする。便宜上オーシストという用語は、胞子
形成オーシスト、またはオーシストと胞子形成オーシストの混合物を意味するも
のとする。オーシストは当分野で周知の方法、たとえばジェンセン［Jensen］ら
、(1976)、The Journal of Parasitology 2、195-198、および199-202 の方法に
基づいて胞子形成させる。胞子形成オーシストまたはスポロシストは、経口、点
眼、点鼻、または非経口経路で鳥類に対して感染性である。抗原は通常、タンパ
ク質またはペプチドあるいはそれらの断片（たとえば、５〜５０アミノ酸のよう
な５つ以上のアミノ酸を含むもの）である。炭水化物、脂質、糖脂質などで抗原
を含むものでもよい。抗原は通常、微生物の種虫段階で取り出される。抗原はリ
コンビナントＤＮＡ技術、タンパク質精製および当分野で周知のその他の技法を
含む標準的手法により作ることができる。
させる能力を持つ胞子形成オーシストまたはスポロシスト、あるいはそれらの抗
原の全体および／または断片の形とする。便宜上オーシストという用語は、胞子
形成オーシスト、またはオーシストと胞子形成オーシストの混合物を意味するも
のとする。オーシストは当分野で周知の方法、たとえばジェンセン［Jensen］ら
、(1976)、The Journal of Parasitology 2、195-198、および199-202 の方法に
基づいて胞子形成させる。胞子形成オーシストまたはスポロシストは、経口、点
眼、点鼻、または非経口経路で鳥類に対して感染性である。抗原は通常、タンパ
ク質またはペプチドあるいはそれらの断片（たとえば、５〜５０アミノ酸のよう
な５つ以上のアミノ酸を含むもの）である。炭水化物、脂質、糖脂質などで抗原
を含むものでもよい。抗原は通常、微生物の種虫段階で取り出される。抗原はリ
コンビナントＤＮＡ技術、タンパク質精製および当分野で周知のその他の技法を
含む標準的手法により作ることができる。
【００１０】 獣医学的に許容されるキャリヤとしては、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食
塩水などの緩衝生理食塩水、またはその他生理学的に適切な媒体などである。キ
ャリヤとしては、生理学的に好適なゲル、ゼラチン、ヒドロゾル、セルロースま
たは多糖ガムなどの１以上の懸濁剤、増粘剤または防腐剤を含む。賦形剤として
は、ビタミン類、抗生物質および抗菌剤（殺ウイルス剤、殺菌剤および／または
防黴剤）、界面活性剤などである。一例としては、ストレプトマイシン、リノマ
イシン、アンホテリシン、ホルムアルデヒド、鶏胆汁、次亜塩素酸ナトリウム、
タウロコール酸ナトリウム、牛胎児血清および塩酸システインの１以上を含むも
のである。
塩水などの緩衝生理食塩水、またはその他生理学的に適切な媒体などである。キ
ャリヤとしては、生理学的に好適なゲル、ゼラチン、ヒドロゾル、セルロースま
たは多糖ガムなどの１以上の懸濁剤、増粘剤または防腐剤を含む。賦形剤として
は、ビタミン類、抗生物質および抗菌剤（殺ウイルス剤、殺菌剤および／または
防黴剤）、界面活性剤などである。一例としては、ストレプトマイシン、リノマ
イシン、アンホテリシン、ホルムアルデヒド、鶏胆汁、次亜塩素酸ナトリウム、
タウロコール酸ナトリウム、牛胎児血清および塩酸システインの１以上を含むも
のである。
【００１１】 ワクチンは１以上のアイメリア株を含み、また１ｍｌ当たり約５０〜５０，０
００以上の胞子形成オーシストを含むものとすることができる。ワクチン中の各
アイメリア種のそれぞれの数は、本発明による株では通常同数である。しかしな
がら、例えば E.brunetti のような本発明の株ではなく、付加的な株を用いる場
合は、本発明の株と比較して防御反応が弱いため、比例的に大量の微生物を使用
する。ワクチンの例として、眼または経口投与用のものは、１ワクチン用量に１
５〜５００の胞子形成オーシストを含むものとすることができる。
００以上の胞子形成オーシストを含むものとすることができる。ワクチン中の各
アイメリア種のそれぞれの数は、本発明による株では通常同数である。しかしな
がら、例えば E.brunetti のような本発明の株ではなく、付加的な株を用いる場
合は、本発明の株と比較して防御反応が弱いため、比例的に大量の微生物を使用
