JP2002286712A - プローブ担体及びその製造方法 - Google Patents

プローブ担体及びその製造方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 大量生産に好適な構成を有するプローブ担体
及びその製造方法を提供すること。 【解決手段】 それぞれが異なるプローブを固定した中
空部材を概ね平行に配置し、かつ各端部を揃えた束を形
成し、この端部側に結着材を充填固化させて得られた固
定部を、中空部材の軸方向と交叉する面で所定に厚さで
切断して、所定のプローブの固定領域が配置された面を
有するプローブ担体を得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、標的物質を検出す
るためのプローブを固定したプローブ担体及びその製造
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】遺伝子ＤＮＡの塩基配列の解析、あるい
は、同時に多項目に関し、高信頼性で遺伝子診断などを
行う際、目的とする塩基配列を有するＤＮＡを複数種の
プローブを用いて選別することが必要となる。この選別
作業に利用されるプローブ複数種を提供する手段とし
て、ＤＮＡマイクロチップが注目を浴びている。また、
薬剤等のハイスループット・スクリーニングやコンビナ
トリアル・ケミストリーにおいても、対象となるタンパ
ク質や、薬物の溶液を多数（例えば、９６種、３８４
種、１５３６種）を並べ、秩序立ったスクリーニングを
行うことが必要となる。その目的で多数種の薬剤を配列
するための手法、その状態での自動化されたスクリーニ
ング技術、専用の装置、一連のスクリーニング操作を制
御し、また結果を統計的に処理するためのソフトウェア
等も開発されてきている。
【０００３】これら並列的なスクリーニング作業は、基
本的に、評価すべき物質に対して、選別する手段となる
既知のプローブを多数並べてなる、いわゆるプローブ・
アレイを利用することで、同じ条件の下、プローブに対
する作用、反応などの有無を検出するものである。一般
的に、どのようなプローブに対する作用、反応を利用す
るかは予め決定されており、従って、ひとつのプローブ
・アレイに搭載されるプローブ種は、例えば、塩基配列
の異なる一群のＤＮＡプローブなど、大きく区分すると
一種類の物質である。すなわち、一群のプローブに利用
される物質は、例えば、ＤＮＡ、タンパク質、合成され
た化学物質（薬剤）などである。多くの場合、一群をな
すプローブ複数種からなるプローブ・アレイを用いるこ
とが多いが、スクリーニング作業性質によっては、プロ
ーブとして、同一の塩基配列を有するＤＮＡ、同一のア
ミノ酸配列を有するタンパク質、同一の化学物質を多数
点並べ、アレイ状とした形態を利用することもあり得
る。これらは主として薬剤スクリーニング等に用いられ
る。
【０００４】一群をなすプローブ複数種からなるプロー
ブ・アレイでは、具体的には、異なる塩基配列を有する
一群のＤＮＡ、異なるアミノ酸配列を有する一群のタン
パク質、あるいは異なる化学物質の一群について、その
一群を構成する複数種を、所定の配列順序に従って、ア
レイ状に基板上などに配置する形態をとることが多い。
なかでも、ＤＮＡプローブ・アレイは、遺伝子ＤＮＡの
塩基配列の解析や、同時に、多項目について、信頼性の
高い遺伝子診断を行う際などに用いられる。
【０００５】基板上にプローブ複数種をアレイ状に固定
する一つの方法として、米国特許(USP)5,424,186号公報
に記載される、光分解性の保護基とフォトリソグラフイ
ーを用いた担体上でのDNAの逐次伸長反応により、互いに
異なる塩基配列を有するDNAプローブをアレイ状に作製
する手法を挙げることができる。この手法を利用すると、
例えば、１ｃｍ2当たり10000種類以上の配列が異なるＤ
ＮＡを搭載したＤＮＡプローブ・アレイの製造も可能で
なる。なお、この手法では、逐次伸長反応によりＤＮＡ
を合成する際、４種の塩基（Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ）毎に、そ
れぞれ専用のフォトマスクを用いてフォトリソグラフイ
ー工程をおこない、アレイの所定箇所に何れかの塩基を
選択的に伸長させることで、所望の塩基配列を有する複
数種のＤＮＡを所定の配列で基板上に合成する。
【０００６】前記の手法とは別な方法として、プローブ
用のＤＮＡを予め合成、精製し、場合によってはその塩
基長を確認した上で、各ＤＮＡをマイクロディスペンサ
ーのようなデバイスにより基板上に供給し、プローブ・
アレイを製造する手法も提案されている。ＰＣＴ公開公
