JP2002506044A - Ｇｄｆ−８およびｂｍｐ−１１をモジュレーションするためのフォリスタチンの使用 - Google Patents

Ｇｄｆ−８およびｂｍｐ−１１をモジュレーションするためのフォリスタチンの使用

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Abstract

(57)【要約】 ＧＤＦ−８およびＢＭＰ−１１の影響、特に、神経および筋肉への影響をモジュレーションする方法、ならびにＧＤＦ−８またはＢＭＰ−１１のレベルまたは活性の異常により特徴づけられる神経、筋肉の疾病を治療する方法であって、フォリスタチンを投与することを特徴とする方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、ＧＤＦ−８として知られる成長および分化因子（ＧＤＦ）の活性を
モジュレーションするためのフォリスタチンの使用に関する。より詳細には、本
発明は、神経および筋肉に対するフォリスタチンの使用、すなわち、ＧＤＦ−８
あるいはＧＤＦ−１１としても知られる骨形態形成蛋白−１１（ＢＭＰ−１１）
を包含する密接に関連した因子のレベルまたは活性のモジュレーションに関連し
た疾病に対するフォリスタチンの使用に関する。
【０００２】 発明の背景 骨形態形成蛋白（ＢＭＰｓ）および成長／分化因子（ＧＤＦｓ）は、骨、軟骨
、腱／靭帯、筋肉、神経を包含する種々の組織ならびに種々の器官の成長、形成
、分化および維持を誘導する能力があると同定されている蛋白のファミリーの一
部である。ＢＭＰｓおよびＧＤＦｓはＴＧＦ−βスーパーファミリー中のサブフ
ァミリーである。 ＴＧＦ−βスーパーファミリーの蛋白は、セリン／スレオニンキナーゼ受容体
に結合することが示されている。Massague, Cell, 69: 1067-1070 (1992); Atti
sano et al., Cell 68: 97-108 (1992); Lin et al., Cell, 68: 775-785 (1992
); Wang et al., Cell 67: 797-805 (1991)。同様に、アクチビン受容体が単離 され、推定膜貫通セリンキナーゼとして特徴づけられている。Mathews et al.,
Cell 65: 973-982 (1991); Nakamura et al., J. Bioo. Chem. 267: 18924-1892
8 (1992)。Ebner et al., Science, 260: 1344-1348 (1993)には、ＩおよびＩＩ
型ＴＧＦ−β受容体の存在、ならびにＩＩ型受容体へのＴＧＦ−βの結合に対す
るＩ型受容体の影響が記載されている。
【０００３】 フォリスタチンは、ＴＧＦ−βスーパーファミリーの別のメンバーであるアク
チビンに結合しうる分子として、およびアクチビンに対する可能なアンタゴニス
トとして同定された。米国特許第５５４５６１６号。したがって、フォリスタチ
ンは、早産の予想および／または予防、および脳下垂体からのＦＳＨ分泌抑制に
使用可能であることが示唆され（米国特許第５５４５６１６号）、インヒビン様
活性を有することも示唆され（米国特許第５０４１５３８号）、さらにリューマ
チ性関節炎における使用も示唆されている（AU9675056, Kaneka Corp）。
【０００４】 発明の概要 したがって、本発明は、成長および分化因子８（ＧＤＦ−８）および骨形態形
成蛋白１１（ＢＭＰ−１１）からなる群より選択される蛋白の細胞に対する影響
をモジュレーションする方法を提供し、該方法は、有効量のフォリスタチンを細
胞に投与することを含む。さらに本発明は、ＧＤＦ−８またはＢＭＰ−１１の細
胞に対する影響をブロックする方法、ならびにＧＤＦ−８またはＢＭＰ−１１の