する。ワクチンの例として、眼または経口投与用のものは、１ワクチン用量に１
５〜５００の胞子形成オーシストを含むものとすることができる。
【００１２】 本発明に係るワクチンは、他の家禽疾病に有効な他のワクチン成分を含んでも
よい。例としては、マレック病用ワクチン、鶏痘、マイコプラズマおよびサルモ
ネラワクチン類などである。したがって本発明の別の視点では、上記のようにマ
レック病、マイコプラズマまたはサルモネラ感染症の１以上に対するワクチン成
分を含むワクチンが提供される。
よい。例としては、マレック病用ワクチン、鶏痘、マイコプラズマおよびサルモ
ネラワクチン類などである。したがって本発明の別の視点では、上記のようにマ
レック病、マイコプラズマまたはサルモネラ感染症の１以上に対するワクチン成
分を含むワクチンが提供される。
【００１３】 本発明のワクチンは、ひな鳥や成鳥類に対してin ovo（たとえば、孵化１８−
２０日の卵）で投与することができる。投与経路は、経口、涙管を経由しての眼
内、またはその他周知のワクチン投与法とすることができる。一例としては、適
当な媒体中に入れたワクチンを１群の鳥にスプレー投与したり、餌にスプレーし
たり、点眼薬として投与したり、飲用水中に入れたり、調合飼料の一部として、
あるいはペックゲル（ゼラチン・マトリクス中に入れた胞子形成オーシストなど
）中に混ぜて投与することができる。
２０日の卵）で投与することができる。投与経路は、経口、涙管を経由しての眼
内、またはその他周知のワクチン投与法とすることができる。一例としては、適
当な媒体中に入れたワクチンを１群の鳥にスプレー投与したり、餌にスプレーし
たり、点眼薬として投与したり、飲用水中に入れたり、調合飼料の一部として、
あるいはペックゲル（ゼラチン・マトリクス中に入れた胞子形成オーシストなど
）中に混ぜて投与することができる。
【００１４】 本発明の別の視点では、E.maxima ARI-73/97、E.acervulina ARI-77/97、E.te nella ARI-11/98、E.necatrix MCK01、および／または E.necatrix ARI-MEDNEC ３ +8 のグループから選ばれるワクチン・アイメリア株に関する。好ましくは、 これらの株はオーシストおよび／または胞子形成オーシストの形で提供される。
【００１５】 本発明に係るアイメリア株は、ブタペスト条約の寄託機関であるオーストラリ
ア政府分析研究所（Australian Government Analytical Laboratories : AGAL、
オーストラリア ２０７３、ニューサウスウェールズ州、ピンブル、スアキン通 り １）に、１９９８年３月１７日に寄託した E.necatrix ARI-MEDNEC３+8以外 は、１９９９年３月３０日に寄託した。詳細は下記の通りである。
ア政府分析研究所（Australian Government Analytical Laboratories : AGAL、
オーストラリア ２０７３、ニューサウスウェールズ州、ピンブル、スアキン通 り １）に、１９９８年３月１７日に寄託した E.necatrix ARI-MEDNEC３+8以外 は、１９９９年３月３０日に寄託した。詳細は下記の通りである。
【００１６】 株 寄託番号 E.maxima ARI-73/97 NM 98/02796 E.acervulina ARI-77/97 NM 98/02794 E.necatrix MCK01 NM 98/02797 E.necatrix ARI-MEDNEC3+8 NM 99/02118 E.tenella ARI-11/98 NM 98/02795
【００１７】 本発明に係るアイメリア株は、実験されたことのない感染していない家禽類（
すなわち、アイメリア感染に曝されていないもの）の継代など、当分野の標準的
手法により繁殖させることができる。各株は感染していない家禽類で繁殖させ、
オーシストを回収し、任意に胞子形成させ、次にキャリヤおよび／または賦形剤
と混ぜ合わせる。アイメリア株は標準的手法により卵中で繁殖させ、オーシスト
を卵から回収することもできる。アイメリア株は通常、従来手法により卵中で成
長および増殖させることができる。 本発明のアイメリア株のオーシストおよび／またはスポロシストは、たとえば
当業界で周知のM.W.シャーリー［Shirley］、Biotechnology Guidelines on Tec
