JP2002316949A - 注意欠陥・多動障害（ａｄｈｄ）の治療のための医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】効果的な、注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）の
治療のための医薬組成物の開発 【解決手段】医薬組成物は、治療上効果的な組み合わせ
のニコチン受容体部分的アゴニストおよび抗−ＡＤＨＤ
剤ならびに薬学的に許容することのできる担体から成
る。これらの化合物を用いる方法も開示される。 【効果】注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）の哺乳類（例
えばヒト）を治療するのに用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、以下：アルファ−
１（α１）アドレナリン受容体リガンド、アルファ−２
（α２）アドレナリン受容体リガンド、Ｄ_２受容体アゴ
ニスト、５ＨＴ_{１ Ａ}受容体アゴニスト、コリンエステラ
ーゼ阻害物質、またはノルエピネフリン再吸収阻害物質
（ＮＥＲＵＩ）の中の１種と組み合わせたニコチン受容
体部分的アゴニスト（ＮＲＰＡ）を含む、哺乳類（例え
ば、ヒト）における注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）の
治療のための医薬組成物に関する。ＮＲＰＡとは、哺乳
類組織の神経性ニコチン性アセチルコリン特異的受容体
部位で結合し部分的アゴニスト応答を引き出す全ての化
学的化合物を意味する。部分的アゴニスト応答は、ここ
で、所定の機能的測定における部分的または不完全な機
能的作用を意味すると定義する。更に、部分的アゴニス
トは、完全なアゴニストの作用を遮断するその能力によ
り或る程度のアンタゴニスト活性も示す（フェルドマン
Ｒ．Ｓ．(Feldman R.S.)、メイヤーＪ．Ｓ．(Meyer J.
S.)＆クェンザーＬ．Ｆ．(Quenzer L.F.), 神経精神薬
理学の原理(Principles of Neuropsychopharmacology),
1997; シナウアー社（Sinauer Assoc. Inc.））。本発
明は、ＡＤＨＤの哺乳類（例えば、ヒト）を治療するの
に用いることができる。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】文献中
の証拠は、ニコチンが、注意を改善するかもしれないこ
とを示唆する（概説には、レビンＥ．(Levin E.), 精神
薬理学(Psychopharmacology) 108: 417- 431, 1992参
照）。動物研究において、ニコチンは、脳に疾患の有る
ラットの作業記憶の欠損を逆転させることができ（レビ
ン等, 認識的脳調査(Cognitive Brain Research) 1: 13
7 - 143, 1993）、ＡＤＨＤの部分的モデル症候である
と考えられる連続的選択仕事におけるパフォーマンスを
やはり改善する（ミューアー(Muir)等, 精神薬理学 (Ps
ychopharmacology)118; 82- 92, 1995）。ヒトにおい
て、ニコチンは、臨床的全般的印象(Clinical Global I
mpression)尺度により測定した場合、臨床的ＡＤＨＤ症
候を顕著に改善する（レビン等, 精神薬理学(Psychopha
rmacology) 123: 55 -63, 1996）。従って、ニコチン性
薬物は、ＡＤＨＤの治療に治療上の有用性があるかもし
れない。

【０００３】更に、ＡＤＨＤと関連した症候が、それら
に限定される訳ではないが、メチルフェニデート（リタ
リン）のようなカテコールアミン放出薬物、シナプス後
膜α２アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、クロニ
ジン）、α１アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、
モダフィニル（プロビジル））、下記で明確にし本明細
書に含めるものとするような５ＨＴ_１Ａ受容体アゴニス
ト（例えば、スネピトロン、および米国特許第５，１２
２，５２５号に開示された一般式Ｉのビス−アザ二環式
化合物）ならびにＮＥＲＵＩｓ（例えば、トモキセチ
ン）およびノルエピネフリン（ＮＥ）放出を増加させる
シナプス前膜α２アドレナリン受容体アンタゴニストを
含む種々の他の薬物により緩和されることが示されてき
た。

【化１】

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、（ａ）ニコチ
ン受容体部分的アゴニストまたは薬学的に許容すること
のできるその塩；（ｂ）α_２アドレナリン受容体リガン
ド、α_１アドレナリン受容体リガンド、Ｄ _２受容体アゴ
ニスト、ＮＥＲＵＩ、５ＨＴ_１Ａ受容体アゴニスト、お
よび／またはコリンエステラーゼ阻害物質または薬学的
に許容することのできるその塩；ならびに（ｃ）薬学的
に許容することのできる担体を含む、注意欠陥・多動障
害の治療のための医薬組成物｛ここで、上記の活性物質
゛ａ゛および゛ｂ゛は、組成物を、注意欠陥・多動障害（Ａ
ＤＨＤ）の治療に効果的であるようにする量で存在す
る｝に関する。

【０００５】本発明の医薬組成物に用いることのできる
Ｄ_２受容体アゴニストの例としては、ペルゴリド（パー
マックス(Permax)）、ブロモクリプチン（パーロデル(P
arlodel)）、ロピニロール（レクイップ(Requip)）、お
よびプラミペキソール（ミラペックス(Mirapex)）、ペ
モリン（シラート(Cylert)）、カベルゴリン（ドスチネ
ックス(Dostinex)）、アンフェタミン（アデロール(Add
erall)）、デキストロアンフェタミン（デキセドリン(D
exedrine)）およびメチルフェニデート（リタリン(Rita
lin)）並びにそれらの薬学的に許容することのできる塩
が挙げられるが、それらに限定される訳ではない。

【０００６】本発明の医薬組成物に用いることのできる
５ＨＴ_１Ａ受容体アゴニストの例としては、（ａ）スネ
ピトロン、および米国特許第５，１２２，５２５号に開
示された他のビス−アザ二環式化合物、並びにそれらの
薬学的に許容することのできる塩、（ｂ）ブスピロン
（ブスパル(Buspar)）、（ｃ）ゲピロン；（ｃ）イプサ
ピロン；ならびに（ｄ）フレシノキサンが挙げられる
が、それらに限定される訳ではない。

【０００７】本発明の組成物に用いることのできるα_２
アドレナリン受容体アンタゴニストの例としては、ヨヒ
ンビン、イダゾキサンおよびクロニジン（カタプレス(C
atapres)）並びにそれらの薬学的に許容することのでき
る塩が挙げられるが、それらに限定される訳ではない。

【０００８】本発明の組成物に用いることのできるα_１
アドレナリン受容体アゴニストの例としては、モダフィ
ニル（プロビギル(Provigil)）及びそれらの薬学的に許
容することのできる塩が挙げられるが、それらに限定さ
れる訳ではない。

【０００９】本発明の組成物に用いることのできるノル
エプピネフリン再吸収阻害物質（ＮＥＲＵＩ）の例とし
ては、トモキセチン、ブプロピオン（ウェルブトリン(W
ellbutrin)）、およびベンラファキシン（エフェキソー
ル(Effexor)）並びにそれらの薬学的に許容することの
できる塩が挙げられるが、それらに限定される訳ではな
い。

【００１０】本発明の組成物に用いることのできるコリ
ンエステラーゼ阻害物質の例としては、ドネペジル（ア
リセプト(Aricept)）、タクリン（コグネックス(Cogne
x)（商標））、リバスチグミン（エキセロン(Exelon)
（商標））、フィゾスチグミン（シナプトン(Synapto
n)）、ガランタミン（レミニル(Reminyl)）、メトリホ
ナート（プロメム(Promem)）、ネオスチグミン（プロス
チグミン(Prostigmin)）、およびイコペジル並びにそれ
らの薬学的に許容することのできる塩が挙げられるが、
それらに限定される訳ではない。

【００１１】本発明の別の更に特定の態様において、ニ
コチン受容体部分的アゴニストは、以下から選ばれる：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジア
ゾシン−８−オン；９−クロロ−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−
ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フルオロ−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−
オン；９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，
５］ジアゾシン−８−オン；９−メチル−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−
フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジア
ゾシン−８−オン；９−ビニル−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−
ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−ブロモ−３
−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジア
ゾシン−８−オン；３−ベンジル−９−ブロモ−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−
ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ
ン；３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−
ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−アセチル−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ
ン；９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド
ロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジ
アゾシン−８−オン；９−シアノ−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，
２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−エチニル
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−
オン；９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２
ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−プロ
ピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン
−８−オン；９−カルボメトキシ−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，
２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボキ
シアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジア
ゾシン−８−オン；９−（２，６−ジフルオロフェニ
ル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５
−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−
８−オン；９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘ
キサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］
［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−フルオロ
フェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾ
シン−８−オン；９−（４−フルオロフェニル）−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−
ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２
ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（３，５−
ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，
５］ジアゾシン−８−オン；９−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾ
シン−８−オン；９−（２，５−ジフルオロフェニル）
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−
オン；６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテト
ラシクロ［９．３．１．０^{２， １０}．０^４，８］ペンタ
デカ−２（１０），３，８−トリエン；５−オキソ−
６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０
^２，１０．０^{４， ８}］ペンタデカ−２（１０），３，８
−トリエン；６−オキソ−５，７，１３−トリアザテト
ラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタ
デカ−２（１０），３，８−トリエン；４，５−ジフル
オロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．
０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；５−
フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０
^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カ
ルボニトリル；４−エチニル−５−フルオロ−１０−ア
ザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
（７），３，５−トリエン；５−エチニル−１０−アザ
−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；６−
メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテ
トラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^４，８］ペン
タデカ−２（１０），３，８−トリエン；１０−アザ−
トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
（７），３，５−トリエン；４−フルオロ−１０−アザ
−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
（７），３，５−トリエン；４−メチル−１０−アザ−
トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
（７），３，５−トリエン；４−トリフルオロメチル−
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデ
カ−２（７），３，５−トリエン；４−ニトロ−１０−
アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
（７），３，５−トリエン；７−メチル−５，７，１３
−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０
^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラ
エン；６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシク
ロ［９．３．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−
２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチ
ル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．
１．０^{２， １０}．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），
３，５，８−テトラエン；６−メチル−７−フェニル−
５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０
^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，
５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，８，１４
−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１１}．
０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−
ペンタエン；５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１
０．３．１．０^２，１１．０^４，９］ヘキサデカ−２
（１１），３，５，７，９−ペンタエン；１４−メチル
−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．
１．０^{２，１ １}．０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），
３，５，７，９−ペンタエン；５−オキサ−７，１３−
ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^４，
８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエ
ン；６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラ
シクロ［９．３．１．０^{２， １０}．０^４，８］ペンタデ
カ−２（１０），３，６，８−テトラエン；４−クロロ
−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデ
カ−２（７），３，５−トリエン；シアン化１０−アザ
トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
（７），３，５−トリエン−４−イル；１−（１０−ア
ザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノ
ン；１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ド
デカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール；７−
メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ
［９．３．１．０^{２， １０}．０^４，８］ペンタデカ−
２，４（８），６，９−テトラエン；４，５−ジクロロ
−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデ
カ−２（７），３，５−トリエン；１１−アザトリシク
ロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，
５−トリエン−５−カルボニトリル；１−［１１−アザ
トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノ
ン；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０
^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−
イル］−１−プロパノン；４−フルオロ−１１−アザト
リシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；５−
フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０
^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−
カルボニトリル；６−メチル−７−チア−５，１４−ジ
アザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２， １０}．０
^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラ
エン；６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシク
ロ［１０．３．１．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ
−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメ
チル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．
３．１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２（１
０），３，５，８−テトラエン；５，７，１４−トリア
ザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０．
０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テト
ラエン；５，６−ジメチル−５，７，１４−トリアザテ
トラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘ
キサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；５−
メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．
３．１．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１
０），３，６，８−テトラエン；６−（トリフルオロメ
チル）−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１
０．３．１．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２
（１０），３，５，８−テトラエン；５，８，１５−ト
リアザテトラシクロ［１１．３．１．０^２，１１．０
^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペ
ンタエン；７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラ
シクロ［１１．３．１．０^２，１１．０^４，９］ヘプタ
デカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；６−
メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．
３．１．０^２，１１．０^４，９］ヘプタデカ−２（１
１），３，５，７，９−ペンタエン；６，７−ジメチル
−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．
１．０^{２ ，１１}．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），
３，５，７，９−ペンタエン；７−オキサ−５，１４−
ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０．０^４
，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエ
ン；６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラ
シクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサ
デカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；５−メチ
ル−７−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１
０．３．１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２
（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５−
オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．
１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），
３，６，８−テトラエン；７−メチル−５−オキサ−
６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２
，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，
８−テトラエン；４，５−ジフルオロ−１１−アザトリ
シクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），
３，５−トリエン；４−クロロ−５−フルオロ−１１−
アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン；５−クロロ−４−フルオロ
−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリ
デカ−２（７），３，５−トリエン；４−（１−エチニ
ル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．
１．０ ^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエ
ン；５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザ
トリシクロ［７．３．１．０ ^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン；５，６−ジフルオロ−１１
−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ
−２，４，６−トリエン；６−トリフルオロメチル−１
１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデ
カ−２，４，６−トリエン；６−メトキシ−１１−アザ
−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン；１１−アザ−トリシクロ
［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
−トリエン−６−オール；６−フルオロ−１１−アザ−
トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン；１１−アザ−トリシクロ
［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
−トリエン−５−オール；４−ニトロ−１１−アザ−ト
リシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン；５−ニトロ−１１−アザ−
トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン；５−フルオロ−１１−アザ
−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン；および６−ヒドロキシ−５
−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０
^{２， ７}］トリデカ−２（７），３，５−トリエン並びに
それらの薬学的に許容することのできる塩及びそれらの
光学異性体。