神経または筋肉に対する影響に関連した疾病を治療する方法を提供し、該方法は
、有効量のフォリスタチンを細胞に投与することを含む。
【０００５】 １の具体例において、本発明は、フォリスタチン蛋白またはフォリスタチン蛋
白をコードするＤＮＡ分子を用いてＧＤＦ−８またはＢＭＰ−１１の産生および
／または活性をモジュレーションし、そのことにより細胞の成長、形成、分化お
よび維持に影響を及ぼす方法を包含する。さらに本発明は、ＧＤＦ−８またはＢ
ＭＰ−１１の産生、代謝および活性に関連した疾病の治療を包含する。好ましい
具体例は、神経またはニューロンおよび筋肉細胞および組織に関連した疾患およ
び疾病の治療を包含する。これらの疾病は、筋肉または神経の消耗、筋肉または
神経の萎縮、筋委縮性側索硬化、アルツハイマー病、パーキンソン病およびキン
ジストロフィーのごとき神経変性および筋肉変性疾病を包含する。さらに本発明
は、脊髄または神経もしくは筋肉系に対する外傷性または慢性の傷害の治療のた
めのフォリスタチンの使用も包含する。
【０００６】 発明の詳細な説明 ＢＭＰｓおよびＧＤＦｓのごときＴＧＦ−β蛋白は、骨、軟骨、腱／靭帯、筋
肉、神経を包含する種々の組織ならびに種々の器官の成長、形成、分化および維
持を促進、刺激または誘導する能力により特徴づけられる。ＧＤＦ−８は、筋肉
、脂肪細胞および神経組織に対して特別な活性を示すことが示されている。ＢＭ
Ｐ−１１は神経細胞、特にニューロン細胞に対して活性を示すことが示されてい
る。
【０００７】 ２つの形態のフォリスタチン（ＦＳ）が、別形態のスプライシング（alternat
ive splicing）の結果として産生される。これらの形態はＦＳ−２８８およびＦ
Ｓ−３１５である。ＦＳ−３１５形態は、蛋白分解的にプロセッシングされてＦ
Ｓ−３０３を生じることも示されている（Sugino et al., J. Biol. Chem. 268:
15579 (1993)）。組換え型のこれらの分子は異なる特性を有すると考えられ（S
umitomo et al., Biochem. Biophys. Acta 208: 1 (1995)）、ＧＤＦ−８および
ＢＭＰ−１１の作用を阻害することに有用であると予想される。
【０００８】 現在示されている事項からすれば、予想されるフォリスタチンの特性は、細胞
表面と相互作用して分化させる能力、ならびにヘパリンおよびヘパラン硫酸プロ
テオグリカンへの結合能を包含する（Nakamura et al., J. Biol. Chem. 266: 1
9432 (1991); Sumitomo et al., Biochem. Biophys. Acta 208: 1 (1995)）。こ
れらの特性は治療用途のＦＳにおいては次善のものであるかもしれない。結果的
に、部位特異的突然変異を用いてこの特性を変化させてもよい。特別には、部位
特異的突然変異は、残基７２〜８６におけるヘパリン結合に関与する塩基性残基
（Inouye et al., Mol. Cell. Endocrinol. 90: 1 (1992)）を変化または欠失さ
せることを包含してもよい。
【０００９】 フォリスタチンは、とりわけ、ＢＭＰｓの同定、さらなるＢＭＰ受容体の同定
、ならびにＢＭＰｓの結合特性を模倣しうる、抗体を包含するリガンドまたは分
子の同定に有用である。これらのリガンドは、それぞれアゴニストまたはアンタ
ゴニストとして作用する可能性がある。ＧＤＦ−８およびＢＭＰ−１１の活性を
ブロックまたはモジュレーションするフォリスタチンの能力を、下記実施例２に
記載のアニマルキャップアッセイ（animal cap assay）のごときＢＭＰ活性用ア
ッセイにおいて特徴づけてもよい。フォリスタチン分子は、阻害が必要な場合に
