JP2002193801A - アミノフェニル酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＶＥＧＦによって誘導される血管新生が関与
する疾患の治療及びＶＥＧＦによって誘導される病的症
状の改善のためのＶＥＧＦ受容体拮抗剤として用いられ
る化合物を提供すること。 【解決手段】 下記式（１） 【化６】 （式中、Ｒ¹は水素原子又は炭素原子数１−６のアルキ
ル基であり、Ｒ²は炭素原子数１４−２０のアルキル基
であり、ｎは１又は２である。）で表される化合物又は
その医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血管内皮細胞の特
異的増殖因子であるＶＥＧＦの受容体への結合を阻害す
るＶＥＧＦ受容体拮抗剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＶＥＧＦ（vascular endothelial growt
h factor）は血管内皮細胞に極めて特異性の高い増殖因
子であり、ＶＥＧＦとその受容体は発生発育や胎盤形成
などの生理的な血管新生において中心的な役割を果たし
ている。ＶＥＧＦの受容体としては、Ｆｌｔ−１（fms-
like tyrosine kinase）及びＫＤＲ（kinase insert do
main containing receptor）が報告されている（Advanc
es in Cancer Research、第６７巻、第２８１頁−第３
１６頁、１９９５年）。ＶＥＧＦとその受容体は、生理
的な血管新生のみならず、糖尿病性網膜症、リウマチ性
関節炎、固形腫瘍（Advances in Cancer Research、第
６７巻、第２８１頁−第３１６頁、１９９５年）、バセ
ドウ病（甲状腺機能亢進症）（J.Clin.Invest.、第９６
巻、第１２９５頁−第１３０２頁、１９９５年）、動脈
硬化症（Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.、第１９
巻、第１３１頁−第１３９頁、１９９９年）などの疾患
に見られる病的な血管新生にも中心的な役割を果たして
おり、そのような疾患の進展に深く関与していることが
示唆されている。また、ＶＥＧＦとその受容体は、血管
新生だけではなく、樹状細胞の成熟抑制による腫瘍免疫
機能低下（Nature Medicine、第２巻、第１０９６頁−
第１１０３頁、１９９６年）などの病的な症状にも関与
していることが示唆されている。したがって、ＶＥＧＦ
とその受容体との結合を阻害する物質は、ＶＥＧＦによ
る病的な血管新生が関与している種々の疾患の治療及び
ＶＥＧＦによる病的な症状の改善に有用であると考えら
れる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＶＥＧＦに
よって誘導される血管新生が関与する疾患の治療及びＶ
ＥＧＦによって誘導される病的症状の改善のためのＶＥ
ＧＦ受容体拮抗剤を提供する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、下記
式（１）

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒ¹は水素原子又は炭素原子数１
−６のアルキル基であり、Ｒ²は炭素原子数１４−２０
のアルキル基であり、ｎは１又は２である。）で表され
る化合物又はその医薬上許容される塩である。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明において、炭素原子数１−
６のアルキル基とは、炭素原子数１-６の直鎖状、分岐
鎖状又は環状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロ
ブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソ
ペンチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル
基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル
基、シクロヘキシル基、シクロペンチルメチル基、１−
エチルブチル基などが挙げられる。

【０００８】本発明において、炭素原子数１４−２０の
アルキル基とは、炭素原子数１４−２０の直鎖状又は分
岐鎖状のアルキル基を示し、例えば、テトラデシル基、
１３−メチルテトラデシル基、オクタデシル基、１７−
メチルオクタデシル基、イコシル基、１８−メチルノナ
デシル基などが挙げられる。

【０００９】また、本発明において医薬上許容される塩
としては、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、
酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機
酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどのアミ
ンとの塩、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシ
ウムイオンなどの金属イオンとの塩などが挙げられる。

【００１０】式（１）において、Ｒ¹は水素原子とする
ことが好ましく、Ｒ²は水素原子とすることが好まし
い。Ｒ³はオクタデシル基とすることが好ましく、ｎは
２とすることが好ましい。これらを例示すれば、以下の
化合物を挙げることができる。