【００１２】好ましくは、ニコチン受容体部分的アゴニ
ストは、以下から選ばれる：９−ブロモ−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−
クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシ
ン−８−オン；９−フルオロ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−
ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−アセチル−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ
ン；９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド
ロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジ
アゾシン−８−オン；９−シアノ−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，
２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボメ
トキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン
−８−オン；９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−
（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，
２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フェニル
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−
オン；９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；６−メ
チル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテト
ラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタ
デカ−２（１０），３，８−トリエン；４−フルオロ−
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデ
カ−２（７），３，５−トリエン；４−トリフルオロメ
チル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．
０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；４−
ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．
０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；６−
メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．
３．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２（１
０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．
０^{２ ，１１}．０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，
５，７，９−ペンタエン；５，８，１４−トリアザテト
ラシクロ［１０．３．１．０^２，１１．０^４，９］ヘキ
サデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；５
−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．
１．０^２，１０．０^{４， ８}］ペンタデカ−２（１０），
３，６，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−
７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２，
１０}．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８
−テトラエン；シアン化１０−アザトリシクロ［６．
３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエ
ン−４−イル；１−（１０−アザトリシクロ［６．３．
１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−
４−イル）−１−エタノン；１１−アザトリシクロ
［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
−トリエン−５−カルボニトリル；１−［１１−アザト
リシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノ
ン；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０
^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−
イル］−１−プロパノン；４−フルオロ−１１−アザト
リシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；５−
フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０
^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−
カルボニトリル；６−メチル−７−チア−５，１４−ジ
アザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２， １０}．０
^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラ
エン；６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシク
ロ［１０．３．１．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ
−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメ
チル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．
３．１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２（１
０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−７−オキ
サ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０
^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，
５，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−７，１
４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０}．
０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テト
ラエン；５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ
［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２，４，６−トリ
エン；６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシク
ロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２，４，６−ト
リエン；６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．
３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリ
エン；６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．
３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリ
エン；および１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０
^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−
オール並びにそれらの薬学的に許容することのできる塩
及びそれらの光学異性体。

【００１３】また、本発明は、それぞれ、（ａ）ニコチ
ン受容体部分的アゴニストまたは薬学的に許容すること
のできるその塩；および（ｂ）α_２アドレナリン受容体
リガンド、α_１アドレナリン受容体リガンド、Ｄ _２受容
体アゴニスト、ＮＥＲＵＩ、５ＨＴ_１Ａ受容体アゴニス
ト、および／またはコリンエステラーゼ阻害物質または
薬学的に許容することのできるその塩を含む抗−ＡＤＨ
Ｄで緩和に効果的な量の医薬組成物｛ここで、有効成分
゛ａ゛および゛ｂ゛は、組成物をＡＤＨＤの治療に効果的で
あるようにする量で存在する｝を、哺乳類に投与するこ
とを含む、この哺乳類におけるＡＤＨＤの治療法に関す
る。

【００１４】本発明の別の更に特定の態様において、ニ
コチン受容体部分的アゴニストは、以下から選ばれる：
９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジア
ゾシン−８−オン；９−クロロ−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−
ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フルオロ−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−
オン；９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，
５］ジアゾシン−８−オン；９−メチル−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−
フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジア
ゾシン−８−オン；９−ビニル−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−
ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−ブロモ−３
−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジア
ゾシン−８−オン；３−ベンジル−９−ブロモ−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−
ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ
ン；３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−
ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−アセチル−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ
ン；９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド
ロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジ
アゾシン−８−オン；９−シアノ−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，
２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−エチニル
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−
オン；９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２
ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−プロ
ピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン
−８−オン；９−カルボメトキシ−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，
２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボキ
シアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジア
ゾシン−８−オン；９−（２，６−ジフルオロフェニ
ル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５
−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−
８−オン；９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘ
キサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］
［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−フルオロ
フェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾ
シン−８−オン；９−（４−フルオロフェニル）−１，
２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−
ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２
ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（３，５−
ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，
５］ジアゾシン−８−オン；９−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾ
シン−８−オン；９−（２，５−ジフルオロフェニル）
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−
オン；６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテト
ラシクロ［９．３．１．０^{２， １０}．０^４，８］ペンタ
デカ−２（１０），３，８−トリエン；５−オキソ−
６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０
^２，１０．０^{４， ８}］ペンタデカ−２（１０），３，８
−トリエン；６−オキソ−５，７，１３−トリアザテト
ラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタ
デカ−２（１０），３，８−トリエン；４，５−ジフル
オロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．
０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；５−
フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０
^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カ
ルボニトリル；４−エチニル−５−フルオロ−１０−ア
ザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
（７），３，５−トリエン；５−エチニル−１０−アザ
−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
（７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；６−
メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテ
トラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^４，８］ペン
タデカ−２（１０），３，８−トリエン；１０−アザ−
トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
（７），３，５−トリエン；４−フルオロ−１０−アザ
−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
（７），３，５−トリエン；４−メチル−１０−アザ−
トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
（７），３，５−トリエン；４−トリフルオロメチル−
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデ
カ−２（７），３，５−トリエン；４−ニトロ−１０−
アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
（７），３，５−トリエン；７−メチル−５，７，１３
−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０
^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラ
エン；６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシク
ロ［９．３．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−
２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチ
ル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．
１．０^{２， １０}．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），
３，５，８−テトラエン；６−メチル−７−フェニル−
５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０
^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，
５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，８，１４
−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１１}．
０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−
ペンタエン；５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１
０．３．１．０^２，１１．０^４，９］ヘキサデカ−２
（１１），３，５，７，９−ペンタエン；１４−メチル
−５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．
１．０^{２，１ １}．０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），
３，５，７，９−ペンタエン；５−オキサ−７，１３−
ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^４，
８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエ
ン；６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラ
シクロ［９．３．１．０^{２， １０}．０^４，８］ペンタデ
カ−２（１０），３，６，８−テトラエン；４−クロロ
−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデ
カ−２（７），３，５−トリエン；シアン化１０−アザ
トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
（７），３，５−トリエン−４−イル；１−（１０−ア
ザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
（７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノ
ン；１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ド
デカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール；７−
メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ
［９．３．１．０^{２， １０}．０^４，８］ペンタデカ−
２，４（８），６，９−テトラエン；４，５−ジクロロ
−１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデ
カ−２（７），３，５−トリエン；１１−アザトリシク
ロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，
５−トリエン−５−カルボニトリル；１−［１１−アザ
トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノ
ン；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０
^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−
イル］−１−プロパノン；４−フルオロ−１１−アザト
リシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；５−
フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０
^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−
カルボニトリル；６−メチル−７−チア−５，１４−ジ
アザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２， １０}．０
^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラ
エン；６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシク
ロ［１０．３．１．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ
−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメ
チル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．
３．１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２（１
０），３，５，８−テトラエン；５，７，１４−トリア
ザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０．
０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テト
ラエン；５，６−ジメチル−５，７，１４−トリアザテ
トラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘ
キサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；５−
メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．
３．１．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１
０），３，６，８−テトラエン；６−（トリフルオロメ
チル）−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１
０．３．１．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２
（１０），３，５，８−テトラエン；５，８，１５−ト
リアザテトラシクロ［１１．３．１．０^２，１１．０
^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペ
ンタエン；７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラ
シクロ［１１．３．１．０^２，１１．０^４，９］ヘプタ
デカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；６−
メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．
３．１．０^２，１１．０^４，９］ヘプタデカ−２（１
１），３，５，７，９−ペンタエン；６，７−ジメチル
−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．
１．０^{２ ，１１}．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），
３，５，７，９−ペンタエン；７−オキサ−５，１４−
ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０．０^４
，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエ
ン；６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラ
シクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサ
デカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；５−メチ
ル−７−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１
０．３．１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２
（１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５−
オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．
１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），
３，６，８−テトラエン；７−メチル−５−オキサ−
６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２
，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，
８−テトラエン；４，５−ジフルオロ−１１−アザトリ
シクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），
３，５−トリエン；４−クロロ−５−フルオロ−１１−
アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン；５−クロロ−４−フルオロ
−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリ
デカ−２（７），３，５−トリエン；４−（１−エチニ
ル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．
１．０ ^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエ
ン；５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザ
トリシクロ［７．３．１．０ ^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン；５，６−ジフルオロ−１１
−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ
−２，４，６−トリエン；６−トリフルオロメチル−１
１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデ
カ−２，４，６−トリエン；６−メトキシ−１１−アザ
−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン；１１−アザ−トリシクロ
［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
−トリエン−６−オール；６−フルオロ−１１−アザ−
トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン；１１−アザ−トリシクロ
［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
−トリエン−５−オール；４−ニトロ−１１−アザ−ト
リシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン；５−ニトロ−１１−アザ−
トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン；５−フルオロ−１１−アザ
−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン；および６−ヒドロキシ−５
−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０
^{２， ７}］トリデカ−２（７），３，５−トリエン並びに
それらの薬学的に許容することのできる塩及びそれらの
光学異性体。

