JP2002508313A - 慢性閉塞性肺疾患の処置における置換アミジノ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 慢性閉塞性肺疾患の処置のための医薬における、式 【化１】 〔式中、Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨＲ₃基は互換体または異性体であり得る：Ｒ₁は脂肪族炭化水素基、アラリファティック炭化水素基、芳香族基および環状脂肪族炭化水素基からなる置換基で一または二置換されているアミノ、または二価脂肪族炭化水素基または酸素で中断されている該基で二置換されているアミノである；Ｒ₂は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ、または脂肪族、アラリファティックもしくは芳香族アルコールで、またはカルボキシ、エステル化カルボキシもしくはアミド化カルボキシで置換された脂肪族アルコールでエーテル化されたヒドロキシ、または脂肪族もしくはアラリファティックカルボン酸でエステル化されたヒドロキシである；Ｒ₃は水素または、有機炭酸、有機カルボン酸、硫酸もしくはカルバミン酸由来のアシル基である；Ｘ₁およびＸ₃は、互いに独立して酸素(−Ｏ−)または硫黄(−Ｓ−)；およびＸ₂は、芳香族基で中断されていてもよい二価脂肪族炭化水素基である；式Ｉのフェニル環は、互いに独立してハロゲン、トリフルオロメチル、脂肪族炭化水素基、ヒドロキシおよび脂肪族アルコールによりエーテル化されているヒドロキシ、または脂肪族もしくはアラリファティックカルボン酸によりエステル化されているヒドロキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で更に置換され得る；上記定義のアリールは、互いに独立して更にハロゲン、トリフルオロメチル、脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ、および脂肪族アルコールでエーテル化されたヒドロキシまたは脂肪族もしくはアラリファティックカルボン酸でエステル化されたヒドロキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で更に置換され得る；環状脂肪族炭化水素基は、脂肪族基で更に置換され得る〕の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、慢性閉塞性呼吸器疾患、特に、気腫、嚢胞性繊維症および特に慢性
気管支炎を含む、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置における、有機化合物、特に置
換アミジノ化合物の使用に関する。

【０００２】 COPDは、アメリカおよびヨーロッパにおける死亡および疾病の主要な原因であ
り、疾病の進行を阻止する、現在利用可能な有効な治療がない。最も一般的な原
因機作は喫煙であり、これは慢性気管支炎を導く。喫煙者の約１５％は進行性気
流制限(airflow limitation)を発症し、これは多くは気腫のためである。

【０００３】 本発明は、一つの態様において、慢性閉塞性肺疾患の処置のための医薬の製造
のための、式

【化４】 〔式中、Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨＲ₃基は互換体または異性体であり得る： Ｒ₁は脂肪族炭化水素基、アラリファティック炭化水素基、芳香族基および環状 脂肪族炭化水素基から選択される置換基で一または二置換されているアミノ、ま
たは二価脂肪族炭化水素基または酸素で中断されている該基で二置換されている
アミノである； Ｒ₂は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ、 または脂肪族、アラリファティックもしくは芳香族アルコールで、またはカルボ
キシ、エステル化カルボキシもしくはアミド化カルボキシで置換された脂肪族ア
ルコールでエーテル化されたヒドロキシ、または脂肪族もしくはアラリファティ
ックカルボン酸でエステル化されたヒドロキシである； Ｒ₃は水素または、有機炭酸、有機カルボン酸、硫酸もしくはカルバミン酸由来 のアシル基である； Ｘ₁およびＸ₃は、互いに独立して酸素(−Ｏ−)または硫黄(−Ｓ−)；および Ｘ₂は、芳香族基で中断されていてもよい二価脂肪族炭化水素基である； 式Ｉのフェニル環は、互いに独立してハロゲン、トリフルオロメチル、脂肪族炭
化水素基、ヒドロキシおよび脂肪族アルコールによりエーテル化されているヒド
ロキシまたは脂肪族もしくはアラリファティックカルボン酸によりエステル化さ
れているヒドロキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で更に置換され
得る； 上記定義のアリールは、互いに独立して更にハロゲン、トリフルオロメチル、脂
肪族炭化水素基、ヒドロキシ、および脂肪族アルコールでエーテル化されたヒド
ロキシまたは脂肪族もしくはアラリファティックカルボン酸でエステル化された
ヒドロキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で更に置換され得る； 環状脂肪族炭化水素基は、脂肪族基で更に置換され得る〕 の薬学的に活性な化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

【０００４】 他の態様において、本発明は慢性閉塞性肺疾患の処置に使用するための、薬理
学的に活性な式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩を提供する。 更なる態様において、本発明は処置を必要とする哺乳類に、前記で定義の薬理
学的に活性な式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を投与する
ことを含む、慢性閉塞性肺疾患の処置法を提供する。

【０００５】 Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨＲ₃基が互換体または異性体形である式Ｉの化合物は、式Ｉ¹

【化５】 〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃は式Ｉで定義した意味である〕 で示される。

【０００６】 式Ｉの化合物が塩基性中心を有するため、それらは酸付加塩、特に薬学的に許
容される塩を形成できる。これらは、例えば、硫酸、リン酸またはヒドロハリッ
ク酸のような鉱酸のような無機酸、または、例えば、非置換またはハロゲンで置
換された(Ｃ₁−Ｃ₄)アルカンカルボン酸、例えば、酢酸のような、飽和または不
飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマ
ール酸、フタル酸またはテレフタル酸のような、ヒドロキシカルボン酸、例えば
、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸のよ
うな、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸のような、安息香
酸のような有機カルボン酸、または、非置換または例えばハロゲンで置換されて
いる(Ｃ₁−Ｃ₄)−アルカン−またはアリール−スルホン酸、例えば、メタン−ま
たはトルエン−スルホン酸のような有機スルホン酸と形成される。好ましい塩は
塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸、特にマレイン酸と形成される塩であ
る。

【０００７】 以下に使用する一般的な定義は、異なって定義しない限り、以下の意味を有す
る： 脂肪族炭化水素基は、例えば、低級アルキル、低級アルケニルおよび２級低級
アルキニルである。 アラリファティック炭化水素基は、例えば、所望により置換されていてもよい
フェニル−低級アルキルおよびこれに加えてフェニル−低級アルケニルおよびフ
ェニル−低級アルキニルである。 環状脂肪族炭化水素基は、例えば、シクロアルキルおよび２級シクロアルケニ
ルであり、非置換であるか、または、例えば、低級アルキルにより一または多置
換、例えば二置換されている。

【０００８】 二価脂肪族炭化水素基は、例えば、低級アルキレンである。 酸素により中断されている二価脂肪族基は、例えば、酸素により中断されてい
る低級アルキレン、例えば、エチレン−Ｏ−エチレンである。 芳香族基により中断されている二価脂肪族炭化水素基は、例えば、低級アルキ
レン−フェニレン−低級アルキレンまたは低級アルキレン−ナフチレン−低級ア
ルキレンである。 脂肪族アルコールは、例えば、低級アルカノールまたは低級アルケノール、お
よびアラリファティックアルコールは、例えば、フェニル−低級アルカノール、
例えば、ベンジルアルコールである。

【０００９】 脂肪族またはアラリファティックアルコールによりエーテル化されているヒド
ロキシは、例えば、低級アルコキシまたは低級アルケニルオキシおよびフェニル
−低級アルコキシである。

【００１０】 カルボキシ、エステル化カルボキシまたはアミド化カルボキシにより置換され
た脂肪族アルコールによりエーテル化されているヒドロキシは、例えば、カルボ
キシ、低級アルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、アミノ
カルボニルまたはモノまたはジ低級アルキルアミノカルボニルで置換された低級
アルコキシである。

【００１１】 脂肪族カルボン酸は、例えば、低級アルカン酸または低級アルケン酸およびア
ラリファティックカルボン酸は、例えば、フェニル−低級アルカン酸である。 脂肪族またはアラリファティックカルボン酸でエステル化されたヒドロキシは
、例えば、低級アルカノイルオキシ、低級アルケノイルオキシまたはフェニル−
低級アルカノイルオキシである。

【００１２】 有機カルボン酸から由来するアシル基は、例えば、低級アルカノイル、フェニ
ル−低級アルカノイル、または、ベンゾイル、ナフトイル、インダノイルまたは
フルオレノイルのような非置換または置換アロイル、またはピリジルカルボニル
、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、フラニルカルボニルおよびイミダ
ゾリルカルボニルのようなヘテロアロイルである。 有機炭酸から由来するアシル基は、例えば、いずれの場合も非置換であるか、
芳香族基により置換されているアルコキシカルボニルまたはアルケニルカルボニ
ル、または非置換または低級アルキルにより置換されているシクロアルコキシカ
ルボニルである。 スルホン酸から由来するアシル基は、例えば、アルカンスルホニル、アリール
アルカンスルホニル、シクロアルカンスルホニルまたはアリールスルホニルであ
る。 カルバミン酸から由来するアシル基は、例えば、非置換またはアルキル、アリ
ールアルキルまたはアリールにより置換されているアミノ−カルボニルである。