報ＷＯ95/355O5号には、キャピラリーを用いて、ＤＮＡ
をメンブラン上へ供給する手法が記載されている。この
手法を適用すると、原理的には、１ｃｍ2当たり1000個
程度のＤＮＡアレイの製造が可能である。基本的には、
各プローブ毎に一本のキヤピラリー状ディスペンス・デ
バイスでプローブ溶液を基板上の所定位置へ供給し、そ
の作業を繰り返すことで、プローブ・アレイを製造する
手法である。
【０００７】その他の手法として、基板上においてＤＮ
Ａの固相合成を行う際、各伸長段階毎に、インクジェッ
ト法により合成に必要な物質の溶液を基板上に供給する
手法も提案されている。例えば、欧州特許公告公報EP 0
703 825B1号には、ＤＮＡの固相合成において利用され
る、ヌクレオチドモノマー、ならびに、アクティベ−タ
ーをそれぞれ別のピエゾ・ジェット・ノズルより供給す
ることにより、それぞれ所定の塩基配列を有するＤＮＡ
複数種を固相合成する方法が記載されている。このイン
クジェット法による供給（付与）は、上記キャピラリー
を用いた溶液の供給（付与）に比べ、供給量の再現性な
ど信頼性も高く、また、ノズルの構造も微細化が可能な
ものであり、プローブ・アレイの高密度化には適した特
徴を有している。
【０００８】また、特開平11-187900号公報には、プロ
ーブを含む液体をバブルジェット（登録商標）ヘッドに
より液滴として固相に付着させて、プローブを含むスポ
ットを固相上に形成する方法が開示されている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、大量
生産に好適な構成を有するプローブ担体及びその製造方
法を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明にかかるプローブ
担体は、異なるプローブの固定領域の配置面を有するプ
ローブ担体において、各プローブの固定領域が、開口部
を有する輪状部材の少なくとも内壁面に設けられ、各輪
状部材が、各輪状部材間に結着剤が充填されて固定され
ることで前記配置面が形成されていることを特徴とする
ものである。
【００１１】また、本発明にかかるプローブ担体の製造
方法は、異なるプローブの固定領域の配置面を有するプ
ローブ担体の製造方法において、前記固定領域の形成に
必要なプローブを、各プローブごとに中空部材の内部に
固定する工程と、該プローブが固定された中空部材のそ
れぞれを各端部を揃えて各中空部材が概ね平行となるよ
うに束ね、得られた束内の各中空部材間に結着材を充填
し固化させて固定部を形成する工程と、該固定部を、該
固定部内に配置された中空部材の軸方向と交叉する面で
切断して、該切断による切断面に各中空部材の中空部が
開口した面を形成して前記固定領域の配置面を得る工程
とを有することを特徴とするものである。
【００１２】上記の固定部の形成のために各中空部材間
への結着剤の充填は、遠心力を利用して効果的に行うこ
とができる。
【００１３】本発明によれば、プローブ担体の新規な形
態及びその製造方法を提供することができる。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明のプローブ担体における各
プローブの固定領域は輪状部材の有する開口部内の内壁
から形成される。そのような構成の一例を図１に示す。
図１（ａ）は、輪状部材２の開口部２ａが開口する面の
平面図である。図１（ｂ）は、図１（ａ）に示したプロ
ーブ担体のＸ−Ｘでの断面図である。
【００１５】プローブ担体１は輪状部材２の開口部２ａ
の開口の開口面が平面状に配置された面を有し、各開口
部２ａの内壁面２ｃにプローブが固定されており、少な
くともこの内壁面２ｃによってプローブの固定領域が形
成されている。
【００１６】輪状部材２は、例えば、繊維、ガラス、樹
脂などから構成することができる。
【００１７】プローブを固定した輪状部材の多数を効率
的に得るという点からは、軸方向に中空部が伸びている
管状部材や中空部材の内部にプローブを固定した後、そ
の軸方向に交叉する方向で所定の厚さで切断して多数の
断片を得る方法が好ましい。図１に示した例では、各輪
状部材は、中空部材の軸方向に垂直な面で切断された概
ね平行に相対する一対の切断面を有するものとして形成
されている。この切断面の少なくとも１つをプローブ担
体のプローブ固定領域の配置面として用いることができ
る。
【００１８】一方、各輪状部材間には結着材３が充填さ
れており、各輪状部材を含む一体化された層４を形成し
ている。なお、図１の例では、層４はこれを支持する基
体５上に積層結合されているが、層４自体で機械的強度
を得ることができるようであれば、基体５の使用を省略
することもできる。