【００１５】好ましくは、ニコチン受容体部分的アゴニ
ストは、以下から選ばれる：９−ブロモ−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−
クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシ
ン−８−オン；９−フルオロ−１，２，３，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−
ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−アセチル−
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ
ン；９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド
ロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジ
アゾシン−８−オン；９−シアノ−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，
２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボメ
トキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン
−８−オン；９−カルボキシアルデヒド−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−
（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，
５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，
２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フェニル
−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−
オン；９−（２−フルオロフェニル）−１，２，３，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；６−メ
チル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテト
ラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタ
デカ−２（１０），３，８−トリエン；４−フルオロ−
１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデ
カ−２（７），３，５−トリエン；４−トリフルオロメ
チル−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．
０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；４−
ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．
０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；６−
メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．
３．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２（１
０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．
０^{２ ，１１}．０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，
５，７，９−ペンタエン；５，８，１４−トリアザテト
ラシクロ［１０．３．１．０^２，１１．０^４，９］ヘキ
サデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；５
−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．
１．０^２，１０．０^{４， ８}］ペンタデカ−２（１０），
３，６，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−
７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２，
１０}．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８
−テトラエン；シアン化１０−アザトリシクロ［６．
３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエ
ン−４−イル；１−（１０−アザトリシクロ［６．３．
１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−
４−イル）−１−エタノン；１１−アザトリシクロ
［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
−トリエン−５−カルボニトリル；１−［１１−アザト
リシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノ
ン；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０
^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−
イル］−１−プロパノン；４−フルオロ−１１−アザト
リシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
（７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；５−
フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０
^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−
カルボニトリル；６−メチル−７−チア−５，１４−ジ
アザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２， １０}．０
^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラ
エン；６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシク
ロ［１０．３．１．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ
−２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメ
チル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．
３．１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２（１
０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−７−オキ
サ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０
^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，
５，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−７，１
４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０}．
０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テト
ラエン；５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ
［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２，４，６−トリ
エン；６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシク
ロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２，４，６−ト
リエン；６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．
３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリ
エン；６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．
３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリ
エン；および１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０
^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−
オール；並びに前述の化合物の薬学的に許容することの
できる塩、立体異性体（光学異性体を含む）、溶媒和物
および水和物。

【００１６】本発明の医薬組成物に用いることのできる
Ｄ_２受容体アゴニストの例としては、ペルゴリド（パー
マックス）、ブロモクリプチン（パーロデル）、ロピニ
ロール（レクイップ）、およびプラミペキソール（ミラ
ペックス）、ペモリン（シラート）、カベルゴリン（ド
スチネックス）、アンフェタミン（アデロール）、デキ
ストロアンフェタミン（デキセドリン）およびメチルフ
ェニデート（リタリン）並びにそれらの薬学的に許容す
ることのできる塩が挙げられるが、それらに限定される
訳ではない。

【００１７】本発明の医薬組成物に用いることのできる
５ＨＴ_１Ａ受容体アゴニストの例としては、（ａ）スネ
ピトロン、および米国特許第５，１２２，５２５号に開
示された他のビス−アザ二環式化合物、並びにそれらの
薬学的に許容することのできる塩、（ｂ）ブスピロン
（ブスパル）（ｃ）ゲピロン；（ｃ）イプサピロン；な
らびに（ｄ）フレシノキサンが挙げられるが、それらに
限定される訳ではない。

【００１８】本発明の組成物に用いることのできるα_２
アドレナリン受容体アンタゴニストの例としては、ヨヒ
ンビン、イダゾキサンおよびクロニジン（カタプレス）
並びにそれらの薬学的に許容することのできる塩が挙げ
られるが、それらに限定される訳ではない。

【００１９】本発明の組成物に用いることのできるα_１
アドレナリン受容体アゴニストの例としては、モダフィ
ニル（プロビギル）及びそれらの薬学的に許容すること
のできる塩が挙げられるが、それらに限定される訳では
ない。

【００２０】本発明の組成物に用いることのできるノル
エプピネフリン再吸収阻害物質（ＮＥＲＵＩ）の例とし
ては、トモキセチン、ブプロピオン（ウェルブトリ
ン）、およびベンラファキシン（エフェキソール）並び
にそれらの薬学的に許容することのできる塩が挙げられ
るが、それらに限定される訳ではない。

【００２１】ニコチン受容体部分的アゴニストおよび抗
−ＡＤＨＤ剤は、実質的に同時に投与することができ
る。

【００２２】本明細書で用いる場合、゛治療する゛という
言葉は、このような言葉が当てはまる疾患もしくは症状
又はこのような疾患もしくは症状の一つ以上の症候の予
防、又はそれらの進行を逆転、緩和、阻止もしくは緩慢
化を意味する。本明細書で用いる場合゛治療゛という言葉
は、゛治療する゛が、すぐ上記で定義されている治療する
行為を意味する。

【００２３】ＮＲＰＡと組み合わせて、本発明は、それ
らに限定される訳ではないが、５ＨＴ_１Ａ受容体アゴニ
スト（例えば、ブスピロン（ブスパル）、ゲピロン、イ
プサピロン、フレシノキサン、スネピトロン、および米
国特許第５，１２２，５２５号に開示されたビス−アザ
二環式化合物）；それらに限定される訳ではないが、ペ
ルゴリド（パーマックス）、ブロモクリプチン（パーロ
デル）、ロピニロール（レクイップ）、およびプラミペ
キソール（ミラペックス）、ペモリン（シラート）、カ
ベルゴリン（ドスチネックス）、アンフェタミン（アデ
ロール）、デキストロアンフェタミン（デキセドリン）
およびメチルフェニデート（リタリン）を含むＤ_２受容
体アゴニスト；それらに限定される訳ではないが、ヨヒ
ンビン、イダゾキサンおよびクロニジン（カタプレス）
を含むα_２アドレナリン受容体アンタゴニスト；それら
に限定される訳ではないが、モダフィニル（プロビギ
ル）を含むα_１アドレナリン受容体アゴニスト；それら
に限定される訳ではないが、トモキセチン、ブプロピオ
ン（ウェルブトリン）、およびベンラファキシン（エフ
ェキソール）を含むノルエプピネフリン再吸収阻害物質
（ＮＥＲＵＩ）を含む抗−ＡＤＨＤ剤または化合物の薬
学的に許容することのできる塩を含む。

【００２４】抗−ＡＤＨＤ剤と組み合わせたニコチン部
分的アゴニストは、望ましくない副作用の水準を減少さ
せながらＡＤＨＤの症候を緩和する。ニコチンは、長い
間、抗−ＡＤＨＤ特性を有すると考えられてきたが、そ
の使用は、貧弱な活性スペクトル、副作用、および他の
抗−ＡＤＨＤ剤より劣る効力により限定されてきた。こ
れは、神経筋、神経節、および中枢神経系受容体に対す
るニコチンの特異性の欠如によるかもしれない。特異的
受容体サブタイプ親和性を有するニコチン部分的アゴニ
ストの開発は、潜在的に副作用を減らし効力を強化する
取り組み手法である。

【００２５】本発明の方法および医薬組成物に用いるこ
とのできる上記で掲げた特定のＮＲＰＡ化合物は、化学
業界で公知の方法、例えば、参照により本明細書に含め
るものとするＷＯ９８１８７９８Ａ１、ＷＯ９９３５１
３１−Ａ１およびＷＯ９９５５６８０−Ａ１に記載の方
法により製造することができる。本発明の化合物を製造
するのに有用な調製法のいくつかは、離れた官能性（即
ち、一級アミン、二級アミン、カルボキシル）の保護を
必要とするかもしれない。このような保護の必要性は、
離れた官能性の性質および調製法の条件に依存して変化
する。このような保護の必要性は、当業者により容易に
決定されるし、上述の出願物の中で慎重に述べられた実
施例に記載されている。また、本発明に用いるＮＲＰＡ
化合物の出発物質および試薬は、容易に入手可能である
か、または有機合成の従来法を用いて当業者等により容
易に合成することができる。本明細書で用いる化合物の
いくつかは、天然に見出される化合物に関係しているか
又はそれから誘導され、よって、このような化合物の多
くは、商業的に入手可能であるか、または文献に報告さ
れているか、または文献に報告されている方法により他
の普通に入手可能な物質から容易に調製される。

【００２６】本発明に用いるＮＲＰＡ化合物のいくつか
は、生理学的条件でイオン化できる。従って、例えば、
本発明の化合物のいくつかは、酸性であり、薬学的に許
容することのできるカチオンと塩を形成する。このよう
な塩全ての使用が、本発明の医薬組成物および方法の範
囲内にあり、それらは、従来法により調製することがで
きる。例えば、それらは、適宜、水性、非水性または部
分的に水性の媒体のいずれか中で、通常、化学量論比率
で、単純に酸性および塩基性物質を接触させることによ
り調製することができる。塩は、適宜、濾過、非溶媒を
用いた沈殿に続く濾過、溶媒の蒸発、または水溶液の場
合凍結乾燥のいずれかにより回収する。

【００２７】加えて、本発明に用いるＮＲＰＡ化合物の
いくつかは、塩基性であり、それらは、薬学的に許容す
ることのできる酸と塩を形成する。このような塩全て
が、本発明の範囲内にあり、それらは、従来法により調
製することができる。例えば、それらは、適宜、水性、
非水性または部分的に水性の媒体のいずれか中で、通
常、化学量論比率で、単純に塩基性および酸性物質を接
触させることにより調製することができる。塩は、適
宜、濾過、非溶媒を用いた沈殿に続く濾過、溶媒の蒸
発、または水溶液の場合凍結乾燥のいずれかにより回収
する。

【００２８】ＡＤＨＤの哺乳類（例えば、ヒト）の治療
における医薬として本発明に用いるＮＲＰＡ化合物の有
用性は、従来の測定法、特に、下記に述べる測定法にお
ける本発明の化合物の活性により示される。このような
測定法は、本発明の化合物の活性を、それら自身の間
で、および他の公知の化合物の活性と比較することので
きる手段も提供する。これらの比較の結果は、このよう
な疾患の治療のためのヒトを含む哺乳類における用量水
準を決定するのに有用である。

【００２９】本発明の組成物の投与は、本発明の化合物
を全身的におよび／または局所的に供給するいずれの方
法を経ることもできる。これらの方法としては、経口経
路および経皮経路等が挙げられる。通常、本発明の化合
物は、経口的に投与するが、非経口投与を用いてもよい
（例えば、静脈、筋肉内、皮下または骨髄内）。本発明
の２種の異なる化合物は、同時に、若しくはいずれの順
序でも連続して共投与することができるし、または薬学
的に許容することのできる担体中の上述のようなＮＲＰ
Ａおよび上述のような鎮痛薬を含む単一の医薬組成物を
投与することができる。手法

【００３０】受容体結合測定：特定の受容体部位へのニ
コチン結合抑制における活性化合物の効果は、リピエロ
Ｐ．Ｍ．(Lippiello, P.M.)およびフェルナンデスＫ．
Ｇ． (Fernandes, K.G.)(in The Binding of L-[³H]Nic
otine To A Single Class of High-Affinity Sites in
Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448-54,
(1986)) ならびにアンダーソンＤ．Ｊ． (Anderson,
D.J.)およびアーネリックＳ．Ｐ． (Arneric, S.P.) (i
n Nicotinic Receptor Binding of ³H-Cytisine, ³H-Ni
cotine and³H-Methylcarmbamylcholine In Rat Brain,
European J. Pharm., 253, 261-67(1994))の方法の変法
である以下の手法により測定する。チャールズリバー
（Charles River）から調達した雄性スプラギュ−ドー
リー（Sprague-Dawley）ラット（２００−３００ｇ）
を、吊るしたステンレススチールワイヤーのケージにグ
ループに分けて入れ、１２時間の明／暗サイクル（午前
７時−午後７時が、明るい時間）により維持する。彼ら
は、標準プリナラットチャウ（Purina Rat Chow）およ
び水を自由に受け取る。ラットを断頭により殺す。断頭
後直ちに脳を取り出す。膜は、いくらか改変したリピエ
ロおよびフェルナンデスの方法(Molec Pharmcol., 29,
448-454, (1986))により、脳組織から調製する。脳全
体を取り出し、氷冷バッファーですすぎ、０℃で１０倍
量のバッファー（ｗ／ｖ）中でブリンクマンポリトロン
(Brinkmann Polytron)（商標）を用い６にセットし３０
秒間均質にする。バッファーは、室温で７．５のｐＨで
５０ｍＭのトリスＨＣｌから成る。ホモジネートを、遠
心分離（１０分；５０，０００ｘｇ；０°から４℃）に
より沈殿させる。上澄を捨て去り、膜を、ポリトロンで
穏やかに再懸濁し、再度遠心分離する（１０分；５０，
０００ｘｇ；０°から４℃）。２回目の遠心分離後、膜
を、１．０ｇ／１００ｍＬの濃度で測定用バッファー中
に再懸濁する。標準測定用バッファーの組成は、５０ｍ
ＭのトリスＨＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫ
Ｃｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＣａＣｌ_２であ
り、室温で７．４のｐＨを有する。