ＧＤＦ−８およびＢＭＰ−１１の効果を阻害することにおいても有用である。
【００１０】 ＧＤＦ−８およびＢＭＰ−１１の活性が知られているため、本発明は、筋肉に
関連した疾病、神経系の疾患（感染を包含）、血管の疾病、外傷、代謝障害、脱
鞘性の疾病（多発性硬化症を包含）、神経の疾病（アルツハイマー病、パーキン
ソン病およびハンチントン舞踏病、ならびに運動ニューロンの疾病（筋委縮性側
索硬化、原発性側索硬化およびWerdning-Hoffmann病のごとき）を包含）、てん かん、脊髄空洞症、末梢ニューロパシー、先天性奇形および腫瘍の治療における
使用を見出すこととする。治療すべき筋肉関連症状は、筋ジストロフィー（重症
および良性のＸ連鎖筋ジストロフィー、肢帯ジストロフィー、顔面肩甲上腕ジス
トロフィー、筋強直性ジストロフィー、末梢筋ジストロフィー、進行性のジスト
ロフィー性眼筋まひ、眼球咽頭ジストロフィーおよびFukuyama型先天性筋ジスト
ロフィーのごとき）、先天性筋障害、強直性、先天性、家族性の周期性まひ、け
いれん性ミオグロビン尿症、重症筋無力症、Eaton-Lambert症候群、続発性筋無 力症、脱神経性萎縮を包含するが、これらに限らない。
【００１１】 本発明において有用なフォリスタチン蛋白は、Shimasaki et al., PNAS: USA
85: 4218-4222 (1988)に開示されたヒトフォリスタチン、Ueno et al., PNAS: U
SA 84: 8282-8286 (1987)に開示されたブタフォリスタチン、Robertson et al.,
Biochem. Biophys. Res. Commun. 149: 744-749 (1987)に開示のウシフォリス タチンを包含する。これらの刊行物の各開示を参照により本明細書に記載されて
いるものとみなす。さらに、フォリスタチンポリペプチド全体の部分フラグメン
トを含み、ＧＤＦ−８およびＢＭＰ−１１への結合能を保持している末端切断ポ
リペプチドも本発明に有用である。特に、ＧＤＦ−８および／またはＢＭＰ−１
１活性をモジュレーションし、ブロックし、あるいは影響を及ぼす能力を維持し
ているフォリスタチン配列の機能的フラグメントは本発明方法に有用である。フ
ォリスタチンの機能的フラグメントとしての部分フォリスタチンポリペプチドの
同定を、例えば、実施例２記載のアッセイを用いて容易に行うことができる。
【００１２】 また本発明は、フォリスタチンと他の分子との融合物も包含する。これには、
ＦＳ−２８８、ＦＳ−３１５またはＦＳ−３０３配列と、ヒト免疫グロブリンガ
ンマイソタイプ、例えばガンマ１または４のヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３ドメイ
ンとの融合物が包含される。かかる融合蛋白は、免疫グロブリンＦｃ融合蛋白に
関して期待される改善された薬剤動力学特性を有するダイマー分子を生じると考
えられる。さらに、アルファまたはミュー免疫グロブリン重鎖の不変ドメインま
たは分泌テイルピース（tailpieces）をＦＳと融合させてポリマー形態のＦＳを
得てもよい。
【００１３】 ＧＤＦ−８およびＢＭＰ−１１との相互作用に関与するＦＳの構成部分を同定
し、これを用いて機能的ＦＳフラグメント、融合蛋白を得てもよく、あるいは他
の治療用途への基礎として用いてもよい。ヒトＦＳ遺伝子は、Ｎ末端シグナル配
列をコードする１のエキソン上にコードされているドメインおよびＣ末端伸長部
分をコードする１のエキソン（ＦＳ−３１５を生じる）上にコードされているド
メインの他に、別個のエキソン上にコードされている４つのドメインを含む（Sh
