JP2002501885A - 微粒子吸入用製剤 - Google Patents

微粒子吸入用製剤

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Abstract

(57)【要約】 平均粒径０．１〜１０ミクロンの範囲内であり膜形成性両親媒脂質で被覆された薬物微粒子からなる安定化された粒子を含有し、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA 134a)または1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA 227)プロペラント中に分散されたエーロゾル製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は脂質膜で被覆され、ヒドロフルオロアルカンプロペラント中に懸濁さ
れている薬物微粒子からなるエーロゾル製剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
加圧した定量投与用吸入器(metered- dose inhalers：MDI)における薬物の送 達は現在クロロフルオロカーボンをプロペラントとして使用する。（オゾン層の
枯渇可能性のある）クロロフルオロカーボンを徐々に削減させるため、クロロフ
ルオロカーボンを使用して市場化されている製品はヒドロフルオロアルカン(hyd
rofluoroalkane：HFA)プロペラント、例えば、Du Pont Chemicals社, Wilmingto
n, Delaware, USA により市場化されている1,1,1,2-テトラフルオロエタン (HFA
134a)および1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン (HFA 227)を使用して処方
をし直さなければならない。提案されている代替プロペラントの溶媒挙動はクロ
ロフルオロカーボンの挙動と全く異なる。例えば、極性、蒸気圧および密度のよ
うな物理化学的特性の相違があり、それにより、プロペラントとしてヒドロフル
オロアルカンを使用して肺に送達するための加圧定量投与用吸入器の薬物製品の
開発の必要性が生じてきた [Byron等, Resp. Drug Deliv., 4 (1994)]。
【０００３】 多数の特許文献が吸入器に対する処方において物理化学特性のこれらの相違に
向けられている。米国特許第5,492,688号明細書はMDI製剤に関し、単独のプロペ
ラントとして９０重量％を超えるHFA 134a、５重量％未満の微細化した薬物粒子
およびポリエチレングリコール３００、ジエチレングリコールモノエチルエーテ
ル、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート、プロポキシル化ポリエ
チレングリコールおよびポリオキシエチレン４ラウリルエーテルからなる群から
選択される５重量％未満の極性界面活性剤を利用する。
【０００４】 国際特許出願WO 91/04011号明細書は、単一の非過フルオロ化界面活性分散剤 で被覆し、エーロゾルプロペラント中（前記分散剤はこのプロペラント中で実質
的に不溶性である）に懸濁される微細に分割された予備微細化した固体薬物を含
有する自己推進性エーロゾル組成物を記載する。適切な分散剤には、とりわけ、
種々の油類、ソルビタンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタン、レシチン
、およびポリオキシエチレン等がある。使用する界面活性剤の量は粒子の凝集を
回避し粒径を増加させることを可及的に少なく保つ。
【０００５】 国際特許出願96/19197号明細書は医薬用エーロゾル製剤に関し、当該製剤は(a
)ヒドロフルオロアルカンプロペラント、(b)当該プロペラントに分散可能な薬学
的に活性なポリペプチドおよび(c) C8-C16脂肪酸もしくはその塩、胆汁酸塩、リ
ン脂質またはアルキルサッカライドである界面活性剤を含み、この界面活性剤は
下気道におけるポリペプチドの全身吸収を増強する。同一発明者による国際特許