【００３１】通常の測定は、ホウケイ酸塩ガラスの試験
管中で行う。測定混合物は、代表的には、１．０ｍＬの
最終インキュベーション容量で０．９ｍｇの膜蛋白質か
ら成る。各セットの試験管にそれぞれ５０μＬの賦形
剤、ブランク、または試験化合物溶液を入れた３セット
の試験管を用意する。各試験管に２００μＬの測定用バ
ッファー中の［^３Ｈ］−ニコチン続いて７５０μＬの膜
懸濁液を加える。各試験管中のニコチンの最終濃度は、
０．９ｎＭである。ブランク中のシチシンの最終濃度
は、１μＭである。賦形剤は、水５０ｍＬにつき３０μ
Ｌの１Ｎの酢酸を含む脱イオン水から成る。試験化合物
およびシチシンを賦形剤に溶解する。測定は、試験管へ
の膜懸濁液の添加後、攪拌することにより開始する。試
料を、氷冷した震盪水浴中で０°から４℃でインキュベ
ートする。ブランデル(Brandel)（商標）多岐管組織ハ
ーベスターを用いワットマンＧＦ／Ｂ（商標）ガラス繊
維フィルターを介した真空下の迅速な濾過によりインキ
ュベーションを終了する。測定混合物の最初の濾過後、
フィルターを、氷冷測定用バッファーで２回洗浄する
（各５ｍＬ）。次いで、フィルターを、計数バイアルに
入れ、放射能の定量化前に２０ｍｌのレディセーフ(Rea
dy Safe)（商標）(Beckman)と共に激しく混合する。試
料を、ＬＫＢウォルラッチラックベータ(Wallach Rackb
eta)（商標）液体シンチレーションカウンター中で４０
−５０％の効率でカウントする。全ての測定は、３回重
複している。

【００３２】計算：膜に対する特異的結合（Ｃ）は、賦
形剤のみ及び膜を有する試料における全体の結合（Ａ）
と膜およびシチシンを有する試料における非特異的結合
（Ｂ）との間の差異、即ち 特異的結合＝（Ｃ）＝（Ａ）−（Ｂ）である。

【００３３】試験化合物の存在下における特異的結合
（Ｅ）は、試験化合物の存在下における全体の結合
（Ｄ）と非特異的結合（Ｂ）との間の差異、即ち、
（Ｅ）＝（Ｄ）−（Ｂ）である。 ％阻害＝（１−（（Ｅ）／（Ｃ））の１００倍。 上記測定法で試験した本発明の化合物は、１０μＭ未満
のＩＣ_５０値を示した。

【００３４】Ｄ_２受容体結合測定：ヒトＤ_２ロング（Ｄ
_２Ｌ）受容体を発現するＬＴＫ⁻細胞を、１０％ウシ胎
児血清（ＦＢＳ）を追加したＤ−グルコース含有最小必
須培地（ＤＭＥＭ、ギブコ）中で生育させる（Ｔ−１７
５フラスコ）。細胞を、ＰＢＳ中の５ｍＭのＥＤＴＡで
離し、５ｍＭのＭｇＳＯ_４含有５０ｍＭトリスＨＣｌ
（ｐＨ７．４）中で、ブリンクマンポリトロンを用い６
にセットし２０秒間均質にする。遠心分離による分離お
よび新たな氷冷バッファー中に再懸濁の複数回の繰り返
し後、膜を回収する。組織（２ｍｇまでの組織、湿潤重
量）を、インキュベーション用バッファー（５０ｍＭの
トリスＨＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣ
ｌ_２、５ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ_２、ｐＨ７．
２）、種々の濃度の試験薬物、および［^３Ｈ］−スピペ
ロン（０．０６ｎＭの最終濃度、アマーシャム社、アー
リントンヘイツ(Arlington Heights)ＩＬ）を入れた試
験管に加える。非特異的結合を、２ｕＭの（＋）−ブタ
クラモールの存在下で測定する。３０℃で４５分後、ブ
ランデルセルハーベスターを用いワットマンＧＦ／Ｂフ
ィルターを介した迅速な濾過によりインキュベーション
を終了する。膜を、３ｘ４ｍｌの氷冷バッファーを用い
て洗浄し、膜結合リガンドを、レディセーフシンチレー
ションカクテル中のフィルターの液体シンチレーション
カウントにより測定する（トリチウム導入リガンド
用）。放射性リガンドのＫ_ｄ（０．０６ｎＭ）を、前も
って飽和分析により測定し、チェング−プルソフ(Cheng
-Prusoff)等式により見掛けのＫ_ｉ’ｓを算定するのに
用いる。

【００３５】アセチルコリンエステラーゼ阻害物質プロ
トコール アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）およびブチリ
ルコリンエステラーゼ（ＢｕＣｈＥ）の阻害。エルマン
ＧＬ．(Ellman GL.)；コートニーＫ．Ｄ．(Courtney K.
D.)；アンドレスＶ．ジュニア(Andres V. Jr.)；フェザ
ーストーンＲ．Ｍ．(Featherstone R.M.), アセチルコ
リンエステラーゼ活性の新規且つ迅速な熱量測定 Bioch
em. Pharmacol. 1961, 7, 88 - 95の方法に従う。測定
溶液は、１００μＭのテトライソプロピルピロホスホル
アミド（ｉｓｏ−ＯＭＰＡ）、１００μＭの５，５´−
ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）、０．
０２単位／ｍＬのＡＣｈＥ（シグマケミカル社(Sigma C
hemical Co.)、ヒト赤血球由来）および２００μＭの沃
化アセチルチオコリンを加えた０．１Ｍの燐酸ナトリウ
ムバッファーｐＨ８．０から成る。最終測定容量は、
０．２５ｍＬである。酵素添加に先立ち測定溶液に試験
化合物を加えた後、酵素を加えた２０分のプレインキュ
ベーション時間に続いて基質を加える。４１２ｎＭでの
吸収の変化を、５分間記録する。反応速度を比較し、試
験化合物の存在によるパーセント阻害を算定する。

【００３６】ブチリルコリンエステラーゼの阻害は、ｉ
ｓｏ−ＯＭＰＡの添加を省き、それぞれ酵素および基質
を０．０２単位／ｍＬのＢｕＣｈＥ（シグマケミカル
社、ウマ血清由来）および２００μＭのブチリルチオコ
リンに置き換えることにより、ＡＣｈＥのために上述し
た通りに測定する。

【００３７】インビボマイクロダイアリシス。雄性スプ
ラーギュ−ドーリーラットの線条体に、誘導カニューレ
および透析プローブ（バイオアナリティカルシステムズ
(Bioanalytical Systems)社、ウェストラファイェット
(West Lafayette)、ＩＮ）を移植し、３ｍＬ／分の速度
で組織の上面を洗い流す。透析液は、ＡＣｈＥによるＡ
ｃｈの分解を減少させる５００ｎＭのフィゾスチグミン
含有リンガー(Ringer)バッファー（ｐＨ７．２）であ
る。画分（６０μｌ）を、薬物の投与前の２時間および
薬物の経口投与後の３時間２０分毎に集める。試料（５
０μｌ）を、上述のようにＡｃｈ含量のＨＰＬＣ分析に
直接用いる。基礎的Ａｃｈ放出を、薬物投与直前の３個
の画分中の平均Ａｃｈ含量と定義する。全ての画分中の
Ａｃｈ含量を、これらの基礎的対照値のパーセンテージ
に変換する。

【００３８】Ｄ_２受容体での化合物のアゴニストまたは
アンタゴニスト活性は、以下の３種の測定法を用いて測
定することができる。

【００３９】（１）ＧＨ_４Ｃ_１細胞におけるｃＡＭＰ形
成のヒトＤ_２受容体変調 ヒトＤ_２受容体のロングまたはショート形態のいずれか
を発現するラットの下垂体から誘導したＧＨ_４Ｃ_１細胞
を、Ｔ−１７５フラスコ中で１０％ＦＢＳおよび２ｍＭ
のｌ−グルタミンを追加した（ＨＡＭ）Ｆ−１０栄養混
合物（NutrientMixture, ギブコ(Gibco)社）ならびに１
０ Ｕ／ｍｌペニシリン−ストレプトマイシン中で集密
に生育させる。細胞を、燐酸バッファー生理食塩水（Ｐ
ＢＳ）中の５ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴ
Ａ）で離し、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、３０ｍＭのヒドロキ
シエチルピペリジン−Ｎ−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥ
Ｓ）および５０ｍＭのイソブチルメチルキサンチン（Ｉ
ＢＭＸ）を含有するＰＢＳに再懸濁する。細胞（２０
０，０００まで／チューブ）を、５ｍＭのフォルスコリ
ン、１００ｎＭのキンピロールまたはフォルスコリンお
よびキンピロールおよびアンタゴニストに１１分間露出
する。アンタゴニストを用いた実験において、細胞を、
キンピロールチャレンジの１１分前にアンタゴニストに
露出する。アゴニスト活性を判定するために、フォルス
コリン刺激ｃＡＭＰ蓄積に対する化合物の影響を、アゴ
ニストキンピロールの非存在下で試験する。６Ｎの過塩
素酸の添加で反応を終了し、試料を、５Ｎの水酸化カリ
ウムおよび２Ｍのトリスバッファーで中和する。環式Ａ
ＭＰ水準を、商業的に入手可能な競合的結合キット（ア
マーシャム(Amersham)社）を用いて測定する。ＩＣ_５０
値を、濃度−応答曲線の線形回帰分析により算定する。
見掛けのＫ_ｉ値を、等式：Ｋ_ｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［ア
ゴニスト］／［アゴニストＥＣ_５０］を用いて算定す
る。

【００４０】（２）ラットの脳薄片における電気生理学 雄性スプラギュ−ドーリーラット（２００−２５０ｇ
ｍ、チャールズリバー研究所、ウィルミングトン、Ｍ
Ａ）を、ハロタンで軽く麻酔し、断頭し、脳を、氷冷し
た高酸素媒体（９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２；１２４ｍＭの
ＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、１．２５ｍＭのＮａＨ_２Ｐ
Ｏ_４、２６ｍＭのＮａＨＣＯ_３、１０ｍＭのｄ−グルコ
ース、２ｍＭのＭｇＳＯ_４７Ｈ_２Ｏおよび２ｍＭのＣａ
Ｃｌ_２；ｐＨ７．４）にすばやく取り出す。下部被蓋領
域を、遮断し、氷冷媒体を充填したランサービブラトー
ム(Lancer Vibratome)（シリーズ１０００）の台にシア
ノアクリレートを用いて接着する。冠状薄片（３５０
μ）を切断し、記録の前に１時間高酸素媒体（２２℃）
中に置く。記録に当たり、薄片を、３５℃で連続して流
れる（−１ｍｌ／分）媒体中でそれらが完全に沈んでい
る記録チャンバー中のナイロンネット上に置く。灌流媒
体を薬物含有溶液に切り替えることにより、全薬物に適
用する。同時細胞外活動電位を、０．９％生理食塩水を
充填したガラスのピペット（６−８ＭＷ）を用いて記録
する。発射速度を、１０または２０秒のビンスでオン−
ラインでプロットし、発射速度における変化を、薬物適
用前および適用後の２分の時間にわたる平均速度を用い
て算定する。濃度−応答曲線を構築し、線形回帰により
分析する。

