JP2002326960A - 組成物、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 非ペプチド性ＧｎＲＨのアゴニストまたはア
ンタゴニストの溶解度、融点および結晶性の有無に関わ
らずに高含量に配合した場合でも、生産性よく製造で
き、品質管理上も問題なく、長期にわたる安定した放出
速度を実現できる新規組成物を提供する。 【解決手段】 (i)非ペプチド性性腺刺激ホルモン放出
ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト、(ii)有機酸
またはその塩および(iii)生体内分解性ポリマーまたは
その塩を配合してなる組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、非ペプチド性性腺
刺激ホルモンのアゴニストまたはアンタゴニストの組成
物、その製造法および医薬などとしての用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】例えば、特開平７−９７３３４号公報に
は、生理活性ペプチドまたはその塩と末端に遊離のカル
ボキシル基を有する生体内分解性ポリマーとからなる徐
放性製剤およびその製造法が開示されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】溶解度、融点および結
晶性の有無に関わらず、非ペプチド性性腺刺激ホルモン
放出ホルモン（以下、性腺刺激ホルモン放出ホルモンを
ＧｎＲＨと称する）のアゴニストまたはアンタゴニスト
を、高含量に配合した場合でも、生産性よく製造でき、
保存安定性などの品質管理上も問題なく、長期にわたる
安定した放出速度を実現できる新規組成物が切望されて
いる。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決するために鋭意研究の結果、組成物を形成させ
る際に生体内分解性ポリマーまたはその塩、非ペプチド
性性腺刺激ホルモンのアゴニストまたはアンタゴニスト
および有機酸またはその塩を共存させることにより、
（１）非ペプチド性性腺刺激ホルモンのアゴニストまた
はアンタゴニストの溶解度、融点および結晶性の有無に
関わらずに高含量で組成物中に取り込むこと、（２）製
造時の有機溶媒使用量および使用する有機溶媒の種類を
削減できることによる生産性の向上および保存安定性の
向上、（３）品質管理項目の削減によるコスト低減およ
び（４）生体内分解性ポリマーの特性や有機酸の種類お
よび添加量によって非ペプチド性性腺刺激ホルモンのア
ゴニストまたはアンタゴニストの放出速度を制御し、高
含量においても長期にわたる持続放出させることを可能
とすることができ、、さらに研究を重ねた結果、本発明
を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は、（１）(i)非ペプチ
ド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、(ii)有
機酸またはその塩および(iii)生体内分解性ポリマーま
たはその塩を配合してなる組成物、（２）非ペプチド性
ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニストの分子量が約
１０００以下である前記（１）記載の組成物、（３）非
ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニストを
組成物全量に対して１５％(ｗ／ｗ)以上配合する前記
（１）記載の組成物、（４）非ペプチド性ＧｎＲＨアゴ
ニストまたはアンタゴニストの塩基当量が生体内分解性
ポリマーの酸当量より多い前記（１）記載の組成物、
（５）生体内分解性ポリマーの酸当量当たり、非ペプチ
ド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニストを１ない
し１００倍の塩基当量で配合する前記（４）記載の組成
物、（６）非ペプチド性ＧｎＲＨアンタゴニストが、式
(A)

【化４】 〔式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を、- - -は単結
合または二重結合を示す〕で表される部分構造を有する
化合物またはその塩（以下、化合物(A)と略称する場合
がある。）である上記（１）記載の組成物、（７）非ペ
プチド性ＧｎＲＨアンタゴニストが、式（Ｉ）

【化５】 〔式中、Ｒ¹およびＲ^２は、それぞれ水素原子、ヒドロ
キシ基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ−
カルボニル基または置換基を有していてもよいＣ _１−４
アルキル基を、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロ
キシ基または置換基を有していてもよいＣ_１−４アルコ
キシ基を示すか、または隣接する２つのＲ^３が連結して
Ｃ_１−４アルキレンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ^４
は水素原子またはＣ_１−４アルキル基を、Ｒ^６は置換基
を有していてもよいＣ_１−４アルキル基または式

【化６】 （式中、Ｒ^５は水素原子を示すか、またはＲ^４とＲ^５と
が連結して複素環を形成してもよい）で表される基を、
およびｎは０ないし５の整数を示す〕で表される化合物
またはその塩である前記（１）記載の組成物、（８）有
機酸が常温固体である前記（１）記載の組成物、（９）
有機酸が芳香族ヒドロキシカルボン酸である前記（１）
記載の組成物、（１０）有機酸がサリチル酸、１−ヒド
ロキシ−２−ナフトエ酸、３−ヒドロキシ−２−ナフト
エ酸およびパモ酸から選ばれる１種または２種以上であ
る前記（１）記載の組成物、（１１）生体内分解性ポリ
マーがα−ヒドロキシカルボン酸重合体である前記
（１）記載の組成物、（１２）α−ヒドロキシカルボン
酸重合体が乳酸−グリコール酸重合体である前記（１
１）記載の組成物、（１３）乳酸とグリコール酸の組成
モル％が１００／０ないし４０／６０である前記（１
２）記載の組成物、（１４）重合体の重量平均分子量が
約３，０００ないし約１００，０００である前記（１
１）記載の組成物、（１５）徐放性である前記（１）記
載の組成物、（１６）マイクロスフェアである前記
（１）記載の組成物、（１７）注射用である前記（１）
記載の組成物、（１８）注射用徐放性マイクロスフェア
である前記（１）記載の組成物、（１９）性ホルモン依
存性疾患の予防・治療剤である前記（１）記載の組成
物、（２０）性ホルモン依存性ガン、性ホルモン依存性
ガンの骨転移、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、
子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、
月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候群、
ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸
症候群またはホルモン非依存性でＧｎＲＨ感受性である
良性または悪性腫瘍の予防・治療剤、生殖調節剤、避妊
薬、排卵誘発剤または性ホルモン依存性ガン術後再発予
防剤である前記（１）記載の組成物、（２１）(i)非ペ
プチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、(i
i)有機酸またはその塩および(iii)生体内分解性ポリマ
ーまたはその塩を有機溶媒に溶解または分散し、該有機
溶媒を除去することを特徴とする前記（１）記載の組成
物の製造法、（２２）有機酸またはその塩および／また
は生体内分解性ポリマーまたはその塩を用いることを特
徴とする非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタ
ゴニストの結晶化を防止または抑制する方法、などを提
供する。

【０００６】さらに、本発明は、（２３）芳香族ヒドロ
キシカルボン酸またはその塩を含む液を内水相とし、非
ペプチド性ＧｎＲＨアンタゴニストおよび生体内分解性
ポリマーまたはその塩を含む有機溶媒溶液を油相とする
w/o型乳化物を製造し、次いで有機溶媒を除去すること
を特徴とする前記（１）記載の組成物の製造法、（２
４）非ペプチド性ＧｎＲＨアンタゴニストを含む液を内
水相とし、芳香族ヒドロキシカルボン酸またはその塩お
よび生体内分解性ポリマーまたはその塩を含む有機溶媒
溶液を油相とするw/o型乳化物を製造し、次いで有機溶
媒を除去することを特徴とする前記（１）記載の組成物
の製造法、および（２５）溶媒の除去法が水中乾燥法で
ある前記（２３）または（２４）のいずれかに記載の組
成物の製造法などを提供する。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明に用いられる非ペプチド性
ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニストは、フリー体
であっても塩であってもよい。該「塩」としては、例え
ば金属塩、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸
との塩などの薬理学的に許容し得る塩が挙げられる。金
属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウ
ム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；亜鉛塩な
どが挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例
えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩
が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例え
ばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸などとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸
との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グ
ルタミン酸などとの塩が挙げられる。

【０００８】該非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたは
アンタゴニストは、薬理学的に有用なものであればよ
く、好ましくは合成有機化合物などである。該「合成有
機化合物」としては、例えば主として第３級アミンを有
する親水性の部分と、鎖状または環状アルキル、芳香族
基などの疎水性の高い部分を持つ化合物またはその塩が
挙げられる。具体例としては、塩基性かつ両親媒性薬物
〔ＣＡＤ（cationic amphiphilic drug；ファルマコロ
ジカル レビューズ（Pharmacological Reviews）、第
４２巻、４号、３２７−３５４頁等〕などが挙げられ
る。

【０００９】該「非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまた
はアンタゴニスト」としては、分子量が約１，０００以
下、好ましくは約１００以上９００以下、さらに好まし
くは約１００以上８００以下、特に好ましくは約１００
以上７５０以下の物質が好ましいが、そのプロドラッグ
でもよく、その溶解度、融点および結晶性の有無などの
特性は特に制限を受けない。「ＧｎＲＨアンタゴニス
ト」としては、ＧｎＲＨ拮抗作用を有する化合物であれ
ばいずれでもよく、例えば、式

【化７】 〔式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を、- - -は単結
合または二重結合を示す〕で表される部分構造を有する
化合物またはその塩（化合物（Ａ））が挙げられる。化
合物（Ａ）として好ましい例としては、下記する例
〔I〕（化合物（I）またはその塩）、例〔II〕または例
〔III〕などが挙げられる。またＧｎＲＨ拮抗作用を有
する化合物は前記の（Ａ）に限定されず、例えば例〔I
V〕の化合物なども好ましい化合物として挙げられる。

【００１０】例〔I〕

【化８】 〔式中、Ｒ¹およびＲ^２は、それぞれ水素原子、ヒドロ
キシ基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ−
カルボニル基または置換基を有していてもよいＣ _１−４
アルキル基を、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロ
キシ基または置換基を有していてもよいＣ_１−４アルコ
キシ基を示すか、または隣接する２つのＲ^３が連結して
Ｃ_１−４アルキレンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ^４
は水素原子またはＣ_１−４アルキル基を、Ｒ^６は置換基
を有していてもよいＣ_１−４アルキル基または式

【化９】 （式中、Ｒ^５は水素原子を示すか、またはＲ^４とＲ^５と
が連結して複素環を形成してもよい）で表される基を、
およびｎは０ないし５の整数を示す〕で表される化合物
またはその塩。Ｒ¹またはＲ^２で示される「Ｃ_１−４ア
ルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキ
シなどが挙げられる。このうち、Ｃ_１−３アルコキシ基
が好ましい。さらに好ましくはメトキシである。Ｒ¹ま
たはＲ^２で示される「Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニル
基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボ
ニルなどが挙げられる。このうち、Ｃ_１−３アルコキシ
−カルボニル基が好ましい。さらに好ましくはメトキシ
カルボニルである。Ｒ¹またはＲ^２で示される「置換基
を有していてもよいＣ_１−４アルキル基」の「Ｃ_１−４
アルキル基」としては、例えば直鎖状Ｃ_１−４アルキル
基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、分
枝状Ｃ_３−４アルキル基（例、イソプロピル、イソブチ
ル、sec-ブチル、tert-ブチルなど）などが挙げられ
る。このうち、Ｃ_１−３アルキル基が好ましい。とりわ
け、エチルが好ましい。

【００１１】Ｒ¹またはＲ^２で示される「置換基を有し
ていてもよいＣ_１−４アルキル基」の「置換基」として
は、例えば（i）ヒドロキシ、（ii）Ｃ_１−７アシルオ
キシ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシなどのＣ
_１−６アルキル−カルボニルオキシなど）、（iii）ベ
ンゾイルオキシ、（iv）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニ
ル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、te
rt−ブトキシカルボニルなど）、ベンジルオキシカルボ
ニル、Ｃ_１−４アシル（例、アセチル、プロピオニルな
どのＣ_１−３アルキル−カルボニルなど）、Ｃ_１−４ア
ルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）
およびＣ_１−３アルキルスルホニル（例、メタンスルホ
ニルなど）などから選ばれる置換基を１または２個有し
ていてもよいアミノ基（例、アミノ、ジメチルアミノ、
メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミ
ノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシ
カルボニルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニル
アミノなど）、（v）Ｃ_{１−１ ０}アルコキシ（例、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシなど）、
（vi）Ｃ_３−７シクロアルキルオキシカルボニルオキシ
−Ｃ_１−３アルコキシ（例、シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシ−１−エトキシなど）、（vii）Ｃ _１−３
アルコキシ−Ｃ_１−３アルコキシ（例、メトキシメトキ
シ、メトキシエトキシなど）などが挙げられる。このう
ち、ヒドロキシが好ましい。Ｒ¹またはＲ^２で示される
「置換基を有していてもよいＣ_１−４アルキル基」の
「Ｃ_１−４アルキル基」は、例えば前記置換基を、置換
可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有
していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基
は同一または異なっていてもよい。Ｒ¹およびＲ^２は、
どちらか一方が水素原子、他方がＣ_１−３アルコキシ基
が好ましい。

【００１２】Ｒ^３で示される「ハロゲン原子」として
は、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ
る。このうち塩素が好ましい。Ｒ^３で示される「置換基
を有していてもよいＣ_１−４アルコキシ基」の「Ｃ_１
−４アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert-
ブトキシなどが挙げられる。このうち、メトキシなどが
好ましい。Ｒ^３で示される「置換基を有していてもよい
Ｃ_１−４アルコキシ基」の「置換基」としては、前記Ｒ
¹またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよいＣ
_{１ −４}アルキル基」の「置換基」と同様のものが挙げら
れる。このうちＣ_１−１０アルコキシ基が好ましく、特
にメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シなどのＣ_１−４アルコキシ基が好ましい。該Ｃ_１−４
アルコキシ基は、例えば前記置換基を、置換可能な位置
に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していても
よく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一また
は異なっていてもよい。隣接する２つのＲ^３が連結して
形成する「Ｃ_１−４アルキレンジオキシ基」としては、
例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが挙げ
られる。Ｒ^３は、水素原子が好ましい。

【００１３】Ｒ^４で示される「Ｃ_１−４アルキル基」と
しては、例えば直鎖状Ｃ_１−４アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチルなど）、分枝状Ｃ_３−４
アルキル基（例、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチルなど）などが挙げられる。このうちＣ
_１−３アルキル基が好ましい。とりわけ、メチルが好ま
しい。Ｒ^６で示される「置換基を有していてもよいＣ
_１−４アルキル基」としては、Ｒ^１またはＲ^２で示され
る「置換基を有していてもよいＣ_１−４アルキル基」と
同様のものが挙げられる。

【００１４】Ｒ^４とＲ^５とが連結して形成される「複素
環」としては、５または６員含窒素複素環基が挙げられ
る。Ｒ^４とＲ^５とが連結するとき、式

【化１０】 で表される基としては、例えば、式

【化１１】 で表される基などが挙げられる。このうち、式

【化１２】 で表される基が好ましい。

【００１５】Ｒ^６は、式

【化１３】 〔式中、Ｒ^５は前記と同意義を示す〕で表される基が好
ましい。Ｒ^４はＣ_１−３アルキル基およびＲ^５は水素原
子が好ましい。ｎは０ないし２の整数が好ましい。

【００１６】化合物（I）中、好ましい化合物として
は、Ｒ¹がヒドロキシ基、メトキシ基またはＣ_１−３ア
ルキル基；Ｒ^２が水素原子またはＣ_１−３アルキル基；
Ｒ^４がＣ_１−３アルキル基；Ｒ^６がベンジル基；および
ｎが０である化合物またはその塩などが挙げられる。中
でも好ましくは、Ｒ^１がメトキシ基；Ｒ^２が水素原子；
Ｒ^４がＣ_１−３アルキル基；Ｒ^６がベンジル基；および
ｎが０である化合物またはその塩などが挙げられる。化
合物（I）の具体例としては、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニ
ル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−６−［４−（３−ヒドロキシウレイド）フェ
ニル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン
−２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロ
ベンジル）−６−［４−（３−メチルウレイド）フェニ
ル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオン、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベ
ンジル）−６−［４−（３−エチルウレイド）フェニ
ル］−３−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−
２,４（１Ｈ,３Ｈ）−ジオンまたはこれらの塩などが挙
げられる。なかでも、５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノメチル）−１−（２,６−ジフルオロベンジル）
−６−［４−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３
−フェニルチエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２,４（１
Ｈ,３Ｈ）−ジオンまたはその塩などが好ましい。

【００１７】化合物（I）の塩としては、生理学的に許
容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、
例えば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸など）との塩、または有機酸（例、ギ酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
ど）との塩などが用いられる。化合物（I）が酸性基を
有している場合は、無機塩基（例、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属また
はアルカリ土類金属、アンモニアなど）または有機塩基
（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなど）と生理学的
に許容される塩を形成してもよい。

【００１８】化合物（I）の製造法は特に限定されるも
のではないが、公知の方法、例えば、特開平９−１６９
７６８号公報、ＷＯ ９６／２４５９７号公報に記載の
方法またはこれらに準ずる方法または特開２００１−２
７８８８４号公報に記載の方法により製造することがで
きる。詳細には、以下の製造法１および製造法２により
製造しうる。反応式中の化合物は塩を形成している場合
も含み、該塩としては、例えば化合物（I）の塩と同様
のものなどが挙げられる。

【化１４】 前記式中、Ｌは脱離基を、その他の各記号は前記と同意
義を示す。Ｌで示される「脱離基」としては、例えば１
−イミダゾリル、ハロゲン原子、置換基を有していても
よいアルコキシ基などが挙げられる。該「置換基を有し
ていてもよいアルコキシ基」としては、１ないし３個の
ハロゲン原子（例、塩素、臭素等）を有していてもよい
Ｃ_１−４アルコキシ基（例、２，２，２−トリクロロエ
トキシ基）などが挙げられる。

【００１９】化合物（II）は、例えば特開平９−１６９
７６８号公報に記載の方法またはこれに準ずる方法によ
り製造しうる。化合物（III）は、公知の方法により製
造しうる。化合物（II）とカルボニルジイミダゾール
（Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール；ＣＤＩ）または
ホスゲン（二量体および三量体も含む）等とを反応さ
せ、化合物（IV）を得、次いで化合物（III）を反応さ
せ、化合物（I）を得る。化合物（IV）は単離せずに反
応を続けてもよく、また、単離して次工程に使用しても
よい。また、化合物（IV）は、化合物（II）とクロロぎ
酸エステル化合物（例、クロロぎ酸２，２，２−トリク
ロロエチル、クロロぎ酸１−クロロエチル等）などとを
反応させても得られる。

【００２０】化合物（II）とカルボニルジイミダゾール
またはホスゲン等との反応において、カルボニルジイミ
ダゾールまたはホスゲン等の使用量は、化合物（II）１
モルに対し、それぞれ約１ないし３モルである。本反応
は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中で行わ
れる。該溶媒としては、例えば、エーテル類（例、エチ
ルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフランなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、
トルエンなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素
類（例、クロロホルム、ジクロロメタンなど）等が用い
られる。反応温度は、通常、約０ないし約１５０℃、好
ましくは、室温下（約１５ないし約２５℃）である。反
応時間は通常約１ないし約３６時間である。本反応は、
必要に応じ、塩基の存在下に行われる。該「塩基」とし
ては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化タリウムなどの無機塩基、ある
いはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用い
られる。該「塩基」の使用量は、化合物（II）１モルに
対し、約２モルないし２０モル、好ましくは、約５モル
ないし１２モルである。次いで行われる化合物（III）
との反応条件は、化合物（II）とカルボニルジイミダゾ
ールまたはホスゲンとを反応させる条件と同様に行えば
よい。化合物（III）の使用量は、化合物（II）または
化合物（IV）１モルに対し、約２ないし２０モル、好ま
しくは、約５ないし１０モルである。反応温度は、通
常、約０ないし１５０℃であり、好ましくは室温下（約
１５ないし２５℃）である。反応時間は、通常約１ない
し６時間である。また、カルボニルジイミダゾールまた
はホスゲンと化合物（III）とは、同時に化合物（II）
と反応させてもよい。

【００２１】

【化１５】 前記式中、Ｒ^７は水素原子またはアルキル基を、Ｒ^８は
アルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。
Ｒ^７またはＲ^８で示される「アルキル基」としては、Ｒ
¹またはＲ^２で示される「置換基を有していてもよいＣ
_１−４アルキル基」の「Ｃ_１−４アルキル基」と同様の
ものが挙げられる。

【００２２】化合物（V）は、公知の方法、例えばｐ−
ニトロフェニルアセトン、シアノ酢酸エステル誘導体お
よび硫黄を反応させ（例、Chem. Ber., 99巻，94-100
頁，1966年等）、得られる２−アミノ−４−メチル−５
−（４−ニトロフェニル）チオフェンを、特開平９−１
６９７６８号公報、ＷＯ ９６／２４５９７号公報等に
記載の方法またはこれに準ずる方法に付すことにより得
られる。