hniques in Coccidiosis Research、97頁-（1995）、ISBN 92-827-4970-3 の方 法のように、液体窒素中で凍結（低温保存）して貯蔵することができる。一例と
して、タンパク質濃縮媒体中に懸濁させたスポロシストをジメチルスルホキシド
またはグリセリンの存在下、たとえば１から１０％ｗ／ｗで液体窒素中で凍結さ
せることができる。
すなわち、アイメリア感染に曝されていないもの）の継代など、当分野の標準的
手法により繁殖させることができる。各株は感染していない家禽類で繁殖させ、
オーシストを回収し、任意に胞子形成させ、次にキャリヤおよび／または賦形剤
と混ぜ合わせる。アイメリア株は標準的手法により卵中で繁殖させ、オーシスト
を卵から回収することもできる。アイメリア株は通常、従来手法により卵中で成
長および増殖させることができる。 本発明のアイメリア株のオーシストおよび／またはスポロシストは、たとえば
当業界で周知のM.W.シャーリー［Shirley］、Biotechnology Guidelines on Tec
hniques in Coccidiosis Research、97頁-（1995）、ISBN 92-827-4970-3 の方 法のように、液体窒素中で凍結（低温保存）して貯蔵することができる。一例と
して、タンパク質濃縮媒体中に懸濁させたスポロシストをジメチルスルホキシド
またはグリセリンの存在下、たとえば１から１０％ｗ／ｗで液体窒素中で凍結さ
せることができる。
【００１８】 次に本発明を以下の非制限的実施例により説明する。 実施例１ 種々の病原性を持った大量のアイメリア隔離集団(isolate)をクイーンズラン ドの非商業（バックヤード）鶏群から採集した。これらの隔離集団は通常アイメ
リア種の混合物であるが、ほとんどの場合、単一のアイメリア種が主要な病原性
微生物であった。隔離集団は顕微鏡分析により、E.maxima、E.acervulina、E.te nella および／または E.necatrix のそれぞれ種に分別した。各種の株からの単 一のオーシストを、通常約１ｍｌといった容量の媒体に入れたものを用いて、個
々の非アイメリア感染鳥を感染させた。これらの鳥の糞便のオーシストを、塩浮
上技法（M.W.シャーリー［Shirley］、Biotechnology Guidelines on Technique
s in Coccidiosis Research、1-25頁-（1995）ISBN 92-827-4970-3）を用いてモ
ニターし、オーシストを回収した。 アイメリアに感染してない個々の鳥を最大２０００の精製オーシスト菌により
感染させ、それらを増殖させた。これらの鳥を安楽死させ、腸管病変部に繁殖し
ている種が前述の基準を用いて感染させたものと一致することを確認した。
リア種の混合物であるが、ほとんどの場合、単一のアイメリア種が主要な病原性
微生物であった。隔離集団は顕微鏡分析により、E.maxima、E.acervulina、E.te nella および／または E.necatrix のそれぞれ種に分別した。各種の株からの単 一のオーシストを、通常約１ｍｌといった容量の媒体に入れたものを用いて、個
々の非アイメリア感染鳥を感染させた。これらの鳥の糞便のオーシストを、塩浮
上技法（M.W.シャーリー［Shirley］、Biotechnology Guidelines on Technique
s in Coccidiosis Research、1-25頁-（1995）ISBN 92-827-4970-3）を用いてモ
ニターし、オーシストを回収した。 アイメリアに感染してない個々の鳥を最大２０００の精製オーシスト菌により
感染させ、それらを増殖させた。これらの鳥を安楽死させ、腸管病変部に繁殖し
ている種が前述の基準を用いて感染させたものと一致することを確認した。
【００１９】 株の弱毒化 連続継代培養により早く増殖するものを選択して株を弱毒化した。要約すれば
、鳥を１０００−５０００の寄生虫で感染させてモニターし、最初に死亡した寄
生虫を個別に回収した。このプロセスを何度も（５〜３０回程度）繰り返し、早
く出現する寄生虫を段階的に選別した。これは鶏の腸内におけるそれらの増殖と
病変部を作る能力の減衰と一致した。多くの隔離集団において早熟株は産生され