imasaki et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 4218 (1995)）。ＧＤＦ−８
および／またはＢＭＰ−１１への結合に関与する領域を決定し、実施例３記載の
方法により製造することができる。
【００１４】 本発明方法において使用するために、天然の組織から精製することにより、あ
るいは上記刊行物のいすれかに記載されたＤＮＡコーディング配列を含むＤＮＡ
配列で形質転換された宿主を培養することによる組換え法により、精製フォリス
タチン蛋白およびその機能的フラグメントを製造してもよい。本来のＤＮＡコー
ディング配列のほかに、使用できるコーディング配列は、上記のものをコードし
ているが遺伝暗号の縮重または対立遺伝子変異（自然に生じる塩基変化であって
アミノ酸の変化を有する種を生じるものであっても、そうでなくてもよい）のた
めにコドン配列が異なっている配列、ならびにストリンジェントな条件下（T. M
aniatis et al., Molecular Cloning (A Laboratory Manual), Cold Spring Har
bor Laboratory (1982), ３８７〜３８９ページ参照）で上記刊行物に記載のＤ ＮＡ配列にハイブリダイゼーションし、ＧＤＦ−８またはＢＭＰ−１１への結合
能を有する蛋白をコードしているＤＮＡ配列を包含する。点突然変異あるいは該
ＤＮＡ配列によりコードされるフォリスタチンポリペプチドの活性、半減期また
はフォリスタチンポリペプチドの産生を向上させるために誘発された修飾（挿入
、欠失および置換を包含）により得られる、上記刊行物に開示されたＤＮＡ配列
の変異体も本発明に有用である。
【００１５】 本発明は遺伝子治療を包含してもよく、遺伝子治療において、フォリスタチン
またはその機能的フラグメントをコードするＤＮＡ分子で細胞をトランスフェク
ションして、トランスフェクション細胞中またはトランスフェクション細胞の環
境中に存在するＧＤＦ−８および／またはＢＭＰ−１１にフォリスタチンを結合
させ、そのことにより、それらの細胞に対するＧＤＦ−８および／またはＢＭＰ
−１１の影響をモジュレーションまたはブロックする。例えば、フォリスタチン
蛋白を発現する細胞は、生物または細胞において過剰のＧＤＦ−８またはＢＭＰ
−１１の影響を減少または除去する可能性がある。増加したフォリスタチンはＧ
ＤＦ−８またはＢＭＰ−１１の負の効果を最小化するのに望ましいかもしれず、
あるいはＧＤＦ−８またはＢＭＰ−１１との複合体として作用して活性を増強ま
たは増大させる可能性がある。
【００１６】 フォリスタチン蛋白またはその機能的フラグメントは、精製プロセスにおける
ＧＤＦ−８またはＢＭＰ−１１を単離するプロセスにおいて有用である可能性が
ある。かかるプロセスにおいて、フォリスタチンをカラムまたは樹脂に含ませて
、組織試料または組換え法によるＧＤＦ−８またはＢＭＰ−１１の商業的生産に
使用してもよい。フォリスタチンまたはその機能的フラグメントを用いてＧＤＦ
−８またはＢＭＰ−１１を結合させ、その後、該結合蛋白を遊離させる条件に付
す。
【００１７】 本発明は、フォリスタチン含有組成物を局所的に、全身的に、あるいはインプ
ラントまたはデバイスとして局部的に投与することを含む治療方法を包含する。
投与する場合、好ましくは、本発明に使用する治療組成物はパイロジェン不含の
、生理学的に許容される形態である。さらに、望ましくは、組成物は所望部位へ
のデリバリーのためにカプセル封入されたものであってもよく、あるいは粘性の
ある形態として注射されるものであってもよい。本発明方法において、成長因子
（例えば、ＢＭＰｓ、ＴＧＦ−β、ＦＧＦ、ＩＧＦ）、サイトカイン（例えば、
インターロイキンおよびＣＳＦｓ）および抗生物質のごとき治療上有用な作用剤