【００１３】 芳香族基は、例えば、非置換または一置換もしくは多置換のように置換された
、例えば、二置換もしくは更に、三置換された、フェニル、ナフチル、インダニ
ルまたはフルオレニルのような炭素環式アリール、またはピリジル、チエニル、
ピロリル、フラニルおよびイミダゾリルのようなヘテロ環式アリールである。 アリールは、好ましくは単炭素環式アリール、有利には、フェニル自体、また
は例えば低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで
置換されたフェニルのような、所望により置換されていてもよいフェニルである
。

【００１４】 式ＩおよびＩ¹のフェニル環および前記および後記の芳香族環は、一般に非置 換であるか、または特に、例えば、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
ケニルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アル
ケノイルオキシ、およびフェニル−低級アルカノイルオキシからなる群から選択
される置換基により、一置換または多置換、例えば、二置換または第２位を三置
換されている。好ましくは、式ＩおよびＩ¹のフェニル環は、更なる置換基を有 しない。

【００１５】 式Ｉの対応するフェニル環における以下の構造要素の好ましい位置は：−ＣＯ
−Ｒ₁に関して位置４(パラ)または５(メタ)、Ｒ₂−に関して位置２(オルト)また
は３(メタ)および−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨＲ₃基に関しては位置４(パラ)であり、互 換体および異性体形の両方が本発明に包含される。

【００１６】 “一個またはそれ以上の置換基により置換”なる用語は、好ましくは、１個、
２個または３個のこのような置換基、有利には１個または２個を意味する。 “低級”なる表現は、対応する基および化合物が、いずれの場合も特に７個を
超えない、好ましくは４個を超えない炭素原子を含むことを意味する。 ハロゲンは、特にフッ素、塩素または臭素、および更にヨウ素を含む。 低級アルキルは、特に、Ｃ₁−Ｃ₇−アルキルであり、例えば、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert −ブチルであり、さらに対応するペンチル、ヘキシルおよびヘプチル基を含む。
Ｃ₁−Ｃ₄アルキルが好ましい。

【００１７】 低級アルケニルは、特にＣ₃−Ｃ₇−アルケニルであり、例えば、２−プロペニ
ルまたは１−、２−または３−ブテニルである。Ｃ₃−Ｃ₅−アルケニルが好まし
い。 低級アルキニルは、特に、Ｃ₃−Ｃ₇−アルキニルであり好ましくはプロパルギ
ルである。

【００１８】 フェニル−低級アルキルは、特にフェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルであり、好ま
しくはベンジル、１−および２−フェネチルであるが、フェニル−低級アルケニ
ルおよびフェニル−低級アルキニル、特に、フェニル−Ｃ₂−Ｃ₅−アルケニルお
よび−アルキニル、特に２−フェニル−ビニル、３−フェニルアリルおよび３−
フェニルプロパルギルである。

【００１９】 シクロアルキルは、特に、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキルであり、例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチ
ルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。 シクロアルケニルは、特に、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルケニルであり、好ましくは
、シクロペンテ−２−または−３−エニル、またはシクロヘキセ−２−および−
３−エニルである。

【００２０】 例えば、低級アルキレンにより二置換されているアミノにおける低級アルキレ
ンは、特に、Ｃ₂−Ｃ₆−アルキレンであり、例えば、ブチレン、ペンチレン、ま
たは２,６−ヘキシレンである。好ましいのはＣ₄−Ｃ₅−アルキレン、特に、ペ ンチレンである。 低級アルキレンＸ₂は、特に、好ましくは、直鎖であるＣ₂−Ｃ₈−アルキレン であり、例えば、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、
ヘプチレンおよびまたオクチレンである。Ｃ₄−Ｃ₇−アルキレンは、好ましくは
、特にペンチレン、およびまたブチレン、ヘキシレンまたはヘプチレンである。

【００２１】 フェニル基(Ｘ₂)により中断されている低級アルキレンは、特に、好ましくは 直鎖であるＣ₂−Ｃ₄アルキレン−フェニレン−Ｃ₂−Ｃ₄−アルキレンまたはＣ₂ −Ｃ₄−アルキレン−ナフチレン−Ｃ₂−Ｃ₄−アルキレンのような低級アルキレ ン−フェニレン−低級アルキレンまたは低級アルキレン−ナフチレン−低級アル
キレンであり、例えば、メチレン−フェニレン−メチレン、１,２−エチレン− １,４−フェニレン−１,２−エチレンのような１,２−エチレン−フェニレン− １,２−エチレン、１,３−プロピレン−１,４−フェニレン−１,３−プロピレン
のような１,３−プロピレン−フェニレン−１,３−プロピレン、またはブチレン
−フェニレン−ブチレン基、および対応する１,２−エチレン−ナフチレン−１,
２−エチレン基である。

【００２２】 Ｃ₂−Ｃ₄−アルキレン−フェニレン−Ｃ₂−Ｃ₄−アルキレンまたはＣ₂−Ｃ₃−
アルキレン−ナフチレン−Ｃ₂−Ｃ₃−アルキレンは、好ましくは、特に、１,２ −エチレン−１,４−フェニレン−１,２−エチレンである。 低級アルコキシは、特に、Ｃ₁−Ｃ₇−アルコキシであり、例えば、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソ
ブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシおよび更に対応するペ ンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシ基を含む。Ｃ₁−Ｃ₄−アル
コキシが好ましい。

【００２３】 低級アルケニルオキシは、特に、Ｃ₃−Ｃ₇−アルケニルオキシであり、例えば
、アリルオキシまたはブテ−２−エン−またはブテ−３−エニルオキシである。
Ｃ₃−Ｃ₅−アルケニルオキシが好ましい。 フェニル−低級アルコキシは、特に、ベンジルオキシ、１−または２−フェニ
ルエチルオキシ、または１−、２−または３−フェニルプロピルオキシのような
フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシである。

【００２４】 低級アルカノイルオキシは、特に、Ｃ₂−Ｃ₈−アルカノイルオキシ、特に、ア
セチルオキシ、プロピオニルオキシまたはピバロイルオキシのようなＣ₂−Ｃ₅−
アルカノイルオキシである。 低級アルケノイルオキシは、特に、Ｃ₃−Ｃ₈−アルケノイルオキシ、特に、プ
ロペノイルオキシのようなＣ₃−Ｃ₅−アルケノイルオキシである。 フェニル−低級アルカノイルオキシは、特に、フェニル−Ｃ₂−Ｃ₈−アルカノ
イルオキシ、特に、フェニルアセチルオキシ、フェニルプロピオニルオキシまた
はフェニルピバロイルオキシのようなフェニル−Ｃ₂−Ｃ₅−アルカノイルオキシ
である。

【００２５】 アルコキシカルボニルは、特に、Ｃ₂−Ｃ₁₂−アルコキシカルボニルであり、 例えば、メトキシ−、エトキシ−、プロピルオキシ−ピバロイルまたはオキシチ
ルオキシ−カルボニル(oxtyloxy-carbonyl)である。Ｃ₂−Ｃ₉−アルコキシカル ボニルが好ましい。 アルケニルオキシカルボニルは、特に、Ｃ₃−Ｃ₁₂−アルケニルオキシカルボ ニル、例えば、アリルオキシカルボニルである。好ましいのは、Ｃ₃−Ｃ₅−アル
ケニルオキシカルボニルである。

【００２６】 シクロアルキルオキシカルボニルは、特に、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキルオキシ
カルボニル、好ましくは、シクロペンチルオキシカルボニルまたはシクロヘキシ
ルオキシカルボニルである。 アルカンスルホニルは、特に、Ｃ₁−Ｃ₇−アルカンスルホニルであり、例えば
、メタン−、エタン−、ｎ−プロパン−またはイソプロパンスルホニルである。
Ｃ₁−Ｃ₄−アルカンスルホニルが好ましい。

【００２７】 アリールアルカンスルホニルは、特に、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₇アルカンスルホニ
ル、例えば、ベンジル−または１−および２−フェニルエタン−スルホニルであ
る。フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルカン−スルホニルが好ましい。 シクロアルカンスルホニルは、特に、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルカンスルホニル、
好ましくは、シクロペンタンスルホニルまたはシクロヘキサンスルホニルである
。