ず、それらの株は極度に病原性であり、遅い繁殖速度を示し、薬剤耐性、および
／または不安定であった。これらの株は廃棄した。残りの株で同じ種からの異種
株に対する曝露に対する防御性を調べると、多くの株はワクチン開発には欠くこ
とのできないアイメリア種中での交差防御は示さなかった。この作業から意外に
もE.maxima、E.acervulina、E.tenella 及びE.necatrix種からアイメリアの４種
類のワクチン株を産生することができた。これらはすべてそれぞれの種からの毒
性株に対して強い防御性を有し、ワクチン生産を可能とする速度で増殖し、コク
シジウム薬剤に非耐性、かつ安定なものであった。これらの株は、E.maxima ARI
-73/97、E.acervulina ARI-77/97、E.tenella ARI-11/98、E.necatrix ARI-MEDN
EC３+8 および E.necatrix MCK01 と命名された。
、鳥を１０００−５０００の寄生虫で感染させてモニターし、最初に死亡した寄
生虫を個別に回収した。このプロセスを何度も（５〜３０回程度）繰り返し、早
く出現する寄生虫を段階的に選別した。これは鶏の腸内におけるそれらの増殖と
病変部を作る能力の減衰と一致した。多くの隔離集団において早熟株は産生され
ず、それらの株は極度に病原性であり、遅い繁殖速度を示し、薬剤耐性、および
／または不安定であった。これらの株は廃棄した。残りの株で同じ種からの異種
株に対する曝露に対する防御性を調べると、多くの株はワクチン開発には欠くこ
とのできないアイメリア種中での交差防御は示さなかった。この作業から意外に
もE.maxima、E.acervulina、E.tenella 及びE.necatrix種からアイメリアの４種
類のワクチン株を産生することができた。これらはすべてそれぞれの種からの毒
性株に対して強い防御性を有し、ワクチン生産を可能とする速度で増殖し、コク
シジウム薬剤に非耐性、かつ安定なものであった。これらの株は、E.maxima ARI
-73/97、E.acervulina ARI-77/97、E.tenella ARI-11/98、E.necatrix ARI-MEDN
EC３+8 および E.necatrix MCK01 と命名された。
【００２０】 オーシストは以下のようにして胞子形成させた。すなわち、オーシストを含む
糞便を二クロム酸カリウム溶液中に入れた。二クロム酸塩は静菌剤の働きをした
。溶液に空気を吹き込んで泡立てた。このプロセスは３０℃のインキュベータ中
で行った。胞子形成のプロセスは、最低倍率１００倍の光学顕微鏡によりオーシ
ストの変化を観察することにより確認した。胞子形成時間は、種に応じて１８〜
３０時間であった。胞子形成後の懸濁液を、ワクチン調製または貯蔵のために冷
蔵庫に入れた。 糞便と二クロム酸塩が１００ｍｌ以下しかない場合は、５０ｍｌの糞便懸濁液
を大きなペトリ皿に入れ、３０℃のインキュベータに入れた。混合物への酸素の
拡散と胞子形成が確実に起きるように十分な表面積と最低の深さとした。 これらの株は、オーシストを媒体中に浸積（適当な容器中）して液体窒素中に
入れるなどして低温保存した。
糞便を二クロム酸カリウム溶液中に入れた。二クロム酸塩は静菌剤の働きをした
。溶液に空気を吹き込んで泡立てた。このプロセスは３０℃のインキュベータ中
で行った。胞子形成のプロセスは、最低倍率１００倍の光学顕微鏡によりオーシ
ストの変化を観察することにより確認した。胞子形成時間は、種に応じて１８〜
３０時間であった。胞子形成後の懸濁液を、ワクチン調製または貯蔵のために冷
蔵庫に入れた。 糞便と二クロム酸塩が１００ｍｌ以下しかない場合は、５０ｍｌの糞便懸濁液
を大きなペトリ皿に入れ、３０℃のインキュベータに入れた。混合物への酸素の
拡散と胞子形成が確実に起きるように十分な表面積と最低の深さとした。 これらの株は、オーシストを媒体中に浸積（適当な容器中）して液体窒素中に
入れるなどして低温保存した。
【００２１】 実施例２ 実施例１で作ったそれぞれの株、それら株の２ないし４種類の組み合わせを含
むワクチン、ならびに実施例１の株と他の株を組み合わせたものを含むワクチン
を使用して一連の実験を行った。これらのワクチンはすべて、異種アイメリア菌