【００２３】Ｒ^７が水素原子の場合、化合物（V）
を、縮合試薬の存在下、式

【化１６】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩（以下、化合物（VI）と略記する）と反
応させ、化合物（VII）を得、次いで閉環反応に付し、
化合物（I）を得る。該「縮合試薬」としては、例え
ば、ベンゾトリアゾ−ル−１−イルオキシトリピロリジ
ノホスフォニウム ヘキサフルオロホスフェート（benz
otriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluo
rophosphate：PyBOP）などが挙げられる。該「縮合試
薬」の使用量は、化合物（V）１モルに対し、約１ない
し３モルである。本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさ
ない適当な溶媒中で行われる。該溶媒としては、例え
ば、アルコール類（例、エタノール、メタノールな
ど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンな
ど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロ
ロホルム、ジクロロメタンなど）等が用いられる。反応
温度は、通常、約０ないし約１５０℃、好ましくは、室
温下（約１５ないし約２５℃）である。反応時間は通常
約１ないし約３６時間である。生成物は反応液のまま、
あるいは粗製物として次の反応に用いることもできる
が、常法に従って反応混合物から単離することもでき
る。

【００２４】化合物（VII）を塩基の存在下、閉環反応
に付すことにより化合物（Ｉ）を得ることができる。該
「塩基」としては、例えば、ナトリウムメトキシド、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化タリウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルア
ミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。該「塩
基」の使用量は、化合物（VII）１モルに対し、約２モ
ルないし２０モル、好ましくは、約５モルないし１２モ
ルである。本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適
当な溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、アル
コール類（例、エタノール、メタノールなど）、芳香族
炭化水素類（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類
（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドな
ど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジク
ロロメタンなど）等が用いられる。反応温度は、通常、
約０ないし約１５０℃、好ましくは、室温下（約１５な
いし約２５℃）である。反応時間は通常約１ないし約３
６時間である。

【００２５】Ｒ^７がアルキル基の場合、化合物（V）
を活性化された化合物（VI）と反応させ、化合物（I）
を得る。活性化された化合物（VI）は、公知の方法に従
い製造でき、例えば、反応に悪影響を与えない適当な溶
媒中、有機アルミニウム試薬と化合物（VI）とを反応さ
せることにより得られる。該「有機アルミニウム試薬」
としては、例えば、トリメチルアルミニウム、ジメチル
アルミニウムクロライドなど、またはこれらを含有する
溶液などが挙げられる。該「有機アルミニウム試薬」の
使用量は、化合物（VI）１モルに対し、１ないし５モ
ル、好ましくは１モルである。該溶媒としては、例えば
ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメ
タンなど）が好ましい。反応温度は、通常、約０ないし
１５０℃、好ましくは室温下（約１５ないし２５℃）で
ある。反応時間は、通常約１ないし６時間である。化合
物（V）を活性化された化合物（VI）と反応させること
により、閉環反応が行われ、化合物（I）が得られる。
該「化合物（V）」の使用量は、化合物（VI）および有
機アルミニウム試薬の混合物に対し、約１／５量が好ま
しい。本反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な
溶媒中で行われる。該溶媒としては、活性化された化合
物（VI）を得る反応に用いられた溶媒が好ましい。反応
温度は、通常、約０ないし１５０℃、好ましくは室温下
（約１５ないし２５℃）である。反応時間は、通常約１
ないし４８時間である。

【００２６】化合物（I）は、公知の分離手段、例えば
再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単離、精
製することができる。化合物（I）が遊離体で得られた
場合には、公知の方法あるいはそれに準じる方法によっ
て目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られ
た場合には、公知の方法あるいはそれに準ずる方法によ
り、遊離体または、目的とする他の塩に変換することが
できる。化合物（I）は、水和物であってもよく、非水
和物であってもよい。該水和物としては、例えば、１水
和物、１.５水和物および２水和物などが挙げられる。
化合物（I）が光学活性体の混合物として得られる場合
には、公知の光学分割手段により目的とする（Ｒ）体ま
たは（Ｓ）体に分離することができる。化合物（I）は
同位元素（例、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ）などで標識され
ていてもよい。

【００２７】例〔II〕 式(VIII)

【化１７】 〔式中、Ｒ^９は置換基を有していてもよいＣ_１−７アル
キル基、置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアル
キル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ
アミノ基または置換基を有していてもよいヒドロキシア
ミノ基を、Ｒ^１０は置換基を有していてもよいＣ_１−７
アルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基
をそれぞれ示し、Ｒ^９が無置換のＣ_１−７アルキル基で
ある場合、Ｒ^１０は置換されたＣ_１−７アルキル基また
は置換されたフェニル基を示す〕で表される化合物また
はその塩〔以下、化合物（VIII）と略記することもあ
る〕。前記式中の各置換基の定義を以下に記す。Ｒ^９で
示される「置換基を有していてもよいＣ_１−７アルキル
基」の「Ｃ_{１− ７}アルキル基」としては、例えば直鎖Ｃ
_１−７アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなど）、分枝Ｃ
_３−７アルキル基（例、イソプロピル、イソブチル、se
c-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル
など）などが挙げられる。このうち、分枝Ｃ_３−７アル
キル基が好ましい。とりわけ、イソプロピルが好まし
い。Ｒ^９で示される「置換基を有していてもよいＣ
_１−７アルキル基」の「置換基」としては、例えば
（i）ヒドロキシ基、（ii）Ｃ_１−７アシルオキシ
（例、アセトキシ、プロピオニルオキシなどのＣ_１−６
アルキル−カルボニルオキシ；ベンゾイルオキシな
ど）、（iii）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブト
キシカルボニルなど）、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ
_１−３アシル（例、アセチル、プロピオニルなどのＣ_１
−２アルキル−カルボニルなど）、Ｃ_１−３アルキルス
ルホニル（例、メタンスルホニルなど）およびＣ_１−３
アルキル（例、メチル、エチルなど）などから選ばれる
置換基を１または２個有していてもよいアミノ（具体
例：アミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカル
ボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルベンジルオキ
シカルボニルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニ
ルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなど）、（i
v）Ｃ_３−７シクロアルキルオキシカルボニルオキシ
（例、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなど）お
よびＣ_{１− ３}アルコキシ（例、メトキシ、エトキシな
ど）から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよ
いＣ_１−１０（好ましくはＣ_１−４）アルコキシ（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシ、シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エトキシ、
メトキシメトキシ、エトキシメトキシなど）、（v）Ｃ
_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）
などが挙げられる。このうちヒドロキシ基が好ましい。
該「Ｃ_１−７アルキル基」は、例えば前記置換基を、置
換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個
有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換
基は同一または異なっていてもよい。

【００２８】Ｒ^９で示される「置換基を有していてもよ
いＣ_３−７シクロアルキル基」の「Ｃ_３−７シクロアル
キル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルなどが挙げられる。このうち、好ましくは、シクロプ
ロピルが挙げられる。Ｒ^９で示される「置換基を有して
いてもよいＣ_３−７シクロアルキル基」の「置換基」と
しては、前記Ｒ^９で示される「置換基を有していてもよ
いＣ_１−７アルキル基」の「置換基」と同様のものが１
ないし３個挙げられる。置換基数が２個以上の場合、各
置換基は同一または異なっていてもよい。Ｒ^９で示され
る「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシアミ
ノ基」の「Ｃ_１−６アルコキシアミノ基」としては、例
えば、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルコキシアミノ基
（例、メトキシアミノ、エトキシアミノ、ジメトキシア
ミノ、ジエトキシアミノ、エトキシメトキシアミノな
ど）が挙げられる。このうち、モノ−Ｃ_１−３アルコキ
シアミノ基（例、メトキシアミノなど）が好ましい。Ｒ
^９で示される「置換基を有していてもよいＣ_１−６アル
コキシアミノ基」の「置換基」としては、前記Ｒ^９で示
される「置換基を有していてもよいＣ_１−７アルキル
基」の「置換基」と同様のものが同個数挙げられる。置
換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっ
ていてもよい。該「置換基」は、Ｃ_{１− ６}アルコキシア
ミノ基の「Ｃ_１−６アルコキシ基」または「アミノ基」
を置換していてもよい。該「置換基を有していてもよい
Ｃ_１−６アルコキシアミノ基」の具体例としては、メト
キシアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ、Ｎ−エ
チル−Ｎ−メトキシアミノ、エトキシアミノ、ジメトキ
シアミノ、ジエトキシアミノ、エトキシメトキシアミノ
などのＣ_１−３アルコキシアミノ基、Ｎ−Ｃ_１−３アル
キル−Ｎ−Ｃ_１−３アルコキシアミノ基などが挙げられ
る。

【００２９】Ｒ^９で示される「置換基を有していてもよ
いヒドロキシアミノ基」の「置換基」としては、ヒドロ
キシアミノ基の「ヒドロキシ基」または「アミノ基」を
置換していてもよく、該「ヒドロキシ基」上の置換基と
しては、（i）Ｃ_１−７アシル基（例、アセチル、プロ
ピオニルなどのＣ_１−６アルキル−カルボニル；ベンゾ
イルなど）、（ii）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert
−ブトキシカルボニルなど）、ベンジルオキシカルボニ
ル、Ｃ_１−３アシル（例、アセチル、プロピオニルなど
のＣ_１−２アルキル−カルボニルなど）、Ｃ_１−３アル
キルスルホニル（例、メタンスルホニルなど）およびＣ
_１−３アルキル（例、メチル、エチルなど）などから選
ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノ基
（具体例：アミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキ
シカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アセチルアミ
ノ、メタンスルホニルアミノ、メチルアミノ、ジメチル
アミノなど）、（iii）Ｃ_３−７シクロアルキルオキシ
カルボニルオキシ（例、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシなど）およびＣ_{１ −３}アルコキシ（例、メトキ
シ、エトキシなど）から選ばれる置換基を１ないし３個
有していてもよいＣ_１−１０（好ましくはＣ_１−４）ア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、tertブチ
ル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチ
ル、メトキシメチル、エトキシメチルなど）などが挙げ
られ、該「アミノ基」上の置換基としては、前記（i）
ないし（iii）記載の基などが挙げられる。ヒドロキシ
アミノ基の「ヒドロキシ基」または「アミノ基」の各置
換基は同一または異なっていてもよい。「置換基を有し
ていてもよいヒドロキシアミノ基」の好ましい例として
は、Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミノ基
（例、Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアミノ、Ｎ−エチル
−Ｎ−ヒドロキシアミノなど）などが挙げられる。さら
に好ましくはＮ−Ｃ_１−３アルキル−Ｎ−ヒドロキシア
ミノ基などである。

【００３０】Ｒ^１０で示される「置換基を有していても
よいＣ_１−７アルキル基」の「Ｃ_{１ −７}アルキル基」と
しては、例えば直鎖または分枝Ｃ_１−７アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル
など）などが挙げられる。このうちＣ_１−３アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）
が好ましい。特に好ましくはイソプロピルである。Ｒ
^１０で示される「置換基を有していてもよいＣ_１−７ア
ルキル基」の「置換基」としては、前記Ｒ^９で示される
「置換基を有していてもよいＣ_１−７アルキル基」の
「置換基」と同様のものが同個数挙げられる。置換基数
が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていて
もよい。Ｒ^１０で示される「置換基を有していてもよい
フェニル基」の「置換基」としては、例えばハロゲン
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−３ア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ルなど）、Ｃ_１−３アルコキシ基（例えば、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）が挙げら
れる。中でもハロゲン（好ましくはフッ素）が好まし
い。該「フェニル基」は、例えば前記置換基を、置換可
能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有し
ていてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は
同一または異なっていてもよい。

【００３１】Ｒ^９は、好ましくは、置換された分枝Ｃ
_３−７アルキル基または置換されたＣ _３−７シクロアル
キル基、さらに好ましくは、ヒドロキシ基で置換された
分枝Ｃ _３−７アルキル基またはヒドロキシ基で置換され
たＣ_３−７シクロアルキル基である。このうち、ヒドロ
キシ基で置換されたＣ_３−７シクロアルキル基が好まし
い。また、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ
_１−３アルキル基、ヒドロキシ基で置換されていてもよ
いＣ_３−７シクロアルキル基、モノ−Ｃ_１−３アルコキ
シアミノ、Ｎ−Ｃ_１−３アルキル−Ｎ−ヒドロキシアミ
ノ基、ヒドロキシアミノ基なども好ましい。Ｒ^９は、特
に好ましくは、ヒドロキシ基で置換されていてもよいシ
クロプロピル基またはメトキシアミノ基などである。最
も好ましくは、ヒドロキシ基で置換されたシクロプロピ
ル基である。Ｒ^１０は、好ましくは、置換基を有してい
てもよいＣ_１−７アルキル基である。さらに好ましく
は、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−３アル
キル基などである。特に好ましくはイソプロピルであ
る。また、フェニルも好ましい。化合物（VIII）の好ま
しい例としては、Ｒ^９が、ヒドロキシ基で置換されてい
てもよいＣ_１−３アルキル基、ヒドロキシ基で置換され
ていてもよいＣ_３−７シクロアルキル基またはモノ−Ｃ
_１−３アルコキシアミノ基；Ｒ^１０が、Ｃ_１−３アルキ
ル基またはフェニル基である化合物またはその塩などが
挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ^９が（1）１または
２個のヒドロキシ基で置換されたＣ_１−３アルキル基、
（2）ヒドロキシ基で置換されたＣ_３−７シクロアルキ
ル基、または（3）Ｃ_１−３アルコキシアミノ基；Ｒ
^１０がイソプロピル基またはフェニル基である化合物ま
たはその塩などが挙げられる。また、Ｒ^９が（1）ヒド
ロキシ基、Ｃ_１−３アルキル−カルボニルオキシ、アミ
ノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−３アルコ
キシ、Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルコキシおよび
Ｃ_１−３アルコキシ−カルボニルから選ばれる置換基を
１ないし２個有していてもよいＣ_１−７アルキル基、
（2）ヒドロキシ基またはＣ_１−３アルキル−カルボニ
ルオキシで置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキ
ル基、または（3）Ｃ_１−３アルコキシアミノ基；Ｒ
^１０が（1）ヒドロキシ基で置換されていてもよいイソ
プロピル基または（2）フェニル基である化合物または
その塩も好ましい。

【００３２】化合物（VIII）の好ましい具体例として
は、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−
４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２，６−
ジフルオロベンジル）−２−（４−シクロプロパンカル
ボニルアミノフェニル）−４−オキソチエノ［２，３−
ｂ］ピリジン、５−ベンゾイル−３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロ
ベンジル）−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−２−［４
−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）
フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、５−（４−
フルオロベンゾイル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノメチル）−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−２−（４−シク
ロプロパンカルボニルアミノフェニル）チエノ［２，３
−ｂ］ピリジン、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル）−４，７−ジヒドロ−５−イソブチリル−７
−（２,６−ジフルオロベンジル）−２−［４−（３−
ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）フェニ
ル］−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，７−
ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２,６−ジフルオ
ロベンジル）−２−（４−Ｎ'−メトキシウレイドフェ
ニル）−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−４，７
−ジヒドロ−５−イソブチリル−７−（２，６−ジフル
オロベンジル）−２−［４−［（１−ヒドロキシシクロ
プロピル）カルボニルアミノ］フェニル］−４−オキソ
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、（Ｒ）−４，７−ジヒ
ドロ−２−［４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピ
オニルアミノ）フェニル］−７−（２，６−ジフルオロ
ベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメ
チル）−５−イソブチリル−４−オキソチエノ［２，３
−ｂ］ピリジン、４，７−ジヒドロ−２−［４−（２−
ヒドロキシ−２−メチルプロピオニルアミノ）フェニ
ル］−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５−イソブチ
リル−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジン、４，
７−ジヒドロ−２−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチリルアミノ）フェニル］−７−（２，６−ジフル
オロベンジル）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノメチル）−５−イソブチリル−４−オキソチエノ
［２，３−ｂ］ピリジン、（Ｒ）−４，７−ジヒドロ−
２−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピオニルアミ
ノ）フェニル］−７−（２，６−ジフルオロベンジル）
−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−５
−イソブチリル−４−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジン、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）
−５−ベンゾイル−７−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−４，７−ジヒドロ−２−［４−［（１−ヒドロキ
シシクロプロピル）カルボニルアミノ］フェニル］−４
−オキソチエノ［２，３−ｂ］ピリジンまたはそれらの
塩などが挙げられる。

【００３３】化合物（VIII）の塩としては、化合物
（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。

【００３４】化合物（VIII）は、公知の方法、例えば特
開２０００−２１９６９０号公報に記載の方法またはこ
れに準ずる方法により製造することができる。

【００３５】例〔III〕 式（IX）

【化１８】 〔式中、Ｒ^1１は水素原子またはＣ_１−３アルキル基、
Ｒ^１２は水素原子、ヒドロキシ基またはＣ_１−３アルコ
キシ基、Ｒ^１３は置換基を有していてもよいＣ_３−７分
枝アルキル基または置換基を有していてもよいＣ_３−７
シクロアルキル基を示す〕で表される化合物〔以下、化
合物（IX）と略記することもある〕またはその塩。

【００３６】式（IX）の式中の各置換基の定義を以下に
記す。Ｒ^１１で示される「Ｃ_１−３アルキル基」として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが挙げら
れる。このうち、メチル、エチルが好ましい。さらに好
ましくはメチルである。Ｒ^１２で示される「Ｃ_１−３ア
ルコキシ基」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシが挙げられる。このうち、メトキ
シ、エトキシが好ましい。さらに好ましくはメトキシで
ある。Ｒ^１３で示される「置換基を有していてもよいＣ
_３−７分枝アルキル基」の「Ｃ_３−７分枝アルキル基」
としては、例えばイソプロピル、イソブチル、１−メチ
ルペンチル、２−メチルペンチル、５−メチルヘキシ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシ
ル、２，４−ジメチル−３−ペンチルなどが挙げられ
る。このうち、イソプロピル、イソブチル、２，４−ジ
メチル−３−ペンチルなどが好ましい。さらに好ましく
はイソプロピルである。

【００３７】Ｒ^１３で示される「置換基を有していても
よいＣ_３−７分枝アルキル基」の「置換基」としては、
例えば（i）ヒドロキシ基、（ii）Ｃ_１−７アシルオキ
シ基（例、アセトキシ、プロピオニルオキシなどのＣ
_１−６アルキル−カルボニルオキシ；ベンゾイルオキシ
など）、（iii）Ｃ_１−１０アルコキシ基（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなど）
などが挙げられる。該「Ｃ_３−７分枝アルキル基」は、
例えば前記置換基を、置換可能な位置に１ないし３個有
していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基
は同一または異なっていてもよい。Ｒ^１３で示される
「置換基を有していてもよいＣ_３−７シクロアルキル
基」の「Ｃ_３−７シクロアルキル基」としては、例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。こ
のうち、好ましくは、シクロヘキシルが挙げられる。Ｒ
^１３で示される「置換基を有していてもよいＣ_３−７シ
クロアルキル基」の「置換基」としては、前記「置換
基」と同様のものが同個数挙げられる。置換基数が２個
以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよ
い。化合物（IX）の好ましい具体例としては、イソプロ
ピル ｛３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−４，７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−２−［４−（３−メチルウレイド）フェニ
ル］−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カル
ボン酸エステル｝またはその塩などが挙げられる。

【００３８】化合物（IX）の塩としては、化合物（Ｉ）
の塩と同様のものが挙げられる。

【００３９】化合物（IX）は、公知の方法、例えば、Ｗ
Ｏ ９５／２８４０５号公報に記載の方法またはこれに
準じる方法または特願２０００−２１６０３０号公報に
記載の方法により製造することができる。具体例として
は、式（Ｘ）

【化１９】 〔式中、Ｒ^１３は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩〔以下、化合物（Ｘ）と略記することも
ある〕とカルボニルジイミダゾール（Ｎ,Ｎ'−カルボニ
ルジイミダゾール；ＣＤＩ）またはホスゲン（二量体お
よび三量体も含む）等を反応させ、次いで式（XI）

【化２０】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化
合物（XI）を反応させ、化合物（IX）を得る。化合物
（Ｘ）および（XI）の塩としては、例えば化合物（IX）
の塩と同様のものなどが挙げられる。化合物（Ｘ）は、
ＷＯ９５／２８４０５号公報に記載の方法またはこれに
準じる方法により製造することができる。化合物（XI）
は、市販品を用いることができる。カルボニルジイミダ
ゾールまたはホスゲン等の使用量は、化合物（Ｘ）１モ
ルに対し、それぞれ約１ないし５モルである。化合物
（X）とカルボニルジイミダゾールまたはホスゲン等と
の反応は、通常反応に悪影響を及ぼさない適当な溶媒中
で行われる。該溶媒としては、例えば、エーテル類
（例、エチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフランなど）、芳香族炭化水素類
（例、ベンゼン、トルエンなど）、アミド類（例、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、ハロ
ゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン
など）等が用いられる。反応温度は、通常、約０ないし
５０℃、好ましくは、約０ないし２５℃である。反応時
間は通常約１ないし１２時間である。