【００１９】図１に示すプローブ担体は、例えば以下の
方法により製造することができる。まず、管状部材や中
空糸などの中空部材の内部にプローブを含む溶液を充填
して、その内壁部にプローブを固定する。
【００２０】中空部材としては、水浄化や人工肺、人工
肝臓等にも用いられるポリプロピレン膜、ポリエチレン
膜、銅アンモニアセルロース再生膜等を使用可能であ
り、押出し成型等により製造可能である。
【００２１】プローブ担体の形成に必要なプローブごと
にこのような固定操作を行う。中空部材の内部に必要な
液体を通すことで、必要に応じて用いられる固定用の試
薬や洗浄液の中空部材内への供給を行う。プローブの固
定操作は公知の方法によって行うことができる。例え
ば、中空部材の中空部にプローブを含む液体を注入し、
中空部材の中空部内壁とプローブとを接触させてこれら
を反応させる。プローブの中空部内壁への固定には、例
えば後述する各種の反応基を利用した化学反応や、物理
的な吸着など種々の方法が利用できる。中空部材の中空
部内を適宜洗浄して、プローブが内壁面に固定された中
空部材を得ることができる。
【００２２】こうして得られたプローブが固定された中
空部材一方の端部を閉鎖してから遠心処理用の容器内
に、各中空部材が軸方向に平行に配置し、かつ各端部を
揃えて束ねてた状態で収容する。この時、中空部材の束
内での中空部材の配置は、最終的に切断して得られる切
断面にプローブの固定領域の所定の配置が得られるよう
に行われる。
【００２３】図２（ａ）に遠心処理用の容器６内に中空
部材７を配置した図を示す。この状態で、容器６の中心
軸を回転半径上におく状態で容器６をこの回転半径での
円軌道に沿って回転させて中空部材の束の端部方向（図
２（ａ）の矢印方向に遠心力を生じさせる。そして、こ
の遠心力を利用してポリウレタン等からなる結着材（ポ
ッティング材）を矢印方向に移動させ、中空部材７間に
充填する。次に、遠心力を停止させると結着材は流動後
の位置で固化し、図２（ａ）に示すように固定部８を得
ることができる。
【００２４】中空部材の固定部形成側の端部は、中空部
材の中空部と外周部との仕切りを構成する側壁部が通気
性である場合には樹脂などで閉鎖（目止め）して使用す
ることが好ましい。また、中空部材の側壁部が通気性を
有するものでない場合でも、結着材の中空部への流入を
確実に防止するには固定部形成側の端部を閉鎖しておく
ことが好ましい。
【００２５】結着材の固化が終了した時点で回転を停止
し、中空部材７が平行固定された固定部８の所定位置を
中空部材の軸方向と交叉する面、例えば垂直な面で所定
の厚みで切断して断片化する。この切断によって生じる
切断面に、図１に示す中空部が開口した輪状部材２の配
列面を得ることができる。すなわち、図１に示す各輪状
部材２は中空部材７を所定の厚さで輪切りされた状態と
して形成される。そして、この断片を多数得ることで、
プローブ固定領域の所定配置を有するプローブ担体を得
ることができる。
【００２６】以上説明した本発明にかかるプローブ担体
の製造方法によれば、中空部材の多数を固定した固定部
の切断により多数の断片を得ることで、同一構成のプロ
ーブ担体を大量に製造することが可能である。更に、各
輪状部材間は結着材で充填されており、この部分が空隙
として残存した場合に、この空隙に、洗浄液、標的物質
を含む試料溶液、各種試薬などが侵入することによる不
都合が生じることがない。
【００２７】本発明において、担体に固定されるプロー
ブは、特定の標的物質に対して特異的に認結合可能なも
のである。更に、このプローブには、特定の標的を認識
し得るオリゴヌクレオチドやポリヌクレオチド、あるい
はその他のポリマーなどが含まれる。用語「プローブ」
は、個々のポリヌクレオチド分子などのプローブ機能を
有するプローブ機能を有する分子、および分散した位置
に表面固定された同じ配列のポリヌクレオチドなどの同
じプローブ機能を有する分子の集団の両方をいい、しば
しばリガンドと呼ばれる分子も含まれる。また、プロー
ブ及び標的は、しばしば交換可能に使用され、リガンド
−抗リガンド（レセプターと呼ぶこともある）対の一部
として標的と結合し得るか、または結合するようになり
得るものである。本発明におけるプローブ及び標的は、
天然において見出されるような塩基、またはその類似物
を含み得る。
【００２８】また、担体上に支持されるプローブの一例
としては、標的核酸とハイブリダイゼーション可能な塩
基配列よりなるオリゴヌクレオチドの一部にリンカーを
介して担体との結合部を有するもので、担体との結合部
において担体表面に連結された構造を有するものを挙げ
ることができる。なお、このような構成の場合における
担体と結合部のオリゴヌクレオチドの分子内での位置