【００２８】 ナフチルは１−または２−ナフチルである。 インダニルは、例えば、１−、２−、３−または４−インダニルである。 フルオレニルは、例えば、１−、２−、３−、４−または５−フルオレニルで
ある。 低級アルカノイルは、特に、Ｃ₁−Ｃ₇−アルカノイルであり、例えば、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバボリル(pivav
olyl)である。Ｃ₂−Ｃ₅−アルカノイルが好ましい。

【００２９】 フェニル−低級アルカノイルは、特に、フェニル−Ｃ₂−Ｃ₇−アルカノイルで
あり、例えば、フェニルアセチルまたは２−または３−フェニルプロピオニルで
ある。フェニル−Ｃ₂−Ｃ₄−アルカノイルが好ましい。 置換アロイルは、例えば、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒド
ロキシメチルまたはアシルオキシメチルで置換されている、低級アルカノイルオ
キシメチルまたはベンゾイルオキシメチルのような、ベンゾイルのようなアロイ
ルを意味する。

【００３０】 ナフトイルは１−または２−ナフトイルである。 インダノイルは、例えば、１−、２−、３−または４−インダノイルである。 フルオレノイルは、例えば、１−、２−、３−、４−または５−フルオレノイ
ルである。 エステル化カルボキシルは、好ましくは、低級アルコキシカルボニルまたはア
リール−低級アルコキシカルボニルである。

【００３１】 アミド化カルボキシルは、好ましくは、アミノカルボニル、モノ−またはジ−
低級アルキルアミノカルボニル、(モノ−アリール−モノ−低級アルキル)アミノ
カルボニル、モノ−またはジ−(アリール−低級アルキル)アミノカルボニルまた
は(モノ−アリール−低級アルキル−モノ−低級アルキル)アミノカルボニルであ
る。

【００３２】 本発明は、好ましくは： 式中、Ｒ₁が低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル−低級 アルキル、フェニル−低級アルケニル、フェニル−低級アルキニル、フェニル、
ナフチル、インダニル、フルオレニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル
、各々低級アルキルにより一または多置換されているシクロアルキルおよびシク
ロアルケニルから選択される置換基で一または二置換されたアミノ、または低級
アルキレンで二置換されたアミノである； Ｒ₂が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級アルケニル、 低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、フェニ
ル−低級アルコキシ、フェノキシ、カルボキシで置換された低級アルコキシ、低
級アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはモノ−またはジ−低級アルキ
ルアミノカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルケノイルオキシまたは
フェニル−低級アルカノイルオキシである； Ｒ₃が水素、各々非置換またはフェニル、ナフチル、インダニルもしくはフルオ レニルで置換されているアルコキシカルボニルまたはアルケニルオキシカルボニ
ル、または非置換または低級アルキルで一または多置換されているシクロアルコ
キシカルボニル、低級アルカノイルまたはフェニル低級アルカノイル、またはベ
ンゾイル、ナフトイル、インダノイルまたはフルオレノイル、またはＣ₁−Ｃ₇−
アルカンスルホニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₇−アルカンスルホニル、Ｃ₃−Ｃ₇−シ
クロアルカンスルホニルまたはフェニルスルホニル、または低級アルキル、フェ
ニル−低級アルキルもしくはフェニルで置換されているアミノカルボニルである
； Ｘ₁およびＸ₃が互いに独立してＯまたはＳ； Ｘ₂が低級アルキレン、低級アルキレン−フェニレン−低級アルキレンまたは低 級アルキレン−ナフチレン−低級アルキレンである； 式Ｉのフェニル環が、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級
アルケニルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級
アルケノイルオキシおよびフェニル−低級アルカノイルオキシから選択される１
個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい； 上記定義中の芳香族基が、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、低
級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
低級アルケニルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、
低級アルケノイルオキシおよびフェニル−低級アルカノイルオキシから選択され
る１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい： である式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

【００３３】 本発明は、特に： 式中、Ｒ₁がＣ₁−Ｃ₇−アルキル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₇−アルケニル、フェニル およびＣ₃−Ｃ₆−シクロアルキル、非置換またはＣ₁−Ｃ₇アルキルにより一また
は多置換されているＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルから選択される置換基で一または多
置換されたアミノ、またはＣ₃−Ｃ₆アルキレンで二置換されたアミノである； Ｒ₂が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₇−アルコキシ、カルボキシで置換されたＣ₁−
Ｃ₇アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルまたはフェニル−Ｃ₁−Ｃ₄アル コキシである； Ｒ₃が水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルコキシ−カルボニル、Ｃ₂−Ｃ₅−アルカノイル、フ
ェニル−Ｃ₂−Ｃ₅−アルカノイル、非置換またはハロゲン、トリフルオロメチル
、Ｃ₁−Ｃ₇−アルキルもしくはＣ₁−Ｃ₇−アルコキシで置換されたベンゾイル、
非置換またはＣ₁−Ｃ₇−アルキルで置換されたＣ₃−Ｃ₆−シクロアルキルカルボ
ニル、またはベンゾイル、ナフトイル、インダノイルまたはフルオレノイル、ま
たはＣ₁−Ｃ₇アルカンスルホニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₇アルカンスルホニル、Ｃ ₃ −Ｃ₇−シクロアルカンスルホニルまたはフェニルスルホニル、またはＣ₁−Ｃ₇ −アルキル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₇−アルキルまたはフェニルて置換されているア
ミノカルボニルである； Ｘ₁およびＸ₃が各々−Ｏ−、または、更に互いに独立して−Ｏ−または−Ｓ−で
ある； Ｘ₂がＣ₂−Ｃ₇−アルキレンまたはＣ₂−Ｃ₄−アルキレン−フェニレン−Ｃ₂−Ｃ ₄ アルキレンである； 式Ｉのフェニル環が非置換であるか、更に、互いに独立して、ハロゲン、トリフ
ルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₇−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₇−アルコキシから選択される
１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい； 上記定義中のフェニルが非置換であるか、更に、互いに独立して、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₇−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₇−アルコキシから選択さ
れる１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい： である式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

【００３４】 本発明は、特に、−ＣＯ−Ｒ₁が、対応するフェニル環の−Ｘ₁−に対して位置
４(パラ)または３もしくは５(メタ)に位置する；Ｒ₂が、対応するフェニル環の −Ｘ₁−に対して位置２(オルト)または３(メタ)に位置する；そして−Ｃ(＝ＮＨ
)−ＮＨＲ₃が、対応するフェニル環の−Ｘ₃−に対して位置４(パラ)に位置する 、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

【００３５】 本発明は、特に、式ＩＡ

【化６】 〔式中、Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨＲ₃基は互換体または異性体であり得る： Ｒ₁はジ−エチルアミノまたはジ−イソプロピルアミノのようなジ−Ｃ₁−Ｃ₄− アルキルアミノ、フェニル−イソプロピル−アミノのようなＣ₁−Ｃ₄アルキル−
(フェニル)アミノ、メチル−ベンジル−アミノのようなＣ₁−Ｃ₄アルキル−(フ ェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル)−アミノ、非置換またはＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換 されているジ−シクロヘキシルアミノのようなジ−Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキルア
ミノ、または２−メチル−１−ピペリジノのようなＣ₁−Ｃ₄−アルキルで置換さ
れている１−ピペリジノである； Ｒ₂は水素、メトキシのようなＣ₁−Ｃ₄−アルコキシまたはカルボキシ、低級ア ルコキシカルボニル、アミノカルボニルでもしくはモノ−またはジ−低級アルキ
ルアミノカルボニルで置換されているＣ₁−Ｃ₄アルコキシである； Ｒ₃は水素、メトキシカルボニルまたはオクチルオキシカルボニルのようなＣ₁−
Ｃ₁₂−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのようなフェニル−Ｃ ₁ −Ｃ₄−アルコキシカルボニル、アセチルのようなＣ₂−Ｃ₅−アルカノイル、３
,４−ジメトキシベンゾイルのような非置換またはハロゲン、トリフルオロメチ ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルでもしくはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシで置換されているベン
ゾイル、２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルカルボニルのような非
置換またはＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されているＣ₃−Ｃ₆−シクロアルキルカルボ
ニルである； Ｘ₁およびＸ₃は−Ｏ−である； Ｘ₂はペンチレンのようなＣ₄−Ｃ₇−アルキレンである； 式ＩＡのフェニル環は非置換であるか、または更に、互いに独立してハロゲン、
トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₄−アルコキシから選択
される１個またはそれ以上の置換基で更に置換され得る〕 の化合物および薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