【００４１】（３）マイクロダイアリシス Ｉ形状の濃縮マイクロダイアリシスプローブを、一方の
端をエポキシ樹脂でふさぎ溶融シリカマイクロチュービ
ングに取り付けた透析繊維（１８，０００の分子量カッ
トオフ、３００ｕｍの外径、ホスパル社、オランダ）か
ら構築する。長さ２ｍｍの露出した透析膜を有する長さ
９ｍｍのプローブを、ケタミン（７５ｍｇ／ｋｇ）およ
びキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した雄性スプラ
ーギュドーリーラット（３００−３５０ｇ）の中隔側坐
核に移植する（ＡＰ１．７、ＭＬ−１．２、ＤＶ−８．
０）。術後、ラットを、絶縁ボックス内のパースペック
スケージに入れ、プローブ入り口を、二チャンネル液体
スイベルシステムを通るフレキシブルＰＥＥＫチュービ
ングを経てＣＭＡ／１００マイクロインフュージョンポ
ンプ（ＣＭＡ／マイクロダイアリシス、アクトン(Acto
n)、ＭＡ）に連結する。プローブを、０．５ｍｌ／分で
人工脳脊髄液（１４７ｍＭのＮａＣｌ_２、２．７ｍＭの
ＫＣｌ、１．３ｍＭのＣａＣｌ_２、１．０ｍＭのＭｇＣ
ｌ_２および０．１ｍＭのアスコルビン酸）で一晩灌流す
る。翌日、流速を１．５ｍｌ／分に上げ、プローブ出口
をＤＥＣＡＤＥ電気化学的検出器（ＡＮＴＥＣ、リーデ
ン(Leiden)、オランダ）内の３０ｍｌの試料ループにＰ
ＥＥＫチューブで連結することにより実験を開始する。
マイクロダイアリシス試料（３０ｍｌ）を、オンライン
で集め、２０または２５分毎にカラムに自動的に注入す
る。ＥＳＡ５８０ポンプにより０．３５ｍｌ／分の流速
で供給する０．８ｍＭオクタンスルホナート、８％メタ
ノール、３ｍＭのトリエチルアミンを含有するｐＨ５．
０の７５ｍＭ燐酸カリウム移動相を用い逆相ＨＰＬＣに
よりＢＤＳハイパーシル(Hypersil)Ｃ_１８の３ｍのカラ
ム（１５０Ｘ３ｍｍ）により３５℃で分析物を分離す
る。ドーパミンの電流滴定検出を、Ａｇ／ＡｇＣｌに対
し５５０ｍＶにセットしたガラス質の炭素電極のＤＥＣ
ＡＤＥ検出器を用いて実施する。ピークの高さを標準の
それと比較することにより、ドーパミンの細胞外水準を
定量する。

【００４２】安定した基線（２０または２５分毎に集め
た５−７個の試料）を得た後、薬物を投与し、ＤＡの放
出を４から７時間監視する。透析物濃度を、基線のパー
センテージとして表す。ＤＡの透析物濃度は、透析繊維
を介する回収を考慮する補正はしていない。各用量の薬
物が、中隔側坐核ＤＡ放出に対し顕著な影響があるかど
うかを測定するために、時間に対する反復測定した多変
量分散分析を、スーパーアノバ(SuperANova)ソフトウェ
ア（アバカスコンセプツ社(Abacus Concepts,Inc.)、バ
ークレイ(Berkeley)ＣＡ）を用いて実施する。

【００４３】５−ＨＴ_１Ａ受容体手法：５−ＨＴ_１Ａ受
容体における本発明の特定の化合物のアゴニストおよび
アンタゴニスト活性は、以下の手法に従い単一飽和濃度
を用いて測定することができる。雄性ハートレイ(Hartl
ey)モルモットを断頭し、５−ＨＴ_１Ａ受容体を、海馬
から切開する。個々の組織を、手持ちガラスのテフロン
(Teflon)（登録商標）ホモゲナイザーを用いて１ｍＭの
ＥＧＴＡ含有５ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．
５）中で均質化し、４℃で１０分間３５，０００ｘｇで
遠心分離する。ペレットを、チューブ当たり２０ｍｇ
（海馬）または５ｍｇ（黒質）の蛋白質の最終蛋白質濃
度になるように１ｍＭのＥＧＴＡを含有する１００ｍＭ
のＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．５）に再懸濁する。
各チューブ内の反応混合物が、２．０ｍＭのＭｇＣ
ｌ_２、０．５ｍＭのＡＴＰ、１．０ｍＭのｃＡＭＰ、
０．５ｍＭのＩＢＭＸ、１０ｍＭのホスホクレアチン、
０．３１ｍｇ／ｍＬのクレアチンホスホキナーゼ、１０
０ｍＭのＧＴＰおよび０．５−１マイクロキューリーの
［^３２Ｐ］−ＡＴＰ（３０Ｃｉ／ミリモル：ＮＥＧ−０
０３−ニューイングランドヌクレア(New England Nucle
ar)）を含有するように上記の薬物を加える。シリコン
化マイクロフュージチューブ（３回重複して）への組織
の添加により、３０℃で１５分間のインキュベーション
を開始する。各チューブは、２０ｍＬの組織、１０ｍＬ
の薬物またはバッファー（１０Ｘ最終濃度）、１０ｍＬ
の３２ｎＭのアゴニストまたはバッファー（１０Ｘ最終
濃度）、２０ｍＬのフォルスコリン（３ｍＭの最終濃
度）および４０ｍＬの前出の反応混合物を受取る。４
０，０００ｄｐｍ［^３Ｈ］−ｃＡＭＰ（３０Ｃｉ／ミリ
モル：ＮＥＴ−２７５−ニューイングランドヌクレア）
を含有する１００ｍＬの２％ＳＤＳ、１．３ｍＭのｃＡ
ＭＰ、４５ｍＭのＡＴＰ溶液の添加によりインキュベー
ションを終了してカラムからのｃＡＭＰの回収を監視す
る。［^３２Ｐ］−ＡＴＰおよび［^３２Ｐ］−ｃＡＭＰの
分離を、サロモン(Salomon)等, Analytical Biochemist
ry, 1974, 58, 541 ? 548の方法を用いて成し遂げる。
放射能を、液体シンチレーションカウンティングにより
定量化する。最大阻害を、５−ＨＴ_１Ａ受容体に対する
１０ｍＭの（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴにより定義す
る。試験化合物によるパーセント阻害を、次いで、
（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの阻害作用に関して算定す
る。フォルスコリンが刺激するアデニル酸シクラーゼ活
性とアゴニストが誘導する阻害の逆反応を、３２ｎＭの
アゴニスト作用に関して算定する。

【００４４】抗−ＡＤＨＤ挙動測定：ヒトではない霊長
目動物における抗−ＡＤＨＤ作用を示す特定の化合物の
能力は、グリーンミレ(Greenemyre)等, Ann. Neurol.,
35: 655-661, 1994およびクロックゲザー(Klockgether)
等, Ann. Neurol., 30: 717-723, 1991により述べられ
た手法を用いて測定することができる。

【００４５】

【発明の実施の形態】投与する化合物の量および時期
は、当然のことながら、処方する医師の判定に基づく。
従って、患者間の変動性ゆえに、下記に示した用量は、
指針であり、医師が個々の患者に適切であると考える活
性を達成する薬物の用量を医師が斟酌することができ
る。所望の活性の度合いを考慮するに当たって、医師
は、認知機能、患者の年齢、先在疾患の存在、および他
の疾患（例えば、心血管）の存在のような種々の因子の
均衡を取る必要がある。以下のパラグラフは、本発明の
種々の成分の好ましい用量範囲（７０ｋｇの平均ヒト体
重に基づいて）を提供する。

【００４６】通常、ＮＲＰＡの効果的な用量は、０．０
０１から２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは０．
０１から１０．０ｍｇ／ｋｇ／日である。

【００４７】ヒト患者のＡＤＨＤの治療における用途に
は、抗−ＡＤＨＤ剤または薬学的に許容することのでき
るその塩を、１回または分割しての毎日の服用で約０．
００１−３００ｍｇ／日の量で投与する。特定の場合に
は、その範囲外の用量が、診療する医師の裁量で処方さ
れる。好ましい投与経路は、通常、経口であるが、非経
口投与（例えば、筋肉内、静脈、皮内）は、特別な場
合、例えば、経口吸収が疾患により害されている、また
は患者が飲み込むことができない場合に好ましい。

【００４８】１日１回投与する代わりに制御放出小胞物
を用いることができる。本発明に用いる化合物は、通
常、薬学的に許容することのできる賦形剤または希釈剤
と共に、少なくとも１種の米国特許に記載のＮＲＰＡｓ
又はその塩を含む医薬組成物の形態で投与する。このよ
うな組成物は、通常、所望の投与様式に適したように：
経口投与には、錠剤、硬または軟ゼラチンカプセル剤、
懸濁剤、顆粒剤、散剤等の形態で；そして非経口投与に
は、注射用液剤または懸濁剤等の形態で固形または液体
賦形剤または希釈剤を用いて従来法で処方する。

【００４９】本発明は、用いる２または３種の活性物質
を同じ医薬組成物の一部として共に投与するＡＤＨＤの
治療法、及びこれらの活性物質を多剤併用療法の恩恵を
得るために設計された適切な薬剤投与計画の一部として
別々に投与する方法の両方に関する。適切な薬剤投与計
画、投与する各服用量、および各活性物質の服用間の特
定の間隔は、治療する患者、どれだけ薬物が許容される
か、および症状の重篤度に依存する。それでも尚、治療
する動物の種及びこの医薬に対するその個々の応答なら
びに選択した医薬処方物の型並びにこのような投与を実
施する期間および間隔に依存して変動があるかもしれな
い。或る場合には、前述の範囲の下限を下回る用量水準
が、非常に適切であるかもしれず、一方、別の場合に
は、更に大きい用量を、有害な副作用を起こすことなく
用いることができるが、但し、このような大きい用量
は、一日を通じた投与の初めにいくつかの小さい用量に
分割する。

【００５０】本発明の併用法には、所望の組み合わせた
活性が一つの化合物または薬学的に許容することのでき
る塩に存在する方法が含まれる。一つより多い医薬活性
（例えば、５ＨＴ_１ＡアゴニズムおよびＤ_２アゴニズ
ム）を示す本発明の医薬組成物には、所望の全ての医薬
活性が、一つの化合物または薬学的に許容することので
きる塩に存在する医薬組成物が含まれる。

【００５１】本発明の医薬組成物および方法に用いるα
_２アドレナリン受容体リガンド、α _１アドレナリン受容
体リガンド、Ｄ_２受容体アゴニスト、ＮＥＲＵＩ、５Ｈ
Ｔ_{１ Ａ}受容体アゴニスト、およびコリンエステラーゼ阻
害物質は、以後、゛治療薬物゛とも称する。治療薬物は、
治療薬物は、投与される各活性物質の合計量が上記の指
針内に入るように１回または分割量で、毎日経口または
非経口経路のいずれかを経て投与することができる。