【００４０】本反応は、必要に応じ、塩基の存在下に行
われる。該「塩基」としては、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化タリ
ウムなどの無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリ
ジンなどの有機塩基が用いられる。該「塩基」の使用量
は、化合物（X）１モルに対し、約１ないし５モル、好
ましくは、約１ないし３モルである。次いで行われる化
合物（XI）との反応条件は、化合物（X）とカルボニル
ジイミダゾールまたはホスゲン等とを反応させる条件と
同様に行えばよい。化合物（XI）の使用量は、化合物
（X）１モルに対し、約１ないし１０モル、好ましく
は、約１ないし５モルである。反応温度は、通常、約０
ないし５０℃であり、好ましくは約０ないし２５℃であ
る。反応時間は、通常約１ないし１２時間である。ま
た、カルボニルジイミダゾールまたはホスゲンと化合物
（XI）とは、同時に化合物（X）と反応させてもよい。

【００４１】化合物（IX）は、公知の分離手段、例えば
再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単離、精
製することができる。化合物（IX）が遊離体で得られた
場合には、公知の方法あるいはそれに準じる方法によっ
て目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られ
た場合には、公知の方法あるいはそれに準ずる方法によ
り、遊離体または、目的とする他の塩に変換することが
できる。化合物（IX）は、水和物であってもよく、非水
和物であってもよい。該水和物としては、例えば、１水
和物、１．５水和物および２水和物などが挙げられる。
化合物（IX）は同位元素（例、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ）
などで標識されていてもよい。

【００４２】例〔IV〕 式（XII）

【化２１】 〔式中、ＡまたはＤはいずれか一方が窒素原子で他方が
炭素原子または両方が窒素原子を、Ｂは窒素原子または
炭素原子を、ｍは０ないし３の整数を、Ｒ^１４、Ｒ^１５
およびＲ^１６はそれぞれ同一または異なって（i）水素
原子または（ii）炭素原子、窒素原子、酸素原子もしく
は硫黄原子を介して結合する基を、Ｒ^１７は炭素原子を
介して結合する基を、Ｒ^１８は水素原子、ハロゲンまた
は炭素原子もしくは酸素原子を介して結合する基を、Ｒ
^１９は水素原子または炭素原子を介して結合する基を、
Ｒ^２０はそれぞれ置換基を有していてもよい同素環基ま
たは複素環基を、破線部分は単結合または二重結合をそ
れぞれ示す〕で表される化合物またはその塩（以下、化
合物（XII）またはその塩と略記することもある）；

【００４３】式（XII）の式中の各置換基の定義を以下
に記す。式中、炭素原子を介して結合する基としては、
(１)置換基を有していてもよい炭化水素基、(２)置換基
を有していてもよいアシル基、(３)置換基を有していて
もよい炭素原子に結合手を有する複素環基、(４)エステ
ル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル
基、または(５)シアノ基が挙げられる。式中、窒素原子
を介して結合する基としては、(1)ニトロ基、(2)式 −
ＮＲ^{２ １}Ｒ^２２〔式中、Ｒ^２１は水素、置換基を有して
いてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアシ
ル基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基
を有していてもよい複素環基または式 −Ｓ(Ｏ)t−Ｒ
^２５（式中、ｔは０ないし２の整数を、Ｒ^２５は水素原
子または置換基を有していてもよいＣ_１−１０炭化水素
基を示す）で表される基を、Ｒ^２２は水素、置換基を有
していてもよい炭化水素基または置換基を有していても
よいアシル基を示すか、Ｒ^２１とＲ^２２とが結合し隣接
する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状ア
ミノ基を形成していてもよい〕で表される基が挙げられ
る。式中、酸素原子を介して結合する基としては、置換
基を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。該置
換基を有していてもよいヒドロキシ基としては、式−Ｏ
−Ｒ^２６（式中、Ｒ^２６は水素原子または、それぞれ置
換基を有していてもよいＣ_１−１０炭化水素基、Ｃ
_１−２０アシル基、Ｃ_１−２０アルキルスルホニル基、
Ｃ_６−１４アリールスルホニル基もしくは複素環基を示
す）で表される。式中、硫黄原子を介して結合する基と
しては、式 −Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｒ^２７（式中、ｔは０ないし
２の整数を、Ｒ^２７は水素原子または、それぞれ置換基
を有していてもよい炭化水素基もしくは複素環基を示
す）で表される基が挙げられる。

【００４４】エステル化されていてもよいカルボキシル
基としては、式 −ＣＯＯ−Ｒ^３４（式中、Ｒ^３４は水
素原子または置換基を有していてもよいＣ_１−１０炭化
水素基を示す。）で表される基が挙げられる。アミド化
されていてもよいカルボキシル基としては、式 −ＣＯ
−ＮＲ^２８Ｒ ^２９〔式中、Ｒ^２８は、水素原子、置換基
を有していてもよい炭化水素基またはアルコキシ基を示
す。Ｒ^２９は水素原子または置換基を有していてもよい
炭化水素基を示す。Ｒ^２８とＲ^２９とは、隣接する窒素
原子と共に置換基を有していてもよい環状アミノ基を形
成してもよい。〕で表される基が挙げられる。該アミド
化されていてもよいカルボキシル基としては、例えば
−ＣＯＮＨ_２ で示される基、またはモノ−もしくはジ
−Ｃ_１−１５アルキルカルバモイル基、好ましくはモノ
−もしくはジ−Ｃ_１−１０アルキルカルバモイル基（例
えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ヘキ
シルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メチルエチ
ルカルバモイル等）などが好ましく挙げられる。

【００４５】置換基を有していてもよい炭化水素基にお
ける炭化水素基としては、例えばＣ _１−２０炭化水素基
（好ましくは、Ｃ_１−１０炭化水素基）が好ましい。該
Ｃ_{１ −２０}炭化水素基の例としては、例えば、(1)Ｃ
_１−１５アルキル基（例として、メチル、エチル、n-プ
ロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テト
ラデシル、ペンタデシル等が挙げられ、なかでも、Ｃ
_１−１０アルキルが好ましく、特にＣ_１−６アルキル基
が好ましい）、(2)Ｃ _３−１０シクロアルキル基（例と
して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロノニル等が挙げられ、なかでもＣ_３−６シク
ロアルキル基が好ましい）、(3)Ｃ_２−１０アルケニル
基（例として、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−
ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ブタジエニ
ル、２−メチルアリル、ヘキサトリエニル、３−オクテ
ニル等が挙げられ、なかでもＣ_２−６アルケニル基が好
ましい）、(4)Ｃ_２−１０アルキニル基（例として、エ
チニル、２−プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、
ｔ−ブチニル、３−ヘキシニルなどが挙げられ、なかで
もＣ_２−６アルキニル基が好ましい）、(5)Ｃ_３−１０
シクロアルケニル（例として、シクロプロペニル、シク
ロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられ、なかで
もＣ_３−６シクロアルケニル基が好ましい）、(6)Ｃ
_６−１４アリール基（例として、フェニル、ナフチル、
アントリル、フェナントリル、アセナフチル、アントラ
セニル等が挙げられ、なかでも、フェニル，ナフチルが
好ましい）、および(7)Ｃ_７−２０アラルキル基（例と
して、ベンジル、フェネチル、ベンツヒドリル等のＣ
_６−１４アリール−Ｃ_１−６アルキル基が挙げられ、な
かでもベンジル、フェネチルなどのフェニル−Ｃ_１−６
アルキル基が好ましい）などが挙げられる。

【００４６】炭化水素基は、置換可能な任意の位置に１
ないし６個、好ましくは１ないし５個、さらに好ましく
は１ないし３個の置換基を有していてもよい。該置換基
としては、例えば、(1)ハロゲン、(2)ニトロ、(3)ニト
ロソ、(4)シアノ、(5)置換基〔例、(i)Ｃ_１−６アルキ
ル（該Ｃ_１−６アルキルは、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６ア
ルコキシ、Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルコキシ、
Ｃ_１−３アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ_１−３アルコキ
シ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、カルボキシ、カル
バモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、５ないし
８員複素環基（下記の「炭素原子以外に酸素原子、硫黄
原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４
個含む５ないし８員複素環基」と同様のもの）またはハ
ロゲンを置換基として１ないし３個有していてもよ
い）、(ii)Ｃ_１−４アシル（Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ
_２−４アルケノイル等）、(iii)Ｃ_７−２０アラルキル
（該Ｃ _７−２０アラルキル基はＣ_６−１４アリール−Ｃ
_１−６アルキルであり、ハロゲン、Ｃ_１−３アルコキシ
またはＣ_１−４アルキルを１ないし３個、好ましくは１
個、置換基として有していてもよい）、(iv)Ｃ_６−１４
アリール（該Ｃ_６−１４アリールは、ハロゲンを１ない
し３個、好ましくは１個、置換基として有していてもよ
い）、(v)Ｃ_２−６アルケニル、(vi)Ｃ_３−７シクロア
ルキル、(vii)Ｃ_{１ −３}アルコキシ−カルボニル、(vii
i)モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、(ix)Ｃ
_２−６アルケニルアミノ、(x)Ｃ_１−３アルコキシ−カ
ルボニル、(xi)Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、または
(xii)Ｃ_３−６シクロアルキルオキシ−カルボニル〕を
有していてもよいヒドロキシ、(6)式 −Ｓ(Ｏ)ｔ−Ｒ
^３０〔式中、ｔは０ないし２の整数を、Ｒ^３０は水素原
子または置換可能な任意の位置に１ないし３個、好まし
くは１個の置換基（例、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒ
ドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、シアノ−Ｃ
_６−１４アリール、ハロゲノＣ_６−１４アリール等）を
有していてもよい炭化水素基を示し、該炭化水素基とし
ては、Ｃ_１−２０炭化水素基、特に、Ｃ_１−６アルキ
ル、Ｃ_６−１４アリール、Ｃ_７−２０アラルキルが好ま
しい）〕で表される基、(7)置換基を有していてもよい
アミノ基〔例、式 −ＮＲ^３１Ｒ^３２〔式中、Ｒ^３１お
よびＲ^３２は、同一または異なって、水素原子、Ｃ
_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ _１−６ア
ルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ
_３−７シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−６
アルキル、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_{３ −６}アルケノイ
ル、Ｃ_４−７シクロアルキル−カルボニル、フェニル−
Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−
カルボニル、フェニル−Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニ
ルまたは５ないし８員複素環基（下記の「炭素原子以外
に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ
原子を１ないし４個含む５ないし８員複素環基」と同様
のもの）を示す〕で表される基〕、(8)式 −ＣＯ−Ｒ
^３３〔式中、Ｒ^３３は、(i)水素原子、(ii)ヒドロキ
シ、(iii)Ｃ_１−１０アルキル、(iv)Ｃ_１−６アルコキ
シ（このアルコキシは、ハロゲンやニトロなどの置換基
を置換可能な任意の位置に１ないし３個、好ましくは１
個有していてもよいＣ_６−１４アリールで置換されてい
てもよい）、(v)Ｃ_３−６シクロアルキル、(vi)Ｃ
_６−１４アリール、(vii)Ｃ_６−１４アリールオキシ、
(viii)Ｃ_７−２０アラルキル、(ix)式−ＮＲ^２３Ｒ^２４
（式中、Ｒ^２３は水素またはそれぞれ置換基を有してい
てもよいＣ_１−１０炭化水素基、Ｃ_１−２０アシル基、
ヒドロキシ基、複素環基もしくは式 −Ｓ(Ｏ)t−Ｒ^２５
（式中、ｔは０ないし２の整数を、Ｒ ^２５は水素原子、
置換基を有していてもよいＣ_１−１０炭化水素基または
複素環基を示す）で表される基を、Ｒ^２４は水素または
Ｃ_１−１０炭化水素基を示すか、Ｒ^２３とＲ^２４とが隣
接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状
アミノ基を形成していてもよい）で表される置換基を有
していてもよいアミノ基または(x)５ないし８員複素環
基（下記の「炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素
原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５な
いし８員複素環基」と同様のもの）を示す〕で表される
基（例えば、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_{３ −６}アルケノ
イル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルなどが好まし
い）、(9)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれ
る１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし８員の
複素環基、(10)スルホ、(11)Ｃ_６−１４アリール、(12)
Ｃ_{３− ７}シクロアルキル、(13)Ｃ_１−６アルキレンジオ
キシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロ
ピレンジオキシ、２,２−ジメチレンジオキシ等）、(1
4)オキソ、(15)チオキソ、(16)Ｃ_２−４アルキニル、(1
7)Ｃ_３−１０シクロアルキル、(18)Ｃ_２−１０アルケニ
ル（好ましくは、Ｃ_２−６アルケニル基）、(19)Ｃ
_７−２０アラルキル（例、Ｃ_６−１４アリール−Ｃ
_１−６アルキル）、(20)アミジノおよび(21)アジドなど
が挙げられる。

【００４７】置換基を有している炭化水素基上の置換基
のうち、(9)窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ば
れる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし８員
の複素環基、(11)Ｃ_６−１４アリール、(12)Ｃ_３−７シ
クロアルキル、(16)Ｃ_２−４アルキニル、(17)Ｃ
_３−１０シクロアルキル基、(18)Ｃ_２−１０アルケニル
基、および(19)Ｃ_７−２０アラルキルなどは、置換可能
な任意の位置にさらに１ないし４個、好ましくは１ない
し３個の置換基を有してもよい。該さらに有していても
よい置換基としては、例えば、(1)ヒドロキシ、(2)アミ
ノ、(3)モノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ
（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、(4)Ｃ_１−４ア
ルコキシ、(5)ハロゲン、(6)ニトロおよび(7)Ｃ_１−６
アルキル等から選ばれる１ないし３個の基、さらに好ま
しくは１ないし２個の基が挙げられる。例えば、該炭化
水素基がシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール
またはアラルキル基である場合は、置換基としてＣ
_１−６アルキルを１ないし３個有していてもよく、この
Ｃ_１−６アルキルは、さらに、１ないし３個のヒドロキ
シ、オキソ、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３アルキルチ
オ、ハロゲン、カルバモイル等で置換されていてもよ
い。該置換されているＣ_１−６アルキルとして、ホルミ
ル（メチルがオキソにより置換されたもの）、カルボキ
シル（メチルがオキソおよびヒドロキシにより置換され
たもの）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル（メチルがオ
キソおよびアルコキシにより置換されたもの）（例、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカ
ルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル）、ヒドロ
キシＣ_１−６アルキル（例、ヒドロキシメチル、ヒドロ
キシエチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシプロピル
等）、Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル（例、メ
トキシメチル、エトキシメチル、エトキシブチル、プロ
ポキシメチル、プロポキシヘキシル等）などが挙げられ
る。前記における置換基の数は１ないし６個であるが、
１ないし５個が好ましく、とりわけ１ないし３個が好ま
しく、１ないし２個が最も好ましい。置換基がさらに有
していてもよい置換基の数としては、１ないし４個が好
ましく、とりわけ１ないし３個が好ましく、１ないし２
個が最も好ましい。

【００４８】炭素原子を介して結合する基、Ｒ^２１およ
びＲ^２２の一例として例示した前記の置換基を有してい
てもよいアシル基におけるアシル基としては、Ｃ
_１−２０アシル基が挙げられ、例えば、ホルミル、Ｃ
_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、エチルカ
ルボニル、プロピルカルボニル、tert-プロピルカルボ
ニル等）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシ
カルボニル等）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル
（例、ベンゾイル、ナフトイル等）、Ｃ_６−１４アリー
ルオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル
等）、Ｃ_７−１５アラルキル−カルボニル（例、ベンジ
ルカルボニル等のＣ_６−１４アリール−Ｃ_１−６アルキ
ル−カルボニル）、Ｃ_{７− １９}アラルキルオキシ−カル
ボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等のＣ_{６− １４}
アリール−Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル）、Ｃ
_２−４アルケニル−カルボニル（例、２−プロペニルカ
ルボニル等）、Ｃ_３−６シクロアルキル−カルボニル
（例、シクロプロピルカルボニル等）、三環性Ｃ
_９−１０架橋環式炭化水素−カルボニル（例、アダマン
チルカルボニル等）などが挙げられる。該置換基を有し
ていてもよいアシル基における置換基としては、前記の
置換基を有していてもよい炭化水素基における置換基と
して例示したものと同様のものが挙げられる。

【００４９】式中、複素環基または置換基を有していて
もよい複素環基における複素環基としては、炭素原子以
外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテ
ロ原子を１ないし４個含む５ないし８員複素環基、それ
らの複素環基同志が同一または異なって２個または３個
縮合して形成される２環性もしくは３環性縮合複素環
基、およびその複素環基とベンゼン環が１個または２個
縮合して形成される２環性もしくは３環性縮合複素環基
等が挙げられる。該複素環基の具体例としては、例え
ば、（１）チエニル、フリル、ピロリル、ピロリニル、
オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリ
ル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジ
アゾリル、フラザニル、１,２,４−チアジアゾリル、
１,２,３−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリ
ル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリ
ル、トリアジニル、トリアゾリジニル、１Ｈ−または２
Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原
子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個
含む５員複素環基；（２）ピリジル、ピリミジニル、チ
オモルホリニル、モルホリニル、トリアジニル、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、１,
４−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアジ
ニル、ピペラジニル、トリアジニル、オキソトリアジニ
ル、ピリダジニル、ピラジニル等の炭素原子以外に酸素
原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を
１ないし４個含む６員複素環基などが挙げられる。(３)
２環性または３環性縮合複素環基としては、ベンゾフリ
ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾ
ロ〔１,５−ｂ〕ピリダジニル、トリアゾロ〔４,５−
ｂ〕ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イ
ソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニ
ル、キノキサリニル、インドリジニル、インドリル、キ
ノリジニル、１,８−ナフチリジニル、プリニル、プテ
リジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジ
ニル、フェナントリジニル、クロマニル、ベンゾオキサ
ジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサ
ジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原
子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む２環性
または３環性縮合複素環基等が挙げられる。