【００３６】 本発明は、特に： 式中、Ｒ₁がジ−エチルアミノまたはジ−イソプロピルアミノのようなジ−Ｃ₁−
Ｃ₄−アルキルアミノ、フェニル−イソプロピル−アミノのようなＣ₁−Ｃ₄アル キル−(フェニル)−アミノ、メチル−ベンジル−アミノのようなＣ₁−Ｃ₄アルキ
ル−(フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル)−アミノ、非置換またはＣ₁−Ｃ₄アルキル
で置換されているジ−シクロヘキシルアミノのようなジ−Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアル
キルアミノ、または２−メチル−１−ピペリジノのようなＣ₁−Ｃ₄−アルキルで
置換されている１−ピペリジノである； Ｒ₂が水素、メトキシのようなＣ₁−Ｃ₄−アルコキシまたはカルボキシ、低級ア ルコキシカルボニル、アミノカルボニルでもしくはモノ−またはジ−低級アルキ
ルアミノカルボニルで置換されているＣ₁−Ｃ₄アルコキシである； Ｒ₃がメタン−、エタン−またはイソプロパンスルホニルのようなＣ₁−Ｃ₄アル カンスルホニル、ベンジルスルホニルのようなフェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルカンス
ルホニル、シクロヘキサンスルホニルのようなＣ₃−Ｃ₇−シクロアルカン−スル
ホニル、またはフェニルスルホニル、またはＣ₁−Ｃ₄−アルキル、フェニル−Ｃ ₁ −Ｃ₄−アルキルもしくはフェニルにより置換されているアミノカルボニルであ
る； Ｘ₁およびＸ₃が−Ｏ−である； Ｘ₂がペンチレンのようなＣ₄−Ｃ₇−アルキレンである である式ＩＡの化合物および薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

【００３７】 本発明は、特に： 式中、Ｒ₁がジ−エチルアミノまたはジ−イソプロピルアミノのようなジ−Ｃ₁−
Ｃ₄−アルキルアミノ、フェニル−イソプロピル−アミノのようなＣ₁−Ｃ₄アル キル−(フェニル)−アミノ、メチル−ベンジル−アミノのようなＣ₁−Ｃ₄アルキ
ル−(フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル)−アミノ、非置換またはＣ₁−Ｃ₄アルキル
で置換されているジ−シクロヘキシルアミノのようなジ−Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアル
キルアミノ、または２−メチル−１−ピペリジノのようなＣ₁−Ｃ₄−アルキルで
置換されている１−ピペリジノである； Ｒ₂が水素、メトキシのようなＣ₁−Ｃ₄−アルコキシまたはカルボキシ、エトキ シカルボニルメチルのようなＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルで置換されている、
またはアミノカルボニルで置換されているＣ₁−Ｃ₄アルコキシである； Ｒ₃が水素；またはＲ₃がアセチルのような低級アルカノイルである； Ｘ₁およびＸ₃が−Ｏ−である； Ｘ₂がペンチレンのようなＣ₄−Ｃ₇−アルキレンである である式ＩＡの化合物および薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

【００３８】 本発明は、更に、特に： 式中、Ｒ₁がジ−イソプロピルアミノのようなジ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノで ある； Ｒ₂が水素、メトキシのようなＣ₁−Ｃ₄−アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ カルボニルでもしくはアミノカルボニルで置換されているＣ₁−Ｃ₄アルコキシで
ある； Ｒ₃がメトキシカルボニルまたはオクチルオキシカルボニルのようなＣ₁−Ｃ₁₂−
アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのようなフェニル−Ｃ₁−Ｃ₄ −アルコキシカルボニル、アセチルのようなＣ₂−Ｃ₅−アルカノイル、３,４− ジメトキシベンゾイルのような非置換またはハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ ₁ −Ｃ₄−アルキルまたはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシで置換されているベンゾイル、２
−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルカルボニルのような非置換または
Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルで置換されているＣ₃−Ｃ₆−シクロアルキルカルボニルであ
る； Ｘ₁およびＸ₃が−Ｏ−である； Ｘ₂がＣ₄−Ｃ₇−アルキレン、特にペンチレンである である式ＩＡの化合物および薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

【００３９】 本発明は、更に、特に： 式中、Ｒ₁がジ−エチルアミノまたはジ−イソプロピルアミノのようなジ−Ｃ₁−
Ｃ₄−アルキルアミノである； Ｒ₂が水素、メトキシのようなＣ₁−Ｃ₄−アルコキシまたはエトキシカルボニル のようなＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルでもしくはアミノカルボニルで置換され
ているＣ₁−Ｃ₄アルコキシである； Ｒ₃が水素またはアセチルのようなＣ₁−Ｃ₄−アルカノイルである； Ｘ₁およびＸ₃が−Ｏ−である； Ｘ₂がＣ₄−Ｃ₇−アルキレン、特にペンチレンである である式ＩＡの化合物および薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

【００４０】 本発明は、また、特に、式ＩＢ

【化７】 〔式中、Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨＲ₃基は互換体または異性体であり得る： Ｒ₁はジ−エチルアミノまたはジ−イソプロピルアミノのようなジ−Ｃ₁−Ｃ₄− アルキルアミノ、フェニル−イソプロピル−アミノのようなＣ₁−Ｃ₄アルキル−
(フェニル)アミノ、メチル−ベンジル−アミノのようなＣ₁−Ｃ₄アルキル−(フ ェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル)−アミノ、非置換またはＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換 されているジ−シクロヘキシルアミノのようなジ−Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキルア
ミノ、または２−メチル−１−ピペリジノのようなＣ₁−Ｃ₄−アルキルで置換さ
れている１−ピペリジノである； Ｒ₂はヒドロキシ、またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカル ボニルでもしくはモノ−またはジ−低級アルキルアミノカルボニルで置換されて
いるＣ₁−Ｃ₄アルコキシである； Ｒ₃は水素、メトキシカルボニルまたはオクチルオキシカルボニルのようなＣ₁−
Ｃ₁₂−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのようなフェニル−Ｃ ₁ −Ｃ₄−アルコキシカルボニル、アセチルのようなＣ₂−Ｃ₅−アルカノイル、３
,４−ジメトキシベンゾイルのような非置換またはハロゲン、トリフルオロメチ ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルでもしくはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシで置換されているベン
ゾイル、２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルカルボニルのような非
置換またはＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されているＣ₃−Ｃ₆−シクロアルキルカルボ
ニルである； Ｘ₁およびＸ₃は−Ｏ−である； Ｘ₂はペンチレンのようなＣ₄−Ｃ₇−アルキレンである； 式ＩＢのフェニル環は非置換であるか、または更に、互いに独立してハロゲン、
トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₄−アルコキシから選択
される１個またはそれ以上の置換基で更に置換され得る〕 の化合物および薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

【００４１】 本発明は、特に： 式中、Ｒ₁がジ−エチルアミノまたはジ−イソプロピルアミノのようなジ−Ｃ₁−
Ｃ₄−アルキルアミノ、フェニル−イソプロピル−アミノのようなＣ₁−Ｃ₄アル キル−(フェニル)−アミノ、メチル−ベンジル−アミノのようなＣ₁−Ｃ₄アルキ
ル−(フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル)−アミノ、非置換またはＣ₁−Ｃ₄アルキル
で置換されているジ−シクロヘキシルアミノのようなジ−Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアル
キルアミノ、または２−メチル−１−ピペリジノのようなＣ₁−Ｃ₄−アルキルで
置換されている１−ピペリジノである； Ｒ₂がヒドロキシまたはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボ ニルまたはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカルボニルで置換されている
Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシである； Ｒ₃がメタン−、エタン−またはイソプロパンスルホニルのようなＣ₁−Ｃ₄アル カンスルホニル、ベンジルスルホニルのようなフェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルカンス
ルホニル、シクロヘキサンスルホニルのようなＣ₃−Ｃ₇−シクロアルカン−スル
ホニル、またはフェニルスルホニル、またはＣ₁−Ｃ₄−アルキル、フェニル−Ｃ ₁ −Ｃ₄−アルキルまたはフェニルにより置換されているアミノカルボニルである
； Ｘ₁およびＸ₃が−Ｏ−である； Ｘ₂がペンチレンのようなＣ₄−Ｃ₇−アルキレンである である式ＩＢの化合物および薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