【００５２】治療薬物は、単独で、または薬学的に許容
することのできる担体もしくは希釈剤と組み合わせて、
前に示した経路のいずれかにより投与することができ、
このような投与は、１回または複数回量で行うことがで
きる。更に詳しくは、本発明の治療薬物は、種々の異な
る剤形で投与することができる、即ち、錠剤、カプセル
剤、トローチ剤(lozenges)、トローチ剤(troches)、ハ
ードキャンディー剤、坐剤、水性懸濁剤、注射用液剤、
エリキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許
容することのできる不活性担体と組み合わせることがで
きる。このような担体としては、固形希釈剤または賦形
剤、滅菌水性媒体および種々の無毒の有機溶媒等が挙げ
られる。更には、経口医薬組成物は、適切に甘味付けお
よび／または着香することができる。通常、本発明の治
療化合物は、別々に投与する（即ち、同じ医薬組成物中
にはない）場合、このような剤形中に約５．０重量％か
ら約７０重量％の範囲の濃度水準で存在する。

【００５３】経口投与には、デンプン（好ましくはトウ
モロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アル
ギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊
剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン
およびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶
セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐
酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添
加物を含有する錠剤を用いることができる。更に、ステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび
タルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にはしばしば非常
に有用である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプ
セル剤中の賦形剤として用いることもでき、これに関連
する好ましい材料としては、やはり、ラクトース即ち乳
糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げら
れる。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシ
ル剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせの
ような希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色
剤もしくは染料、ならびに、そのように所望であれば、
乳化剤および／または懸濁化剤と本有効成分を組み合わ
せることができる。

【００５４】非経口投与には、ゴマもしくは落花生油、
または水性プロピレングリコールのいずれか中の治療薬
物の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要であ
れば適切に緩衝化すべきであり、液体希釈剤は、初めに
等張にすべきである。これらの水性液剤は、静脈注射目
的に好適である。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮
下注射目的に好適である。滅菌条件下でのこれら全ての
液剤の調製は、当業者等に周知の標準製薬技法により容
易に達成される。

【００５５】以下の例は、本発明を具体的に説明するこ
とのみを意図するものであり、その範囲を制限するもの
と解釈すべきではない。

【００５６】ブロモクリプチン（パーロデル）の範囲
は、約０．００１から約０．１５ｍｇ／ｋｇ／日であ
る。メチルフェニデート（リタリン）の範囲は、約０．
０１から約０．８５ｍｇ／ｋｇ／日である。ペルゴリド
（パーマックス）の範囲は、約０．０００７から約０．
０７ｍｇ／ｋｇ／日である。ロピニロール（レクイッ
プ）の範囲は、約０．０１から約０．０４３ｍｇ／ｋｇ
／日である。プラミペキソール（ミラペックス）の範囲
は、約０．００５から約０．０６４ｍｇ／ｋｇ／日であ
る。ペモリン（シラート）の範囲は、約０．１から約
１．６ｍｇ／ｋｇ／日である。アンフェタミン（アデロ
ール）の範囲は、約０．０５から約０．６ｍｇ／ｋｇ／
日である。デキストロアンフェタミン（デキセドリン）
の範囲は、約０．０７から約０．８５ｍｇ／ｋｇ／日で
ある。カベルゴリン（ドスチネックス）の範囲は、約
０．００３６ｍｇ／ｋｇから約０．０１４３ｍｇ／ｋｇ
を週に２回である。ブスピロン（ブスパル）の範囲は、
約０．０７から約０．８５ｍｇ／ｋｇ／日である。スネ
ピトロンの範囲は、約０．０１から約０．３ｍｇ／ｋｇ
／日である。ゲピロンの範囲は、約０．０５から約１．
４ｍｇ／ｋｇ／日である。イプサピロンの範囲は、約
０．０５から約０．４ｍｇ／ｋｇ／日である。フレシノ
キサンの範囲は、約０．００１から約０．０７ｍｇ／ｋ
ｇ／日である。ヨヒンビンの範囲は、約０．０１から約
０．２ｍｇ／ｋｇ／日である。イダゾキサンの範囲は、
約０．０７から約２．０ｍｇ／ｋｇ／日である。クロニ
ジン（カタプレス）の範囲は、約０．００１から約０．
０３４ｍｇ／ｋｇ／日である。トモキセチンの範囲は、
約０．１から約１．１ｍｇ／ｋｇ／日である。モダフィ
ニル（プロビギル）の範囲は、約１．０から約５．７ｍ
ｇ／ｋｇ／日である。ブプロピオン（ウェルブトリン）
の範囲は、約１．０から約４．３ｍｇ／ｋｇ／日であ
る。ベンラファキシン（エフェキソール）の範囲は、約
０．１５から約５．４ｍｇ／ｋｇ／日である。ドネペジ
ル（アリセプト（商標））の範囲は、約０．０１から約
０．１５ｍｇ／ｋｇ／日である。タクリン（コグネック
ス（商標））の範囲は、約０．１から約２．３ｍｇ／ｋ
ｇ／日である。リバスチグミン（エキセロン（商標））
の範囲は、約０．１から約０．１ｍｇ／ｋｇ／日であ
る。フィゾスチグミン（シナプトン）の範囲は、約０．
０１から約０．４ｍｇ／ｋｇ／日である。ガランタミン
（レミニル）の範囲は、約０．０５から約０．５ｍｇ／
ｋｇ／日である。メトリホナート（プロメム）の範囲
は、約０．１から約５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。ネオ
スチグミン（プロスチグミン）の範囲は、約０．１から
約５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。イコペジル（注これは
＝ＣＰ−１１８，９５４）の範囲は、約０．００１から
約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日である。

フロントページの続き (72)発明者 エドマンド パトリック ハリガン アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 (72)発明者 ジョサム ワーズワース コー アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 (72)発明者 ブライアン トーマス オニール アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 (72)発明者 スティーブン ブラッドリー サンズ アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 AA27 MA02 ZA021 ZC202 ZC412 ZC752

