JP2002249428A - 過酸化脂質低下剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】優れた血中過酸化脂質低下剤の提供。 【解決手段】プラバスタチンと、タウリン、パンテチン
及びイノシトールヘキサニコチネートからなる群から選
択される１種以上の物質を含有する血中過酸化脂質低下
剤組成物。プラバスタチン（化学名：（＋）−（３Ｒ，
５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，
６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−
８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，
６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘブ
タノン）とは、下記式で表される化合物及びその塩（特
に、ナトリウム塩）をいう。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、 プラバスタチン
と、タウリン、パンテチン及びイノシトールヘキサニコ
チネートからなる群から選択される１種以上の物質と
を、含有する血中過酸化脂質低下剤組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】過酸化脂質は、その血中濃度が増加する
と、動脈硬化の原因となる血管内皮細胞の障害、血小板
の凝集亢進、泡沫細胞の形成等の作用を有するため、過
酸化脂質低下剤は有用な薬剤である。

【０００３】プラバスタチンは、生体において、ＨＭＧ
−ＣｏＡリダクターゼを阻害することにより、血中総コ
レステロール量を低下させる作用を有する薬物である
が、血中過酸化脂質低下作用を有することは知られてい
ない。

【０００４】一方、タウリン及びパンテチンは、弱いな
がらも血中過酸化脂質低下作用を有することが知られて
いる（文献：含硫アミノ酸, Vol.7 No.1 1984 p.201-20
5 及び Geriatr. Med., Vol.19 No.3 1981 p.415-42
2）。なお、イノシトールヘキサニコチネートについて
は血中過酸化脂質低下作用は知られていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、血中過
酸化脂質を低下させる組成物につき、鋭意研究を続けた
結果、プラバスタチンと、タウリン、パンテチン又はイ
ノシトールヘキサニコチネートとを併用することによ
り、顕著に血中過酸化脂質を低下させることができるこ
とを見出し、本発明を完成した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、プラバスタチ
ンと、タウリン、パンテチン及びイノシトールヘキサニ
コチネートからなる群から選択される１種以上の物質と
を、含有する血中過酸化脂質低下剤組成物である。

【０００７】プラバスタチン（化学名：（＋）−（３
Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２
Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチ
ル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，
２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］
ヘプタノン）とは、下記式で表される化合物及びその塩
（特に、ナトリウム塩）をいい、その製造方法は、特開
昭５７−２２４０号等に記載されているが、市販されて
いるので、容易に入手し得る。

【０００８】

【化１】

【０００９】血中過酸化脂質とは、血中に存在する過酸
化脂質であり、例えば、過酸化ＬＤＬ（低密度リポ蛋白
質）等が含まれる。

【００１０】血中過酸化脂質低下剤の「低下」とは、臨
床上意義のある程度に下げることをいう。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明の血中過酸化脂質低下剤組
成物が固形製剤の場合において含有される、プラバスタ
チンの重量％は通常、０．０１乃至５％であり、好適に
は、０．０５乃至０．０３％であり、また、タウリンの
重量％は、通常、０．３乃至５０％であり、好適には、
１乃至２５％であり、さらに、パンテチンの重量％は、
通常、１．３乃至５０％であり、好適には、２．７乃至
２０％であり、またさらに、イノシトールヘキサニコチ
ネートの重量％は、通常、０．０５乃至５０％であり、
好適には、０．５乃至２５％である。

【００１２】本発明の血中過酸化脂質低下剤組成物が液
剤の場合において含有される、プラバスタチンの含有量
は通常、１乃至１００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、３
乃至７ｍｇ／ｍＬであり、また、タウリンの含有量は、
通常、２．５乃至５０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、８
乃至３５ｍｇ／ｍＬであり、さらに、パンテチンの含有
量は、通常、１乃至２００ｍｇ／ｍＬであり、好適に
は、５乃至１００ｍｇ／ｍＬであり、またさらに、イノ
シトールヘキサニコチネートの含有量は、通常、１乃至
４０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、２乃至２０ｍｇ／ｍ
Ｌである。

【００１３】本発明の血中過酸化脂質低下剤組成物の具
体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含
む）、カプセル、液剤等をあげることができ、各剤形に
適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載
された通常の方法に従い、製造することができる。

【００１４】上記各剤形において、その剤形に応じ、通
常使用される各種添加剤を使用することもできる。

【００１５】例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロー
ス等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース
等を結合剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢
剤として、使用することができ、細粒剤及びカプセル剤
の場合、乳糖、精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウム等を安定化剤として、トウモロ
コシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ポリソルベート等を結合剤として、使用する
ことができ、液剤の場合、Ｄ−ソルビトール液、ハチミ
ツ等を甘味剤として、ｄｌ−リンゴ酸等を矯味剤とし
て、エデト酸ナトリウム等を安定化剤として、エタノー
ル等を溶解補助剤として、ステアリン酸ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油６０等を可溶化剤として、使用するこ
とができる。

【００１６】上記各剤形において、必要に応じ、クロス
ポピドン等の崩壊剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三
二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等
のｐＨ調節剤；香料；を添加することもできる。