【００１１】〔２−｛３−［４−（オクタデシルオキ
シ）フェニル］プロピオニルアミノ｝フェニル〕酢酸 〔２−｛３−［４−（オクタデシルオキシ）フェニル］
プロピオニルアミノ｝フェニル〕酢酸メチルエステル 〔３−｛３−［４−（オクタデシルオキシ）フェニル］
プロピオニルアミノ｝フェニル〕酢酸 〔３−｛３−［４−（オクタデシルオキシ）フェニル］
プロピオニルアミノ｝フェニル〕酢酸メチルエステル 〔４−｛３−［４−（オクタデシルオキシ）フェニル］
プロピオニルアミノ｝フェニル〕酢酸 〔４−｛３−［４−（オクタデシルオキシ）フェニル］
プロピオニルアミノ｝フェニル〕酢酸エチルエステル

【００１２】本発明の化合物は下記反応式で示される方
法で製造することができる。式中、Ｒ²及びｎは前記と
同意義であり、Ｒ³は水素原子を除くＲ¹である。

【００１３】

【化３】

【００１４】式(２)の化合物と式(３)のカルボン酸化合
物を縮合し、式(４)で示される本発明化合物を得る。縮
合剤としては、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩と１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールのような、アミンとカルボン酸か
らアミドを製造する際に一般的に使用される試薬を用い
る。溶媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
の反応に不活性な溶媒などが用いられる。または式
（３）のカルボン酸を一般的に用いられる方法にて酸ハ
ロゲン化物または混合酸無水物に変換後、式（２）の化
合物と塩基存在下反応させることによっても式（４）の
本発明の化合物を得ることができる。塩基としてはピリ
ジンやトリエチルアミンなどが用いられる。溶媒として
は塩化メチレンなどの反応に不活性な溶媒が挙げられ
る。式（４）の化合物はエステル基を加水分解する通常
の方法で加水分解し、式（５）の本発明の化合物に導く
ことができる。

【００１５】本発明のＶＥＧＦ受容体拮抗剤は、上記式
（１）で表される化合物又はその医薬上許容される塩を
有効成分として含み、さらに任意の医薬上許容される担
体、希釈剤または賦形剤を含む医薬製剤を含有する。本
発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与すること
ができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、
懸濁剤、坐剤、注射剤などであり、いずれも慣用の製剤
技術（例えば、第１２改正日本薬局方に規定する方法）
によって製造することができる。これらの投与剤型は、
患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択する
ことができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用
の賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、
マンニトールなど）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、
崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ムなど）などを用いることができる。本発明に係る化合
物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００
ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与す
る。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって
適宜増減することができる。

【００１６】

【実施例】［実施例１］２−アミノフェニル酢酸メチル
エステル 0.300 g 及び３−［４−（オクタデシルオキ
シ）フェニル］プロピオン酸 0.762 g をＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド25 ml に溶解した溶液に１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物0.492 g 及び１−［３−（ジ
メチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩0.698 g を加え、８０℃にて４時間撹拌した。反
応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和
食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。溶媒を減圧下留去して得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルムにて溶出）にて
精製後、酢酸エチルにて再結晶し、下記化合物１（融
点：１０４−１０７℃）0.312 g を得た。

【００１７】

【化４】

【００１８】［実施例２］実施例１と同様の操作によ
り、表１に示す化合物２及び化合物３を得た。

【００１９】

【表１】

【００２０】［実施例３］0.155 g の化合物１をエタノ
ール 2 ml に懸濁させた混合物に水酸化ナトリウム水溶
液（水酸化ナトリウム 0.110 g 、水 2 ml ）を加え、
８０℃にて２時間撹拌した。反応液に５％塩酸を加えて
酸性とし、析出した固体をろ過、引き続き水にて洗浄し
た。得られた固体を減圧乾燥し、下記化合物４（融点：
１１８−１２０℃） 0.136 g を得た。