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 注意欠陥・多動障害の治療のための医薬
   組成物であって、（ａ）ニコチン受容体部分的アゴニス
   トまたは薬学的に許容することのできるその塩；（ｂ）
   α_２アドレナリン受容体リガンド、α_１アドレナリン受
   容体リガンド、Ｄ _２受容体アゴニスト、ＮＥＲＵＩ、５
   ＨＴ_１Ａ受容体アゴニスト、および／またはコリンエス
   テラーゼ阻害物質または薬学的に許容することのできる
   その塩；ならびに（ｃ）薬学的に許容することのできる
   担体｛ここで、上記の活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、組成
   物を、注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）の治療に効果的
   であるようにする量で存在する｝を含む、前記医薬組成
   物。
2. 【請求項２】 α_２アドレナリン受容体アンタゴニスト
   が、シナプス前膜α _２アドレナリンアンタゴニストまた
   はシナプス後膜α_２アドレナリン受容体アゴニストであ
   る、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 当該ニコチン受容体部分的アゴニスト
   が、以下から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物：
   ９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
   １，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジア
   ゾシン−８−オン；９−クロロ−１，２，３，４，５，
   ６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−
   ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フルオロ−
   １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
   ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−
   オン；９−エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
   ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，
   ５］ジアゾシン−８−オン；９−メチル−１，２，３，
   ４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
   ［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−
   フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
   １，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジア
   ゾシン−８−オン；９−ビニル−１，２，３，４，５，
   ６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−
   ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−ブロモ−３
   −メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
   １，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジア
   ゾシン−８−オン；３−ベンジル−９−ブロモ−１，
   ２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−
   ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ
   ン；３−ベンジル−９−クロロ−１，２，３，４，５，
   ６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−
   ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−アセチル−
   １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
   ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ
   ン；９−ヨード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド
   ロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジ
   アゾシン−８−オン；９−シアノ−１，２，３，４，
   ５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，
   ２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−エチニル
   −１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
   タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−
   オン；９−（２−プロペニル）−１，２，３，４，５，
   ６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２
   ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−プロ
   ピル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
   ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン
   −８−オン；９−カルボメトキシ−１，２，３，４，
   ５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，
   ２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボキ
   シアルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ
   −１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジア
   ゾシン−８−オン；９−（２，６−ジフルオロフェニ
   ル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５
   −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−
   ８−オン；９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘ
   キサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］
   ［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−フルオロ
   フェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
   １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾ
   シン−８−オン；９−（４−フルオロフェニル）−１，
   ２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−
   ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
   ９−（３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，
   ６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２
   ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（３，５−
   ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキ
   サヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，
   ５］ジアゾシン−８−オン；９−（２，４−ジフルオロ
   フェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
   １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾ
   シン−８−オン；９−（２，５−ジフルオロフェニル）
   −１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
   タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−
   オン；６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテト
   ラシクロ［９．３．１．０^{２， １０}．０^４，８］ペンタ
   デカ−２（１０），３，８−トリエン；５−オキソ−
   ６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０
   ^２，１０．０^{４， ８}］ペンタデカ−２（１０），３，８
   −トリエン；６−オキソ−５，７，１３−トリアザテト
   ラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタ
   デカ−２（１０），３，８−トリエン；４，５−ジフル
   オロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．
   ０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；５−
   フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０
   ^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−４−カ
   ルボニトリル；４−エチニル−５−フルオロ−１０−ア
   ザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
   （７），３，５−トリエン；５−エチニル−１０−アザ
   −トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
   （７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；６−
   メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジアザテ
   トラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^４，８］ペン
   タデカ−２（１０），３，８−トリエン；１０−アザ−
   トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
   （７），３，５−トリエン；４−フルオロ−１０−アザ
   −トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
   （７），３，５−トリエン；４−メチル−１０−アザ−
   トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
   （７），３，５−トリエン；４−トリフルオロメチル−
   １０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデ
   カ−２（７），３，５−トリエン；４−ニトロ−１０−
   アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
   （７），３，５−トリエン；７−メチル−５，７，１３
   −トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０
   ^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラ
   エン；６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシク
   ロ［９．３．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−
   ２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチ
   ル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．
   １．０^{２， １０}．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），
   ３，５，８−テトラエン；６−メチル−７−フェニル−
   ５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０
   ^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，
   ５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，８，１４
   −トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１１}．
   ０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−
   ペンタエン；５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１
   ０．３．１．０^２，１１．０^４，９］ヘキサデカ−２
   （１１），３，５，７，９−ペンタエン；１４−メチル
   −５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．
   １．０^{２，１ １}．０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），
   ３，５，７，９−ペンタエン；５−オキサ−７，１３−
   ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^{４，
   ８}］ペンタデカ−２（１０），３，６，８−テトラエ
   ン；６−メチル−５−オキサ−７，１３−ジアザテトラ
   シクロ［９．３．１．０^{２， １０}．０^４，８］ペンタデ
   カ−２（１０），３，６，８−テトラエン；４−クロロ
   −１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデ
   カ−２（７），３，５−トリエン；シアン化１０−アザ
   トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
   （７），３，５−トリエン−４−イル；１−（１０−ア
   ザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
   （７），３，５−トリエン−４−イル）−１−エタノ
   ン；１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ド
   デカ−２（７），３，５−トリエン−４−オール；７−
   メチル−５−オキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ
   ［９．３．１．０^{２， １０}．０^４，８］ペンタデカ−
   ２，４（８），６，９−テトラエン；４，５−ジクロロ
   −１０−アザトリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデ
   カ−２（７），３，５−トリエン；１１−アザトリシク
   ロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，
   ５−トリエン−５−カルボニトリル；１−［１１−アザ
   トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
   （７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノ
   ン；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０
   ^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−
   イル］−１−プロパノン；４−フルオロ−１１−アザト
   リシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
   （７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；５−
   フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０
   ^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−
   カルボニトリル；６−メチル−７−チア−５，１４−ジ
   アザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２， １０}．０
   ^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラ
   エン；６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシク
   ロ［１０．３．１．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ
   −２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメ
   チル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．
   ３．１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２（１
   ０），３，５，８−テトラエン；５，７，１４−トリア
   ザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０．
   ０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テト
   ラエン；５，６−ジメチル−５，７，１４−トリアザテ
   トラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘ
   キサデカ−２（１０），３，６，８−テトラエン；５−
   メチル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．
   ３．１．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１
   ０），３，６，８−テトラエン；６−（トリフルオロメ
   チル）−７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１
   ０．３．１．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２
   （１０），３，５，８−テトラエン；５，８，１５−ト
   リアザテトラシクロ［１１．３．１．０^２，１１．０
   ^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペ
   ンタエン；７−メチル−５，８，１５−トリアザテトラ
   シクロ［１１．３．１．０^２，１１．０^４，９］ヘプタ
   デカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；６−
   メチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．
   ３．１．０^２，１１．０^４，９］ヘプタデカ−２（１
   １），３，５，７，９−ペンタエン；６，７−ジメチル
   −５，８，１５−トリアザテトラシクロ［１１．３．
   １．０^{２ ，１１}．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），
   ３，５，７，９−ペンタエン；７−オキサ−５，１４−
   ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０．０^{４
   ，８}］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエ
   ン；６−メチル−７−オキサ−５，１４−ジアザテトラ
   シクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサ
   デカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；５−メチ
   ル−７−オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１
   ０．３．１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２
   （１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５−
   オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．
   １．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），
   ３，６，８−テトラエン；７−メチル−５−オキサ−
   ６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２
   ，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，
   ８−テトラエン；４，５−ジフルオロ−１１−アザトリ
   シクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），
   ３，５−トリエン；４−クロロ−５−フルオロ−１１−
   アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
   （７），３，５−トリエン；５−クロロ−４−フルオロ
   −１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリ
   デカ−２（７），３，５−トリエン；４−（１−エチニ
   ル）−５−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．
   １．０ ^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエ
   ン；５−（１−エチニル）−４−フルオロ−１１−アザ
   トリシクロ［７．３．１．０ ^２，７］トリデカ−２
   （７），３，５−トリエン；５，６−ジフルオロ−１１
   −アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ
   −２，４，６−トリエン；６−トリフルオロメチル−１
   １−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデ
   カ−２，４，６−トリエン；６−メトキシ−１１−アザ
   −トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
   （７），３，５−トリエン；１１−アザ−トリシクロ
   ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
   −トリエン−６−オール；６−フルオロ−１１−アザ−
   トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
   （７），３，５−トリエン；１１−アザ−トリシクロ
   ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
   −トリエン−５−オール；４−ニトロ−１１−アザ−ト
   リシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
   （７），３，５−トリエン；５−ニトロ−１１−アザ−
   トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
   （７），３，５−トリエン；５−フルオロ−１１−アザ
   −トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
   （７），３，５−トリエン；６−ヒドロキシ−５−メト
   キシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．
   ０^{２， ７}］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；並
   びにそれらの薬学的に許容することのできる塩及びそれ
   らの光学異性体。
4. 【請求項４】 当該ニコチン受容体部分的アゴニスト
   が、以下から選ばれる、請求項３に記載の医薬組成物：
   ９−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
   １，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジア
   ゾシン−８−オン；９−クロロ−１，２，３，４，５，
   ６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−
   ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フルオロ−
   １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
   ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−
   オン；９−アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサ
   ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，
   ５］ジアゾシン−８−オン；９−ヨード−１，２，３，
   ４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
   ［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−シ
   アノ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５
   −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−
   ８−オン；９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，
   ６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２
   ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボキシ
   アルデヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
   １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾ
   シン−８−オン；９−（２，６−ジフルオロフェニル）
   −１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
   タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−
   オン；９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサ
   ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，
   ５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−フルオロフェニ
   ル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５
   −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−
   ８−オン；６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，
   １３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．
   ０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエ
   ン；４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．
   １．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
   ４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ
   ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−
   トリエン；４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．
   ３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエ
   ン；６−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ
   ［９．３．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２
   （１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル
   −５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．
   １．０^{２ ，１１}．０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），
   ３，５，７，９−ペンタエン；５，８，１４−トリアザ
   テトラシクロ［１０．３．１．０^２，１１．０^４，９］
   ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエ
   ン；５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．
   ３．１．０^２，１０．０^{４， ８}］ペンタデカ−２（１
   ０），３，６，８−テトラエン；６−メチル−５−オキ
   サ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０
   ^{２， １０}．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，
   ６，８−テトラエン；シアン化１０−アザトリシクロ
   ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−
   トリエン−４−イル；１−（１０−アザトリシクロ
   ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−
   トリエン−４−イル）−１−エタノン；１１−アザトリ
   シクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），
   ３，５−トリエン−５−カルボニトリル；１−［１１−
   アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
   （７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノ
   ン；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０
   ^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−
   イル］−１−プロパノン；４−フルオロ−１１−アザト
   リシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
   （７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；５−
   フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０
   ^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−
   カルボニトリル；６−メチル−７−チア−５，１４−ジ
   アザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２， １０}．０
   ^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラ
   エン；６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシク
   ロ［１０．３．１．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ
   −２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメ
   チル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．
   ３．１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２（１
   ０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−７−オキ
   サ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０
   ^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，
   ５，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−７，１
   ４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０}．
   ０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テト
   ラエン；５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ
   ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２，４，６−トリ
   エン；６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシク
   ロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２，４，６−ト
   リエン；６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．
   ３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリ
   エン；６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．
   ３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリ
   エン；１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．
   ０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５
   −オール、並びにそれらの薬学的に許容することのでき
   る塩及びそれらの光学異性体。
5. 【請求項５】 Ｄ_２受容体アゴニストが、ペルゴリド、
   ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、
   ペモリン、カベルゴリン、アンフェタミン、メチルフェ
   ニデート、デキストロアンフェタミン及びそれらの薬学
   的に許容することのできる塩から選ばれる、請求項１に
   記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 ５ＨＴ_１Ａ受容体アゴニストが、ブスピ
   ロン、ゲピロン、イプサピロン、フレシノキサン、スネ
   ピトロン、および明細書で定義される通りの一般式Ｉの
   ビス−アザ二環式化合物並びにそれらの薬学的に許容す
   ることのできる塩から選ばれる、請求項１に記載の医薬
   組成物。
7. 【請求項７】 α_２アドレナリン受容体アンタゴニスト
   薬物が、ヨヒンビン、イダゾキサンおよびクロニジン並