【００４２】 本発明は、特に： 式中、Ｒ₁がジ−エチルアミノまたはジ−イソプロピルアミノのようなジ−Ｃ₁−
Ｃ₄−アルキルアミノ、フェニル−イソプロピル−アミノのようなＣ₁−Ｃ₄アル キル−(フェニル)−アミノ、メチル−ベンジル−アミノのようなＣ₁−Ｃ₄アルキ
ル−(フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル)−アミノ、非置換またはＣ₁−Ｃ₄アルキル
で置換されているジ−シクロヘキシルアミノのようなジ−Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアル
キルアミノ、または２−メチル−１−ピペリジノのようなＣ₁−Ｃ₄−アルキルで
置換されている１−ピペリジノである； Ｒ₂がヒドロキシまたはエトキシカルボニルメトキシのようなＣ₁−Ｃ₄アルコキ シカルボニルで置換されている、またはアミノカルボニルで置換されているＣ₁ −Ｃ₄アルコキシである； Ｒ₃が水素；またはＲ₃がアセチルのような低級アルカノイルである； Ｘ₁およびＸ₃が−Ｏ−である； Ｘ₂がペンチレンのようなＣ₄−Ｃ₇−アルキレンである である式ＩＢの化合物および薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

【００４３】 本発明は、更に、特に： 式中、Ｒ₁がジ−エチルアミノまたはジ−イソプロピルアミノのようなジ−Ｃ₁−
Ｃ₄−アルキルアミノである； Ｒ₂がヒドロキシまたはエトキシカルボニルメトキシまたはアミノカルボニルメ トキシのようなＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルメトキシである； Ｒ₃が水素またはアセチルのようなＣ₂−Ｃ₅−アルカノイルである； Ｘ₁およびＸ₃が−Ｏ−である； Ｘ₂がＣ₄−Ｃ₇−アルキレン、特にペンチレンである である式ＩＢの化合物および薬学的に許容されるその塩の使用に関する。

【００４４】 具体的に非常に好ましい化合物は、WO94/11341、EP0518819、US5451700および
US5488160、特に、これらの刊行物の実施例部分に記載のものである。

【００４５】 本発明は、特に、Ｒ₁がジ−イソプロピルアミノ、Ｒ₂がメトキシ、Ｒ₃が水素 、Ｘ₁およびＸ₃が−Ｏ−およびＸ₂がペンチレンである式ＩＡの化合物および薬 学的に許容されるその塩、およびＲ₁がジ−イソプロピルアミノ、Ｒ₂がヒドロキ
シ、Ｒ₃が水素、Ｘ₁およびＸ₃が−Ｏ−およびＸ₂がペンチレンである式ＩＢの化
合物および薬学的に許容されるその塩、特に該化合物のマレイン酸塩に関する。

【００４６】 Ｒ₂がカルボキシ、エステル化カルボキシまたはアミド化カルボキシで置換さ れた脂肪族によりエーテル化されたヒドロキシである式Ｉの化合物およびその塩
ならびにその製造は、WO94/11341に記載されている。式Ｉの他の化合物およびそ
の塩ならびにその製造法は、EP0518819、US5451700およびUS5488160に記載され ている。

【００４７】 式ＩＢの化合物は、また式

【化８】 〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ₁、Ｘ₂およびＸ₃は式ＩＢで定義の通り〕 を触媒的水素化し、示されるヒドロキシイミノ基をイミノに還元する、例えば、
式ＩＢを、所望によりマレイン酸塩のような他の塩または遊離アミジンに既知の
方法を使用して変換し得る酢酸塩として単離する場合、エタノールと酢酸の混合
物中のパラジウム−炭素を使用することによりまた製造し得る。

【００４８】 式IIの化合物まはた米国特許第5455274号に記載のように製造し得る。 式中、Ｒ₁がジ−イソプロピルアミノ、Ｒ₂がヒドロキシ、Ｒ₃が水素、Ｘ₁およ
びＸ₃が−Ｏ−およびＸ₂がペンチレンである式ＩＢの化合物のマレイン酸(２− ブテンジオエート)塩は、それ自体新規である。この塩である４−[５−[４−(ア
ミノイミノメチル)フェノキシ]ペントキシ]−２−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ビス(１ −メチルエチル)ベンズアミド(Ｚ)−２−ブテンジオエートは、下記実施例に記 載のように製造し得る。

【００４９】 式Ｉの化合物は、可能性のある異性体の一つの形に、またはそれらの混合物と
して、例えば、実質的に純粋な幾何(シスまたはトランス)異性体、光学異性体( アンチポード)、ラセミ体またはこれらの混合物として製造し得る。 異性体の得られる混合物は、組成の物理化学的差異に基づいて、純粋幾何また
は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーお
よび／または分画結晶により分割できる。

【００５０】 最終産物または中間体の得られるラセミ体は、光学アンチポードに、既知の方
法により、例えば、光学的に活性な酸または塩基により得たそのジアステレオ異
性体塩の分離、および光学的に活性な酸性または塩基性化合物の遊離により分割
できる。ラセミ体アミジン(式中、Ｒ₃が水素である)は、このように、その光学 アンチポードに、例えば、光学活性酸と形成された塩の分画結晶化により分割で
きる。

【００５１】 遊離化合物とその塩の形の化合物の密接な関係の観点から、これに関連して化
合物を言及する場合、その情況下でこれが可能であるか適当である限り、対応す
る塩もまた意図される。 その塩を含む本化合物は、その水和物、または結晶化に使用した他の溶媒を含
む形でも使用できる。

【００５２】 式Ｉの化合物およびその塩は、経口または経直腸のような経腸的に、肺経路に
より、例えば、吸入により、経皮的または非経腸的に、ヒトを含む哺乳類に、有
効量を単独で、または１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体との組合わ
せで投与できる。

【００５３】 活性化合物は、例えば約０.１から約９５％、例えば、約１％から約８０％、 約１０％から約８０％、または好ましくは約２０％から約６０％の活性化合物を
含む組成物で投与し得る。経腸または非経腸投与の医薬組成物の例は、被覆錠剤
、錠剤、カプセルまたは坐薬、およびアンプルのような単位投与形のものである
。これらは、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、被覆、溶解ま
たは凍結乾燥法で製造する。このように、経口使用の医薬製品は、活性化合物と
固体賦形剤を合わせ、適当な場合、得られた混合物を造粒し、混合物または顆粒
を、所望によりまたは必要な場合、適当な助剤の添加後、錠剤または被覆錠剤の
コアに加工することにより得ることができる。

【００５４】 経腸または非経腸投与の好ましい組成物は、活性成分をａ)希釈剤、例えば、 ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セル
ロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステア リン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリ
コール；錠剤のためにはまたｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシ ウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または 発泡性混合物；および／またはｅ)吸収剤、色素、香味剤および甘味剤を含む、 錠剤およびゼラチンカプセルである。注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶
液または懸濁液、および坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁剤から製造
する。該組成物は、滅菌し得および／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳
化剤、溶液プロモーター、浸透圧調節用塩および／または緩衝剤を含み得る。被
覆錠剤のコアは、とりわけ、所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロ
リドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含む濃縮糖溶液
、適当な有機溶媒または溶媒混合物中のラッカー溶液、または腸溶性コーティン
グの製造のために、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースのような適当なセルロース生産物の溶液を使用して、適当
な、所望により腸溶性のコーティングを施す。着色剤または色素を錠剤または被
覆錠剤のコーティングに、例えば、活性化合物の種々の量を同定または指示する
ために添加できる。加えて、それらはまた他の治療的に有用な物質を含み得る。
該組成物は、慣用の混合、造粒またはコーティング法により、各々製造し、約０
.１から７５％、好ましくは約１から５０％の活性成分を含む。

【００５５】 肺投与に適した医薬、即ち、医薬組成物は、前記で定義の式Ｉの化合物または
薬学的に許容されるその塩を、所望により薬学的に許容される担体との混合物と
して含み得、化合物または混合物は吸入可能な剤形である。例えば、医薬は、既
知の方法により製造できるエアロゾルの形、または例えば、細かく粉砕された活
性成分を、細かく粉砕されたラクトースのような担体と共に含む細かく粉砕され
た粒子形であり得る。このような医薬は、吸入可能な剤形に適した吸入装置を使
用して投与し得、このような装置は当分野で既知である。

【００５６】 本発明の方法での使用に適したエアロゾル組成物は、溶液中の、または分散し
た、または過フッ化炭化水素のような当分野で既知の推進剤から選択され得る推
進剤中の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。推進剤中の活性
成分の量は、約５重量％まで、例えば、０.１から５重量％、０.１から３重量％
、０.１から２重量％、０.２から２重量％、０.５から２重量％または１から２ 重量％である。

【００５７】 細かく粉砕された粒子形の吸入用医薬は、式Ｉの化合物または薬学的に許容さ
れるその塩を、単独またはグルコース、ラクトース、マンニトール、ソルビトー
ル、リボース、マンノース、アラビノース、サッカロース、ガラクトース、フル
クトースまたはキシロースのような細かく粉砕された固体担体とともに含み得る
。このような医薬において、式Ｉの化合物またはその塩は、適当には１０ミクロ
ンまで、好ましくは５ミクロンまで、特に３ミクロンまでの平均粒子サイズを有
する。適当には、このような粒子状医薬に存在する粒子の少なくとも７０％、好
ましくは少なくとも８０％が、１０ミクロンまで、好ましくは５ミクロンまで、
特に３ミクロンまでの平均粒子サイズである。