は、所望とするハイブリダイゼーション反応を損なわな
い範囲において限定されない。
【００２９】また、本発明の方法により製造されるプロ
ーブ担体に採用されるプローブは、その使用目的に応じ
て、適宜選択されるものであるが、本発明の方法を好適
に実施する上では、プローブとしては、ＤＮＡ、ＲＮ
Ａ、ｃＤＮＡ（コンプリメンタリーＤＮＡ）、ＰＮＡ、
オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、その他の核
酸、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、酵
素、酵素に対する基質、抗体、抗体に対するエピトー
プ、抗原、ホルモン、ホルモンレセプター、リガンド、
リガンドレセプター、オリゴ糖、ポリ糖のいずれかであ
ることが好ましく、必要に応じてこれらの２種以上を組
合せて用いることができる。
【００３０】本発明においては、これらのプローブの複
数種を、それぞれ独立した領域、例えばドット状スポッ
トとして担体表面（中空体や管状担体の内壁面の表面を
含む）に固定したものをプローブ担体といい、所定の間
隔で配列されたものをプローブ・アレイという。
【００３１】一方、プローブは担体表面に結合可能な構
造を有しており、担体上へのプローブの固定がこの結合
可能な構造を介して行われていることが望ましい。その
際、プローブが有する担体表面に結合可能な構造は、ア
ミノ基、メルカプト基、カルボキシル基、水酸基、酸ハ
ライド化物（ハロホルミル基；−ＣＯＸ）、ハライド化
物（−Ｘ）、アジリジン、マレイミド基、スクシイミド
基、イソチオシアネート、スルフォニルクロリド（−Ｓ
Ｏ2Ｃｌ）基、アルデヒド（ホルミル基；−ＣＨＯ）
基、ヒドラジン、ヨウ化アセトアミドなどの有機官能基
を導入する処理により形成されたものであることが好ま
しい。また、プローブ側担体への結合に必要な構造に応
じて、担体の表面に必要とされる処理を施してもよい。
【００３２】
【発明の効果】本発明によれば、プローブ担体の有する
プローブの固定領域の所定の配置を、中空部材を固定し
た固定部を所定の厚さで輪切りにすることで得ることが
でき、大量生産に適した構成のプローブ担体を提供する
ことができる。更に、各プローブの固定領域を形成する
輪状部材の間には結着材が充填されており、この部分が
空隙として残存した場合に、この空隙に、洗浄液、標的
物質を含む試料溶液、各種試薬などが侵入することによ
る不都合が生じることがない。
【図面の簡単な説明】
【図１】（ａ）及び（ｂ）は本発明にかかるプローブ担
体の構成を示す図である。
【図２】（ａ）は中空部材の固定部を形成するための装
置の概要を示す図であり、（ｂ）は固定部の構成を示す
図である。
【符号の説明】 １ プローブ担体 ２ 輪状部材 ２ａ 開口部 ２ｃ 内壁面 ３ 結着材 ４ 一体化層 ５ 基体 ６ 容器 ７ 中空部材 ８ 固定部
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 37/00 １０３ Ｃ１２Ｎ 15/00 Ｆ

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 標的物質と特異的に結合可能な異なるプ
    ローブの固定領域の配置面を有するプローブ担体におい
    て、各プローブの固定領域が、開口部を有する輪状部材
    の少なくとも内壁面に設けられ、各輪状部材が、各輪状
    部材間に結着剤が充填されて固定されることで前記配置
    面が形成されていることを特徴とするプローブ担体。
  2. 【請求項２】 標的物質と特異的に結合可能な異なるプ
    ローブの固定領域の配置面を有するプローブ担体の製造
    方法において、 前記固定領域の形成に必要なプローブを、各プローブご
    とに中空部材の内部に固定する工程と、 該プローブが固定された中空部材のそれぞれを各端部を
    揃えて各中空部材が概ね平行となるように束ね、得られ
    た束内の各中空部材間に結着材を充填し固化させて固定
    部を形成する工程と、 該固定部を、該固定部内に配置された中空部材の軸方向
    と交叉する面で切断して、該切断による切断面に各中空
    部材の中空部が開口した面を形成して前記固定領域の配
    置面を得る工程とを有することを特徴とするプローブ担
    体の製造方法。
  3. 【請求項３】 前記結着材の各中空部材内への充填が、
    遠心力を利用して行われる請求項２に記載のプローブ担
    体の製造方法。
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