出願96/19198号明細書は医薬用エーロゾル製剤に関し、当該製剤はHFAプロペラ ント、生理学的に有効な量の吸入用薬剤、C8-C16脂肪酸もしくはその塩、胆汁酸
塩、リン脂質またはアルキルサッカライドである界面活性剤を含む。両特許明細
書とも、プロペラント中に活性剤および界面活性剤の物理的混合物を記載し、従
前のカプセル封入工程が含まれない。
【０００６】 国際特許出願96/40089号明細書は医薬用エーロゾル製剤に関し、エーロゾル送
達のための医薬用組成物は薬物、ハロゲン化アルカンプロペラント、および生物
学的適合性のあるC16＋不飽和植物油を含有する。
【０００７】 国際特許出願90/11754号明細書はエーロゾル製剤に関し、活性成分としてアゾ
ール抗真菌剤を吸入により投与するのに適切な形態で含有する。 国際特許出願94/21228号明細書は医薬用エーロゾル製剤に関し、分散剤として
ジオール／二酸縮合物を、さらにプロペラントおよび治療に有効な量の粒子状の
薬物を含有する。
【０００８】 国際特許出願96/06598号明細書はエーロゾル送達用の医薬組成物に関し、薬物
、非クロロフルオロカーボンプロペラント、およびポリグリコール化グリセリド
を含む。
【０００９】 国際特許出願92/06675号明細書はエーロゾル製剤に関し、治療に有効な量の17
,21ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロフルオロカーボンの1,1,1,2-テトラ フルオロエタン (HFA 134a)もしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン (H
FA 227)プロペラントまたは混合物および当該プロペラント中に17,21ジプロピオ
ン酸ベクロメタゾンを溶解させるのに有効な量のエタノールを含有する。すべて
の17,21ジプロピオン酸ベクロメタゾンが製剤中に実質的に溶解し、界面活性剤 を実質的に含まない。
【００１０】 国際特許出願93/05765号明細書は加圧エーロゾル組成物に関し、液体化ヒドロ
フルオロアルカン、当該ヒドロフルオロアルカンに分散性の粉末薬物および該液
体化ヒドロフルオロアルカンに可溶性のポリマーを含有する。このポリマーは、
アミド含有単位またはカルボン酸エステル含有単位を繰り返し構造単位としてを
含む。
【００１１】 米国特許第4,174,295号明細書はエーロゾルに用いるためのプロペラント組成 物に関し、当該組成物は本質的にプロペラント組成物の総重量を基準に５〜６０
重量％のCH2F2 および CF3-CH3から選択される水素含有フルオロカーボンならび
にプロペラント組成物の総重量を基準に４０〜９５重量％の水素含有クロロフル
オロカーボンもしくは水素含有フルオロカーボンから構成され、各水素含有クロ
ロフルオロカーボンもしくは水素含有フルオロカーボンはCF3-CHClF, CF3-CH2Cl
, CF3-CH2F, CClF2-CF3 もしくは CHF2-CH3から選択される。
【００１２】 米国特許第5,118,494号明細書は懸濁エーロゾル製剤に関し、1,1,1,2-テトラ フルオロエタン (HFA134a)もしくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン (HF
A227)または混合物から選択されるヒドロフルオロカーボンを含むプロペラント 、治療有効量の粉末薬物、および製剤の総重量を基準に約0.001〜0.6重量%の界 面活性分散剤としての過フッ素化カルボン酸もしくはエステルを含有する。製剤
は長期間にわたって薬物の結晶化を実質的に示さず、容易に再分散可能であり、
再分散時薬物の再現性のある投与を妨げる程凝集が速くない。
【００１３】 米国特許第5,126,123号明細書はエーロゾル吸入薬製剤に関し、当該製剤は生 理学的有効量の微細化吸入薬および1,1,1,2-テトラフルオロエタン中に懸濁状態
の1,1,1,2-テトラフルオロエタン可溶性、過フッ素化界面活性剤から本質的に構
成される。
【００１４】 米国特許第5,182,097号明細書は吸入具により患者に薬物を送達するのに使用 するエーロゾル製剤に関し、1,1,1,2-テトラフルオロエタン単独で構成されるプ