による感染ならびにアイメリア感染処理に対して優れた防御を示した。 実験では、 E.maxima ARI-73/97 と E. acervulina ARI-77/97 のスポロシス トを、ワクチン中で Medichick の E. necatrix 株および Darryl の E. tenell a 株と混ぜあわせた。鳥には１ｍｌの生理食塩水中で混ぜ合わせたそれぞれの株
の２５０の胞子形成オーシストを含むワクチンを接種した。 鳥は金網ケージ中の固形床上で２１日間飼養し、排泄されたオーシストによる
再感染を助長させた。餌と水は試験中好きなだけ与えた。 すべての鳥は曝露時に、個々に体重を測定し、羽クリッピングによりマークし
た。ワクチン接種した鳥群と感受性の高い陽性の対照鳥群はそれぞれ、Ingham の E.tenella と E.necatrix のアイメリア株、ならびに Medichick 株（E.maxi ma と E.acervulina）の６０００の異種株胞子形成オーシスト、または６０００
の同種株オーシストに曝露した。異なる処理をした群の鳥と感染していない対照
群の鳥の１２日後の体重増加と疾病率を比較した。結果を表１に示す。処理の効
果の統計有意差を求めるために、この試験に適切なＡＮＯＶＡモデル（変動解析
）を利用した。
むワクチン、ならびに実施例１の株と他の株を組み合わせたものを含むワクチン
を使用して一連の実験を行った。これらのワクチンはすべて、異種アイメリア菌
による感染ならびにアイメリア感染処理に対して優れた防御を示した。 実験では、 E.maxima ARI-73/97 と E. acervulina ARI-77/97 のスポロシス トを、ワクチン中で Medichick の E. necatrix 株および Darryl の E. tenell a 株と混ぜあわせた。鳥には１ｍｌの生理食塩水中で混ぜ合わせたそれぞれの株
の２５０の胞子形成オーシストを含むワクチンを接種した。 鳥は金網ケージ中の固形床上で２１日間飼養し、排泄されたオーシストによる
再感染を助長させた。餌と水は試験中好きなだけ与えた。 すべての鳥は曝露時に、個々に体重を測定し、羽クリッピングによりマークし
た。ワクチン接種した鳥群と感受性の高い陽性の対照鳥群はそれぞれ、Ingham の E.tenella と E.necatrix のアイメリア株、ならびに Medichick 株（E.maxi ma と E.acervulina）の６０００の異種株胞子形成オーシスト、または６０００
の同種株オーシストに曝露した。異なる処理をした群の鳥と感染していない対照
群の鳥の１２日後の体重増加と疾病率を比較した。結果を表１に示す。処理の効
果の統計有意差を求めるために、この試験に適切なＡＮＯＶＡモデル（変動解析
）を利用した。
【００２２】
【表１】
【００２３】 表１に示されているように、すべてのワクチン接種群は異種または同種株で試
験した場合に非接種の鳥よりも著しく大きな体重増加を示した。ワクチン接種し
た鳥では、未処理の鳥と比べて、アイメリア感染の臨床症状は見られなかった。
験した場合に非接種の鳥よりも著しく大きな体重増加を示した。ワクチン接種し
た鳥では、未処理の鳥と比べて、アイメリア感染の臨床症状は見られなかった。
【００２４】 実施例３ １ワクチン用量当たり、E.maxima ARI-73/97 を１５オーシスト、E.acervulin a ARI-77/97 を２５オーシスト、E.tenella ARI-11/98 を２５オーシスト、なら
びに E.necatrix MCK01 を１５オーシスト含むワクチンを調製した。このワクチ
ンを、免疫処理した鳥の体重と免疫刺激性を対照の非ワクチン接種鳥と比較する
実験に使用した。テストした全四群の鳥のうち、第一群は点眼によるワクチン、
第二群は餌による経口投与、第三群は飲用水による経口投与、そして第四群は対
照群とした。鳥は固形床のオリの中に入れ、餌と水を無制限で与え、ランプによ
り光と熱を供給して飼養した。 １日齢または６日齢でワクチン接種した鳥のすべての群はワクチン接種後、非
ワクチン接種対照群と比べて同様の成長率を示した。これはこのワクチンが成長
率に影響を及ぼさないことを示しており、その有用性を裏付けている。鳥はワク
チンに使用したオーシストの１０倍の数のアイメリア株に免疫テストした。 ワクチンを接種せずに曝露した鳥は著しく高いオーシスト産生を示し、これは