【００５０】該複素環基に置換していてもよい置換基の
例としては、例えば(1)Ｃ_１−６アルキル、(2)Ｃ_２−６
アルケニル、(3)Ｃ_２−６アルキニル、(4)Ｃ_３−６シク
ロアルキル、(5)Ｃ_５−７シクロアルケニル、(6)Ｃ
_７−１１アラルキル（ベンジル、フェネチルなどのＣ
_６−１０アリール−Ｃ_１−５アルキル、好ましくは、ベ
ンジル）、(7)Ｃ_６−１４アリール（フェニル、ナフチ
ル、アントリル、フェナントリル、アセナフチル、アン
トラセニル等、好ましくは、フェニル）、(8)Ｃ_{１ −６}
アルコキシ、(9)Ｃ_６−１４アリールオキシ（例、フェ
ノキシ等）、(10)Ｃ _１−６アルカノイル（例、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、n-ブチリル、iso-ブチリ
ル等）、(11)Ｃ_６−１４アリール−カルボニル（例、ベ
ンゾイル等）、(12)Ｃ_１−６アルカノイルオキシ（例、
ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキ
シ、n-ブチリルオキシ、iso-ブチリルオキシ等）、(13)
Ｃ_６−１４アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイ
ルオキシ等）、(14)カルボキシル、(15)Ｃ_１−６アルコ
キシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、n-プロポキシカルボニル、iso-プロポキシ
カルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、(16)カルバモ
イル、(17)Ｎ−モノ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイル
（例、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、
N-プロピルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイ
ル、N-ブチルカルバモイル等）、(18)Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ
_１−４アルキルカルバモイル（例、N,N-ジメチルカルバ
モイル、N,N-ジエチルカルバモイル、N,N-ジプロピルカ
ルバモイル、N,N-ジブチルカルバモイル等）、(19)３な
いし６員環状アミノカルボニル（例、1-アジリジニルカ
ルボニル、1-アゼチジニルカルボニル、1-ピロリジニル
カルボニル、1-ピペリジニルカルボニル、N-メチルピペ
ラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル等）、(20)
ハロゲン、(21)モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ
_１−４アルキル（例、クロロメチル、ジクロロメチル、
トリフルオロメチル、トリフルオロエチル等）、(22)オ
キソ、(23)アミジノ、(24)イミノ、(25)アミノ、(26)モ
ノ−またはジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ（例、メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチ
ルアミノ等）、(27)炭素原子と１個の窒素原子以外に酸
素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子
を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状ア
ミノ基（例、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ジヒ
ドロピリジル、N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラ
ジニル等）、(28)Ｃ_１−６アルカノイルアミノ（例、ホ
ルムアミド、アセタミド、トリフルオロアセタミド、プ
ロピオニルアミド、ブチリルアミド、イソブチリルアミ
ド等）、(29)ベンズアミド、(30)カルバモイルアミノ、
(31)Ｎ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイルアミノ（例、N-
メチルカルバモイルアミノ、N-エチルカルバモイルアミ
ノ、N-プロピルカルバモイルアミノ、N-イソプロピルカ
ルバモイルアミノ、N-ブチルカルバモイルアミノ等）、
(32)Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ_１−４アルキルカルバモイルアミノ
（例、N,N-ジメチルカルバモイルアミノ、N,N-ジエチル
カルバモイルアミノ、N,N-ジプロピルカルバモイルアミ
ノ、N,N-ジブチルカルバモイルアミノ等）、(33)Ｃ
_１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エ
チレンジオキシ等）、(34)−Ｂ(ＯＨ)_２、(35)ヒドロキ
シ、(36)エポキシ（−Ｏ−）、(37)ニトロ、(38)シア
ノ、(39)メルカプト、(40)スルホ、(41)スルフィノ、(4
2)ホスホノ、(43)スルファモイル、(44)Ｃ_１−６アルキ
ルスルファモイル（例、N-メチルスルファモイル、N-エ
チルスルファモイル、N-プロピルスルファモイル、N-イ
ソプロピルスルファモイル、N-ブチルスルファモイル
等）、(45)ジＣ_１−６アルキルスルファモイル（例、N,
N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイ
ル、N,N-ジプロピルスルファモイル、N,N-ジブチルスル
ファモイル等）、(46)Ｃ_１−６アルキルチオ（例、メチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、n-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ
等）、(47)フェニルチオ、(48)Ｃ_１−６アルキルスルフ
ィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニ
ル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）、
(49)フェニルスルフィニル、(50)Ｃ_１−６アルキルスル
ホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プ
ロピルスルホニル、ブチルスルホニル等）および(51)フ
ェニルスルホニルなどが挙げられる。該複素環基に置換
していてもよい置換基の数は１ないし６個、好ましくは
１ないし３個、さらに好ましくは１ないし２個である。

【００５１】該置換基を有していてもよい炭素原子に結
合手を有する複素環基における複素環基としては、炭素
原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれ
るヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし８員複素環
基、それらの複素環基同志が同一または異なって２個ま
たは３個縮合して形成される２環性もしくは３環性縮合
複素環基、およびその複素環基とベンゼン環が１個また
は２個縮合して形成される２環性もしくは３環性縮合複
素環基等であって、該複素環を構成する炭素原子に結合
手を有する複素環基が挙げられる。該炭素原子に結合手
を有する複素環基の具体例としては、例えば、（１）チ
エニル（例、２−または３−チエニル）、フリル（例、
２−または３−フリル）、ピロリル（例、２−または３
−ピロリル）、オキサゾリル（例、２−，４−または５
−オキサゾリル）、チアゾリル（例、２−，４−または
５−チアゾリル）、ピラゾリル（例、３−，４−または
５−ピラゾリル）、ピロリジニル（例、２−または３−
ピロリジニル）、イミダゾリル（例、２−，４−または
５−イミダゾリル）、イミダゾリニル（例、２−イミダ
ゾリニル、２−イミダゾリジニル）、イソオキサゾリル
（例、３−，４−または５−イソオキサゾリル）、イソ
チアゾリル（例、３−，４−または５−イソチアゾリ
ル）、オキサジアゾリル〔例、３−または５−(１,２,
４−オキサジアゾリル)、２−，５−または６−(１,３,
４−オキサジアゾリル)〕、チアジアゾリル〔例、３−
または５−(１,２,４−チアジアゾリル)、２−または５
−(１,３,４−チアジアゾリル)、４−または５−(１,
２,３−チアジアゾリル)、３−または４−(１,２,５−
チアジアゾリル)〕、トリアゾリル〔例、２−または５
−(１,２,３−トリアゾリル)、３−または５−(１,２,
４−トリアゾリル)〕、テトラゾリル〔例、５−(１Ｈ−
または２Ｈ−テトラゾリル)〕等の炭素原子以外に酸素
原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を
１ないし４個含む５員複素環基；（２）ピリジル（例、
２−，３−または４−ピリジル）、ピリミジニル（例、
２−，４−または５−ピリミジニル）、チオモルホリニ
ル（例、２−または３−チオモルホリニル）、モルホリ
ニル（例、２−または３−モルホリニル）、トリアジニ
ル（例、３−または６−トリアジニル）、ピペリジニル
（例、２−，３−または４−ピペリジニル）、ピラニル
（例、２−または３−ピラニル）、チオピラニル（例、
２−または３−チオピラニル）、オキサジニル〔例、２
−または３−(１,４−オキサジニル)〕、チアジニル
〔例、２−または３−(１,４−チアジニル)、１−また
は４−(１,３−チアジニル)〕、ピペラジニル（例、２
−または３−ピペラジニル）、トリアジニル（例、３−
または６−トリアジニル）、ピリダジニル（例、３−ま
たは４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−または
３−ピラジニル）、ピリダジニル（例、３−または４−
ピリダジニル）等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原
子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個
含む６員複素環基；（３）ベンゾフリル、ベンゾチアゾ
リル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ〔１,５−ｂ〕
ピリダジニル、トリアゾロ〔４,５−ｂ〕ピリダジニ
ル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シ
ンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリ
ニル、インドリジニル、インドリル、キノリジニル、
１,８−ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、ジ
ベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナ
ントリジニル、クロマニル、ベンゾオキサジニル、フェ
ナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭
素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ば
れるヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性
縮合複素環基の炭素原子に結合手を有する基等が挙げら
れる。炭素原子に結合手を有する複素環基に置換してい
てもよい基としては、前記の置換基を有していてもよい
複素環基において例示した置換基と同様のものが挙げら
れる。

【００５２】環状アミノ基および置換基を有していても
よい環状アミノ基における環状アミノ基としては、酸素
原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれた原子をさら
に１個有していてもよい５ないし７員の含窒素環状基が
挙げられる。その例としては、例えば、ピロリジニル、
ピロリニル、ピロリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニ
ル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、
イミダゾリル、１,２,３−トリアジニル、１,２,３−ト
リアゾリジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３,
４−テトラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼ
ピニル、ヘキサメチレンイミノ、オキサゾリジノ、モル
ホリノ、チアゾリジノまたはチオモルホリノが挙げられ
る。なかでも、５ないし６員のものが好ましく、例え
ば、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノが
好ましい。該環状アミノ基は、置換可能な任意の位置に
１ないし３個の置換基を有していてもよく、該置換基と
しては、例えば、(1)Ｃ_１−６アルキル、(2)Ｃ_６−１４
アリール、(3)Ｃ_７−１０アラルキル（フェニルＣ
_１−４アルキル）、(4)ベンツヒドリル、(5)Ｃ_１−６ア
ルキル−カルボニル、(6)Ｃ_６−１４アリール−カルボ
ニル、および(7)Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルなど
が挙げられる。好ましい置換基としては、Ｃ_１−６アル
キルが挙げられ、なかでもＣ_１−３アルキルがさらに好
ましい。

【００５３】置換基を有していてもよい同素環基におけ
る同素環基としては、例えばＣ_{６− １０}アリール基
（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ_３−７シクロアル
キル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、Ｃ
_３−７シクロアルケニル（例、シクロプロぺニル、シク
ロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シ
クロヘプテニル等）等の縮合していてもよい３ないし７
員炭素環状基等が用いられる。該同素環基は、置換可能
な任意の位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３
個、さらに好ましくは１ないし２個の置換基を有してい
てもよい。該置換基としては、例えば(1)１ないし３
個、好ましくは１ないし２個のハロゲンで置換されてい
てもよいＣ_１−１５アルキル（好ましくは、ハロゲンで
置換されていてもよいＣ_１−６アルキル）、(2)Ｃ
_３−１０シクロアルキル、(3)Ｃ_２−１０アルケニル、
(4)Ｃ_２−１０アルキニル、(5)Ｃ_３−１０シクロアルケ
ニル、(6)Ｃ_{６−１ ０}アリール、(7)Ｃ_７−２０アラルキ
ル、(8)ニトロ、(9)ヒドロキシ、(10)メルカプト、(11)
オキソ、(12)チオキソ、(13)シアノ、(14)カルバモイ
ル、(15)カルボキシル、(16)Ｃ_１−６アルコキシ−カル
ボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
等）、(17)スルホ、(18)ハロゲン、(19)Ｃ_１−６アルコ
キシ、(20)Ｃ_６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ
等）、(21)Ｃ_１−６アシルオキシ（例、アセトキシ、プ
ロピオニルオキシ等のＣ_１−６アルカノイルオキシ）、
(22)Ｃ_１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチル
チオ、ｔ−ブチルチオ等）、(23)Ｃ_６−１０アリールチ
オ（例、フェニルチオ等）、(24)Ｃ_１−６アルキルスル
フィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニ
ル等）、(25)Ｃ_６−１０アリールスルフィニル（例、フ
ェニルスルフィニル等）、(26)Ｃ_１−６アルキルスルホ
ニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、
(27)Ｃ_６−１０アリールスルホニル（例、フェニルスル
ホニル等）、(28)アミノ、(29)Ｃ_１−６アシルアミノ
（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等のＣ
_１−６アルカノイルアミノ等）、(30)モノ−またはジ−
Ｃ_１−４アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルア
ミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−
ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、
(31)Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ（例、シクロプロピ
ルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミ
ノ、シクロヘキシルアミノ等）、(32)Ｃ_６−１０アリー
ルアミノ（例、アニリノ等）、(33)Ｃ_１−６アルカノイ
ル（例、ホルミル、アセチル、ヘキサノイル等）、(34)
Ｃ_６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル
等）、および(35)炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、
窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む
５ないし６員複素環基〔例、チエニル（例、２−または
３−チエニル）、フリル（例、２−または３−フリ
ル）、ピラゾリル（例、３−，４−または５−ピラゾリ
ル）、チアゾリル（例、２−，４−または５−チアゾリ
ル）、イソチアゾリル（例、３−，４−または５−イソ
チアゾリル）、オキサゾリル（例、２−，４−または５
−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−，４−
または５−イソオキサゾリル）、イミダゾリル（例、２
−，４−または５−イミダゾリル）、トリアゾリル
（例、１,２,３−または１,２,４−トリアゾリル）、テ
トラゾリル（例、１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル）、ピ
リジル（例、２−，３−または４−ピリジル）、ピリミ
ジニル（例、２−，４−または５−ピリミジル）、ピリ
ダジニル（例、３−または４−ピリダニジル）、キノリ
ル、イソキノリル、インドリル等〕などが挙げられる。
Ｒ^２１またはＲ^２３で示される置換基を有していてもよ
いヒドロキシ基としては、前記の式 −ＯＲ^２６〔式
中、Ｒ^２６は前記と同意義を示す〕で表される基が挙げ
られる。

【００５４】式中、Ｒ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６として
は、それぞれ同一または異なって（i）水素または（i
i）前記の炭素原子、窒素原子または酸素原子を介して
結合する基が好ましい。なかでも好ましくは、Ｒ
^１４が、それぞれ置換基を有していてもよいＣ_１−１５
アルキル基、Ｃ_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_２−１０
アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シ
クロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_７−２０
アラルキル基もしくはＣ_１−２０アシル基、ニトロ基、
式 −ＮＲ^２３Ｒ^２４（式中、Ｒ^２３およびＲ^２４は前
記と同意義）で表される基、または式 −Ｏ−Ｒ^２６
〔式中、Ｒ^２６は水素原子または、それぞれ置換基を有
していてもよいＣ_１−１０炭化水素基、Ｃ_１−２０アシ
ル基、Ｃ_１−２０アルキルスルホニル基、Ｃ_６−１４ア
リールスルホニル基もしくは５ないし８員複素環基（前
記の「炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等
から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし８
員複素環基」と同様のもの）を示す〕で表される基であ
り、Ｒ^１５またはＲ^１６の少なくとも一方が水素で他方
は前記の炭素原子、窒素原子または酸素原子を介して結
合する基（好ましくはＲ^１５およびＲ^１６が共に水素）
である。Ｒ^１４として好ましくは、１ないし３個、好ま
しくは１個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ
_１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ_１−６アルキル
基）、ニトロ基、アミノ基、式 −ＮＲ^２３Ｒ^２４ （た
だし、Ｒ^２３は水素、Ｒ^２４は１ないし３個、好ましく
は１個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_{１− ６}
アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノ−カル
ボニル、Ｃ_６−１４アリールアミノ−カルボニルを示
す）、または式 −Ｏ−Ｒ^２６（ただし、Ｒ^２６は水
素、１ないし３個、好ましくは１個のヒドロキシ基で置
換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−１０シ
クロアルキルもしくは１ないし３個、好ましくは１個の
ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル
−カルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル基、Ｃ
_６−１０アリールスルホニル基）である。

【００５５】式中、Ｒ^１７としては、(１)置換基を有し
ていてもよいＣ_１−２０炭化水素基、(２)置換基を有し
ていてもよいＣ_１−２０アシル基、(３)置換基を有して
いてもよい炭素原子に結合手を有する複素環基、(４)エ
ステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシ
ル基、または(５)シアノ基が好ましい。中でも好ましく
は、Ｒ^１７は、それぞれ置換基を有していてもよいＣ
_１−１５アルキル基、Ｃ _３−１０シクロアルキル基、Ｃ
_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ
_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４アリール基ま
たはＣ_７−２０アラルキル基である。さらに好ましくは
置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基（例え
ば、置換基を有していてもよいアミノアルキル基など）
である。Ｒ^１７として好ましい例としては、式 −(ＣＨ
_２)ｒ−ＮＲ^２３Ｒ^２４ 〔式中、ｒは１ないし３の整数
を、Ｒ^２３は水素、置換基を有していてもよいＣ
_１−１０炭化水素基、置換基を有していてもよいＣ
_１−２０アシル基、置換基を有していてもよいヒドロキ
シ基（前記の式 −Ｏ−Ｒ^２６で表される基）、置換基
を有していてもよい複素環基または式 −Ｓ(Ｏ)t−Ｒ
^２５（式中、ｔは０ないし２の整数を、Ｒ^２５は水素原
子または置換基を有していてもよいＣ_１−１０炭化水素
基を示す）で表される基を、Ｒ^２４は水素またはＣ
_１−１０炭化水素基を示すか、Ｒ^２３とＲ^２４とが隣接
する窒素原子とともに置換基を有していてもよい環状ア
ミノ基を形成していてもよい〕が挙げられる。Ｒ
^１７は、より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_１−２０ア
シル基で置換されていてもよいヒドロキシ基、またはＣ
_{１−１ ０}アルキルおよび／またはＣ_６−１４アリール−
Ｃ_１−１０アルキルで置換されていてもよいアミノ基で
置換されていてもよいＣ_１−３アルキル基である。特に
好ましくは、Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ−ベンジルアミ
ノメチルである。

【００５６】式中、Ｒ^１８で示されるハロゲンとして
は、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げ
られる。Ｒ^１８として好ましくは、水素、置換基を有し
ていてもよいＣ_１−１５アルキル基、置換基を有してい
てもよいＣ_３−１０シクロアルキル基、置換基を有して
いてもよいＣ_２−１０アルケニル基、置換基を有してい
てもよいＣ_２−１０アルキニル基、置換基を有していて
もよいＣ_３−１０シクロアルケニル基、置換基を有して
いてもよいＣ_６−１４アリール基、置換基を有していて
もよいＣ_７−２０アラルキル基、置換基を有していても
よいＣ_１−２０アシル基、エステル化もしくはアミド化
されていてもよいカルボキシル基、または式 −Ｏ−Ｒ
^２６ （式中、Ｒ^２６は水素原子または、それぞれ置換
基を有していてもよいＣ_１−１５アルキル基、Ｃ
_３−１０シクロアルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、
Ｃ_２−１０アルキニル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル
基、Ｃ_６−１４アリール基、Ｃ_{７−２ ０}アラルキル基、
Ｃ_１−２０アシル基、Ｃ_１−２０アルキルスルホニル
基、Ｃ_{６ −１４}アリールスルホニル基もしくは複素環基
を示す）が挙げられる。中でもＲ ^１８として好ましく
は、水素、または、１ないし３個、好ましくは１個のＣ
_{６− １４}アリールもしくはＣ_１−６アルコキシ基で置換
されていてもよいＣ_１−１５アルキル基、１ないし３
個、好ましくは１個のヒドロキシ基で置換されていても
よいＣ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキ
シカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、t-ブトキシカルボニル等）、Ｃ_６−１４アリー
ル−カルボニル（例、ベンゾイル等）、Ｃ_６−１４アリ
ールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル
等）、Ｃ_７−１５アラルキル−カルボニル（例、ベンジ
ルカルボニル等）、Ｃ_７−１９アラルキルオキシ−カル
ボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、Ｎ−Ｃ
_１−１０アルキル−Ｎ−（Ｃ_１−１０アルコキシ）アミ
ノ−カルボニル（例、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ
−カルボニル等）、Ｃ_１−１５アルキルオキシおよびＣ
_１−２０アリールスルホニル基などが挙げられる。さら
に好ましくは、Ｒ^１８は、（1）Ｃ_１−６アルコキシ−
カルボニル基、（2）ハロゲンまたはＣ_１−６アルコキ
シで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基または
（3）フェニル−Ｃ_１−３アルキル基である。式中、Ｒ
^１９としては、水素、または、それぞれ置換基を有して
いてもよいＣ _１−１５アルキル基、Ｃ_３−１０シクロア
ルキル基、Ｃ_２−１０アルケニル基、Ｃ_２−１０アルキ
ニル基、Ｃ_３−１０シクロアルケニル基、Ｃ_６−１４ア
リール基もしくはＣ_７−２０アラルキル基が好ましい。
中でもＲ^１９として好ましくは、水素またはＣ_１−１０
アルキル基、さらに好ましくは水素またはＣ_１−６アル
キル基が挙げられる。

【００５７】式中、Ｒ^２０としては、それぞれ置換基を
有していてもよい同素環基または複素環基、好ましくは
置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール基が挙げ
られる。Ｒ^２０としてさらに好ましくは、１ないし３
個、好ましくは１ないし２個のハロゲン原子またはＣ
_１−６アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基
が挙げられる。特に好ましくは１ないし２個のハロゲン
原子で置換されていてもよいフェニル基である。前記の
式（XII）において、ｍは０ないし３、好ましくはｍは
０ないし２、さらに好ましくはｍは０または１である。
前記の式において、ｒは１ないし３の整数、好ましくは
ｒは１または２、さらに好ましくはｒは１である。

【００５８】前記の式（XII）において、ＡまたはＤは
いずれか一方が窒素原子で他方が炭素原子または両方が
窒素原子を、Ｂは窒素原子または炭素原子を示す。従っ
て、式（XII）で表される化合物としては、例えば、式

【化２２】

【化２３】

【化２４】

【化２５】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物が挙げられる（好ましくは、式(a)、(b)、(c)、
(d)、(e)または(g)で表される化合物）。中でも好まし
くは、式（XII）においてＢが窒素原子である化合物、
とりわけ式(c)または(e)で表される化合物、最も好まし
くは式(e)で表される化合物が挙げられる。化合物（XI
I）中、一般式