をフォリスタチン組成物に含有させ、あるいは同時投与または逐次投与してもよ
い。
【００１８】 フォリスタチン蛋白を発現する細胞を、ＧＤＦ−８またはＢＭＰ−１１応答を
モジュレーションするための部位にデリバリーする方法は様々である。本発明の
１の具体例において、フォリスタチン蛋白を発現する細胞を、直接適用により、
例えばかかる細胞の試料を組織ダメージ部位に直接注射することによりデリバリ
ーすることができる。特別な具体例において、これらの細胞を精製することがで
きる。好ましい具体例において、フォリスタチン蛋白発現細胞を、その移動を部
分的に妨害する媒体またはマトリックスにデリバリーして、細胞を傷害部位に局
在化させることができる。かかる媒体またはマトリックスはパスタまたはゲルの
ごとき半固体であってもよく、ゲル様ポリマーを包含する。別法として、媒体ま
たはマトリックスは固体であってもよく、好ましくは、固体マトリックス中への
細胞の移動を可能にし、細胞を保持しつつ増殖させることのできる多孔性固体で
ある。
【００１９】 本発明方法において、フォリスタチン発現細胞を上記のごとき所望部位に適用
し、ＧＤＦ−８またはＢＭＰ−１１を適用する。当該因子をフォリスタチン発現
細胞と同時適用してもよく、あるいはフォリスタチン発現細胞適用直後に適用し
てもよい。上記ならびに米国特許第５１７１５７９号（参照により本明細書に記
載されているものとみなす）に記載されたような当該分野において知られた方法
でＢＭＰを適用してもよい。
【００２０】 フォリスタチン蛋白の発現 フォリスタチン蛋白を製造するために、慣用的な遺伝子工学的手法により、所
望蛋白をコードするＤＮＡを適当な発現ベクター中に移し、哺乳動物細胞または
他の好ましい真核または原核宿主中に導入する。生物学的に活性のある組み換え
フォリスタチン蛋白を得るための目下好ましい発現系は安定に形質転換された哺
乳動物細胞である。
【００２１】 下記実施例は本発明の目下好ましい具体例を詳述するものである。本発明の実
施において、当業者はこれらの記載を考慮して多くの修飾および変更を思い付く
と考えられる。これらの修飾および変更は添付した請求の範囲に包含されると確
信する。
【００２２】 実施例 実施例１ ＢＩＡｃｏｒｅ結合アッセイ： 製造者の説明書に準じた標準的なカップリング法を用いてBiacore 2000装置上
のＣＭ５研究グレードのチップのカルボキシメチルデキストラン層に精製フォリ
スタチンをカップリングさせた。固定化に使用するバッファーは１０ｍＭ酢酸ナ
トリウムｐＨ４であった。典型的には、この方法により約７０００応答単位（Ｒ
Ｕ）のフォリスタチンを固定化した。２μｌ／分で１０分かけて精製ＢＭＰおよ
びＧＤＦ蛋白をそれぞれ固定化フォリスタチン上に注入した。スクリーニングに
使用するランニングバッファーは１０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．４、３００
Ｍｍ塩化ナトリウム、３．４Ｍｍエチレンジアミン四酢酸、０．００５％（ｖ／
ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０であり、温度を２２℃に維持した。注入２０秒前に確立され
たベースラインと比較した場合の、注入終了６０秒後におけるＲＵの増加として
結合を定量した。可溶性フォリスタチンならびにＢＭＰ−１１およびＧＤＦ−８
蛋白の同時注入により特異的結合が示された。 結果： BIAcoreスクリーンから得た結果は、ＧＤＦ−８およびＢＭＰ−１１の両方が フォリスタチンに結合することを示した。この結合は陽性対照アクチビンに匹敵
するものであった。ＧＤＦ−８またはＢＭＰ−１１をプレインキュベーションし
、過剰の可溶性フォリスタチンと同時注入した場合に結合が観察されなかったと