それらの鳥の中でのアイメリア感染の広がりを示すものである。ワクチン接種し
た鳥で、産生されるオーシストの数が著しく減ったことは防御的免疫応答がある
ことを示している。 ワクチンを接種しなかった群では曝露後に成長率の低下を示したが、ワクチン
を接種した鳥では体重増加が継続した。これもまた防御免疫応答を示すものであ
る。
びに E.necatrix MCK01 を１５オーシスト含むワクチンを調製した。このワクチ
ンを、免疫処理した鳥の体重と免疫刺激性を対照の非ワクチン接種鳥と比較する
実験に使用した。テストした全四群の鳥のうち、第一群は点眼によるワクチン、
第二群は餌による経口投与、第三群は飲用水による経口投与、そして第四群は対
照群とした。鳥は固形床のオリの中に入れ、餌と水を無制限で与え、ランプによ
り光と熱を供給して飼養した。 １日齢または６日齢でワクチン接種した鳥のすべての群はワクチン接種後、非
ワクチン接種対照群と比べて同様の成長率を示した。これはこのワクチンが成長
率に影響を及ぼさないことを示しており、その有用性を裏付けている。鳥はワク
チンに使用したオーシストの１０倍の数のアイメリア株に免疫テストした。 ワクチンを接種せずに曝露した鳥は著しく高いオーシスト産生を示し、これは
それらの鳥の中でのアイメリア感染の広がりを示すものである。ワクチン接種し
た鳥で、産生されるオーシストの数が著しく減ったことは防御的免疫応答がある
ことを示している。 ワクチンを接種しなかった群では曝露後に成長率の低下を示したが、ワクチン
を接種した鳥では体重増加が継続した。これもまた防御免疫応答を示すものであ
る。
【００２５】 実施例４ 前記株の胞子形成オーシストを含むワクチン組成物を、ｐＨ７．４で０．１％
ホルムアルデヒドを含むダルベッコＡリン酸緩衝化生理食塩水（オクソイド・ラ
ボラトリーズ［Oxoid Laboratories］、オーストラリア、メルボルン、ハイデル
バーグ）中に胞子形成オーシストを懸濁させて調製した。E.maxima ARI-73/97、 E .acervulina ARI-77/97、E.tenella ARI-11/98、および E.necatrix ARI-MEDNE
C3+8、および／または E.necatrix MCK01 各株の同数の胞子形成オーシストを使
用した。 経口投与用のワクチンは、１用量当たり９０のオーシストを含むものを、１ｍ
ｌ当たり５００用量含む。 眼球投与用のワクチンは、１用量当たり１０８のオーシストを含むものを、１
ｍｌ当たり４０用量含む。
ホルムアルデヒドを含むダルベッコＡリン酸緩衝化生理食塩水（オクソイド・ラ
ボラトリーズ［Oxoid Laboratories］、オーストラリア、メルボルン、ハイデル
バーグ）中に胞子形成オーシストを懸濁させて調製した。E.maxima ARI-73/97、 E .acervulina ARI-77/97、E.tenella ARI-11/98、および E.necatrix ARI-MEDNE
C3+8、および／または E.necatrix MCK01 各株の同数の胞子形成オーシストを使
用した。 経口投与用のワクチンは、１用量当たり９０のオーシストを含むものを、１ｍ
ｌ当たり５００用量含む。 眼球投与用のワクチンは、１用量当たり１０８のオーシストを含むものを、１
ｍｌ当たり４０用量含む。
【００２６】 本明細書全体を通して、文脈が別の解釈を必要としない限り、“含む（comp
rise）”という用語、あるいは“含む（comprises）”または“含んでいる（com
prising）”といった変形、あるいは“含む（includes）”という用語またはそ れらの変形は、記述した成分または数字または成分や数字のグループを含むこと
を示唆するものと理解し、その他の成分または数字または成分や数字のグループ
を除外するものではないものとする。この点において、請求項の範囲を解釈する
においては、請求項のいずれかに１以上の特性を付加したクレームとしても、そ
の中に本発明の請求している基本的な特性が含まれることから、そうしたクレー
ムも本発明の範疇に属するものとする。
rise）”という用語、あるいは“含む（comprises）”または“含んでいる（com
prising）”といった変形、あるいは“含む（includes）”という用語またはそ れらの変形は、記述した成分または数字または成分や数字のグループを含むこと