【化２６】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物が好ましい。中でも、Ｒ^１４が（1）（i）Ｃ_１−６ア
ルキルまたはＣ_１−６アルコキシで置換されていてもよ
いカルバモイルまたは（ii）Ｃ_１−６アルキル−カルボ
ニルで置換されていてもよいアミノ基または（2）Ｃ
_３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ_１−６
アルコキシ基；Ｒ^１７がＮ−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ−ベ
ンジルアミノメチル基；Ｒ^１８が（1）Ｃ_１−６アルコ
キシ−カルボニル基、（2）ハロゲンまたはＣ_{１− ６}ア
ルコキシで置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基
または（3）フェニル−Ｃ_１−３アルキル基；およびＲ
^１９が水素原子である化合物がさらに好ましい。また、
Ｒ^１４が（1）ニトロ基、（2）（i）ヒドロキシで置換
されていてもよいＣ_１−６アルキル、（ii）ヒドロキ
シ、ハロゲンまたはチエニルで置換されていてもよいＣ
_１−６アルキル−カルボニル、（iii）Ｃ_１−６アルキ
ル、Ｃ_１−６アルコキシまたはハロゲンで置換されてい
てもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル、（iv）Ｃ
_３−６シクロアルキル−カルボニル、（v）Ｃ_２−４ア
ルケニル−カルボニル、（vi）Ｃ_１−６アルコキシ−カ
ルボニル、（vii）Ｃ_１−６アルキルアミノ−カルボニ
ル、（viii）Ｃ_１−６アルコキシアミノ−カルボニル、
（ix）フェニルアミノカルボニル、（x）Ｃ_１−６アル
キル、ニトロおよびＣ_１−６アルコキシから選ばれる置
換基を１または２個それぞれ有していてもよいイソオキ
サゾリルカルボニル、チエニルカルボニル、チアゾリル
カルボニル、ピラゾリルカルボニルまたはフリルカルボ
ニル、（xi）ピリジルカルボニル、（xii）Ｃ_１−６ア
ルキルスルホニル、（xiii）チエニルスルホニルおよび
（xiv）Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよいフェ
ニルスルホニルから選ばれる置換基を１または２個有し
ていてもよいアミノ基、（3）ピロリル基、または（4）
Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−３
アルキルまたはＣ _１−６アルキル−カルボニルで置換さ
れていてもよいヒドロキシ基；Ｒ^１７が、（1）ハロゲ
ン、（2）ヒドロキシおよび（3）Ｃ_１−６アルキル、フ
ェニル−Ｃ_１−３アルキルおよびジ−Ｃ_１−６アルキル
アミノ−Ｃ_１−３アルキルから選ばれる置換基を１また
は２個有していてもよいアミノから選ばれる置換基を１
または２個有していてもよいＣ_１−６アルキル基；Ｒ
^１８が、（1）ハロゲン、（2）ハロゲンまたはＣ_１−６
アルキルで置換されていてもよいフェニル基、または
（3）（i）Ｃ_１−６アルキル、（ii）Ｃ_１−６アルキル
およびＣ_１−６アルコキシで置換されたアミノまたは
（iii）Ｃ_１−６アルコキシで置換されたカルボニル
基；およびＲ^１９が水素原子またはＣ_１−３アルキル基
である場合も好ましい。化合物（XII）の具体例として
は、８−（２，６−ジフルオロベンジル）−５，８−ジ
ヒドロ−２−［４−（エチルアミノカルボニルアミノ）
フェニル］−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメ
チル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
−６−カルボン酸エチルエステル、８−（２，６−ジフ
ルオロベンジル）−５，８−ジヒドロ−２−［４−（メ
トキシアミノカルボニルアミノ）フェニル）］−３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキ
ソイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
イソプロピルエステル、８−（２，６−ジフルオロベン
ジル）−５，８−ジヒドロ−２−［４−（エチルアミノ
カルボニルアミノ）フェニル）］−３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−ベンジルアミノメチル）−５−オキソイミダゾ
［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピ
ルエステルまたはこれらの塩などが挙げられる。

【００５９】化合物（XII）またはその塩は、公知の方
法、例えば特開平１１−３１５０７９号公報に記載の方
法あるいはそれに準ずる方法により製造することができ
る。

【００６０】さらに、前記〔Ｉ〕ないし〔IV〕に示した
化合物はそのプロドラッグであっても本発明の組成物に
好ましく使用される。

【００６１】本発明に用いられる有機酸としては、Ｌ−
アスコルビン酸、酢酸、コハク酸、安息香酸、アスパラ
ギン酸、クエン酸、グルタミン酸、シュウ酸、トリクロ
ロ酢酸、乳酸、ジクロロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、
リンゴ酸、マロン酸、ベンゼンスルホン酸、イソプロピ
ルアシッドホスフェート、サリチル酸、１−ヒドロキシ
−２−ナフトエ酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、
パモ酸等が挙げられる。中でも常温固体の有機酸または
その塩が好ましい。ここで常温とは日本薬局方第１４改
正で定めるところの約１５℃ないし２５℃を意味する。
有機酸またはその塩としては前記したなかでもサリチル
酸、ヒドロキシナフトエ酸（例、１−ヒドロキシ−２−
ナフトエ酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）および
パモ酸などの芳香族ヒドロキシカルボン酸またはその塩
が好ましい。特に、サリチル酸、１−ヒドロキシ−２−
ナフトエ酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、パモ酸
が好ましい。

【００６２】前記芳香族ヒドロキシカルボン酸は、例え
ばベンゼン、ナフタレン、アントラセンなどの環構成炭
素の異なる炭素に１つのヒドロキシ基と１つのカルボキ
シル基が結合したものである。従って、例えばナフタレ
ンの場合は、カルボキシル基の置換位置がナフタレン環
の１位と２位であるそれぞれに対してヒドロキシ基の置
換位置が異なる合計１４種の異性体が存在する。そして
この中の任意の異性体を用いてよく、またこれら異性体
の任意の割合の混合物を用いてもよい。後述するが、酸
解離定数の大きなものが好ましく、あるいはｐＫａ（ｐ
Ｋａ＝−ｌｏｇ _１０Ｋａ、Ｋａは酸解離定数を表す）の
小さいものが好ましい。前記のヒドロキシナフトエ酸異
性体のｐＫａとしては、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ
酸の値（ｐＫａ＝２．７０８、化学便覧 基礎編II、日
本化学会、昭和４４年９月２５日発行）のみが知られて
いるが、ヒドロキシ安息香酸の３種の異性体のｐＫａを
比較することによって有用な知見が得られる。すなわち
ｍ−ヒドロキシ安息香酸とｐ−ヒドロキシ安息香酸のｐ
Ｋａが４以上であるのに対してｏ−ヒドロキシ安息香酸
（サリチル酸）のｐＫａ（＝２．７５４）は極端に小さ
い。従って、前記１４種の異性体のなかでも、例えばナ
フタレン環の隣接する炭素原子にカルボキシル基とヒド
ロキシ基が結合した、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ
酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸および２−ヒドロ
キシ−１−ナフトエ酸などが好ましい。さらには、ナフ
タレンの３位の炭素にヒドロキシ基が、２位の炭素にカ
ルボキシル基が結合した３−ヒドロキシ−２−ナフトエ
酸が好適である。有機酸は塩であってもよい。かかる塩
としては、例えば、無機塩基（例、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のア
ルカリ土類金属など）や有機塩基（例、トリエチルアミ
ン等の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類
等）などとの塩、または遷移金属（例，亜鉛，鉄，銅な
ど）との塩および錯塩などが挙げられる。

【００６３】「有機酸またはその塩」は、公知の方法ま
たはこれに準ずる方法により製造される。

【００６４】本発明に用いられる生体内分解性ポリマー
としては、例えば、α−ヒドロキシモノカルボン酸類
（例、グリコール酸、乳酸等）、α−ヒドロキシジカル
ボン酸類（例、リンゴ酸）、α−ヒドロキシトリカルボ
ン酸（例、クエン酸）等のα−ヒドロキシカルボン酸類
の1種以上から合成され、遊離のカルボキシル基を有す
る重合体、共重合体、またはこれらの混合物；ポリ（α
−シアノアクリル酸エステル）；ポリアミノ酸（例、ポ
リ（γ−ベンジル−L−グルタミン酸）等）；無水マレ
イン酸系共重合体（例、スチレン−マレイン酸共重合体
等）などが用いられる。

【００６５】モノマーの結合様式としては、ランダム、
ブロック、グラフトのいずれでもよい。また、前記α−
ヒドロキシモノカルボン酸類、α−ヒドロキシジカルボ
ン酸類、α−ヒドロキシトリカルボン酸類が分子内に光
学活性中心を有する場合、Ｄ−、Ｌ−、ＤＬ−体のいず
れを用いてもよい。これらの中でも、乳酸−グリコール
酸重合体（以下、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリ
ド）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）あるいは乳酸
−グリコール酸共重合体と称することもあり、特に明示
しない限り、乳酸、グリコール酸のホモポリマー（重合
体）及びコポリマー（共重合体）を総称する。また乳酸
ホモポリマーは乳酸重合体、ポリ乳酸、ポリラクチドな
どと、またグリコール酸ホモポリマーはグリコール酸重
合体、ポリグリコール酸、ポリグリコリドなどと称され
る場合がある）、ポリ（α−シアノアクリル酸エステ
ル）などが好ましい。さらに好ましくは、乳酸−グリコ
ール酸重合体であり、より好ましくは、末端に遊離のカ
ルボキシル基を有する乳酸−グリコール酸重合体であ
る。生体内分解性ポリマーは塩であってもよい。塩とし
ては、例えば、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカ
リ土類金属など）や有機塩基（例、トリエチルアミン等
の有機アミン類、アルギニン等の塩基性アミノ酸類等）
などとの塩、または遷移金属（例，亜鉛，鉄，銅など）
との塩および錯塩などが挙げられる。生体内分解性ポリ
マーとして乳酸−グリコール酸重合体を用いる場合、そ
の組成比（モル比）は約１００／０ないし約４０／６０
が好ましく、約１００／０ないし約５０／５０がより好
ましい。また、乳酸ホモポリマーも好ましく用いられ
る。

【００６６】該「乳酸−グリコール酸重合体」の最小繰
り返し単位の一つである乳酸の光学異性体比は、Ｄ−体
／Ｌ−体（モル／モル％）が約７５／２５ないし約２５
／７５の範囲のものが好ましい。このＤ−体／Ｌ−体
（モル／モル％）は、特に約６０／４０ないし約３０／
７０の範囲のものが汎用される。該「乳酸−グリコール
酸重合体」などのα−ヒドロキシカルボン酸重合体の重
量平均分子量は、通常、約３，０００ないし約１００，
０００、好ましくは約３，０００ないし約６０，００
０、さらに好ましくは約３，０００ないし約５０，００
０、特に好ましくは約３，０００ないし約４０，０００
のものが用いられる。また、分散度（重量平均分子量／
数平均分子量）は、通常約１．２ないし約４．０が好ま
しく、さらには約１．５ないし３．５が特に好ましい。
本明細書における重量平均分子量、数平均分子量および
分散度とは、重量平均分子量が１，１１０，０００、７
０７，０００、３５４，０００、１８９，０００、９
８，９００、３７，２００、１７，１００、９，８３
０、５，８７０、２，５００、１，０５０、６５９、５
４０、４２２、３０３の１５種類の単分散ポリスチレン
を基準物質としてゲルパーミエーションクロマトグラフ
ィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の分子量お
よび算出した分散度をいう。測定は、高速ＧＰＣ装置
（東ソー製、ＨＬＣ−８１２０ＧＰＣ、検出方式は示差
屈折率による）、ＧＰＣカラムＫＦ８０４Ｌ×２（昭和
電工製）を使用し、移動相としてクロロホルムを用い
る。流速は１ｍｌ／ｍｉｎでおこなう。

【００６７】「生体内分解性ポリマーまたはその塩」
は、公知の方法またはこれに準ずる方法により製造され
る。例えば、生体内分解性ポリマーは重縮合法、開環重
合法、アニオン重合法、ラジカル重合法などにより製造
される。一方、生体内分解性ポリマーの塩は、例えばイ
オン交換法などにより製造される。

【００６８】本発明の組成物中の「非ペプチド性ＧｎＲ
Ｈアゴニストまたはアンタゴニスト」の含有量は、例え
ば約０．１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約
０．５ないし約８５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１
０ないし約８０％（ｗ／ｗ）であるが、本発明の優れた
特徴としては本発明の組成物を下記するマイクロスフェ
ア（例、徐放性マイクロスフェア）などに製剤化する場
合、該組成物中に非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまた
はアンタゴニストを例えば組成物全量に対して１５％以
上（例えば１５％以上８０％以下、好ましくは１５％以
上７０％以下、より好ましくは２０％以上６０％以下）
の高含量で配合させ製剤化することを可能ならしめるも
のである。非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアン
タゴニストと生体内分解性ポリマーの酸塩基当量比は１
／１以上であってもよい。例えば、数平均分子量が約３
５００であり末端に遊離のカルボキシル基を１つ有する
ポリ乳酸を組成物中に配合する場合は、分子量が約７０
０であり例えばアミノ基等のカチオン部位を１つ有する
「非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニス
ト」を組成物中（有機酸またはその塩を除く）に１６．
７％以上含有することが可能である。つまり、配合する
生体内分解性ポリマー１モル中の酸当量と配合する「非
ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト」
１モル中の塩基当量によって計算される。

【００６９】非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはア
ンタゴニストと有機酸またはその塩との量比は、例えば
非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト
１モルに対して、有機酸またはその塩が約１／２０ない
し約２０モル、好ましくは約１／１０ないし約１５モ
ル、より好ましくは約１／５ないし約１０モルである。

【００７０】本発明の組成物がマイクロスフェア（例、
徐放性マイクロスフェア）である場合、非ペプチド性Ｇ
ｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニストと生体内分解性
ポリマーの酸塩基当量比は好ましくは１／１０以上１０
０／１以下、より好ましくは１／１以上５０／１以下、
さらに好ましくは１／１以上３０／１以下である。すな
わち、非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴ
ニストの塩基当量は、生体内分解性ポリマーの酸当量よ
り多くなるように配合されてもよい。なお、本発明にお
いてマイクロスフェアとは、薬物が直径約３００μｍ以
下の球状、好ましくは真球状の微粒子であるものをい
う。

【００７１】「有機酸またはその塩」は前記した種々の
有機酸またはその塩は１種または２種以上（好ましくは
２種以上５種以下、より好ましくは２種以上３種以下）
用いることができる。例えば有機酸またはその塩として
「芳香族ヒドロキシカルボン酸またはその塩」を用いる
場合は、単独で用いてもよいが、複数種の芳香族ヒドロ
キシカルボン酸またはその塩を２種以上混合して用いる
ことができる。例えば、サリチル酸と３−ヒドロキシ−
２−ナフトエ酸、サリチル酸とパモ酸、３−ヒドロキシ
−２−ナフトエ酸とパモ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフ
トエ酸とパモ酸、２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸とパ
モ酸、またはサリチル酸と３−ヒドロキシ−２−ナフト
エ酸とパモ酸等の組合せが好ましい。配合する非ペプチ
ド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニストによって
好ましい組合せが選択される。本発明の組成物におい
て、有機酸（例、芳香族ヒドロキシカルボン酸）または
その塩は非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタ
ゴニストのマイクロスフェア製剤における高含量化の達
成への寄与のみならず、従来のマイクロスフェア製剤の
製造時に比べ有機溶媒の使用量を著しく低減できるとい
う観点から工業的に実施する上でも好ましい。

【００７２】本発明の組成物は徐放性であるのが好まし
い。本発明の組成物は非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニスト
またはアンタゴニスト、有機酸またはその塩および生体
内分解性ポリマーまたはその塩を有機溶媒に溶解または
分散し、該有機溶媒を除去することにより製造できる。
例えば、本発明の組成物は、非ペプチド性ＧｎＲＨアゴ
ニストまたはアンタゴニスト、有機酸またはその塩およ
び生体内分解性ポリマーまたはその塩を含有する組成物
を含む有機溶媒溶液あるいは分散液を(I)水中乾燥法、
(II)相分離法、(III)噴霧乾燥法またはこれらに準ずる
方法などを用いることで有機溶媒を除去することにより
製造できる。以下に、本発明の組成物がマイクロスフェ
アである場合の具体的な製造法について記述する。

【００７３】まず、非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストま
たはアンタゴニスト、有機酸またはその塩および生体内
分解性ポリマーまたはその塩を含有する組成物を含む有
機溶媒溶液あるいは分散液の調製法について示す。

【００７４】非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたは
アンタゴニスト、有機酸またはその塩および生体内分解
性ポリマーまたはその塩を含有する組成物を含む有機溶
媒溶液あるいは分散液の調整法−１ 非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニス
ト、有機酸またはその塩および生体内分解性ポリマーま
たはその塩を有機溶媒に添加する。あるいは、非ペプチ
ド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、有機酸
またはその塩および生体内分解性ポリマーまたはその塩
をそれぞれ別々に有機溶媒に添加し、溶解または分散後
に混合してもよい。また３者の内いずれか２者と残りの
１者を別々に有機溶媒に添加し、溶解または分散後に混
合してもよい。該有機溶媒としては、沸点が約１２０℃
以下であるものが好ましく、例えば、ハロゲン化炭化水
素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエ
タン、トリクロロエタン、四塩化炭素等）、エーテル類
（例、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等）、脂
肪酸エステル類（例、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、芳
香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン等）、アルコ
ール類（例えば、エタノール、メタノール等）、アセト
ニトリル、またはこれらの混合物などが用いられる。な
かでもハロゲン化炭化水素類が好ましく、ジクロロメタ
ンがさらに好ましい。該混合物としては、ハロゲン化炭
化水素とアルコール類との混液が好ましく、ジクロロメ
タンとメタノールあるいはエタノールとの混液が好適で
ある。該「非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアン
タゴニスト、有機酸またはその塩および生体内分解性ポ
リマーまたはその塩を含有する有機溶媒溶液あるいは分
散液」中の、非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはア
ンタゴニストの濃度は、かかる非ペプチド性ＧｎＲＨア
ゴニストまたはアンタゴニストの分子量、有機溶媒の種
類によって異なるが、例えば、ジクロロメタンを有機溶
媒として用いた場合、約０．００１ないし約９０重量
％、好ましくは約０．０１ないし約８０重量％、さらに
好ましくは約０．１ないし約７０重量％である。該「非
ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、
有機酸またはその塩および生体内分解性ポリマーまたは
その塩を含有する有機溶媒溶液あるいは分散液」中の、
有機酸の濃度は、かかる有機酸の分子量、有機溶媒の種
類によって異なるが、例えば、ジクロロメタンを有機溶
媒として用いた場合、約０．００１ないし約８０重量
％、好ましくは約０．００５ないし約５０重量％、さら
に好ましくは約０．０１ないし約３０重量％である。該
「非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニス
ト、有機酸またはその塩および生体内分解性ポリマーま
たはその塩を含有する有機溶媒溶液あるいは分散液」中
の、生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液中の濃度は、
生体内分解性ポリマーの分子量、有機溶媒の種類によっ
て異なるが、例えば、ジクロロメタンを有機溶媒として
用いた場合、一般的には約０．５ないし約７０重量％、
より好ましくは約１ないし約６０重量％、特に好ましく
は約２ないし約５０重量％から選ばれる。有機溶媒を攪
拌、振とうあるいは超音波処理し、非ペプチド性ＧｎＲ
Ｈアゴニストまたはアンタゴニスト、有機酸またはその
塩および生体内分解性ポリマーまたはその塩を溶解また
は分散させる。

【００７５】また、有機酸またはその塩が該有機溶媒に
分散しにくい場合には下記する「非ペプチド性ＧｎＲ
Ｈアゴニストまたはアンタゴニスト、有機酸またはその
塩および生体内分解性ポリマーまたはその塩を含有する
組成物を含む有機溶媒溶液あるいは分散液の調整法−
２」によって製造してもよい。また、非ペプチド性Ｇｎ
ＲＨアゴニストまたはアンタゴニストが該有機溶媒に分
散しにくい場合は、下記する「非ペプチド性ＧｎＲＨ
アゴニストまたはアンタゴニスト、有機酸またはその塩
および生体内分解性ポリマーまたはその塩を含有する組
成物を含む有機溶媒溶液あるいは分散液の調整法−３」
によって製造してもよい。さらには非ペプチド性ＧｎＲ
Ｈアゴニストまたはアンタゴニスト、有機酸またはその
塩および生体内分解性ポリマーまたはその塩の３者のう
ち１つ以上が該有機溶媒中で酸塩基の解離が不十分であ
る場合には「非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたは
アンタゴニスト、有機酸またはその塩および生体内分解
性ポリマーまたはその塩を含有する組成物を含む有機溶
媒溶液あるいは分散液の調整法−２」または「非ペプ
チド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、有機
酸またはその塩および生体内分解性ポリマーまたはその
塩を含有する組成物を含む有機溶媒溶液あるいは分散液
の調整法−３」によって製造してもよい。