【００１７】

【実施例】（実施例１）錠剤 （１）成分

【００１８】

【表１】 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― ＜タウリン＞ ＜パンテチン＞ ＜イノシトール ヘキサニコチネート＞ ４錠中 ４錠中 ４錠中 （６８０ｍｇ）（１４４０ｍｇ）（１４００ｍｇ） ――――――――――――――――――――――――――――――――――― プラバスタチンナトリウム ２０ｍｇ ２０ｍｇ ２０ｍｇ タウリン ５００ｍｇ − − パンテチン − ５００ｍｇ − イノシトールヘキサ − − ５００ｍｇ ニコチネート 結晶セルロース １２０ｍｇ １２ｍｇ １２ｍｇ メタケイ酸アルミン酸 １４４ｍｇ − − マグネシウム 蔗糖脂肪酸エステル − １４０ｍｇ １４０ｍｇ ヒドロキシプロピル ９６ｍｇ ４８ｍｇ ９６ｍｇ セルロース ステリン酸マグネシウム ２４ｍｇ ２４ｍｇ ２４ｍｇ クロスポピドン １００ｍｇ ４８ｍｇ １００ｍｇ 乳糖 適量 適量 適量 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― （２）製法 表１に記載した成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠
剤」の項に準じて錠剤を製する。

【００１９】（実施例２）細粒剤 （１）成分

【００２０】

【表２】 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― ＜タウリン＞ ＜パンテチン＞ ＜イノシトール ヘキサニコチネート＞ ４包中 ４包中 ４包中 （４ｇ） （５．２ｇ） （５ｇ） ――――――――――――――――――――――――――――――――――― プラバスタチンナトリウム ２０ｍｇ ２０ｍｇ ２０ｍｇ タウリン ５００ｍｇ − − パンテチン − １０００ｍｇ − イノシトールヘキサ − − １０００ｍｇ ニコチネート 精製白糖 １４００ｍｇ １６００ｍｇ １４００ｍｇ ステビア抽出生成物 − １６ｍｇ １６ｍｇ トウモロコシデンプン １２００ｍｇ １２００ｍｇ １２００ｍｇ ポリソルベート８０ ８０ｍｇ ４８ｍｇ ８０ｍｇ メタケイ酸アルミン酸 １４４ｍｇ − １４４ｍｇ マグネシウム ステリン酸マグネシウム ２４ｍｇ ２４ｍｇ ２４ｍｇ 乳糖 適量 適量 適量 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― （２）製法 表２に記載した成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆
粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。

【００２１】実施例（３）カプセル剤 （１）成分

【００２２】

【表３】 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― ＜タウリン＞ ＜パンテチン＞ ＜イノシトール ヘキサニコチネート＞ ４カプセル中 ８カプセル中 ８カプセル中 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― プラバスタチンナトリウム ２０ｍｇ ２０ｍｇ ２０ｍｇ タウリン ５００ｍｇ − − パンテチン − ５００ｍｇ − イノシトールヘキサ − − ５００ｍｇ ニコチネート トウモロコシデンプン ９６０ｍｇ ９６０ｍｇ ９６０ｍｇ ポリソルベート８０ ８０ｍｇ ４８ｍｇ ８０ｍｇ メタケイ酸アルミン酸 １４４ｍｇ − １４４ｍｇ マグネシウム ステリン酸マグネシウム ２４ｍｇ ２４ｍｇ ２４ｍｇ 乳糖 適量 適量 適量 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 小計 １５２０ｍｇ １９４０ｍｇ ２０００ｍｇ カプセル ３２０ｍｇ ６４０ｍｇ ６４０ｍｇ 合計 １８４０ｍｇ ２５８０ｍｇ ２６４０ｍｇ ――――――――――――――――――――――――――――――――――― （２）製法 表３に記載した成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒
剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんし
て硬カプセル剤を製する。

【００２３】（実施例４）液剤 （１）成分

【００２４】

【表４】 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― ＜タウリン＞ ＜パンテチン＞ ＜イノシトール ヘキサニコチネート＞ １００ｍＬ中 １００ｍＬ中 １００ｍＬ中 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― プラバスタチンナトリウム ２０ｍｇ ２０ｍｇ ２０ｍｇ タウリン ５００ｍｇ − − パンテチン − ５００ｍｇ − イノシトールヘキサ − − ５００ｍｇ ニコチネート Ｄ−ソルビトール液 ４ｇ ６ｇ ４ｇ （７０％） ハチミツ ７ｇ ８ｇ ７ｇ ｄｌ−リンゴ酸 ２００ｍｇ − ２００ｍｇ エデト酸ナトリウム ２０ｍｇ ２０ｍｇ ２０ｍｇ エタノール ２ｍＬ ２ｍＬ ２ｍＬ ステアリン酸ポリオキシ １００ｍｇ １００ｍｇ １００ｍｇ エチレン硬化ヒマシ油６０ 安息香酸ナトリウム ６０ｍｇ ６０ｍｇ ６０ｍｇ 香料 微量 微量 微量 精製水 適量 適量 適量 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― （２）製法 表４に記載した成分及び分量をとり、日局製剤総則「液
剤」の項に準じて液剤を製する。