を示唆するものと理解し、その他の成分または数字または成分や数字のグループ
を除外するものではないものとする。この点において、請求項の範囲を解釈する
においては、請求項のいずれかに１以上の特性を付加したクレームとしても、そ
の中に本発明の請求している基本的な特性が含まれることから、そうしたクレー
ムも本発明の範疇に属するものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 ルーラル インダストリーズ リサーチ アンド デベロップメント コーポレーシ ョン オーストラリア エーシーティ 2600，バ ートン，マクワイリー ストリート 42 レベル１ エーエムエー ハウス (72)発明者 デビット グラント リチャード オーストラリア ビクトリア 3200，フラ ンクストン ノース，タンタニ ストリー ト 29 (72)発明者 ウェイン ケイス ジョージェンセン オーストラリア クィーンズランド 4073，ブリスベン，シナモン パーク，セ ント アマンド ストリート ９ (72)発明者 ノーマン ポーター スチュワート オーストラリア クィーンズランド 4655，ハーベイ ベイ，ポイント バーノ ン，オーシャン ビュー ストリート 25 Ｆターム(参考） 4B065 AA86X BA22 BA30 CA43 4C085 AA03 BA05 CC04 CC22 EE01 GG08
Claims (10)
- 【請求項１】E.maxima ARI-73/97、E.acervulina ARI-77/97、E.tenella ARI-
11/98、E.necatrix MCK01、E.necatrix ARI-MEDNEC3+8 の１以上の菌株またはそ
の抗原を、獣医学的に許容されるキャリヤまたは賦形剤とともに含むワクチン。 - 【請求項２】さらに少なくとも１種類の追加の弱毒Eimeria株を含む請求項１ に記載のワクチン。
- 【請求項３】E.maxima ARI-73/97、E.acervulina ARI-77/97、E.tenella ARI-
11/98、およびE.necatrix MCK01 と E.necatrix ARI-MEDNEC3+8 のいずれかまた
は両方を含む請求項１に記載のワクチン。 - 【請求項４】E.brunetti、E.mitis および E.praecox のワクチン株を含む請 求項３に記載のワクチン。
- 【請求項５】他の家禽疾病に対するワクチンを含む請求項１記載のワクチン。
- 【請求項６】マレック病、マイコプラズマ、またはサルモネラ感染症の１以上
に有効なワクチン成分を含む請求項５に記載のワクチン。 - 【請求項７】E.maxima ARI-73/97、E.acervulina ARI-77/97、E.tenella ARI-
11/98、E.necatrix MCK01、E.necatrix ARI-MEDNEC3+8 から選ばれるアイメリア
株、または前記１以上の菌株の抗原。 - 【請求項８】前記菌株が胞子形成オーシストまたはスポロシストの全体および
／または断片の形である請求項１に記載のワクチン。 - 【請求項９】１用量当たり１５〜５００の胞子形成オーシストを含む請求項１
２に記載のワクチン。 - 【請求項１０】オーシストまたは胞子形成オーシストである請求項７に記載の
アイメリア株。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU2683 | 1995-04-27 | ||
| AUPP2683A AUPP268398A0 (en) | 1998-03-30 | 1998-03-30 | Vaccination modalitites |
| PCT/AU1999/000232 WO1999050387A1 (en) | 1998-03-30 | 1999-03-30 | Vaccination modalities |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010517569A (ja) * | 2007-02-08 | 2010-05-27 | エンブレックス・インコーポレイテッド | 制御された剪断力を使用してスポロシストをオーシストから放出させる方法 |