【００２１】

【化５】

【００２２】［実施例４］実施例３と同様の操作によ
り、表２に示す化合物５及び化合物６を得た。

【００２３】

【表２】

【００２４】［試験例］文献（Cell Growth & Differen
tiation、第７巻、第213頁-第221頁、1996年）記載の方
法に準拠し、以下の試験を行った。KDR を強制発現させ
たNIH3T3細胞（7×10⁴個／well）を２４穴コラーゲンコ
ートプレートに播種し、１０％子牛血清及び２００μg/
ml Geneticin G418を含むDulbecco's modified Eagle's
medium (DMEM）中、５％炭酸ガス雰囲気下、３７℃に
て２４時間培養した。その細胞を緩衝液Ａ［DMEM中に10
mM HEPES( N-2-hydroxyethylpiperazine-N'-2-ethanesu
lfonic acid)と0.1% BSA(bovine serum albumin)を含
む］中、４℃にて３０分間プレインキュベートした。そ
の後、培地を緩衝液Ｂ（DMEM中に10mM HEPESと0.5 % BS
Aを含む）に交換し、各々の試験化合物をジメチルスル
ホキシドに溶解後緩衝液Ｂで所定の濃度に希釈して調製
した試験液と[¹²⁵Ｉ]-ＶＥＧＦ（最終濃度を25pMにす
る）を添加し、４℃にて９０分間結合反応を行わせた。
反応終了後、細胞を氷冷した緩衝液Ａにて３回洗浄し
た。引き続き、各wellに 0.5M NaOH 0.5mlを加え、室温
にて３０分かけて細胞を融解した。各wellの細胞融解物
の放射活性をガンマカウンターにて測定して[¹²⁵Ｉ]-Ｖ
ＥＧＦの総結合量を算出した。[¹²⁵Ｉ]-ＶＥＧＦの非特
異的結合を、10nMの非標識ＶＥＧＦ共存下での競合アッ
セイ（competition assay）により測定し、[¹²⁵Ｉ]-Ｖ
ＥＧＦの総結合量との差から[¹²⁵Ｉ]-ＶＥＧＦの特異的
結合量を算出した。試験化合物の結合阻害率を次の式に
より計算した。

【００２５】

【式１】

【００２６】この値から試験化合物の５０％結合阻害濃
度（ＩＣ₅₀）を算出した。その結果を表３に示す。

【００２７】

【表３】

【００２８】

【発明の効果】本発明のＶＥＧＦ受容体拮抗剤は、ＶＥ
ＧＦ受容体へのリガンドの結合の阻害活性を有してお
り、ＶＥＧＦ依存性の血管内皮細胞増殖を阻害すること
によって血管新生を阻害したり、ＶＥＧＦによる樹状細
胞への成熟抑制を解除することによって低下した免疫機
能を正常化させると考えられる。したがって、本発明の
ＶＥＧＦ受容体拮抗剤は、糖尿病性網膜症、リウマチ性
関節炎、固形腫瘍、バセドウ病、動脈硬化症などのＶＥ
ＧＦによって誘導される血管新生が関与する疾患の治療
剤として期待される。また、本発明のＶＥＧＦ受容体拮
抗剤には、癌患者の免疫機能低下などのＶＥＧＦの作用
によって誘導される病的症状の改善効果が期待される。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 35/00 35/00 37/04 37/04 (72)発明者 高山 哲男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 佐藤 正和 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 山岸 武弘 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 渋谷 正史 埼玉県川口市芝5374−18−601 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 DB21 MA01 MA04 MA72 MA75 NA14 ZA33 ZA36 ZA45 ZB15 ZB26 ZC06

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子又は炭素原子数１−６のアルキ
   ル基であり、Ｒ²は炭素原子数１４−２０のアルキル基
   であり、ｎは１又は２である。）で表される化合物又は
   その医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 式（１）において、Ｒ¹が水素原子、メ
   チル基又はエチル基であり、Ｒ²がオクタデシル基であ
   り、ｎが２であることを特徴とする請求項１記載の化合
   物又はその医薬上許容される塩。
3. 【請求項３】 請求項１又は２記載の化合物又はその医
   薬上許容される塩を有効成分として含むことを特徴とす
   るＶＥＧＦ受容体拮抗剤。