ロペラントを含む。プロペラントは少なくとも９０重量％のエーロゾル製剤、プ
ロペラントに分散または溶解した吸入可能な薬物を含み、吸入可能な薬物の分割
寸法は直径１００ミクロン未満である。吸入可能な薬物はエーロゾル製剤の５重
量％を超える。プロペラント中に吸入可能な薬物が分散するのを補助するために
界面活性剤としてオレイン酸を使用し、当該オレイン酸はエーロゾル製剤の０．
２％ｗ／ｖ以下である。
【００１５】 米国特許第5,202,110号明細書は定量投与用吸入器に使用するためのエーロゾ ル製剤に関し、薬学的に許容できる吸入可能なプロペラント、プロペラントに分
散または溶解した吸入可能な薬物として使用されるジプロピオン酸ベクロメタゾ
ンの包接化合物または分子会合を含む。ジプロピオン酸ベクロメタゾンの包接化
合物または分子会合体は、1,1-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロエタンまたは1,1- ジクロロ-1-フルオロエタンまたはジメチルエーテルと共に形成され、包接化合 物または分子会合体は吸入可能な粒径である。
【００１６】 米国特許第5,474,759号明細書はエーロゾル製剤に関し、有効量の薬物、1.1,1
,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン (HFA 227)、場合により、中鎖脂肪酸のプロ ピレングリコールジエステルまたは中鎖脂肪酸のトリグリセライドエステルから
選択される賦形剤から本質的に構成される。場合により、界面活性剤がその他の
賦形剤と共に存在する。
【００１７】 国際特許出願96/32150は、サルメテロール、または生理学的に許容できるその
塩、およびフルオロカーボンプロペラント、場合により、１種以上のその他の薬
学的活性剤または１種以上の賦形剤からなる吸入用薬物製剤を投薬するために、
１種以上のフルオロカーボンポリマーを用いて、場合により１種以上の非フルオ
ロカーボンポリマーと組み合わせて内部表面の一部またはすべてを被覆した定量
投与に関する。
【００１８】 国際特許出願96/32151号明細書は、プロピオン酸フルチカゾン、または生理学
的に許容できるその溶媒和化合物、およびフルオロカーボンプロペラント、場合
により、１種以上のその他の薬学的活性剤または１種以上の賦形剤からなる吸入
用薬物製剤を投薬するために、１種以上のフルオロカーボンポリマーを用いて、
場合により１種以上の非フルオロカーボンポリマーと組み合わせて内部表面の一
部またはすべてを被覆した定量投与吸入剤に関する。
【００１９】 国際特許出願96/18384は、プロペラントとして1,1,1,2-テトラフルオロエタン
(HFA 134a)、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン (HFA 227)またはその混 合物、コプロペラントとして1,1,2,2,3-ペンタフルオロプロパン、および粒状薬
物からなる医薬用エーロゾル製剤に関する。
【００２０】 国際特許出願94/03153は、粒子状ジプロピオン酸ベクロメタゾンもしくは許容
できる溶媒和化合物と、フルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカー
ボンプロペラントからなり、実質的に界面活性剤を含まない医薬用エーロゾル製
剤に関する。
【００２１】 国際特許出願96/32099は、アルブテロール、または生理学的に許容できるその
塩、およびフルオロカーボンプロペラント、場合により、１種以上のその他の薬
学的活性剤または１種以上の賦形剤からなる吸入用薬物製剤を投薬するために、
１種以上のフルオロカーボンポリマーを用いて、場合により１種以上の非フルオ
ロカーボンポリマーと組み合わせて内部表面の一部またはすべてを被覆した定量
投与用吸入器に関する。
【００２２】 国際特許出願93/11745は、粒子状薬物、フルオロカーボンもしくは水素含有ク
ロロフルオロカーボンプロペラントおよびプロペラントを基準に５％ｗ／ｗまで
の極性共溶媒からなり、実質的に界面活性剤を含まない医薬用エーロゾル製剤に
関する。