【００７６】非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたは
アンタゴニスト、有機酸またはその塩および生体内分解
性ポリマーまたはその塩を含有する組成物を含む有機溶
媒溶液あるいは分散液の調整法−２ 非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト
および生体内分解性ポリマーまたはその塩を有機溶媒溶
液に添加し溶解または分散させる。該有機溶媒および該
「非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニス
トおよび生体内分解性ポリマーまたはその塩を含有する
有機溶媒溶液あるいは分散液」中の、非ペプチド性Ｇｎ
ＲＨアゴニストまたはアンタゴニストおよび生体内分解
性ポリマーの濃度は、「非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニ
ストまたはアンタゴニスト、有機酸またはその塩および
生体内分解性ポリマーまたはその塩を含有する組成物を
含む有機溶媒溶液あるいは分散液の調整法−１」に記載
の通りである。これを油相とする。一方、有機酸または
その塩を含水溶液に添加し溶解または分散させる。該含
水溶液としては、水、水とアルコール類（例、メタノー
ル、エタノール等）などとの混液である。これを内水相
とする。該「有機酸またはその塩を含有する含水水溶液
あるいは分散液」中の、有機酸の濃度は、「非ペプチ
ド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、有機酸
またはその塩および生体内分解性ポリマーまたはその塩
を含有する組成物を含む有機溶媒溶液あるいは分散液の
調整法−１」に記載の通りである。このようにして得ら
れた内水相と油相とをホモジナイザーまたは超音波等の
公知の方法で乳化し、Ｗ／Ｏエマルションを形成させ
る。混合する油相の体積は内水相の体積に対し、約１な
いし約１０００倍、好ましくは約２ないし１００倍、よ
り好ましくは約３ないし１０倍である。

【００７７】非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたは
アンタゴニスト、有機酸またはその塩および生体内分解
性ポリマーまたはその塩を含有する組成物を含む有機溶
媒溶液あるいは分散液の調整法−３ 有機酸またはその塩および生体内分解性ポリマーまたは
その塩を有機溶媒溶液に添加し溶解または分散させる。
該有機溶媒および該「有機酸またはその塩および生体内
分解性ポリマーまたはその塩を含有する有機溶媒溶液あ
るいは分散液」中の、有機酸および生体内分解性ポリマ
ーの濃度は、「非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまた
はアンタゴニスト、有機酸またはその塩および生体内分
解性ポリマーまたはその塩を含有する組成物を含む有機
溶媒溶液あるいは分散液の調整法−１」に記載の通りで
ある。これを油相とする。一方、非ペプチド性ＧｎＲＨ
アゴニストまたはアンタゴニストを含水溶液に添加し溶
解または分散させる。該含水溶液としては、水、水とア
ルコール類（例、メタノール、エタノール等）などとの
混液である。これを内水相とする。該「非ペプチド性Ｇ
ｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニストを含有する含水
水溶液あるいは分散液」中の、非ペプチド性ＧｎＲＨア
ゴニストまたはアンタゴニストの濃度は、「非ペプチ
ド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、有機酸
またはその塩および生体内分解性ポリマーまたはその塩
を含有する組成物を含む有機溶媒溶液あるいは分散液の
調整法−１」に記載の通りである。このようにして得ら
れた内水相と油相とをホモジナイザーまたは超音波等の
公知の方法で乳化し、Ｗ／Ｏエマルションを形成させ
る。混合する油相の体積は内水相の体積に対し、約１な
いし約１０００倍、好ましくは約２ないし１００倍、よ
り好ましくは約３ないし１０倍である。

【００７８】前記の「非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニス
トまたはアンタゴニスト、有機酸またはその塩および生
体内分解性ポリマーまたはその塩を含有する組成物を含
む有機溶媒溶液あるいは分散液の調整法−１」ないし
「非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニ
スト、有機酸またはその塩および生体内分解性ポリマー
またはその塩を含有する組成物を含む有機溶媒溶液ある
いは分散液の調整法−３」で得られた「非ペプチド性Ｇ
ｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、有機酸または
その塩および生体内分解性ポリマーまたはその塩を含有
する組成物を含む有機溶媒溶液あるいは分散液」を用い
て、 (I)水中乾燥法、(II)相分離法、(III)噴霧乾燥法
またはこれらに準ずる方法などに従い、本発明の組成物
を製造することができる。

【００７９】(I)水中乾燥法 非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニス
ト、有機酸またはその塩および生体内分解性ポリマーま
たはその塩を含有する組成物を含む有機溶媒溶液あるい
は分散液を水相中に加え、Ｏ（油相）／Ｗ（水相）エマ
ルションを形成させた後、油相中の溶媒を蒸発させ、マ
イクロスフェアを調製する。この際の水相体積は、一般
的には油相体積の約１倍ないし約１０，０００倍、好ま
しくは約３倍ないし約５，０００倍、さらに好ましくは
約６倍ないし約２，０００倍である。前記の外水相中に
は乳化剤を加えてもよい。該「乳化剤」は、一般に安定
なＯ／Ｗエマルションを形成できるものであればいずれ
でもよい。具体例として、アニオン性界面活性剤（例、
オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウ
リル硫酸ナトリウムなど）、非イオン性界面活性剤
（例、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
〔ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０、ツイーン（Ｔｗｅｅ
ｎ）６０、アトラスパウダー社〕、ポリオキシエチレン
ヒマシ油誘導体〔ＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−５０、日光ケ
ミカルズ〕など）、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、
ゼラチン、ヒアルロン酸などが挙げられる。これら乳化
剤は単独でまたは二種以上を混合して使用してもよい。
該「乳化剤」の外水相中の濃度は、例えば約０．００５
ないし１０重量％、好ましくは約０．０５ないし約５重
量％である。

【００８０】前記の外水相中には、浸透圧調節剤を加え
てもよい。該「浸透圧調節剤」としては、水溶液とした
場合に浸透圧を示すものであればよく、例えば、多価ア
ルコール類、一価アルコール類、単糖類、二糖類、オリ
ゴ糖およびアミノ酸類またはそれらの誘導体などが挙げ
られる。該「多価アルコール類」としては、例えば、グ
リセリン等の三価アルコール類、アラビトール、キシリ
トール、アドニトール等の五価アルコール類、マンニト
ール、ソルビトール、ズルシトール等の六価アルコール
類などが挙げられる。なかでも、六価アルコール類が好
ましく、マンニトールがさらに好ましい。該「一価アル
コール類」としては、例えば、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコールなどが挙げられ、このうち
エタノールが好ましい。該「単糖類」としては、例え
ば、アラビノース、キシロース、リボース、２−デオキ
シリボース等の五炭糖類、ブドウ糖、果糖、ガラクトー
ス、マンノース、ソルボース、ラムノース、フコース等
の六炭糖類が挙げられ、このうち六炭糖類が好ましい。
該「オリゴ糖」としては、例えば、マルトトリオース，
ラフィノース糖等の三糖類、スタキオース等の四糖類な
どが挙げられ、このうち三糖類が好ましい。該単糖類、
二糖類およびオリゴ糖の「誘導体」としては、例えば、
グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、ガラク
ツロン酸などが用いられる。該「アミノ酸類」として
は、Ｌ−体のものであればいずれも用いることができ、
例えば、グリシン、ロイシン、アルギニンなどが挙げら
れる。このうちＬ−アルギニンが好ましい。これらの浸
透圧調節剤は単独でまたは二種以上を混合して使用して
もよい。該「浸透圧調節剤」は、外水相の浸透圧が、生
理食塩水の浸透圧の約１／５０ないし約５倍、好ましく
は約１／２５ないし約３倍となる濃度で用いられる。

【００８１】有機溶媒を除去する方法としては、公知の
方法またはそれに準じる方法が用いられる。例えば、プ
ロペラ型撹拌機またはマグネチックスターラーなどで撹
拌しながら常圧もしくは徐々に減圧にして有機溶媒を蒸
発させる方法、ロータリーエヴァポレーターなどを用い
て真空度を調節しながら有機溶媒を蒸発させる方法など
が挙げられる。かくして得られたマイクロスフェアは、
遠心分離または濾過して分取した後、マイクロスフェア
の表面に付着している遊離の非ペプチド性ＧｎＲＨアゴ
ニストまたはアンタゴニスト、乳化剤などを蒸留水で数
回繰り返し洗浄し、再び蒸留水などに分散して凍結乾燥
する。

【００８２】前記製造工程中、粒子同士の凝集を防ぐた
めに凝集防止剤を加えてもよい。該「凝集防止剤」とし
ては、例えば、マンニトール、ラクトース、ブドウ糖、
デンプン類（例、コーンスターチ等）などの水溶性多
糖、グリシンなどのアミノ酸、フィブリン、コラーゲン
などのタンパク質などが用いられる。なかでも、マンニ
トールが好ましい。凍結乾燥後、必要に応じ、減圧下、
マイクロスフェア同士が融着しない条件内で加温し、マ
イクロスフェア中の水分および有機溶媒の除去を行って
もよい。好ましくは、毎分１０ないし２０℃の昇温速度
の条件下加温する。加温時間はマイクロスフェアの量な
どにより異なるものの、一般的にはマイクロスフェア自
体が所定の温度に達した後、約１２時間ないし約１６８
時間、好ましくは約２４時間ないし約１２０時間、特に
好ましくは約４８時間ないし約９６時間である。加温方
法は、マイクロスフェアの集合が均一に加温できる方法
であれば特に限定されず、例えば、恒温槽、流動槽、移
動槽またはキルン中で加温乾燥する方法、マイクロ波で
加温乾燥する方法などが用いられる。このなかで恒温槽
中で加温乾燥する方法が好ましい。

【００８３】（II）相分離法 非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニス
ト、有機酸またはその塩および生体内分解性ポリマーま
たはその塩を含有する組成物を含む有機溶媒溶液あるい
は分散液に、コアセルベーション剤を、撹拌下、徐々に
加えてマイクロスフェアを析出、固化させる。該「コア
セルベーション剤」としては、有機溶媒と混和する高分
子系、鉱物油系または植物油系の化合物等で生体内分解
性ポリマーを溶解しないものであれば特に限定はされな
い。具体例としては、シリコン油、ゴマ油、大豆油、コ
ーン油、綿実油、ココナッツ油、アマニ油、鉱物油、ｎ
-ヘキサン、ｎ-ヘプタンなどが挙げられる。これらのコ
アセルベーション剤の一種または二種以上の混合物が用
いられる。該「コアセルベーション剤」の使用量は、油
相体積の約０．０１ないし１，０００倍、好ましくは約
０．０５ないし５００倍、特に好ましくは約０．１ない
し２００倍である。かくして得られたマイクロスフェア
を分取した後、（i）ヘプタン等で繰り返し洗浄し、非
ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、
有機酸またはその塩および生体内分解性ポリマーまたは
その塩を含有する組成物以外の成分（コアセルベーショ
ン剤等）を除去し、減圧乾燥するか、または、（ii）蒸
留水で数回繰り返し洗浄し、再び蒸留水などに分散して
凍結乾燥、さらには加温乾燥する。

【００８４】（III）噴霧乾燥法 非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニス
ト、有機酸またはその塩および生体内分解性ポリマーま
たはその塩を含有する組成物を含む有機溶媒溶液または
分散液を、ノズルを用いてスプレードライヤー（噴霧乾
燥器）の乾燥室内に噴霧し、極めて短時間内に微粒化液
滴内の有機溶媒を揮発させ、マイクロスフェアを調製す
る。該ノズルとしては、例えば、二流体ノズル型，圧力
ノズル型，回転ディスク型等がある。この後、必要であ
れば、前記（Ｉ）の水中乾燥法で記載と同様の方法で洗
浄を行った後に凍結乾燥、さらには加温乾燥してもよ
い。

【００８５】また、本発明の組成物の製造法は一般に非
ペプチド性生理活性物質にも応用可能である。

【００８６】本発明の組成物が、例えば微粒子（マイク
ロパーティクル）である場合の製造法の例示を以下に記
述する。前記の「非ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストま
たはアンタゴニスト、有機酸またはその塩および生体内
分解性ポリマーまたはその塩を含有する組成物を含む有
機溶媒溶液あるいは分散液の調整法−１」ないし「非
ペプチド性ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、
有機酸またはその塩および生体内分解性ポリマーまたは
その塩を含有する組成物を含む有機溶媒溶液あるいは分
散液の調整法−３」で得られた非ペプチド性ＧｎＲＨア
ゴニストまたはアンタゴニスト、有機酸またはその塩お
よび生体内分解性ポリマーまたはその塩を含有する組成
物を含む有機溶媒溶液または分散液を、例えば、ロータ
リーエヴァポレーターなどを用いて真空度を調節しなが
ら有機溶媒および水を蒸発させて乾固した後、ジェット
ミルなどで粉砕して微粒子（マイクロパーティクル）を
得る。さらには、粉砕した微粒子を、遠心分離または濾
過して分取した後、微粒子の表面に付着している遊離の
ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、乳化剤など
を蒸留水で数回繰り返し洗浄し、凍結乾燥、さらには加
温乾燥してもよい。また、本発明の組成物はマイクロカ
プセルであってもよい。

【００８７】本発明の徐放性組成物の粒子径は、例えば
懸濁注射剤として使用する場合、その分散度および通針
性を満足する範囲であればよく、例えば、平均粒子径と
して、約０．１ないし３００μｍ、好ましくは約０．５
ないし１５０μｍ、さらに好ましくは約１ないし１００
μｍである。該平均粒子径は、例えばレーザー解析式粒
度分布測定装置（ＳＡＬＤ２０００Ａ：島津）などを用
いて、公知の方法により測定することが可能である。本
発明の組成物は、そのまま、あるいは原料物質として種
々の剤形に製剤化し、筋肉内、皮下、臓器などへの注射
剤または埋め込み剤、鼻腔、直腸、子宮などへの経粘膜
吸収剤、経口剤〔例、カプセル剤（例、硬カプセル剤、
軟カプセル剤等〕、顆粒剤、散剤等の固形製剤、シロッ
プ剤、乳剤、懸濁剤等の液剤等）などとする。このうち
好ましくは注射剤である。例えば、本発明の（徐放性）
組成物が注射剤（注射用）である場合、（徐放性）組成
物をヒドロキシポリマー〔ヒアルロン酸、カルボキシメ
チルセルロース、アルギン酸ナトリウム等〕、界面活性
剤（例、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０、ＨＣＯ−６０
等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン
など）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，マンニトー
ル，ソルビトール，ブドウ糖，プロリンなど）などと共
に水性懸濁剤とするか、またはゴマ油、コーン油などの
植物油と共に分散して油性懸濁剤として注射剤とする。
好ましい投与形態は水性懸濁剤である。本発明の（徐放
性）組成物を無菌製剤とするためには、製造全工程を無
菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加
する方法等が挙げられるが、特に限定されない。

【００８８】本発明の（徐放性）組成物は、低毒性であ
るので、哺乳動物（例、ヒト、牛、豚、犬、ネコ、マウ
ス、ラット、ウサギ等）に対して安全な医薬などとして
用いることができる。本発明の（徐放性）組成物は、性
ホルモン依存性疾患の予防および（または）治療に有用
である。例えば、性ホルモン依存性ガン（例、前立腺ガ
ン、子宮ガン、乳ガン、下垂体腫瘍等）、性ホルモン依
存性ガンの骨転移、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜
症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候
群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候
群、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病（アルツハイマ
ー病、アルツハイマー型老年期痴呆症およびそれらの混
合型）などの予防および（または）治療に有用である。
また、本発明の（徐放性）組成物は、雄性および雌性に
おける生殖の調節（例、妊娠調節剤、月経周期調節剤
等）にも有用である。本発明の（徐放性）組成物は、さ
らに男性および女性の避妊薬として、さらに女性の排卵
誘発剤として使用することができる。本発明の（徐放
性）組成物は、その休薬後のホルモン分泌の回復を利用
して、不妊症の治療に使用することができる。また、性
ホルモン非依存性でＬＨ−ＲＨ感受性である良性または
悪性腫瘍などの予防・治療剤としても用いることができ
る。また、本発明の（徐放性）組成物は過敏性腸症候群
の予防・治療剤および性ホルモン依存性ガン術後再発予
防剤（前立腺ガン術後再発予防剤、閉経前および閉経後
における乳ガンまたは卵巣ガン術後再発予防剤など、特
に好ましくは閉経前における乳ガンまたは卵巣ガン術後
再発予防剤）としても用いることができる。さらに、本
発明の（徐放性）組成物は畜産分野において動物の発情
の調節、食肉用の肉質の改善、動物の成長促進などにも
有用である。本発明の（徐放性）組成物は、魚類の産卵
促進剤としても有用である。

【００８９】本発明の（徐放性）組成物がＧｎＲＨアン
タゴニストを含有するときは、酢酸リュープロレリンな
どのＧｎＲＨ超作動薬の投与時に認められる、一過性の
血中テストステロン（雄性の場合）濃度の上昇（フレア
ー現象）を抑制するために用いることができる。本発明
の（徐放性）組成物は、酢酸リュープロレリン（Leupro
relin）、ゴナドレリン（Gonadrelin）、ブセレリン（B
userelin）、トリプトレリン（Triptorelin）、ゴセレ
リン（Goserelin）、ナファレリン（Nafarelin）、ヒス
トレリン（Histrelin）、デスロレリン（Desloreli
n）、メテレリン（Meterelin）、レシレリン（Lecireli
n）などのＧｎＲＨ超作動薬（好ましくは酢酸リュープ
ロレリン）と併用して用いることができる。また、本発
明の（徐放性）組成物は、ステロイド性または非ステロ
イド性の抗アンドロゲン剤または抗エストロゲン剤、化
学療法剤、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬、５α−レダクタ
ーゼ阻害薬、α−受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、
１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎
系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホル
モン療法剤、細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻
害する薬剤などの少なくとも一種と併用することも有効
である。

【００９０】該「化学療法剤」としては、イホスファミ
ド（Ifosfamide）、ＵＦＴ、アドリアマイシン（Adriam
ycin）、ペプロマイシン（Peplomycin）、シスプラチン
（Cisplatin）、シクロフォスファミド（Cyclophospham
ide）、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート（Methotrex
ate）、マイトマイシンＣ（Mitomycin C）、マイトキサ
ントロン（Mitoxantrone）、タキソール(Taxotere)など
があげられる。該「ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬」として
は、セトロレリクス（Cetrorelix）、ガニレリクス（Ga
nirelix）、アバレリクス（Abarelix）などの非経口投
与ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬があげられる。該「副腎系
アンドロゲン産生阻害薬」としては、例えばリアーゼ
（Ｃ_{１７,２ ０}−lyase）阻害薬などがあげられる。該
「りん酸化酵素阻害薬」としては、例えばチロシンりん
酸化酵素などがあげられる。該「ホルモン療法剤」とし
ては、抗エストロゲン剤、黄体ホルモン剤（例、ＭＰＡ
など）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、抗アンドロ
ゲン剤などがあげられる。

【００９１】該「細胞増殖因子（growth factors）」と
は、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなもの
でもよく、通常、分子量が２０,０００以下のペプチド
で、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因
子が挙げられ、具体的には、（1）ＥＧＦ（epidermal g
rowth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有す
る物質（例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）
など）、（2）インシュリンまたはそれと実質的に同一
の活性を有する物質（例、インシュリン、ＩＧＦ（insu
lin-like growth factor）−１、ＩＧＦ−２など）、
（3）ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれ
と実質的に同一の活性を有する物質（例、aＦＧＦ、bＦ
ＧＦ、ＫＧＦ（Keratinocyte Growth Factor）、ＨＧＦ
（Hepatocyte Growth Factor）、ＦＧＦ-１０など）、
（4）その他の細胞増殖因子（例、ＣＳＦ（colony stim
ulating factor）、ＥＰＯ（erythropoietin)、ＩＬ−
２（interleukin-2）、ＮＧＦ(nerve growth factor)、
ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor）、ＴＧＦ
β（transforming growth factorβ）など）などがあげ
られる。該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の
細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなる
ものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ハレ
グリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体−１、
インシュリン受容体−２、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体
−１またはＦＧＦ受容体−２などがあげられる。前記細
胞増殖因子の作用を阻害する薬剤としては、ハーセプチ
ン（ＨＥＲ２レセプター抗体）などがあげられる。前記
細胞増殖因子またはその受容体の作用を阻害する薬剤と
しては、例えば、ハービマイシン、ＰＤ１５３０３５
（Science 265 (5175) p1093, (1994)）などがあげられ
る。