【００５８】 前記にしたがって、本発明はまた慢性閉塞性肺疾患の処置のための、前記に定
義の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を活性成分として含む医薬組
成物を提供する。

【００５９】 他の活性成分との組み合わせに関して、式Ｉの化合物または薬学的に許容され
るその塩は、同時に、他の活性成分の投与前または後に、別々にまたは同じまた
は別の投与経路で、または同じ医薬製剤として一緒に投与し得る。

【００６０】 投与する活性成分の量は、温血動物(哺乳類)種、体重、年齢および個々の状態
、および投与の形に依存する。約７０kgの哺乳類への経口投与の単位投与量は、
例えば、１日当り、約１から約１０００mg／kgの活性成分を含み得る。

【００６１】 慢性閉塞性肺疾患の処置における式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその
塩の作用は、リポポリサッカライドの鼻腔内注入を介して誘導した肺好中球増加
症のマウスモデルで試験できる。細菌性リポポリサッカライド(LPS)は、インビ ボで投与されたとき、炎症反応の引き金を引く、細菌の巨大分子細胞表面抗原で
ある。このLPS-誘導肺炎症モデルの主な特徴であるマクロファージ活性化、腫瘍
壊死因子−α(TNF-α)産生ならびに好中球浸潤および活性化は、慢性閉塞性肺疾
患の特徴である。このモデルは、気道管腔で２から４時間後に起こる急性損傷と
して肺炎症をもたらし、全ての炎症パラメーターが気管支肺胞洗浄(BAL)により 評価できる。

【００６２】 試験する化合物は、ジメチスルスフオキシド(DMSO)に溶解し、得られる溶液に
、滅菌リン酸緩衝食塩水(PBS)(５０μl)を添加する。DMSOの最終濃度は２％であ
る。雌Balb/Cマウス(２０−２５ｇ)をハロタン／酸素／一酸化二窒素麻酔剤下に
、試験する化合物を適当量(０.１−３０mg／kg)含むPBS DMSO希釈剤でまたは希 釈剤単独で、３０分後、０.３mg／kgのLPS(Salmonella Typhosa, Sigma)で、鼻 腔内処理する。動物を２４℃に室温調節したプラスチックケージで飼う。餌およ
び水は自由に利用できる。LPSの鼻腔内投与３時間後、致死的な麻酔をペントバ ルビタールナトリウム(６０mg／kg、i.p.)で誘導し、腹腔を開け、動物を主な血
管から血を抜くことにより放血する。

【００６３】 気管にカニューレ挿入し、気管支肺胞洗浄(BAL)を、気管を通して肺に０.３ml
のPBSを４回注入することにより行う。次いで、液を直ぐに回収し、細胞懸濁液 を氷上に保つ。全細胞数をサイトスピン調製物(Shandon Scientific Ltd, Chesh
ire, UK)を調製する。細胞をDif-Quick(Baxter Dade AG, Dudingen, Switzerlan
d)で染色し、２００細胞の差異計数を標準形態学的基準により行う。残りの洗浄
液を１２００rpmで１０分遠心し、上清を等分し、−８０℃で貯蔵する。

【００６４】 BALミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性を、９６ウェルプレート形式比色アッセ
イを使用して、新たなBAL上清で測定する。デュプリケートの５０μlのサンプル
を、１００μlの基質緩衝液と５分、室温で混合する(リン酸ナトリウム５０mM、
ｐＨ６.０、０.５％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、０.１６７n
M ｏ−ジアニシジン二塩酸塩および０.４mM Ｈ₂Ｏ₂含有)。反応を蒸留水中の １００μlの５％アジ化ナトリウムで停止させ、光学密度(OD)を４５０nmで読む 。結果を、ヒト白血球ミエロペルオキシダーゼで確立されている標準曲線を使用
して、Ｕ／mlで示す(Sigma)。

【００６５】 試験した化合物の肺炎症における阻害作用は、希釈剤単独の投与後に得られた
ものとの比較した、化合物の投与後に得られた好中球数の減少および／または減
少したMPO活性により示される。

【００６６】 上記方法の修飾において、試験する化合物(または比較目的のための希釈剤単 独)を、同じ投与量で、LPSの投与６時間後に２回目に鼻腔内に投与し、致死的麻
酔を２回目の投与の１８時間後に行う。使用できる上記方法の別の修飾は、Gonc
alves de Moraes et al., 1996 British Journal of Pharmacology, 117, 1792-
1796に記載されている。

【００６７】 (実施例) 米国特許第5455274に記載のように製造した４−[５−[４−(アミノ(ヒドロキ シイミノ)メチル)フェノキシ]ペントキシ]−２−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ビス(１−
メチルエチル)ベンズアミド(１００.７６ｇ)、３７０mLの酢酸および８００mLの
エタノールを穏やかに振盪し、５０−５２℃に温め、僅かに黄色い溶液を作る。
１０％パラジウム−炭素(１３.２ｇ)を添加し、混合物を６０psiで５２−５４℃
で２４時間水素化する。温反応混合物をセライトを通して濾過し、フィルターケ
ーキを２回７５mLの２：１エタノール／酢酸で洗浄する。次いで、溶媒を真空で
７５℃で除去する。トルエン(２００mL)を残渣に添加し、溶媒を真空で蒸発させ
る。これを２回繰り返し、痕跡量の酢酸およびエタノールを除去する。残渣に、
１０ｇの活性炭および５０mLの２−プロパノールを添加し、混合物を７５℃に加
熱する。スラリーを熱いまま濾過し、２回５０mLの２−プロパノールで洗浄する
。４−[５−[４−(アミノイミノメチル)フェノキシ]ペントキシ]−２−ヒドロキ
シ−Ｎ,Ｎ−ビス(１−メチルエチル)ベンズアミド一酢酸塩を２−プロパノール からm.p.１９７−１９９℃の生産物として結晶化する。

【００６８】 Ｃ₂₇Ｈ₃₈Ｎ₃Ｏ₆に関して計算したＣＨＮ 理論値： ％Ｃ：６４.７８ ％Ｈ：７.６５ ％Ｎ：８.４０ 実測値： ％Ｃ：６４.８０ ％Ｈ：８.１０ ％Ｎ：８.１３

【００６９】 ４−[５−[４−(アミノイミノメチル)フェノキシ]ペントキシ]−２−ヒドロキ
シ−Ｎ,Ｎ−ビス(１−メチルエチル)ベンズアミド一酢酸塩(７５.２４ｇ)を５５
０mLの無水エタノール(５５０mL)に懸濁し、窒素雰囲気下で撹拌し、７５℃に加
熱する。７５mLの水中の３４.８２ｇのマレイン酸の溶液を７５℃に加熱し、混 合物に急速に添加する。次いで、７ｇの活性炭を添加し、黒色スラリーを８０°
に加熱し、セライト層を通して濾過する。フィルターケーキをエタノール／水( ８５mL／１５mL)で洗浄し、一晩室温に冷却する。反応混合物を２時間３〜５℃ に冷却し、４−[５−[４−(アミノイミノメチル)フェノキシ]ペントキシ]−２−
ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ビス(１−メチルエチル)ベンズアミド(Ｚ)−２−ブテンジ オエート(１：１)を、白色結晶、m.p.２１２℃として回収する。

【００７０】 Ｃ₂₉Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₈に関して計算したＣＨＮ 理論値： ％Ｃ：６２.４６ ％Ｈ：７.０５ ％Ｎ：７.５４ 実測値： ％Ｃ：６２.２０ ％Ｈ：６.９２ ％Ｎ：７.３８