【００２３】 国際特許出願93/11743は、サルメテロール、サルブタモール、プロピオン酸
フルチカゾーン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンからなる粒子状薬物もしくは生
理学的に許容できる塩および溶媒和化合物と、フルオロカーボンもしくは水素含
有クロロフルオロカーボンプロペラントからなる医薬用エーロゾル製剤に関する
。当該製剤は実質的に界面活性剤を含まない。
【００２４】 国際特許出願93/15741は、すべての粒径が実質的に２０ミクロン未満のジプロ
ピオン酸ベクロメタゾン一水和塩、一水和塩の結晶水に加えて製剤を基準に少な
くとも０．０１５％ｗ／ｗの水、およびフルオロカーボンもしくは水素含有クロ
ロフルオロカーボンプロペラントからなる医薬用エーロゾル製剤に関する。
【００２５】 国際特許出願93/11744は粒子状薬物およびフルオロカーボンもしくは水素含有
クロロフルオロカーボンプロペラントからなる医薬用エーロゾル製剤に関し、薬
物がサルメテロール、サルブタモール、プロピオン酸フルチカゾーン、ジプロピ
オン酸ベクロメタゾンもしくは生理学的に許容できるその塩または溶媒和化合物
以外の時、製剤は実質的に界面活性剤を含まない。
【００２６】
【発明の概要】
本発明では、今や驚いたことに、HFA 134a または HFA 227中の微粒子からな る特に安定な懸濁物が得られることが見出された。これらの微粒子は、リン脂質
含有膜で被覆された薬物微粒子から構成される。好ましくは、薬物粒子を、微粒
子の外側を包む膜を形成するリン脂質（一種もしくは複数種）と少なくとも一種
の界面活性剤との混合物で被覆されている。薬物の平均粒度は、１００ｎｍ〜１
０ミクロンに、好ましくは０．１〜１０ミクロンに、音波処理、または高せん断
および／または衝撃をリン脂質またはその他の膜形成性両親媒脂質、および好ま
しくは少なくとも一種の界面活性剤の存在下で引き起こすその他の方法により減
少させる。次いで、懸濁物を乾燥させることにより乾燥粉末を得る。被覆粒子の
乾燥粉末はプロペラント中に都合良く懸濁される。膜形成性成分を、適切な密度
、極性および薬物粒子凝集の減少を得るために使用し、こうしてヒドロフルオロ
カーボンプロペラントHFA 134aまたはHFA 227中で良好な分散性および安定な薬 物懸濁をもたらす。
【００２７】
【発明の記述】
本発明の好適な態様では、薬物粒子をリン脂質および少なくとも一種の界面活
性剤の混合物で被覆し、同時に得られる平均粒度が０．１〜１０ミクロンとなる
ように寸法を減少させる。これらの賦形剤は、プロペラント中に懸濁する薬物粒
子の密度、極性および表面張力を調節するために使用される。密度を調節すると
分散粒子がクリームまたは沈降物のいずれかになる傾向を減少させる。製剤の密
度は、HFA プロペラントの密度に合致させるように１．０〜１．５ｇ／ｍｌの範
囲であるのが好ましい。さらに、粒子の極性と表面張力を適切に調節すると、薬
物粒子の凝集を減少させ、易分散性で安定な薬物懸濁物を得る。
【００２８】 膜被覆では、界面活性剤（一種または複数種）に対するリン脂質（一種または
複数種）の重量割合は、０．０１〜１００，好ましくは０．０２〜５０、より好
ましくは０．０４〜２５の範囲内である。使用する界面活性剤および共界面活性
剤の種類と量はこれらの成分の相対溶解度および／または極性に基づく。それ故
、製剤組成物は各薬物個々に関して最適化される。被覆処理は許容できる製剤を
選るのに必要とされる賦形剤の量を可及的に少なくする。
【００２９】 重要なことは、リン脂質を含む界面活性剤の総量は、好ましくは薬物の含量を
基準に０．１％を超え、２００％未満である。
【００３０】
【発明の詳細な記述】
製造方法 音波処理方法： 音波処理は、キャビィテーションのプロセスにより超分子薬
物およびリン脂質構造の寸法を減少させる。この処理は、高速で一緒に推進する
物質を壊し、粉砕と剪断とをもたらす小さな空洞部分を作り出す。これは、同時
に成分をミクロン以下のフラグメントに破壊ししかも微粒子の疎水性表面を覆う
ことが可能である。。本発明では、音波処理は、薬物、リン脂質（一種または複