【００９２】また、細胞増殖因子またはその受容体の作
用を阻害する薬剤としてＨＥＲ２阻害剤もあげられる。
ＨＥＲ２阻害剤としては、ＨＥＲ２の活性（例、リン酸
化活性）を阻害する物質であれば、抗体、低分子化合物
（合成化合物、天然物）、アンチセンス、ＨＥＲ２リガ
ンド、ハレグリンまたはこれらの構造を一部修飾、改変
したものの何れであってもよい。また、ＨＥＲ２レセプ
ターを阻害することによりＨＥＲ２活性を阻害する物質
（例、ＨＥＲ２レセプター抗体）であってもよい。ＨＥ
Ｒ２阻害作用を有する低分子化合物としては、例えば、
ＷＯ９８／０３５０５号公報に記載の化合物、具体的に
は１−［３−［４−［２−（（Ｅ）−２−フェニルエテ
ニル）−４−オキサゾリルメトキシ］フェニル］プロピ
ル］−１，２，４−トリアゾールなどがあげられる。前
立腺肥大症に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、抗アンドロ
ゲン剤、抗エストロゲン剤、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗
薬、５α−レダクターゼ阻害薬、α−受容体阻害薬、ア
ロマターゼ阻害薬、１７β−ヒドロキシステロイド脱水
素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸
化酵素阻害薬などの薬剤と本発明の徐放性組成物との併
用が挙げられる。

【００９３】前立腺癌に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、
抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、化学療法剤
〔例、イホスファミド（Ifosfamide）、ＵＦＴ、アドリ
アマイシン（Adriamycin）、ペプロマイシン（Peplomyc
in）、シスプラチン（Cisplatin）など〕、ペプチド性
ＧｎＲＨ拮抗薬、アロマターゼ阻害薬、１７β−ヒドロ
キシステロイド脱水素酵素阻害薬、副腎系アンドロゲン
産生阻害薬、りん酸化酵素阻害薬、ホルモン療法剤
〔例、エストロゲン剤（例、ＤＳＢ、ＥＭＰなど）、抗
アンドロゲン剤（例、ＣＭＡなど）など〕、細胞増殖因
子またはその受容体の作用を阻害する薬剤などの薬剤と
本発明の（徐放性）組成物との併用が挙げられる。乳癌
に対しては、ＧｎＲＨ超作動薬、抗エストロゲン剤、化
学療法剤〔例、シクロフォスファミド（Cyclophosphami
de）、５−ＦＵ、ＵＦＴ、メトレキセート（Methotrexa
te）、アドリアマイシン（Adriamycin）、マイトマイシ
ンＣ（Mitomycin C）、マイトキサントロン（Mitoxantr
one）など〕、ペプチド性ＧｎＲＨ拮抗薬、アロマター
ゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬、りん酸化酵
素阻害薬、ホルモン療法剤〔例、抗エストロゲン剤
〔例、タモキシフェン（Tamoxifen）など〕）、黄体ホ
ルモン剤（例、ＭＰＡなど）、アンドロゲン剤、エスト
ロゲン剤など〕、細胞増殖因子またはその受容体の作用
を阻害する薬剤などの薬剤と本発明の（徐放性）組成物
との併用が挙げられる。前記の薬剤は、本発明の（徐放
性）組成物と同時にまたは時間差をおいて同一対象に投
与してもよい。さらに、本発明の（徐放性）組成物は、
酢酸リュープロレリンなどのＧｎＲＨ超作動薬の投与前
に投与して、フレアーを起こさずに治療を行うことも可
能である。

【００９４】本発明の（徐放性）組成物の投与量は、Ｇ
ｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニストの種類と含量、
剤形、ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニストの放出
の持続時間、対象疾病、対象動物などによって種々異な
るが、ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニストの有効
量であればよい。ＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニ
ストの１回当たりの投与量としては、例えば、（徐放
性）組成物が１カ月製剤である場合、成人（体重６０ｋ
ｇ）一人当たり、約０．０１ｍｇないし２０ｍｇ／ｋｇ
体重、好ましくは約０．０５ｍｇないし５ｍｇ／ｋｇ体
重である。本発明の（徐放性）組成物の１回当たりの投
与量は、成人（体重６０ｋｇ）１人当たり、約０．０５
ｍｇないし５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇな
いし３０ｍｇ／ｋｇである。投与回数は、数週間に１
回、１ヶ月に１回、または数か月（例、３ヶ月、４ヶ
月、６ヶ月など）に１回など、ＧｎＲＨアゴニストまた
はアンタゴニストの種類と含量、剤形、ＧｎＲＨアゴニ
ストまたはアンタゴニストの放出の持続時間、対象疾
病、対象動物などによって適宜選ぶことができる。本発
明の（徐放性）組成物からのＧｎＲＨアゴニストまたは
アンタゴニストの放出期間は、ＧｎＲＨアゴニストまた
はアンタゴニストの種類、組成物の剤型、投与量または
投与部位により変わるため特に限定されないが、例え
ば、１２時間ないし１年、好ましくは２４時間ないし８
ヶ月、さらに好ましくは１週間ないし４ヶ月である。

【００９５】

【実施例】以下に、参考例、実施例および実験例を挙げ
て本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を
限定するものではない。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは内部
基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンＧＥＭ
ＩＮＩ ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメータ
ー、日本電子（ＪＥＯＬ）ＬＡＭＢＤＡ３００（３００
ＭＨｚ）型スペクトルメーターあるいはブルッカ ＡＭ
５００（５００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定
し、全δ値をｐｐｍで示す。本明細書中で用いる記号は
次のような意味を示す。 ｓ：シングレット ｄ：ダブレット ｔ：トリプレット ｄｔ：ダブルトリプレット ｍ：マルチプレット ｂｒ：幅広い 室温下とは、約１５ないし２５℃の範囲を示すが、特に
厳密に限定されるものではない。

【００９６】参考例１ ２−アミノ−４−メチル−５−（４−ニトロフェニル）
チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル ４−ニトロフェニルアセトン（３５．０ｇ，１９５ｍｍ
ｏｌ）、シアノ酢酸エチル（２３．８ｇ，１９５ｍｍｏ
ｌ）、酢酸アンモニウム（３．１ｇ，４０ｍｍｏｌ）お
よび酢酸（９．１ｍｌ，１５９ｍｍｏｌ）の混合物を、
ディーンスターク装置で生成する水を除きながら、２４
時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残さ
をジクロロメタンと重曹水で分配した。有機層を食塩水
で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下に留去し
た。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
した。得られた油状物をエタノールに溶解させ、硫黄
（５．０ｇ，１６０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン
（１６．０ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）を加え６０−７０℃
で２時間撹拌した。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残さ
をジクロロメタンと重曹水で分配した。有機層を食塩水
で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ _４）後、溶媒を減圧下に留去し
た。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、エーテル−へキサンから結晶化させて赤色板状晶の
標題化合物（２２．２ｇ，５２％）を得た。 ｍｐ：１６８−１７０℃ （エーテル−へキサンより再
結晶）． ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，
ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２
７（２Ｈ，ｂｒ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４６，３３２４，１６６７，１５
８０，１５４５，１５０６，１４９１，１４７５，１４
１０，１３３２ｃｍ^−１．

【００９７】参考例２ ５−メチル−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニ
ルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン 参考例１で得られた化合物（５．００ｇ，１６．３２ｍ
ｍｏｌ）のピリジン（３０ｍｌ）溶液に、フェニルイソ
シアネート（２．６６ｍｌ，２４．４８ｍｍｏｌ）を加
え、４５℃で６時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮して得
られた残さをエタノール（６ｍｌ）溶液とした。この溶
液に２８％ナトリウムメトキシド（７．８６ｇ，４０．
８０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した
後、２Ｎ塩酸（２５ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を加えエタノ
ール溶媒を減圧下に留去した。得られた残さをろ過して
水−エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥後エタノールか
ら再結晶して、黄色粉末の標題化合物（６．０９ｇ，９
８％）を得た。 ｍｐ：＞３００℃． 元素分析値 Ｃ_１９Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_４Ｓ・０．３Ｈ_２Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ５９．３０； ３．５６； １０．９２ 実測値： ５９．５６； ３．５２； １０．９３^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
２．５０（３Ｈ，ｓ），７．３１−７．４６（５Ｈ，
ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２．５０（１Ｈ，
ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６５７，１５９３，１５
１０ｃｍ^−１．

【００９８】参考例３ １−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチル−６
−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエノ〔２，
３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 参考例２で得られた化合物（５２．５４ｇ，０．１３１
ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｌ）溶液に、
炭酸カリウム（１９．００ｇ，０．１３８ｍｏｌ）、ヨ
ウ化カリウム（２２．９０ｇ，０．１３８ｍｏｌ）、
２，６−ジフルオロベンジルクロリド（２２．４０ｇ，
０．１３８ｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応
液を濃縮して得られた残渣をクロロホルムと食塩水で分
配した。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせ
て食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して淡黄色結晶の標題化合物（６１．
５０ｇ，９３％）を得た。 ｍｐ：２８０−２８２℃． ^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２．５
７（３Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２−７．５８（８
Ｈ，ｍ），８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１９，１６６９，１５２４，１４
７３ｃｍ^−１．

【００９９】参考例４ ５−ブロモメチル−１−（２，６−ジフルオロベンジ
ル）−６−（４−ニトロフェニル）−３−フェニルチエ
ノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオン 参考例３で得られた化合物（３０．３４ｇ，０．０６０
ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（１２．８１ｇ，
０．０７２ｍｏｌ）、α，α’−アゾビスイソブチロニ
トリル（１．１５ｇ，０．００７ｍｏｌ）およびクロロ
ベンゼン（４５０ｍｌ）の混合物を８５℃で３時間撹拌
した。冷後反応液を食塩水で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ_４）
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残さを酢酸エチ
ルから再結晶して黄色針状晶の標題化合物（８０．２１
ｇ，１００％）を得た。 ｍｐ：２２８−２２９℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：４．７
７（２Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．９６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９−７．５８（６
Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），
８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２１，１６８０，１５２４，１４
７３，１３４８ｃｍ^−１． ＦＡＢ−Ｍａｓｓ ｍ／ｚ ５８４（ＭＨ）^＋

【０１００】参考例５ ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−６−（４−ニトロフ
ェニル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 参考例４で得られた化合物（８０．００ｇ，０．１１９
ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）溶液
に、氷冷下、エチルジイソプロピルアミン（２７．００
ｍｌ，０．１５５ｍｏｌ）およびベンジルメチルアミン
（１８．４５ｍｌ，０．１４３ｍｏｌ）を加えた。室温
で２時間撹拌した後、反応液を濃縮して得られる残渣を
酢酸エチルと飽和重曹水で分配した。水層を酢酸エチル
で抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶
媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物（７４．
９０ｇ，１００％）を得、酢酸エチルから再結晶して黄
色針状晶の標題化合物を得た。 ｍｐ：１７３−１７４℃． 元素分析値 Ｃ_３４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４ＳＦ_２・０．５Ｈ_２Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６４．４５； ４．２９； ８．８４ 実測値： ６４．５０； ４．２４； ８．８２^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）［フリーア
ミン］δ：１．３１（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，
ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），５．３９（２Ｈ，ｓ），
６．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８−
７．５５（１１Ｈ，ｍ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ）．ＩＲ（ＫＢｒ）［塩酸塩］：１７１９，１６７
８，１５９７，１５２０ｃｍ^−１．

【０１０１】参考例６ ６−（４−アミノフェニル）−５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノメチル）−１−（２，６−ジフルオロベ
ンジル）−３−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン 参考例５で得られた化合物（３．００ｇ，４．８０ｍｍ
ｏｌ）のギ酸（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下、１Ｍ塩化水
素−エーテル（１４．４ｍｌ，１４．４ｍｍｏｌ）およ
び１０％パラジウム炭素粉末（３００ｍｇ）を加え、常
温常圧で２時間にわたり撹拌し水素添加した。反応液を
セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をジ
クロロメタンおよび飽和重曹水で分配した。水層をジク
ロロメタンで抽出し、有機層をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ
_４）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色結晶の
標題化合物（２．４１ｇ，８４％）を得た。 ｍｐ：２０５−２０７℃． 元素分析値 Ｃ_３４Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２ＳＦ_２・０．１ＡｃＯＥｔ・１．２Ｈ_２Ｏと して Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６６．０９； ５．０３； ８．９６ 実測値： ６６．９３； ４．９４； ８．６７^１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２．０
５（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．８３（２
Ｈ，ｂｒ），３．８８（２Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，
ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８
８−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３１（８
Ｈ，ｍ），７．４１−７．５３（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１５，１６５７，１６２８，１５
３７ｃｍ^−１．

【０１０２】参考例７ ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−
（２，６−ジフルオロベンジル）−６−［４−（３−メ
トキシウレイド）フェニル］−３−フェニルチエノ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジ
オン 参考例６で得られた化合物（５．０ｇ，８．４１ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、
トリエチルアミン（２．３４ｍｌ，１６．８２ｍｍｏ
ｌ）を加え撹拌した。この反応液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ’
−カルボニルジイミダゾール（２．７３ｇ，１６．８２
ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下から室温に戻して４２時間撹
拌した。再度氷冷下に戻し、Ｏ−メチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩（７．０２ｇ，８４．０８ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン（１１．７ｍｌ，８４．０８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応液は氷冷下から室温に戻して３時間
撹拌した。反応液をクロロホルムと飽和重曹水で分配し
た。水層をクロロホルムで抽出し、抽出液をあわせて食
塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製して淡黄色固体を得、クロロホルム−エ
ーテルから再結晶して白色結晶（４．５２ｇ，８０％）
の標題化合物を得た。 ｍｐ：２０４−２０５℃． ^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２．０
５（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８２（３
Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，
ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１
６−７．３１（９Ｈ，ｍ），７．４２−７．５７（５
Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３８，３０６４，１７１７，１６
６９，１６２８，１５９１，１５３１，１４７０ｃｍ
^−１．

【０１０３】参考例８ ７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシ
−２−フェニル−３−メチルチエノ〔２，３−ｂ〕ピリ
ジン−５−カルボン酸エチルエステル

【化２７】 ＷＯ ９５／２８４０５号公報に記載の方法で製造した
４−ヒドロキシ−２−フェニル−３−メチルチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ル（３１．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０
０ｍｌ）に、炭酸カリウム（１３．８ｇ，１００ｍｍｏ
ｌ）とよう化カリウム（８．３０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を
加え、これに氷冷下で、２，６−ジフルオロベンジルク
ロライド（１７．９ｇ，１１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液
を滴下して加えた。室温で一晩攪拌した後、反応液を水
にあけ、クロロホルムで２回抽出した。有機層をあわせ
て乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下に留去した。得
られた残さをクロロホルム−酢酸エチル−エーテルから
再結晶して表題化合物を無色針状晶（３９．４ｇ，９０
％）として得た。 ｍｐ：１７１−１７３℃． ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．４
１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６８（３Ｈ，
ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．２
６（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈ
ｚ），７．３４−７．４８（６Ｈ，ｍ），８．３９（１
Ｈ，ｓ）．

【０１０４】参考例９ ３−メチル−４，７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフル
オロベンジル）−２−フェニル−４−オキソチエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸イソプロピル
エステル

【化２８】 参考例８で得られた化合物（６５．９ｇ，１５０ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン溶液（２００ｍｌ）に、イソプロ
ピルアルコール（２００ｍｌ）を加え、これにオルトチ
タン酸テトライソプロピル（５．６８ｇ，５０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。７０℃で１時間攪拌した後、反応液を水
にあけ、クロロホルムで２回抽出した。有機層をあわせ
て乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下に留去した。得
られた残さをクロロホルム−酢酸エチル−エーテルから
再結晶して表題化合物を淡黄色針状晶（６１．３ｇ，９
０％）として得た。 ｍｐ：２０２−２０４℃． ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３
８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．６８（３Ｈ，
ｓ），５．１７−５．３１（１Ｈ，ｍ），５．２５（２
Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
７．３３−７．４８（６Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，
ｓ）．

【０１０５】参考例１０ ３−ブロモメチル−４，７−ジヒドロ−７−（２，６−
ジフルオロベンジル）−２−フェニル−４−オキソチエ
ノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸イソプロピ
ルエステル

【化２９】 参考例９で得られた化合物（６１．２ｇ，１３５ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２８．８ｇ，１６２
ｍｍｏｌ）およびα，α’−アゾビスイソブチロニトリ
ル（１．６４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６００
ｍｌ）混合物を２時間加熱還流した。冷却後不溶物をろ
去し、ろ液をクロロホルムで希釈した。有機層を食塩水
で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をクロロホルム−酢酸エチルから再結
晶して表題化合物を無色針状結晶（６４．９ｇ，９０
％）として得た。 ｍｐ：１６８−１７０℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３
８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，
ｓ），５．１８−５．３１（１Ｈ，ｍ），５．２７（２
Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
７．３６−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，
ｓ）．

【０１０６】参考例１１ ３−ブロモメチル−４，７−ジヒドロ−７−（２，６−
ジフルオロベンジル）−２−（４−ニトロフェニル）−
４−オキソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボ
ン酸イソプロピルエステル

【化３０】 参考例１０で得られた化合物（６３．９ｇ，１２０ｍｍ
ｏｌ）のメタンスルホン酸溶液（３６０ｍｌ）に、氷冷
下、硝酸ナトリウム（１０．７ｇ，１２６ｍｍｏｌ）を
加えた。１０℃で２時間撹拌した後、反応液を氷水にあ
けクロロホルムで抽出した。抽出液をあわせて食塩水で
洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残さをエーテルで結晶化し、表題化合物を
黄色粉末（５５．４ｇ，８０％）として得た。 ｍｐ：１４５−１４７℃．^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３
８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，
ｓ），５．１８−５．２９（１Ｈ，ｍ），５．２９（２
Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
７．３８−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ）．

【０１０７】参考例１２ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
２−（４−ニトロフェニル）−４−オキソチエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルエステ
ル

【化３１】 参考例１１で得られた化合物（５５．４ｇ，８０ｍｍｏ
ｌ）のジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）溶液に、氷
冷下、ジイソプロピルエチルアミン（１１．４ｇ，８８
ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルベンジルアミン（１０．２
ｇ，８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間攪拌した
後、反応液を濃縮して得られる残さを酢酸エチルと飽和
重曹水で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層
をあわせて乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下に留去
した。得られた残さをエーテルから再結晶し、表題化合
物を黄色粉末結晶として得た。 ｍｐ：１４６−１４８℃． 元素分析値 Ｃ_３３Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_５ＳＦ_２ ０．２５Ｈ_２Ｏ として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値： ６３．７０ ； ４．７８ ； ６．７５ 実測値： ６３．６３ ； ４．８５ ； ６．５０^１ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３
７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，
ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），
５．１８−５．３１（１Ｈ，ｍ），５．２８（２Ｈ，
ｓ），７．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１
２−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．３６−７．５１（１
Ｈ，ｍ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），
８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３３（１
Ｈ，ｓ）．

【０１０８】参考例１３ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
２−（４−アミノフェニル）−４−オキソチエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルエステ
ル

【化３２】 参考例１２で得られた化合物（３０．９ｇ，５０ｍｍｏ
ｌ）のイソプロピルアルコール（５０ｍｌ）混合液に、
水（１ｍｌ）を加え、１滴の濃塩酸を滴下して均一溶液
とした。これに鉄粉（１１．２ｇ，２００ｍｍｏｌ）お
よび濃塩酸（５０ｍｌ，６．００ｍｍｏｌ）を滴下しな
がら加えた。滴下終了後、１時間氷冷下で撹拌した。得
られた残渣を氷水にあけ重曹で中和し、酢酸エチルを加
えて攪拌し、セライトろ過した。有機層を分取し、食塩
水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下に留
去した。得られた残さをクロロホルム−エーテルで結晶
化して、表題化合物を黄色粉末結晶（２８．６ｇ，９７
％）として得た。 ｍｐ：１０６−１０８℃． ^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３
６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．１０（３Ｈ，
ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），
４．１４（２Ｈ，ｓ），５．１７−５．３０（１Ｈ，
ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ），７．１２−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．３０−
７．４８（１Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．

【０１０９】参考例１４ ３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４，
７−ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−
２−［４−（３−メチルウレイド）フェニル］−４−オ
キソチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸イ
ソプロピルエステル

【化３３】 参考例１３で得られた化合物（２７．８ｇ，４８ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（１０．１ｇ，１００ｍｍ
ｏｌ）を含むジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１１．７ｇ，７
２ｍｍｏｌ）を加え氷冷下、攪拌した。室温に戻し更に
８時間攪拌後、再度氷冷し、２Ｎ−メチルアミン テト
ラヒドロフラン溶液（６０ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ）を加
えた。室温に戻しながら１時間攪拌した後、反応液を水
（４００ｍｌ）で希釈後、クロロホルム（４００ｍｌ）
で抽出した。水層は、再度クロロホルム（１００ｍｌ）
で抽出した。抽出液をあわせて食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ_４）後、溶媒を減圧下に留去した。得られた
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
得られた残さをクロロホルム−イソプロパノールより再
結晶し、表題化合物を無色針状結晶（２４．９ｇ，８０
％）として得た。 ｍｐ：２０４−２０６℃． ^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３
３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．９５（３Ｈ，
ｓ），２．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．４
７（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），５．１６−
５．２９（１Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．３
２−６．４８（１Ｈ，ｂｒ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ），６．９７−７．１２（５Ｈ，ｍ），
７．３２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，
ｓ）．