【手続補正書】

【提出日】平成１２年６月２２日（２０００．６．２２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 〔式中、Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨＲ₃基は互換体または異性体であり得る： Ｒ₁は脂肪族炭化水素基、アラリファティック炭化水素基、芳香族基および環状 脂肪族炭化水素基から選択される置換基で一または二置換されているアミノ、ま
たは二価脂肪族炭化水素基または酸素で中断されている該基で二置換されている
アミノである； Ｒ₂は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ、 または脂肪族、アラリファティックもしくは芳香族アルコールで、またはカルボ
キシ、エステル化カルボキシもしくはアミド化カルボキシで置換された脂肪族ア
ルコールでエーテル化されたヒドロキシ、または脂肪族もしくはアラリファティ
ックカルボン酸でエステル化されたヒドロキシである； Ｒ₃は水素または、有機炭酸、有機カルボン酸、スルホン酸もしくはカルバミン 酸由来のアシル基である； Ｘ₁およびＸ₃は、互いに独立して酸素(−Ｏ−)または硫黄(−Ｓ−)である；およ
び Ｘ₂は、芳香族基で中断されていてもよい二価脂肪族炭化水素基である； なお、式Ｉのフェニル環は、互いに独立してハロゲン、トリフルオロメチル、脂
肪族炭化水素基、ヒドロキシおよび脂肪族アルコールによりエーテル化されてい
るヒドロキシまたは、脂肪族もしくはアラリファティックカルボン酸によりエス
テル化されているヒドロキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で更に
置換されていてもよい； また、上記定義のアリールは、互いに独立して更にハロゲン、トリフルオロメチ
ル、脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ、および脂肪族アルコールでエーテル化され
たヒドロキシまたは脂肪族もしくはアラリファティックカルボン酸でエステル化
されたヒドロキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で更に置換されて
いてもよい； なおまた、環状脂肪族炭化水素基は、脂肪族基で更に置換されていてもよい〕 の薬学的に活性な化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含
む、慢性閉塞性肺疾患処置用薬剤。

【化２】 〔式中、Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨＲ₃基は互換体または異性体であり得る： Ｒ₁はジ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル−(フェニル)アミノ、 Ｃ₁−Ｃ₄アルキル−(フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル)−アミノ、非置換またはＣ ₁ −Ｃ₄アルキルで置換されているジ−Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキルアミノ、または
Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルで置換されている１−ピペリジノである； Ｒ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシまたはカルボキシ、低級アルコキシカルボニ ル、アミノカルボニルでもしくはモノ−またはジ−低級アルキルアミノカルボニ
ルで置換されているＣ₁−Ｃ₄アルコキシである； Ｒ₃は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキ
シカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₅−アルカノイル、非置換またはハロゲン、トリフルオロ
メチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルでもしくはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシで置換されている
ベンゾイル、非置換またはＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されているＣ₃−Ｃ₆−シクロ
アルキルカルボニルである； Ｘ₁およびＸ₃は−Ｏ−である； Ｘ₂はＣ₄−Ｃ₇−アルキレンである； 式ＩＡのフェニル環は非置換であるか、または更に、互いに独立してハロゲン、
トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₄−アルコキシから選択
される１個またはそれ以上の置換基で更に置換され得る〕 である、請求項１記載の薬剤。

【化３】 〔式中、Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨＲ₃基は互換体または異性体であり得る： Ｒ₁はジ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル−(フェニル)アミノ、 Ｃ₁−Ｃ₄アルキル−(フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル)−アミノ、非置換またはＣ ₁ −Ｃ₄アルキルで置換されているジ−Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキルアミノ、または
Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルで置換されている１−ピペリジノである； Ｒ₂はヒドロキシ、またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカル ボニルでもしくはモノ−またはジ−低級アルキルアミノカルボニルで置換されて
いるＣ₁−Ｃ₄アルコキシである； Ｒ₃は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキ
シカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₅−アルカノイル、非置換またはハロゲン、トリフルオロ
メチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルでもしくはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシで置換されている
ベンゾイル、非置換またはＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されているＣ₃−Ｃ₆−シクロ
アルキルカルボニルである； Ｘ₁およびＸ₃は−Ｏ−である； Ｘ₂はＣ₄−Ｃ₇−アルキレンである； 式ＩＢのフェニル環は非置換であるか、または更に、互いに独立してハロゲン、
トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₄−アルコキシから選択
される１個またはそれ以上の置換基で更に置換され得る〕 である、請求項１記載の薬剤。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００３

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００３】 本発明は、一つの態様において、慢性閉塞性肺疾患の処置のための医薬の製造
のための、式

【化４】 〔式中、Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨＲ₃基は互換体または異性体であり得る： Ｒ₁は脂肪族炭化水素基、アラリファティック炭化水素基、芳香族基および環状 脂肪族炭化水素基から選択される置換基で一または二置換されているアミノ、ま
たは二価脂肪族炭化水素基または酸素で中断されている該基で二置換されている
アミノである； Ｒ₂は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ、 または脂肪族、アラリファティックもしくは芳香族アルコールで、またはカルボ
キシ、エステル化カルボキシもしくはアミド化カルボキシで置換された脂肪族ア
ルコールでエーテル化されたヒドロキシ、または脂肪族もしくはアラリファティ
ックカルボン酸でエステル化されたヒドロキシである； Ｒ₃は水素または、有機炭酸、有機カルボン酸、スルホン酸もしくはカルバミン 酸由来のアシル基である； Ｘ₁およびＸ₃は、互いに独立して酸素(−Ｏ−)または硫黄(−Ｓ−)；および Ｘ₂は、芳香族基で中断されていてもよい二価脂肪族炭化水素基である； 式Ｉのフェニル環は、互いに独立してハロゲン、トリフルオロメチル、脂肪族炭
化水素基、ヒドロキシおよび脂肪族アルコールによりエーテル化されているヒド
ロキシまたは脂肪族もしくはアラリファティックカルボン酸によりエステル化さ
れているヒドロキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で更に置換され
得る； 上記定義のアリールは、互いに独立して更にハロゲン、トリフルオロメチル、脂
肪族炭化水素基、ヒドロキシ、および脂肪族アルコールでエーテル化されたヒド
ロキシまたは脂肪族もしくはアラリファティックカルボン酸でエステル化された
ヒドロキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で更に置換され得る； 環状脂肪族炭化水素基は、脂肪族基で更に置換され得る〕 の薬学的に活性な化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００７