いう事実により示されるように、結合は特異的であった。
【００２３】 実施例２ アニマルキャップアッセイ法 アフリカツメガエルのアニマルキャップアッセイを用いてＢＭＰ蛋白の生物学
的活性を評価した。アフリカツメガエルの卵子をインビトロで受精させ、胞胚段
階まで発達させた。胚の外胚葉またはアニマルキャップを切り取り、目的蛋白を
含有する培地中で５〜６時間培養した。次いで、当該エクスプラントを蛋白不含
の新鮮培地に移した。アニマルキャップを一晩培養し、翌日、形態学、組織学な
らびに中胚葉、神経組織および内胚葉の分子マーカーを用いるＲＴ−ＰＣＲによ
り蛋白活性を評価した。 アニマルキャップアッセイの結果 ＧＤＦ−８およびＢＭＰ−１１は両方とも、これらの組織を誘導することが以
前示されていた因子（例えば、アクチビン）の用量に匹敵する用量で、アニマル
キャップを伸長させ、背側中胚葉（筋肉）および神経組織を誘導した。フォリス
タチンはアニマルキャップにおいてＧＤＦ−８およびＢＭＰ−１１の伸長および
中胚葉組織を誘導する能力を阻害することができた。ＧＤＦ−８は５倍過剰量の
フォリスタチン（１００ｎｇ／ｍｌ ＧＤＦ−８および５００ｎｇ／ｍｌ フォリ
スタチン）によりブロックされ、ＢＭＰ−１１は１０倍過剰量のフォリスタチン
（ＢＭＰ−１１ ５０ｎｇ／ｍｌおよび５００ｎｇ／ｍｌ フォリスタチン）によ
りブロックされた。Ｂｉａｃｏｒｅ結合の結果およびアフリカツメガエルアニマ
ルキャップアッセイの結果を一緒にすると、フォリスタチンはＧＤＦ−８および
ＢＭＰ−１１のアンタゴニストであり、これら２種の因子の活性をモジュレーシ
ョンできることが示される。
【００２４】 実施例３ フォリスタチンの機能的フラグメントの決定 フォリスタチンの機能的フラグメント、およびその調製に必要なフォリスタチ
ンの構成成分を、３’末端からエキソンを欠失した一連のＦＳ変異体を得ること
により決定する。ＦＳの６個のエキソンに１から６までの番号を付ける。変異体
はエキソン１〜５、１〜４、１〜３および１〜２からなっており、各形態の結合
を野生型ＦＳ（１〜６）と比較する。これにより、リガンド結合に関与するドメ
イン（複数の場合あり）が同定される。次いで、部位特異的突然変異法を用いて
、リガンドへの結合に重要である特定の残基を同定する。 オリゴヌクレオチドプライマーおよびポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用い
て１〜５、１〜４、１〜３および１〜２形態を得る。この増幅のための鋳型はＦ
Ｓ ｃＤＮＡであり、プラスミドクローンまたは一次組織ポリＡ＋ＲＮＡからの （例えば、卵巣ＲＮＡからの）ランダムヘキサマープライムされた第１鎖ｃＤＮ
Ａ合成の結果物である。ＦＳのスタートコドンに基づく順方向（５’）プライマ
ーを増幅に使用し、最後のエキソン（例えば、１〜５形態ではエキソン５）の３
’コーディング配列にアニールし、最後のエキソンの直後にストップコドンを導
入する逆方向（３’）プライマーと組み合わせる。制限エンドヌクレアーゼ認識
配列も各プライマーの５’末端に付加して、ＰＣＲ生成物の発現ベクター中への
分子クローニングを容易ならしめる。点突然変異を最少化するようにＰＣＲ条件
および成分を選択し、生じたクローンをヌクレオチド配列決定により分析して、
正しいＦＳ配列が各構築物に存在することを確認する。 順方向プライマーをＦＳ−順方向と称する。１〜５を得るための逆方向プライ
マーをＦＳ−逆方向５と；１〜４を得るためのものをＦＳ−逆方向４と；１〜３
を得るためのものをＦＳ−逆方向３と；１〜２を得るためのものをＦＳ−逆方向
２と称する。これらのプライマーの可能な配列を下に示す。ＧＤＦ−８、ＢＭＰ