数種）、界面活性剤（一種または複数種）およびその他の追加成分（一種または
複数種）を溶媒と混合した後に行う。音波処理は、０．５インチプローブを備え
たソニック・ディスメンブレーター・モデル550 (Fisher Scientific)を用いて ５〜１０℃の制御した温度、出力設定３〜５で５〜６０分、平均粒度が０．１〜
５ミクロンになるまで行う。温度をよりよく制御するために、音波処理を自動的
に１０秒のオンオフ周期で行う。
【００３１】 次いで、得られた製品を凍結乾燥またはスプレー乾燥により乾燥体に変換し、
続いてHFA 134aまたはHFA 227中に懸濁させる粉末を得る。 高剪断および衝撃をもたらす高圧を含む方法：薬物とその他の適切な成分とを
、当業界で公知の高圧均質化および／または微細流動化により均質化させる。微
細流動化法では、液体の対向する微細噴射の衝突により高剪断が作り出され、粒
子と流動化装置の壁部との間に衝突が生じる。高圧均質化法では、試料を狭いオ
リフィス中に高圧および高剪断力で強制送りし、試料は壁に対する衝突と大気圧
への急速減圧を受ける。次いで、凍結乾燥またはスプレー乾燥により製品を乾燥
形態にし、HFA 134a または HFA 227にその後懸濁される粉末を得る。音波処理 ならびに高剪断および衝撃法は水性媒体に制限されないばかりでなく、揮発性有
機溶媒中で行うこともできる。
【００３２】 空気中での寸法減少：薬物結晶は空気中の高速衝撃によっても寸法を小さくで
き、続いて、リン脂質および界面活性剤により被覆できる。次いで、凍結乾燥ま
たはスプレー乾燥により製品を乾燥形態にし、HFA 134a または HFA 227にその 後懸濁される粉末を得る。
【００３３】 飛行中結晶化による寸法減少：揮発性溶媒中のリン脂質、界面活性剤（一種ま
たは複数種）、薬物および任意の追加成分の溶液を噴霧し、飛行中同時に蒸発に
より溶媒を除去できる。滑らかな表面上に乾燥粉末を集め、プロペラントの一種
中に懸濁させる。
【００３４】 制御した結晶化法による寸法減少：例えば、超臨界流体を使用する結晶化によ
る。 本発明の組成物は、活性物に加えて、少なくとも一種のリン脂質および任意の
少なくとも一種の界面活性剤を含有する。
【００３５】 適切なリン脂質の例は、飽和または不飽和形態のジアシルホスファチジルコリ
ン、ジアシルホスファチジルグリセロール、ジアシルホスファチジルエタノール
アミン、ジアシルホスファチジルイノシトールおよび飽和または不飽和形態のジ
アシルホスファチジルセリンならびに対応するリゾホスホリピドがある。
【００３６】 適切な界面活性剤の例は、 1. ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばモノ−およびトリ−
ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えば、ポリソル
ベートとして公知の種類で商標名"Tween"で入手できる製品。 2. ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、公知の種類でMyrj 52のよう な商標名Myrjで入手できるポリオキシエチレンステアリン酸エステル。 3. ポリオキシエチレンひまし油誘導体、例えば、Cremophorsとして公知の種類
で商業的に入手できる製品である。特に適切なものはポリオキシル３５ひまし油
(Cremophor EL)およびポリオキシル４０水素化ひまし油(Cremophor RH40)がある
。 4. ビタミンE またはその誘導体、例えば、D-α-トコフェリルポリエチレング リコール1000 サクシネート (vitamin E TPGS)。 5. PEGグリセリル脂肪酸エステル、例えば、PEG-8グリセリルカプリレート／カ
プレート(Labrasolとして商業的に知られている)、PEG-4グリセリル カプリレー
ト／カプレート (Labrafac Hydro WL 1219)、 PEG-32グリセリルラウレート (Ge
lucire 44/14)、PEG-6グリセリルモノオレエート(Labrafil M 1944 CS)、PEG-6 グリセリルリノレート(Labrafil M 2125 CS)。 6. プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル、例えば、プロピレ