【００２５】＜試験方法＞ （１）被験物質 プラバスタチンは、三共株式会社の純度９９．４％のも
のを使用した。

【００２６】タウリン、パンテチン及びイノシトールヘ
キサニコチネートは、それぞれ、ナカライテスク、第一
製薬製、白鳥製薬製のものを購入し、使用した。 （２）試験動物 試験動物としては、Covance Research Products Inc.か
らビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約１箇月間の検疫
及び馴化飼育後に使用した。 （３）投与剤形、製剤の調整方法及び製剤の保存方法 ＴＯＲＰＡＣ社から購入したゼラチンカプセル（１／２
オンス）に、プラバスタチン又は各配合剤について各試
験動物ごとの体重をもとに算出した必要量を充填した。
なお、プラバスタチン充填済カプセルは冷蔵で、配合剤
充填カプセルは室温で、投与直前まで保存した。

【００２７】なお、配合剤の場合は、同一のゼラチンカ
プセルに充填した。 （４）投与経路及び投与期間 プラバスタチン又は配合剤を充填したカプセルは、１日
１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口
投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食さ
せた。投与期間は、１１日間とした。 （５）被験試料の調製及び試験方法 カプセル投与前−３又は−４日（投与開始前第１週）、
投与４日及び８日に、橈側皮静脈から約１０ｍＬ採血し
た。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。
得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間
放置後、遠心分離し（３０００ｒｐｍ、１０分間）て得
られた血清を用い、血中過酸化脂質量を、八木法で、測
定した。なお、過酸化脂質量の測定には、日立製作所社
の蛍光光度計Ｆ３０００を使用した。

【００２８】＜試験結果＞プラバスタチンと、タウリ
ン、パンテチン及びイノシトールヘキサニコチネートそ
れぞれの各投与量における単剤及び配合剤における血中
過酸化脂質量を、投与２週間及び１週間前の血中過酸化
脂質量の平均を１００として換算して求めた（表５〜表
７）。各値は、一群５匹の平均値である。

【００２９】

【表５】 （プラバスタチンとタウリンの併用効果） ―――――――――――――――――――――――――――― 被験物質 血中過酸化脂質量 （ｍｇ／ｋｇ） 投与後４日 投与後８日 ―――――――――――――――――――――――――――― プラバスタチン単剤 １１０．８ １１６．２ （２） タウリン単剤 ９５．８ ９３．８ （１０００） プラバスタチン ８９．９ ７７．５ （２） ＋タウリン （１０００） ――――――――――――――――――――――――――――

【００３０】

【表６】 （プラバスタチンとパンテチンの併用効果） ―――――――――――――――――――――――――――― 被験物質 血中過酸化脂質量 （ｍｇ／ｋｇ） 投与後４日 投与後８日 ―――――――――――――――――――――――――――― プラバスタチン単剤 １１０．８ １１６．２ （２） パンテチン単剤 ８２．５ １０５．０ （３００） プラバスタチン ８３．６ ７５．４ （２） ＋パンテチン （３００） ――――――――――――――――――――――――――――

【００３１】

【表７】 （プラバスタチンとイノシトールヘキサニコチネートの併用効果） ―――――――――――――――――――――――――――――― 被験物質 血中過酸化脂質量 （ｍｇ／ｋｇ） 投与後４日 投与後８日 ―――――――――――――――――――――――――――――― プラバスタチン単剤 １１０．８ １１６．２ （２） イノシトールヘキサ ニコチネート単剤 ９８．５ ９６．５ （４００） プラバスタチン ８３．８ ８１．３ （２） ＋イノシトールヘキサ ニコチネート （４００） ――――――――――――――――――――――――――――――

【００３２】

【発明の効果】本発明のプラバスタチンと、タウリン、
パンテチン又はイノシトールヘキサニコチネートの組合
せに係る組成物は、優れた血中過酸化脂質低下作用を有
するので、血中過酸化脂質低下剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 １０１ 9/10 １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 清水 一平 東京都中央区日本橋本町３丁目５番１号 三共株式会社内 (72)発明者 近藤 達仁 東京都中央区日本橋本町３丁目５番１号 三共株式会社内 (72)発明者 中山 正人 東京都中央区日本橋本町３丁目５番１号 三共株式会社内 (72)発明者 鳥住 保博 東京都中央区日本橋本町３丁目５番１号 三共株式会社内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC19 MA01 MA04 MA10 NA14 ZA45 ZA54 ZC20 ZC23 4C206 AA01 AA02 DB03 DB56 JA08 MA01 MA04 MA10 MA14 NA14 ZA45 ZA54 ZC20 ZC23

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】プラバスタチンと、タウリン、パンテチン
   及びイノシトールヘキサニコチネートからなる群から選
   択される１種以上の物質とを、含有する血中過酸化脂質
   低下剤組成物。