−１１およびアクチビンとの相互作用に関与するＦＳ配列は同一であるかもしれ
ない。結合部位が別個または重複している場合、突然変異法を用いて特定のＦＳ
リガンドへの結合を無くすことができる。このことは、アラニン−スキャンニン
グ突然変異法を行って、３種のリガンドそれぞれへの結合に関して各変異体を試
験することにより成し遂げられる。 ＦＳ−順方向：5'-dCCAGGATGGTCCGCGCGAGG-3'（配列番号：１） ＦＳ−逆方向５：5'-dTCAGTTGCAAGATCCGGAGT-3'（配列番号：２） ＦＳ−逆方向４：5'-dTCATTTGATACACTTTCCCTCAT-3'（配列番号：３） ＦＳ−逆方向３：5'-dTCACTTTTTACATCTGCCTTGGT-3'（配列番号：４） ＦＳ−逆方向２：5'-dTCATTCTTTACAGGGGATGCAGT-3'（配列番号：５） 上記と同様の方法およびプライマーを用いて、５’末端からエキソンを欠失し
た一連のＦＳ変異体を得て、フォリスタチン蛋白のＮ末端部分がフォリスタチン
の機能的フラグメントに必要かどうかを調べる。これらの変異体はエキソン３〜
６、４〜６、５〜６および６からなり、各形態の結合を野生型ＦＳ（１〜６）と
比較する。シグナル配列を含む第１エキソンを各構築物に含ませて、各分子の正
しい分泌を容易ならしめる。
【００２５】
【配列表】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｎ 5/10 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ロリ・ジョー・フィッツ アメリカ合衆国02174マサチューセッツ州 アーリントン、パーマー・ストリート13番 Ｆターム(参考） 4B065 AA90X BB19 BB34 CA44 4C084 AA02 BA44 DB61 DC50 ZA012 ZA022 ZA062 ZA162 ZA202 ZA362 ZA942 ZA962 ZB262 ZC032 4H045 AA10 BA10 CA40 DA01 DA20 EA20 EA28 FA74

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 成長および分化因子８（ＧＤＦ−８）ならびに骨形態形成蛋
    白１１（ＢＭＰ−１１）からなる群より選択される蛋白の細胞に対する影響をモ
    ジュレーションする方法であって、有効量のフォリスタチンを細胞に投与するこ
    とを含む方法。
  2. 【請求項２】 蛋白がＧＤＦ−８である請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 蛋白がＢＭＰ−１１である請求項１の方法。
  4. 【請求項４】 成長および分化因子８（ＧＤＦ−８）ならびに骨形態形成蛋
    白１１（ＢＭＰ−１１）からなる群より選択される蛋白の細胞に対する影響をブ
    ロックする方法であって、有効量のフォリスタチンを細胞に投与することを含む
    方法。
  5. 【請求項５】 蛋白がＧＤＦ−８である請求項４の方法。
  6. 【請求項６】 蛋白がＢＭＰ−１１である請求項４の方法。
  7. 【請求項７】 成長および分化因子８（ＧＤＦ−８）ならびに骨形態形成蛋
    白１１（ＢＭＰ−１１）からなる群より選択される蛋白の神経または筋肉に対す
    る影響に関連した疾病を治療する方法であって、有効量のフォリスタチンを細胞
    に投与することを含む方法。
  8. 【請求項８】 蛋白がＧＤＦ−８である請求項７の方法。
  9. 【請求項９】 蛋白がＢＭＰ−１１である請求項７の方法。
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