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００７】 以下に使用する一般的な定義は、異なって定義しない限り、以下の意味を有す
る： 脂肪族炭化水素基は、例えば、低級アルキル、低級アルケニルおよび２級低級
アルキニルである。 アラリファティック(芳香脂肪族)炭化水素基は、例えば、所望により置換され
ていてもよいフェニル−低級アルキルおよびこれに加えてフェニル−低級アルケ
ニルおよびフェニル−低級アルキニルである。 環状脂肪族炭化水素基は、例えば、シクロアルキルおよび２級シクロアルケニ
ルであり、非置換であるか、または、例えば、低級アルキルにより一または多置
換、例えば二置換されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 BC21 DA17 MA04 NA14 ZA59 4C206 AA01 GA08 HA10 MA04 NA14 ZA59 4H006 AA01 AB25 【要約の続き】 たは脂肪族もしくはアラリファティックカルボン酸でエ ステル化されたヒドロキシから選択される１個またはそ れ以上の置換基で更に置換され得る；環状脂肪族炭化水 素基は、脂肪族基で更に置換され得る〕の化合物または その薬学的に許容される塩の使用。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 慢性閉塞性肺疾患の処置のための医薬の製造のための、式 【化１】 〔式中、Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨＲ₃基は互換体または異性体であり得る： Ｒ₁は脂肪族炭化水素基、アラリファティック炭化水素基、芳香族基および環状 脂肪族炭化水素基から選択される置換基で一または二置換されているアミノ、ま
   たは二価脂肪族炭化水素基または酸素で中断されている該基で二置換されている
   アミノである； Ｒ₂は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ、 または脂肪族、アラリファティックもしくは芳香族アルコールで、またはカルボ
   キシ、エステル化カルボキシもしくはアミド化カルボキシで置換された脂肪族ア
   ルコールでエーテル化されたヒドロキシ、または脂肪族もしくはアラリファティ
   ックカルボン酸でエステル化されたヒドロキシである； Ｒ₃は水素または、有機炭酸、有機カルボン酸、硫酸もしくはカルバミン酸由来 のアシル基である； Ｘ₁およびＸ₃は、互いに独立して酸素(−Ｏ−)または硫黄(−Ｓ−)である；およ
   び Ｘ₂は、芳香族基で中断されていてもよい二価脂肪族炭化水素基である； 式Ｉのフェニル環は、互いに独立してハロゲン、トリフルオロメチル、脂肪族炭
   化水素基、ヒドロキシおよび脂肪族アルコールによりエーテル化されているヒド
   ロキシまたは、脂肪族もしくはアラリファティックカルボン酸によりエステル化
   されているヒドロキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で更に置換さ
   れ得る； 上記定義のアリールは、互いに独立して更にハロゲン、トリフルオロメチル、脂
   肪族炭化水素基、ヒドロキシ、および脂肪族アルコールでエーテル化されたヒド
   ロキシまたは脂肪族もしくはアラリファティックカルボン酸でエステル化された
   ヒドロキシから選択される１個またはそれ以上の置換基で更に置換され得る； 環状脂肪族炭化水素基は、脂肪族基で更に置換され得る〕 の薬学的に活性な化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
2. 【請求項２】 式中、Ｒ₁がＣ₁−Ｃ₇−アルキル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₇−ア ルケニル、フェニルおよびＣ₃−Ｃ₆−シクロアルキル、非置換またはＣ₁−Ｃ₇ア
   ルキルにより一または多置換されているＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルから選択される
   置換基で一または二置換されたアミノ、またはＣ₃−Ｃ₆アルキレンで二置換され
   たアミノである； Ｒ₂が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₇−アルコキシ、カルボキシで置換されたＣ₁−
   Ｃ₇アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルまたはフェニル−Ｃ₁−Ｃ₄アル コキシである； Ｒ₃が水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルコキシ−カルボニル、Ｃ₂−Ｃ₅−アルカノイル、フ
   ェニル−Ｃ₂−Ｃ₅−アルカノイル、非置換またはハロゲン、トリフルオロメチル
   、Ｃ₁−Ｃ₇−アルキルもしくはＣ₁−Ｃ₇−アルコキシで置換されたベンゾイル、
   非置換またはＣ₁−Ｃ₇−アルキルで置換されたＣ₃−Ｃ₆−シクロアルキルカルボ
   ニル、またはベンゾイル、ナフトイル、インダノイルまたはフルオレノイル、ま
   たはＣ₁−Ｃ₇アルカンスルホニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₇アルカンスルホニル、Ｃ ₃ −Ｃ₇−シクロアルカンスルホニルまたはフェニルスルホニル、またはＣ₁−Ｃ₇ −アルキル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₇−アルキルもしくはフェニルで置換されている
   アミノカルボニルである； Ｘ₁およびＸ₃が各々−Ｏ−、または、更に互いに独立して−Ｏ−または−Ｓ−で
   ある；および Ｘ₂がＣ₂−Ｃ₇−アルキレンまたはＣ₂−Ｃ₄−アルキレン−フェニレン−Ｃ₂−Ｃ ₄ アルキレンである； 式Ｉのフェニル環が非置換であるか、更に、互いに独立して、ハロゲン、トリフ
   ルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₇−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₇−アルコキシから選択される
   １個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい； 上記定義中のフェニルが非置換であるか、更に、互いに独立して、ハロゲン、ト
   リフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₇−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₇−アルコキシから選択さ
   れる１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい： である請求項１の使用。
3. 【請求項３】 −ＣＯ−Ｒ₁が、対応するフェニル環の−Ｘ₁−に対して位置
   ４(パラ)または３もしくは５(メタ)に位置する；Ｒ₂−が、対応するフェニル環 の−Ｘ₁−に対して位置２(オルト)または３(メタ)に位置する；そして−Ｃ(＝Ｎ
   Ｈ)−ＮＨＲ₃が、対応するフェニル環の−Ｘ₃−に対して位置４(パラ)に位置す る、請求項１または２記載の使用。
4. 【請求項４】 化合物が、式ＩＡ 【化２】 〔式中、Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨＲ₃基は互換体または異性体であり得る： Ｒ₁はジ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル−(フェニル)アミノ、 Ｃ₁−Ｃ₄アルキル−(フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル)−アミノ、非置換またはＣ ₁ −Ｃ₄アルキルで置換されているジ−Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキルアミノ、または
   Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルで置換されている１−ピペリジノである； Ｒ₂は水素、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシまたはカルボキシ、低級アルコキシカルボニ ル、アミノカルボニルでもしくはモノ−またはジ−低級アルキルアミノカルボニ
   ルで置換されているＣ₁−Ｃ₄アルコキシである； Ｒ₃は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキ
   シカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₅−アルカノイル、非置換またはハロゲン、トリフルオロ
   メチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルでもしくはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシで置換されている
   ベンゾイル、非置換またはＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されているＣ₃−Ｃ₆−シクロ
   アルキルカルボニルである； Ｘ₁およびＸ₃は−Ｏ−である； Ｘ₂はＣ₄−Ｃ₇−アルキレンである； 式ＩＡのフェニル環は非置換であるか、または更に、互いに独立してハロゲン、
   トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₄−アルコキシから選択
   される１個またはそれ以上の置換基で更に置換され得る〕 である、請求項１記載の使用。
5. 【請求項５】 式中、Ｒ₁がジ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノである； Ｒ₂が水素、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルでもし くはアミノカルボニルで置換されているＣ₁−Ｃ₄アルコキシである； Ｒ₃がＣ₁−Ｃ₁₂−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカル
   ボニル、Ｃ₂−Ｃ₅−アルカノイル、非置換またはハロゲン、トリフルオロメチル
   、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルもしくはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシで置換されているベンゾイ
   ル、非置換またはＣ₁−Ｃ₄−アルキルで置換されているＣ₃−Ｃ₆−シクロアルキ
   ルカルボニルである； Ｘ₁およびＸ₃が−Ｏ−である； Ｘ₂がＣ₄−Ｃ₇−アルキレンである 請求項４記載の使用。
6. 【請求項６】 式中、Ｒ₁がジ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノである； Ｒ₂が水素、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルでもし くはアミノカルボニルで置換されているＣ₁−Ｃ₄アルコキシである； Ｒ₃が水素またはＣ₁−Ｃ₄−アルカノイルである； Ｘ₁およびＸ₃が−Ｏ−である； Ｘ₂がＣ₄−Ｃ₇−アルキレンである； 請求項４記載の使用。
7. 【請求項７】 式中、Ｒ₁がジ−イソプロピルアミノ、Ｒ₂がメトキシ、Ｒ₃ が水素、Ｘ₁およびＸ₃が−Ｏ−、およびＸ₂がペンチレンである、請求項４記載 の使用。
8. 【請求項８】 式Ｉの化合物が式ＩＢ 【化３】 〔式中、Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨＲ₃基は互換体または異性体であり得る： Ｒ₁はジ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル−(フェニル)アミノ、 Ｃ₁−Ｃ₄アルキル−(フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル)−アミノ、非置換またはＣ ₁ −Ｃ₄アルキルで置換されているジ−Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキルアミノ、または
   Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルで置換されている１−ピペリジノである； Ｒ₂はヒドロキシ、またはカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノカル ボニルでもしくはモノ−またはジ−低級アルキルアミノカルボニルで置換されて
   いるＣ₁−Ｃ₄アルコキシである； Ｒ₃は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキ
   シカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₅−アルカノイル、非置換またはハロゲン、トリフルオロ
   メチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルでもしくはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシで置換されている
   ベンゾイル、非置換またはＣ₁−Ｃ₄アルキルで置換されているＣ₃−Ｃ₆−シクロ
   アルキルカルボニルである； Ｘ₁およびＸ₃は−Ｏ−である； Ｘ₂はＣ₄−Ｃ₇−アルキレンである； 式ＩＢのフェニル環は非置換であるか、または更に、互いに独立してハロゲン、
   トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルおよびＣ₁−Ｃ₄−アルコキシから選択
   される１個またはそれ以上の置換基で更に置換され得る〕 である、請求項１記載の使用。
9. 【請求項９】 式中、Ｒ₁がジ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノである； Ｒ₂がヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニルメトキシ、またはアミノ カルボニルメトキシである； Ｒ₃が水素またはＣ₂−Ｃ₅−アルカノイルである； Ｘ₁およびＸ₃が−Ｏ−である； Ｘ₂がＣ₄−Ｃ₇−アルキレンである、 請求項８記載の使用。
10. 【請求項１０】 式中、Ｒ₁がジイソプロピルアミノ、Ｒ₂がヒドロキシ、Ｒ ₃ が水素、Ｘ₁およびＸ₃が−Ｏ−およびＸ₂がペンチレンである、請求項８記載の
    使用。
11. 【請求項１１】 疾病が慢性気管支炎である、請求項１から１０のいずれか
    に記載の使用。
12. 【請求項１２】 請求項１から１０に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許
    容されるその塩を活性成分として含む、慢性閉塞性肺疾患の処置に使用するため
    の医薬組成物。
13. 【請求項１３】 請求項１から１０に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許
    容されるその塩を、所望により薬学的に許容される担体との混合物で含み、化合
    物または混合物が吸入可能な形である、肺投与に適した医薬。
14. 【請求項１４】 処置を必要とする哺乳類に、有効量の請求項１から１０に
    記載の式Ｉの薬理学的活性化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するこ
    とを含む、慢性閉塞性肺疾患の処置法。
15. 【請求項１５】 マレイン酸塩の形である、請求項１０に記載の式ＩＢの化
    合物。