   びにそれらの薬学的に許容することのできる塩から選ば
   れる、請求項２に記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 α_１アドレナリン受容体アゴニストが、
   モダフィニル及びその薬学的に許容することのできる塩
   から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】 ノルエピネフリン再吸収阻害物質が、ト
   モキセチン、ブプロピオン、およびベンラファキシン並
   びにそれらの薬学的に許容することのできる塩から選ば
   れる、請求項１に記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 コリンエステラーゼ阻害物質が、ドネ
    ペジル、タクリン、リバスチグミン、フィゾスチグミ
    ン、ガランタミン、メトリホナート、ネオスチグミン、
    およびイコペジル並びにそれらの薬学的に許容すること
    のできる塩から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成
    物。
11. 【請求項１１】 ＡＤＨＤの治療法であって、哺乳類
    に、それぞれ、（ａ）ニコチン受容体部分的アゴニスト
    または薬学的に許容することのできるその塩；（ｂ）α
    _２アドレナリン受容体リガンド、α_１アドレナリン受容
    体リガンド、Ｄ _２受容体アゴニスト、ＮＥＲＵＩ、５Ｈ
    Ｔ_１Ａ受容体アゴニスト、および／またはコリンエステ
    ラーゼ阻害物質または薬学的に許容することのできるそ
    の塩；ならびに（ｃ）薬学的に許容することのできる担
    体｛ここで、上記の活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、組成物
    を、注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）の治療に効果的で
    あるようにする量で存在する｝を投与することを含む、
    前記方法。
12. 【請求項１２】 用いられるα_２アドレナリン受容体リ
    ガンドが、シナプス前膜α_２アドレナリンアンタゴニス
    トまたはシナプス後膜α_２アドレナリン受容体アゴニス
    トである、請求項１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 ニコチン部分的アゴニストが、以下か
    ら選ばれる、請求項１１に記載の方法：９−ブロモ−
    １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
    ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−
    オン；９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
    ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，
    ５］ジアゾシン−８−オン；９−フルオロ−１，２，
    ３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
    ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９
    −エチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
    １，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジア
    ゾシン−８−オン；９−メチル−１，２，３，４，５，
    ６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−
    ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−フェニル−
    １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
    ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−
    オン；９−ビニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
    ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，
    ５］ジアゾシン−８−オン；９−ブロモ−３−メチル−
    １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
    ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−
    オン；３−ベンジル−９−ブロモ−１，２，３，４，
    ５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，
    ２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；３−ベンジ
    ル−９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒド
    ロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］
    ジアゾシン−８−オン；９−アセチル−１，２，３，
    ４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
    ［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−ヨ
    ード−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５
    −メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−
    ８−オン；９−シアノ−１，２，３，４，５，６−ヘキ
    サヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，
    ５］ジアゾシン−８−オン；９−エチニル−１，２，
    ３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
    ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−
    （２−プロペニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサ
    ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，
    ５］ジアゾシン−８−オン；９−（２−プロピル）−
    １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
    ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ
    ン；９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘ
    キサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］
    ［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボキシアル
    デヒド−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
    ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン
    −８−オン；９−（２，６−ジフルオロフェニル）−
    １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
    ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ
    ン；９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
    ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］
    ジアゾシン−８−オン；９−（２−フルオロフェニル）
    −１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
    タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−
    オン；９−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，
    ４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド
    ［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−
    （３−フルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−
    ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］
    ［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−（３，５−ジフ
    ルオロフェニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
    ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］
    ジアゾシン−８−オン；９−（２，４−ジフルオロフェ
    ニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，
    ５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン
    −８−オン；９−（２，５−ジフルオロフェニル）−
    １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
    ノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オ
    ン；６−メチル−５−オキソ−６，１３−ジアザテトラ
    シクロ［９．３．１．０^{２， １０}．０^４，８］ペンタデ
    カ−２（１０），３，８−トリエン；５−オキソ−６，
    １３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．
    ０^{４， ８}］ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエ
    ン；６−オキソ−５，７，１３−トリアザテトラシクロ
    ［９．３．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２
    （１０），３，８−トリエン；４，５−ジフルオロ−１
    ０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ
    −２（７），３，５−トリエン；５−フルオロ−１０−
    アザ−トリシクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２
    （７），３，５−トリエン−４−カルボニトリル；４−
    エチニル−５−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ
    ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−
    トリエン；５−エチニル−１０−アザ−トリシクロ
    ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−
    トリエン−４−カルボニトリル；６−メチル−５−チア
    −５−ジオキサ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．
    ３．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２（１
    ０），３，８−トリエン；１０−アザ−トリシクロ
    ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−
    トリエン；４−フルオロ−１０−アザ−トリシクロ
    ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−
    トリエン；４−メチル−１０−アザ−トリシクロ［６．
    ３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエ
    ン；４−トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ
    ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−
    トリエン；４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．
    ３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエ
    ン；７−メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ
    ［９．３．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２
    （１０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−５，
    ７，１３−トリアザテトラシクロ［９．３．１．０
    ^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，
    ５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−５，７，１３
    −トリアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２， １０}．０
    ^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テトラ
    エン；６−メチル−７−フェニル−５，７，１３−トリ
    アザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．
    ０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，５，８−テト
    ラエン；６，７−ジメチル−５，８，１４−トリアザテ
    トラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１１}．０^４，９］ヘ
    キサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；
    ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．
    ０^２，１１．０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，
    ５，７，９−ペンタエン；１４−メチル−５，８，１４
    −トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２，１ １}．
    ０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−
    ペンタエン；５−オキサ−７，１３−ジアザテトラシク
    ロ［９．３．１．０^２，１０．０^{４， ８}］ペンタデカ−
    ２（１０），３，６，８−テトラエン；６−メチル−５
    −オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．
    １．０^{２， １０}．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），
    ３，６，８−テトラエン；４−クロロ−１０−アザトリ
    シクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），
    ３，５−トリエン；シアン化１０−アザトリシクロ
    ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−
    トリエン−４−イル；１−（１０−アザトリシクロ
    ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−
    トリエン−４−イル）−１−エタノン；１０−アザトリ
    シクロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），
    ３，５−トリエン−４−オール；７−メチル−５−オキ
    サ−６，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０
    ^{２， １０}．０^４，８］ペンタデカ−２，４（８），６，
    ９−テトラエン；４，５−ジクロロ−１０−アザトリシ
    クロ［６．３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，
    ５−トリエン；１１−アザトリシクロ［７．３．１．０
    ^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−
    カルボニトリル；１−［１１−アザトリシクロ［７．
    ３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリ
    エン−５−イル］−１−エタノン；１−［１１−アザト
    リシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
    （７），３，５−トリエン−５−イル］−１−プロパノ
    ン；４−フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．
    １．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン
    −５−カルボニトリル；５−フルオロ−１１−アザトリ
    シクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），
    ３，５−トリエン−４−カルボニトリル；６−メチル−
    ７−チア−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．
    １．０^{２， １０}．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），
    ３，５，８−テトラエン；６−メチル−５，７，１４−
    トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^２，１０．０
    ^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラ
    エン；６，７−ジメチル−５，７，１４−トリアザテト
    ラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキ
    サデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；５，
    ７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０
    ^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，
    ５，８−テトラエン；５，６−ジメチル−５，７，１４
    −トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０}．
    ０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テト
    ラエン；５−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシ
    クロ［１０．３．１．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデ
    カ−２（１０），３，６，８−テトラエン；６−（トリ
    フルオロメチル）−７−チア−５，１４−ジアザテトラ
    シクロ［１０．３．１．０^２，１０．０^４，８］ヘキサ
    デカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；５，８，
    １５−トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０
    ^２，１１．０^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，
    ５，７，９−ペンタエン；７−メチル−５，８，１５−
    トリアザテトラシクロ［１１．３．１．０^２，１１．０
    ^４，９］ヘプタデカ−２（１１），３，５，７，９−ペ
    ンタエン；６−メチル−５，８，１５−トリアザテトラ
    シクロ［１１．３．１．０^２，１１．０^４，９］ヘプタ
    デカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；６，
    ７−ジメチル−５，８，１５−トリアザテトラシクロ
    ［１１．３．１．０^{２ ，１１}．０^４，９］ヘプタデカ−
    ２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；７−オキサ
    −５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０
    ^２，１０．０^{４ ，８}］ヘキサデカ−２（１０），３，
    ５，８−テトラエン；６−メチル−７−オキサ−５，１
    ４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０}．
    ０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テト
    ラエン；５−メチル−７−オキサ−６，１４−ジアザテ
    トラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘ
    キサデカ−２（１０），３，５，８−テトラエン；６−
    メチル−５−オキサ−７，１４−ジアザテトラシクロ
    ［１０．３．１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−
    ２（１０），３，６，８−テトラエン；７−メチル−５
    −オキサ−６，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．
    １．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），
    ３，６，８−テトラエン；４，５−ジフルオロ−１１−
    アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
    （７），３，５−トリエン；４−クロロ−５−フルオロ
    −１１−アザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリ
    デカ−２（７），３，５−トリエン；５−クロロ−４−
    フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０
    ^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；４−
    （１−エチニル）−５−フルオロ−１１−アザトリシク
    ロ［７．３．１．０ ^２，７］トリデカ−２（７），３，
    ５−トリエン；５−（１−エチニル）−４−フルオロ−
    １１−アザトリシクロ［７．３．１．０ ^２，７］トリデ
    カ−２（７），３，５−トリエン；５，６−ジフルオロ
    −１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］ト
    リデカ−２，４，６−トリエン；６−トリフルオロメチ
    ル−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］
    トリデカ−２，４，６−トリエン；６−メトキシ−１１
    −アザ−トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ
    −２（７），３，５−トリエン；１１−アザ−トリシク
    ロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，
    ５−トリエン−６−オール；６−フルオロ−１１−アザ
    −トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
    （７），３，５−トリエン；１１−アザ−トリシクロ
    ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
    −トリエン−５−オール；４−ニトロ−１１−アザ−ト
    リシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
    （７），３，５−トリエン；５−ニトロ−１１−アザ−
    トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
    （７），３，５−トリエン；５−フルオロ−１１−アザ
    −トリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
    （７），３，５−トリエン；６−ヒドロキシ−５−メト
    キシ−１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．
    ０^{２， ７}］トリデカ−２（７），３，５−トリエン；な
    らびに薬学的に許容することのできるその塩および光学
    異性体。
14. 【請求項１４】 ニコチン部分的アゴニストが、以下か
    ら選ばれる、請求項１３に記載の方法：９−ブロモ−
    １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタ
    ノ−ピリド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−
    オン；９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒ
    ドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２−ａ］［１，
    ５］ジアゾシン−８−オン；９−フルオロ−１，２，
    ３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
    ド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９
    −アセチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
    １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾ
    シン−８−オン；９−ヨード−１，２，３，４，５，６
    −ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］
    ［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−シアノ−１，
    ２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−
    ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
    ９−カルボメトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサ
    ヒドロ−１，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，
    ５］ジアゾシン−８−オン；９−カルボキシアルデヒド
    −１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メ
    タノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−
    オン；９−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，
    ３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリ
    ド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；９−
    フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−
    １，５−メタノ−ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾ
    シン−８−オン；９−（２−フルオロフェニル）−１，
    ２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−
    ピリド［１，２ａ］［１，５］ジアゾシン−８−オン；
    ６−メチル−５−チア−５−ジオキサ−６，１３−ジア
    ザテトラシクロ［９．３．１．０^２，１０．０^４，８］
    ペンタデカ−２（１０），３，８−トリエン；４−フル
    オロ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．
    ０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；４−
    トリフルオロメチル−１０−アザ−トリシクロ［６．
    ３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエ
    ン；４−ニトロ−１０−アザトリシクロ［６．３．１．
    ０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；６−
    メチル−５，７，１３−トリアザテトラシクロ［９．
    ３．１．０^２，１０．０^４，８］ペンタデカ−２（１
    ０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメチル−
    ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．
    ０^{２ ，１１}．０^４，９］ヘキサデカ−２（１１），３，
    ５，７，９−ペンタエン；５，８，１４−トリアザテト
    ラシクロ［１０．３．１．０^２，１１．０^４，９］ヘキ
    サデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタエン；５
    −オキサ−７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．
    １．０^２，１０．０^{４， ８}］ペンタデカ−２（１０），
    ３，６，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−
    ７，１３−ジアザテトラシクロ［９．３．１．０^{２，
    １０}．０^４，８］ペンタデカ−２（１０），３，６，８
    −テトラエン；シアン化１０−アザトリシクロ［６．
    ３．１．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエ
    ン−４−イル；１−（１０−アザトリシクロ［６．３．
    １．０^２，７］ドデカ−２（７），３，５−トリエン−
    ４−イル）−１−エタノン；１１−アザトリシクロ
    ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５
    −トリエン−５−カルボニトリル；１−［１１−アザト
    リシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
    （７），３，５−トリエン−５−イル］−１−エタノ
    ン；１−［１１−アザトリシクロ［７．３．１．０
    ^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５−
    イル］−１−プロパノン；４−フルオロ−１１−アザト
    リシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２
    （７），３，５−トリエン−５−カルボニトリル；５−
    フルオロ−１１−アザトリシクロ［７．３．１．０
    ^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−４−
    カルボニトリル；６−メチル−７−チア−５，１４−ジ
    アザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２， １０}．０
    ^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，５，８−テトラ
    エン；６−メチル−５，７，１４−トリアザテトラシク
    ロ［１０．３．１．０^２，１０．０^４，８］ヘキサデカ
    −２（１０），３，５，８−テトラエン；６，７−ジメ
    チル−５，７，１４−トリアザテトラシクロ［１０．
    ３．１．０^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２（１
    ０），３，５，８−テトラエン；６−メチル−７−オキ
    サ−５，１４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０
    ^{２ ，１０}．０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，
    ５，８−テトラエン；６−メチル−５−オキサ−７，１
    ４−ジアザテトラシクロ［１０．３．１．０^{２ ，１０}．
    ０^４，８］ヘキサデカ−２（１０），３，６，８−テト
    ラエン；５，６−ジフルオロ−１１−アザ−トリシクロ
    ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２，４，６−トリ
    エン；６−トリフルオロメチル−１１−アザ−トリシク
    ロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２，４，６−ト
    リエン；６−メトキシ−１１−アザ−トリシクロ［７．
    ３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリ
    エン；６−フルオロ−１１−アザ−トリシクロ［７．
    ３．１．０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリ
    エン；１１−アザ−トリシクロ［７．３．１．
    ０^２，７］トリデカ−２（７），３，５−トリエン−５
    −オールならびに薬学的に許容することのできるその塩
    および光学異性体。
15. 【請求項１５】 Ｄ_２受容体アゴニストが、ペルゴリ
    ド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソー
    ル、ペモリン、カベルゴリン、アンフェタミンおよびメ
    チルフェニデート、およびデキストロアンフェタミン及
    びそれらの薬学的に許容することのできる塩から選ばれ
    る、請求項１１に記載の方法。
16. 【請求項１６】 ５ＨＴ_１Ａ受容体アゴニストが、ブス
    ピロン、ゲピロン、イプサピロン、フレシノキサン、ス
    ネピトロン、および明細書で定義される一般式Ｉのビス
    −アザ二環式化合物並びにそれらの薬学的に許容するこ
    とのできる塩から選ばれる、請求項１１に記載の方法。
17. 【請求項１７】 α_２アドレナリン受容体アンタゴニス
    トが、ヨヒンビン、イダゾキサンおよびクロニジン並び
    にそれらの薬学的に許容することのできる塩から選ばれ
    る、請求項１２に記載の方法。
18. 【請求項１８】 α_１アドレナリン受容体アゴニスト
    が、モダフィニル及びそれらの薬学的に許容することの
    できる塩から選ばれる、請求項１１に記載の方法。
19. 【請求項１９】 ノルエピネフリン再吸収阻害物質が、
    トモキセチン、ブプロピオン、およびベンラファキシン
    並びにそれらの薬学的に許容することのできる塩から選
    ばれる、請求項１１に記載の方法。
20. 【請求項２０】 コリンエステラーゼ阻害物質が、ドネ
    ペジル、タクリン、リバスチグミン、フィゾスチグミ
    ン、ガランタミン、メトリホナート、ネオスチグミン、
    およびイコペジル並びにそれらの薬学的に許容すること
    のできる塩から選ばれる、請求項１１に記載の方法。