ングリコールラウレート、プロピレングリコールカプリレート／カプレート、さ
らに、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（transcutolとして商業的に知
られている）。 7. ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、商標名Span (例、Span 20)として知ら
れ入手できる。 8. ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、例えば、プルロニ
ック(Pluronic)または Poloxamer 188 NFのようなポロキサマー(Poloxamer)とし
て知られ商業的に入手できる製品。 9. グリセロールトリアセテート 10. モノグリセライドおよびアセチル化モノグリセライド、例えば、グリセロ ールモノオレエート、グリセリルモノステアレートならびにモノ−およびジ−ア
セチル化モノグリセライド。 11. 胆汁酸塩 12. ポリエチレングリコール (PEG)、例えば、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PE
G 1000、PEG 1500、PEG 3400（商標名Carbowax、Lutrol EおよびHodag PEGとし て知られ、商業的に入手できる）。 13. 置換セルロース製品、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロース。 14. カルボマー、例えば、商標Carbopolとして知られ、商業的に入手できる。
【００３７】 適切なリン脂質および界面活性剤は上述のものに制限されないが、本発明の製
剤のガレヌス特性を向上させうるどのような化合物を含んでもよい。 本発明の組成物は、薬物、リン脂質（一種または複数種）および界面活性剤（
一種または複数種）に加えてその他の成分を含有させることができる。例えば、
本組成物は、これらに加えて、一種以上の活性成分、添加剤もしくは希釈剤、例
えば、薬学的に許容できるまたは無機物質、トレハロースやマンニトールのよう
な凍結保護物質、抗酸化剤ならびに防腐剤等がある。
【００３８】 本発明のエーロゾル製剤は疾病の局所または全身治療に有用であり、例えば、
局所にまたは点鼻経路による投与を含み、上気道および下気道を介して投与でき
る。
【００３９】
【実施例】
下記は本発明の組成物を例証するが当該組成物を限定するものではない。 下記の実施例では、微粒子製剤(30 ml スケール)を適切な溶媒に所定成分を添
加し次いで音波処理により製造した。次いで、例えば、凍結乾燥を使用して溶媒
を蒸発させた。
【００４０】 次いで、得られた乾燥粉末を適量秤量し、エーロゾル容器中に入れ、次いで、
一容器当たり約40 mlのHFA 134aを添加した。次いで、約１分間手により容器を 振り、１５〜３０分間音波処理を水浴音波装置中および／または一夜振とう器上
で行った。
【００４１】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/51 Ａ６１Ｋ 9/51 47/06 47/06 47/24 47/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 パリク，インデュ カナダ国ケベック エイチ３イー １エル アイ１，ヴェルダン， オンズィエーム・ デ・スール，フェルラン 120 Ｆターム(参考） 4C076 AA24 AA29 AA93 BB01 CC15 DD35 DD63H FF21

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 膜形成性両親媒性脂質で被覆され、1,1,1,2-テトラフルオロ
    エタン(HFA 134a)または1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFA 227)プロ ペラント中に分散されている粒度範囲０．１〜１０ミクロンの薬物微粒子の安定