| CN112469437A (zh) * | 2018-07-10 | 2021-03-09 | 应用生命科学和系统有限责任公司 | 制备和输送卵囊溶液的方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| AU2009314192A1 (en) | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Intervet International B.V. | Eimeria vaccine for turkeys |
| WO2023170057A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Hipra Scientific, S.L.U. | In ovo vaccine compositions against coccidiosis |
Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| JPS5780325A (en) * | 1980-09-05 | 1982-05-19 | Nat Res Dev | Coccidial disease vaccine |
| JPS6399019A (ja) * | 1986-08-18 | 1988-04-30 | ブリティッシュ・テクノロジー・グループ・リミテッド | ワクチン |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994016725A1 (en) * | 1993-01-19 | 1994-08-04 | Merck & Co., Inc. | Live coccidiosis vaccine |
-
1998
- 1998-03-30 AU AUPP2683A patent/AUPP268398A0/en not_active Abandoned
-
1999
- 1999-03-30 JP JP2000541275A patent/JP4549530B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-30 AT AT99912985T patent/ATE542885T1/de active
- 1999-03-30 WO PCT/AU1999/000232 patent/WO1999050387A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-30 ES ES99912985T patent/ES2383429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-30 EP EP99912985A patent/EP1068293B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-05-10 US US10/841,476 patent/US7211265B2/en not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS5780325A (en) * | 1980-09-05 | 1982-05-19 | Nat Res Dev | Coccidial disease vaccine |
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| CN112469437A (zh) * | 2018-07-10 | 2021-03-09 | 应用生命科学和系统有限责任公司 | 制备和输送卵囊溶液的方法 |
| JP2021530493A (ja) * | 2018-07-10 | 2021-11-11 | アプライド ライフサイエンシズ アンド システムズ エルエルシー | オーシスト溶液を調製及び送達する方法 |
| JP2021531262A (ja) * | 2018-07-10 | 2021-11-18 | アプライド ライフサイエンシズ アンド システムズ エルエルシー | ゲルを準備及び送達するシステム及び方法 |
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