【０１１０】参考例１５ Ｄ−マンニトール（和光純薬（株））２０ｇ、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム塩（ハーキュレス社製）
２ｇ、０．１％ポリソルベート８０ ０．４ｇを蒸留水
２５０ｍＬに添加し、１２０℃１．５気圧にて１時間オ
ートクレーブ処理し０．５％カルボキシメチルセルロー
ス水溶液を調製した。

【０１１１】以下の実施例等において、化合物１は３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチル）−４，７−
ジヒドロ−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−
［４−（３−メチルウレイド）フェニル］−４−オキソ
チエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸イソプ
ロピルエステル、

【化３４】 化合物２は５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−１−（２,６−ジフルオロベンジル）−６−［４
−（３−メトキシウレイド）フェニル］−３−フェニル
チエノ〔２,３−ｄ〕ピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン、

【化３５】 化合物３は、３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメ
チル）−７−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，７
−ジヒドロ−５−イソブチリル−２−（４−Ｎ’−メチ
ルウレイドフェニル）−４−オキソチエノ［２，３−
ｂ］ピリジン、

【化３６】 を示す。

【０１１２】実施例１ 化合物１（７２０ｍｇ）、３−ヒドロキシ−２−ナフト
エ酸（２１０ｍｇ）およびポリ乳酸（重量平均分子量
９，８００，数平均分子量４，８００）（２７０ｍｇ）
を、ジクロロメタン（１．２ｍｌ）に添加し溶解させ
た。この有機溶媒溶液を、あらかじめ１６℃に調節して
おいた０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（ＰＶ
Ａ）（３００ｍｌ）に注入し、タービン型ホモミキサー
を使用してｏ／ｗ型エマルションとした。このｏ／ｗ型
エマルションを室温で撹拌し、ジクロロメタンを揮散さ
せ、マイクロスフェアを調製した。得られたマイクロス
フェアを遠心分離操作（約２５００ｒｐｍ）により分取
した。次いで蒸留水（３００ｍｌ）を用いて２回洗浄
後、Ｄ−マンニトール（１２０ｍｇ）を添加後、凍結乾
燥し、粉末状のマイクロスフェア（９００ｍｇ）を得
た。

【０１１３】実施例２ 化合物１（７２０ｍｇ）、３−ヒドロキシ−２−ナフト
エ酸（２００ｍｇ）およびポリ乳酸（重量平均分子量
９，８００，数平均分子量４，８００）（２８０ｍｇ）
を、ジクロロメタン（１．２ｍｌ）に添加し溶解させ
た。この有機溶媒溶液を、あらかじめ１６℃に調節して
おいた０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（ＰＶ
Ａ）（３００ｍｌ）に注入し、タービン型ホモミキサー
を使用してｏ／ｗ型エマルションとした。このｏ／ｗ型
エマルションを室温で撹拌し、ジクロロメタンを揮散さ
せ、マイクロスフェアを調製した。得られたマイクロス
フェアを遠心分離操作（約２５００ｒｐｍ）により分取
した。次いで蒸留水（３００ｍｌ）を用いて２回洗浄
後、Ｄ−マンニトール（１２０ｍｇ）を添加後、凍結乾
燥し、粉末状のマイクロスフェア（１０６０ｍｇ）を得
た。

【０１１４】実施例３ 化合物１（８４０ｍｇ）、サリチル酸（１８０ｍｇ）お
よびポリ乳酸（重量平均分子量９，８００，数平均分子
量４，８００）（３８０ｍｇ）を、ジクロロメタン
（１．２ｍｌ）に添加し溶解させた。この有機溶媒溶液
を、あらかじめ１６℃に調節しておいた０．１％（ｗ／
ｖ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（３００ｍｌ）に
注入し、タービン型ホモミキサーを使用してｏ／ｗ型エ
マルションとした。このｏ／ｗ型エマルションを室温で
撹拌し、ジクロロメタンを揮散させ、マイクロスフェア
を調製した。得られたマイクロスフェアを遠心分離操作
（約２５００ｒｐｍ）により分取した。次いで蒸留水
（３００ｍｌ）を用いて２回洗浄後、Ｄ−マンニトール
（１４０ｍｇ）を添加後、凍結乾燥し、粉末状のマイク
ロスフェア（８８０ｍｇ）を得た。

【０１１５】実施例４ 化合物２（１２４０ｍｇ）、３−ヒドロキシ−２−ナフ
トエ酸（３５０ｍｇ）およびポリ乳酸（重量平均分子量
５，２００，数平均分子量３，１００）（４８０ｍｇ）
を、ジクロロメタン（２．４ｍｌ）に添加し溶解させ
た。この有機溶媒溶液を、あらかじめ１６℃に調節して
おいた０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（ＰＶ
Ａ）（５００ｍｌ）に注入し、タービン型ホモミキサー
を使用してｏ／ｗ型エマルションとした。このｏ／ｗ型
エマルションを室温で撹拌し、ジクロロメタンを揮散さ
せ、マイクロスフェアを調製した。得られたマイクロス
フェアを遠心分離操作（約２５００ｒｐｍ）により分取
した。次いで蒸留水（５００ｍｌ）を用いて２回洗浄
後、Ｄ−マンニトール（１４０ｍｇ）を添加後、凍結乾
燥し、粉末状のマイクロスフェア（８８０ｍｇ）を得
た。

【０１１６】実施例５ 化合物２（４８０ｍｇ）、３−ヒドロキシ−２−ナフト
エ酸（１４０ｍｇ）およびポリ乳酸（重量平均分子量
５，２００，数平均分子量３，１００）（５９０ｍｇ）
を、ジクロロメタン（１．４ｍｌ）に添加し溶解させ
た。この有機溶媒溶液を、あらかじめ１６℃に調節して
おいた０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（ＰＶ
Ａ）（３００ｍｌ）に注入し、タービン型ホモミキサー
を使用してｏ／ｗ型エマルションとした。このｏ／ｗ型
エマルションを室温で撹拌し、ジクロロメタンを揮散さ
せ、マイクロスフェアを調製した。得られたマイクロス
フェアを遠心分離操作（約２５００ｒｐｍ）により分取
した。次いで蒸留水（３００ｍｌ）を用いて２回洗浄
後、Ｄ−マンニトール（１２０ｍｇ）を添加後、凍結乾
燥し、粉末状のマイクロスフェア（１，２００ｍｇ）を
得た。

【０１１７】実施例６ 化合物３（２４０ｍｇ）、およびポリ乳酸（重量平均分
子量９，８００，数平均分子量４，８００）（５６０ｍ
ｇ）を、ジクロロメタン（１．２ｍｌ）と酢酸（０．０
２２ｍｌ）の混合液に添加し溶解させた。この有機溶媒
溶液を、あらかじめ１６℃に調節しておいた０．１％
（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（３００ｍ
ｌ）に注入し、タービン型ホモミキサーを使用してｏ／
ｗ型エマルションとした。このｏ／ｗ型エマルションを
室温で撹拌し、ジクロロメタンを揮散させ、マイクロス
フェアを調製した。得られたマイクロスフェアを遠心分
離操作（約２５００ｒｐｍ）により分取した。次いで蒸
留水（３００ｍｌ）を用いて２回洗浄後、Ｄ−マンニト
ール（８０ｍｇ）を添加後、凍結乾燥し、粉末状のマイ
クロスフェア（６８０ｍｇ）を得た。

【０１１８】実施例７ 化合物３の酢酸塩（３００ｍｇ）およびポリ乳酸（重量
平均分子量９，８００，数平均分子量４，８００）（７
００ｍｇ）を、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）に添加し
溶解させた。この有機溶媒溶液を、あらかじめ１６℃に
調節しておいた０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコー
ル（ＰＶＡ）（３００ｍｌ）に注入し、タービン型ホモ
ミキサーを使用してｏ／ｗ型エマルションとした。この
ｏ／ｗ型エマルションを室温で撹拌し、ジクロロメタン
を揮散させ、マイクロスフェアを調製した。得られたマ
イクロスフェアを遠心分離操作（約２，５００ｒｐｍ）
により分取した。次いで蒸留水（３００ｍｌ）を用いて
２回洗浄後、Ｄ−マンニトール（１００ｍｇ）を添加
後、凍結乾燥し、粉末状のマイクロスフェア（８３０ｍ
ｇ）を得た。

【０１１９】比較例１ 化合物１（６００ｍｇ）およびポリ乳酸（重量平均分子
量９，８００，数平均分子量４，８００）（４００ｍ
ｇ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）とベンジルアルコー
ル（１ｍｌ）の混合液に添加し溶解させた。この有機溶
媒溶液を、あらかじめ１６℃に調節しておいた０．１％
（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（３００ｍ
ｌ）に注入し、タービン型ホモミキサーを使用してｏ／
ｗ型エマルションとした。このｏ／ｗ型エマルションを
室温で撹拌し、ジクロロメタンを揮散させ、マイクロス
フェアを調製した。得られたマイクロスフェアを遠心分
離操作（約２５００ｒｐｍ）により分取した。次いで蒸
留水（３００ｍｌ）を用いて２回洗浄後、Ｄ−マンニト
ール（１００ｍｇ）を添加後、凍結乾燥し、粉末状のマ
イクロスフェア（８２０ｍｇ）を得た。

【０１２０】比較例２ 化合物２（３，６００ｍｇ）およびポリ乳酸（重量平均
分子量５，２００，数平均分子量３，１００）（５，４
００ｍｇ）を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）とベンジル
アルコール（９ｍｌ）の混合液に添加し溶解させた。こ
の有機溶媒溶液を、あらかじめ１６℃に調節しておいた
０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）
（２，０００ｍｌ）に注入し、タービン型ホモミキサー
を使用してｏ／ｗ型エマルションとした。このｏ／ｗ型
エマルションを室温で撹拌し、ジクロロメタンを揮散さ
せ、マイクロスフェアを調製した。得られたマイクロス
フェアを遠心分離操作（約２５００ｒｐｍ）により分取
した。次いで蒸留水（２，０００ｍｌ）を用いて２回洗
浄後、Ｄ−マンニトール（９００ｍｇ）を添加後、凍結
乾燥し、粉末状のマイクロスフェア（８，９００ｍｇ）
を得た。

【０１２１】比較例３ 化合物３（３００ｍｇ）およびポリ乳酸（重量平均分子
量５，２００，数平均分子量３，１００）（７００ｍ
ｇ）を、ジクロロメタン（１．５ｍｌ）に添加し溶解さ
せた。この有機溶媒溶液を、あらかじめ１６℃に調節し
ておいた０．１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（Ｐ
ＶＡ）（３００ｍｌ）に注入し、タービン型ホモミキサ
ーを使用してｏ／ｗ型エマルションとした。このｏ／ｗ
型エマルションを室温で撹拌し、ジクロロメタンを揮散
させ、マイクロスフェアを調製した。得られたマイクロ
スフェアを遠心分離操作（約２５００ｒｐｍ）により分
取した。次いで蒸留水（３００ｍｌ）を用いて２回洗浄
後、Ｄ−マンニトール（１００ｍｇ）を添加後、凍結乾
燥し、粉末状のマイクロスフェア（９２０ｍｇ）を得
た。

【０１２２】実験例１ 実施例１、２、３および比較例１で得られたマイクロス
フェアを化合物１として２５ｍｇに相当する量を秤量
し、参考例１５で作製した分散媒０．２ｍｌに分散し、
６週齢雄性ＳＤラットの後頭部皮下に、２０Ｇ注射針で
投与した。投与から所定の時間後にラットを屠殺して投
与部位に残存する各マイクロスフェアを取り出し、この
中の化合物１を定量し、その初期含量で除して求めた残
存率（％）を表１に示す。また１ｇあたりの組成物を得
る際に要した有機溶媒量を表２に示す。

【０１２３】

【表１】

【０１２４】

【表２】 表１の結果から、有機酸を添加して得た実施例１，２，
３の組成物は、有機酸を添加しない比較例１の組成物に
比較して放出速度が促進されていることが明らかとなっ
た。表２の結果から、有機酸を添加して得た実施例１，
２，３の組成物は、有機酸を添加しない比較例１の組成
物に比較して１ｇあたりの組成物を得る際に要する有機
溶媒量を削減可能であることが明らかとなった。

【０１２５】実験例２ 実施例４，５および比較例２で得られたマイクロスフェ
アを、化合物２として１０ｍｇに相当する量を秤量し、
参考例１５で作製した分散媒０．２ｍｌに分散し、６週
齢雄性ＳＤラットの後頭部皮下に、２０Ｇ注射針で投与
した。投与から所定の時間後にラットを屠殺して投与部
位に残存する各マイクロスフェアを取り出し、この中の
化合物２を定量し、その初期含量で除して求めた残存率
（％）を表３に示す。また１ｇあたりの組成物を得る際
に要した有機溶媒量を表４に示す。

【０１２６】

【表３】

【０１２７】

【表４】 表３の結果から、有機酸を添加して得た実施例４，５の
組成物は、有機酸を添加しない比較例２の組成物に比較
して放出速度が促進されていることが明らかとなった。
表４の結果から、有機酸を添加して得た実施例４，５の
組成物は、有機酸を添加しない比較例２の組成物に比較
して１ｇあたりの組成物を得る際に要する有機溶媒量を
削減可能であることが明らかとなった。

【０１２８】実験例３ 実施例６，７および比較例３で得られたマイクロスフェ
アを化合物３として２５ｍｇに相当する量を秤量し、参
考例１５で作製した分散媒０．２ｍｌに分散し、６週齢
雄性ＳＤラットの後頭部皮下に、２０Ｇ注射針で投与し
た。投与から所定の時間後にラットを屠殺して投与部位
に残存する各マイクロスフェアを取り出し、この中の化
合物３を定量し、その初期含量で除して求めた残存率
（％）を表５に示す。

【０１２９】

【表５】 表５の結果から、有機酸を添加または有機酸塩として配
合して得た実施例６，７の組成物は、有機酸を添加しな
い比較例３の組成物に比較して放出速度が促進されてい
ることが明らかとなった。

【０１３０】

【発明の効果】本発明の組成物は、非ペプチド性GnRHア
ンタゴニストまたはアゴニストの溶解度および結晶性の
有無に関わらずに、高含量化を達成できる。製造時の有
機溶媒使用量および使用する有機溶媒の種類を削減でき
ることによる生産性の向上および保存安定性の向上、か
つ品質管理項目を削減できることによるコスト低減が可
能である。また、非ペプチド性GnRHアンタゴニストまた
はアゴニストの放出を制御あるいは加速することによ
り、医薬として確実な薬理効果を発現することができ
る。特に本発明の組成物は、薬物投与量が多いときに徐
放性に優れており、また皮下投与で効果的に医薬として
の効果を示すことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 5/24 5/24 13/08 13/08 15/00 15/00 15/08 15/08 15/18 15/18 17/10 17/10 17/14 17/14 25/28 25/28 35/00 35/00 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA94 BB11 CC01 CC17 CC18 CC27 DD38 DD43B EE24B FF31 GG02 4C084 AA27 MA05 MA44 MA66 NA12 ZA162 ZA732 ZA812 ZA862 ZA892 ZB262 ZC112 4C086 AA01 CB29 MA03 MA05 MA44 MA66 NA12 ZA16 ZA73 ZA81 ZA86 ZA89 ZB26 ZC11

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 (i)非ペプチド性性腺刺激ホルモン放出
   ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト、(ii)有機酸
   またはその塩および(iii)生体内分解性ポリマーまたは
   その塩を配合してなる組成物。
2. 【請求項２】 非ペプチド性性腺刺激ホルモン放出ホル
   モンアゴニストまたはアンタゴニストの分子量が約１０
   ００以下である請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】 非ペプチド性性腺刺激ホルモン放出ホル
   モンアゴニストまたはアンタゴニストを組成物全量に対
   して１５％(w/w)以上配合する請求項１記載の組成物。
4. 【請求項４】 非ペプチド性性腺刺激ホルモン放出ホル
   モンアゴニストまたはアンタゴニストの塩基当量が生体
   内分解性ポリマーの酸当量より多い請求項１記載の組成
   物。
5. 【請求項５】 生体内分解性ポリマーの酸当量当たり、
   非ペプチド性性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト
   またはアンタゴニストを１ないし１００倍の塩基当量で
   配合する請求項４記載の組成物。
6. 【請求項６】非ペプチド性性腺刺激ホルモン放出ホルモ
   ンアンタゴニストが、式 【化１】 〔式中、Ｘは炭素原子または窒素原子を、- - -は単結
   合または二重結合を示す〕で表される部分構造を有する
   化合物またはその塩である請求項１記載の組成物。
7. 【請求項７】 非ペプチド性性腺刺激ホルモン放出ホル
   モンアンタゴニストが、式（Ｉ） 【化２】 〔式中、Ｒ¹およびＲ^２は、それぞれ水素原子、ヒドロ
   キシ基、Ｃ_１−４アルコキシ基、Ｃ_１−４アルコキシ−
   カルボニル基または置換基を有していてもよいＣ _１−４
   アルキル基を、Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロ
   キシ基または置換基を有していてもよいＣ_１−４アルコ
   キシ基を示すか、または隣接する２つのＲ^３が連結して
   Ｃ_１−４アルキレンジオキシ基を形成してもよく、Ｒ^４
   は水素原子またはＣ_１−４アルキル基を、Ｒ^６は置換基
   を有していてもよいＣ_１−４アルキル基または式 【化３】 （式中、Ｒ^５は水素原子を示すか、またはＲ^４とＲ^５と
   が連結して複素環を形成してもよい）で表される基を、
   およびｎは０ないし５の整数を示す〕で表される化合物
   またはその塩である請求項１記載の組成物。
8. 【請求項８】 有機酸が常温固体である請求項１記載の
   組成物。
9. 【請求項９】 有機酸が芳香族ヒドロキシカルボン酸で
   ある請求項１記載の組成物。
10. 【請求項１０】 有機酸がサリチル酸、１−ヒドロキシ
    −２−ナフトエ酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸お
    よびパモ酸から選ばれる１種または２種以上である請求
    項１記載の組成物。
11. 【請求項１１】 生体内分解性ポリマーがα−ヒドロキ
    シカルボン酸重合体である請求項１記載の組成物。
12. 【請求項１２】 α−ヒドロキシカルボン酸重合体が乳
    酸−グリコール酸重合体である請求項１１記載の組成
    物。
13. 【請求項１３】 乳酸とグリコール酸の組成モル比が１
    ００／０ないし４０／６０である請求項１２記載の組成
    物。
14. 【請求項１４】 重合体の重量平均分子量が約３，００
    ０ないし約１００，０００である請求項１１記載の組成
    物。
15. 【請求項１５】 徐放性である請求項１記載の組成物。
16. 【請求項１６】 マイクロスフェアである請求項１記載
    の組成物。
17. 【請求項１７】 注射用である請求項１記載の組成物。
18. 【請求項１８】 注射用徐放性マイクロスフェアである
    請求項１記載の組成物。
19. 【請求項１９】 性ホルモン依存性疾患の予防・治療剤
    である請求項１記載の組成物。
20. 【請求項２０】 性ホルモン依存性ガン、性ホルモン依
    存性ガンの骨転移、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜
    症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候
    群、月経困難症、多房性卵巣症候群、多嚢胞性卵巣症候
    群、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏
    性腸症候群またはホルモン非依存性でＧｎＲＨ感受性で
    ある良性または悪性腫瘍の予防・治療剤、生殖調節剤、
    避妊薬、排卵誘発剤または性ホルモン依存性ガン術後再
    発予防剤である請求項１記載の組成物。
21. 【請求項２１】 (i)非ペプチド性性腺刺激ホルモン放
    出ホルモンアゴニストまたはアンタゴニスト、(ii)有機
    酸またはその塩および(iii)生体内分解性ポリマーまた
    はその塩を有機溶媒に溶解または分散し、該有機溶媒を
    除去することを特徴とする請求項１記載の組成物の製造
    法。
22. 【請求項２２】 有機酸またはその塩および／または生
    体内分解性ポリマーまたはその塩を用いることを特徴と
    する非ペプチド性性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニ
    ストまたはアンタゴニストの結晶化を防止または抑制す
    る方法。