    化された粒子から本質的に構成されるエーロゾル製剤。
  2. 【請求項２】 両親媒性脂質がリン脂質である請求項１に記載のエーロゾル
    製剤。
  3. 【請求項３】 リン脂質被覆が少なくとも一種の界面活性剤も含有する請求
    項２に記載のエーロゾル製剤。
  4. 【請求項４】 一種またはそれ以上の膜形成性リン脂質と少なくとも一種の
    界面活性剤で被覆され、HFA 134a または HFA 227プロペラント中に分散されて いる平均粒度範囲０．１〜１０ミクロンの薬物微結晶から本質的に構成されるエ
    ーロゾル製剤であって、被覆した薬物微粒子の密度がプロペラントの密度と実質
    的に同じであり、薬物微粒子上の被覆の量が薬物の重量を基準に０．１％を超え
    ２００％未満であるエーロゾル製剤。
  5. 【請求項５】 プロペラントが製剤の少なくとも７０重量％の割合を占める
    請求項１または４に記載のエーロゾル製剤。
  6. 【請求項６】 プロペラントが製剤の少なくとも９０重量％の割合を占める
    請求項５に記載のエーロゾル製剤。
  7. 【請求項７】 薬物が製剤の５重量％未満の割合を占める請求項５に記載の
    エーロゾル製剤。
  8. 【請求項８】 界面活性剤に対するリン脂質の重量比が０．０４〜２５の範
    囲である請求項３または４に記載のエーロゾル製剤。
  9. 【請求項９】 界面活性剤に対するリン脂質の重量比が０．０２〜５０の範
    囲である請求項３または４に記載のエーロゾル製剤。
  10. 【請求項１０】 界面活性剤に対するリン脂質の比が０．０１〜１００；好
    ましくは０．０２〜５０；より好ましくは０．０４〜２５の範囲である。
  11. 【請求項１１】 リン脂質が製剤の２０重量％未満の割合を占める請求項２
    または４に記載のエーロゾル。
  12. 【請求項１２】 リン脂質が製剤の５重量％未満の割合を占める請求項２に
    記載のエーロゾル。
  13. 【請求項１３】 界面活性剤が製剤の２０重量％未満の割合を占める請求項
    ３に記載のエーロゾル。
  14. 【請求項１４】 界面活性剤が製剤の５重量％未満の割合を占める請求項３
    または４に記載のエーロゾル。
  15. 【請求項１５】 HFA134a、HFA227またはそれらの混合物から選択される非 水性プロペラント中に懸濁している平均粒度が０．１〜１０ミクロンの薬物微粒
    子からなるエーロゾル製剤を含有する定量投与用吸入器であって、前記薬物微粒
    子が膜形成性両親媒脂質でおよび場合によりさらに界面活性剤で被覆され、凝集
    に対し安定化されている定量投与用吸入器。
  16. 【請求項１６】 薬物粒子がリン脂質で被覆される請求項１５に記載の吸入
    器。
  17. 【請求項１７】 リン脂質被覆が界面活性剤も含有する請求項１５または１
    ６に記載の吸入器。
  18. 【請求項１８】 リン脂質と少なくとも一種の界面活性剤との混合物で被覆
    され、HFA 134a または HFA 227プロペラント中に分散されている平均粒度範囲 ０．１〜１０ミクロンの薬物微粒子から本質的に構成されるエーロゾル製剤を含
    有する定量投与用吸入器であって、被覆した薬物微結晶の密度がプロペラントの
    密度と実質的に同じであり、薬物微粒子上の被覆の量が薬物の重量を基準に０．
    １％を超え２００％未満であるエーロゾル製剤。
  19. 【請求項１９】 膜形成性両親媒脂質と場合により界面活性剤とで被覆され
    、上気道または低気道に送達するための薬学的に許容できるキャリアー中に分散
    されている粒度範囲が０．１〜１０ミクロンの薬物微粒子。
  20. 【請求項２０】 上気道または下気道に送達するための、膜形成性両親媒脂
    質と場合により界面活性剤とで被覆され、０．１〜１０ミクロンの粒度範囲の薬
    物微粒子から本質的に構成される乾燥粉末。
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