JP2002145860A - 生活習慣病用医薬 - Google Patents
生活習慣病用医薬Info
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- JP2002145860A JP2002145860A JP2000344997A JP2000344997A JP2002145860A JP 2002145860 A JP2002145860 A JP 2002145860A JP 2000344997 A JP2000344997 A JP 2000344997A JP 2000344997 A JP2000344997 A JP 2000344997A JP 2002145860 A JP2002145860 A JP 2002145860A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】糖尿病や肥満等の生活習慣病の予防または治療
薬糖尿病の予防または治療薬を提供する。 【解決手段】式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｘ2は、以下のいずれかの式で示される基； 【化２】 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ハ
ロゲン化低級アルキル等；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立
して、水素、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル等；ｎ
は１〜６の整数；ｐは１〜２の整数。）で示される化合
物を含有する、糖尿病や肥満の予防または治療薬。
薬糖尿病の予防または治療薬を提供する。 【解決手段】式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｘ2は、以下のいずれかの式で示される基； 【化２】 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ハ
ロゲン化低級アルキル等；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立
して、水素、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル等；ｎ
は１〜６の整数；ｐは１〜２の整数。）で示される化合
物を含有する、糖尿病や肥満の予防または治療薬。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、特に糖尿病
や肥満等の生活習慣病の予防または治療薬に関する。
や肥満等の生活習慣病の予防または治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】今日、食生活が豊かになり、生活環境が
便利になる中で、肥満患者は増加の一途をたどってい
る。また肥満の増加に伴い、糖尿病、高血圧症、高脂血
症等の種々の循環器系疾患も生活習慣病として増えつつ
ある。糖尿病は一般に、インスリン産生細胞の減少を伴
うインスリン依存性（Ｉ型，ＩＤＤＭ）とインスリン感
受性の低下によって生じるとされるインスリン非依存性
（ＩＩ型．ＮＩＤＤＭ）とに分類される。今日、糖尿病
患者の９０％以上は後者である。インスリン非依存性糖
尿病（以下、ＩＩ型糖尿病ともいう）では、血中インス
リン濃度は高いがインスリンに対する体細胞の感受性が
低下している（インスリン抵抗性）ために、血中グルコ
ースの体細胞への取り込みが阻害されている。現在、イ
ンスリン抵抗性を改善するＩＩ型糖尿病の治療薬として
は、チアゾリジン誘導体等が開発されている他、本出願
人のＰＣＴ／ＪＰ００／０２９９２号にスルホンアミド
誘導体等が記載されている。特開昭５９−８０６７１
（ＥＰ １０２２１３ Ａ）には、抗肥満症や抗高血糖症
に対する活性を有するエタノールアミン誘導体が記載さ
れている。ＦＲ ２６８１３１９ Ａにはピペリジン誘導
体が記載され、また特開平５−１９４４５１（ＥＰ ５
３３５７９ Ａ）、ＷＯ９９／６７２０８、ＷＯ９８／
５６７７１、ＷＯ９０／１３５３９、ＤＥ ３４１００
７０ Ａ、および特開昭６１−１２２２８６（ＥＰ １８
２５４０ Ａ）等にはピペラジン誘導体が記載されてい
るが、これらは肥満症や糖尿病の治療とは何ら関係な
い。
便利になる中で、肥満患者は増加の一途をたどってい
る。また肥満の増加に伴い、糖尿病、高血圧症、高脂血
症等の種々の循環器系疾患も生活習慣病として増えつつ
ある。糖尿病は一般に、インスリン産生細胞の減少を伴
うインスリン依存性（Ｉ型，ＩＤＤＭ）とインスリン感
受性の低下によって生じるとされるインスリン非依存性
（ＩＩ型．ＮＩＤＤＭ）とに分類される。今日、糖尿病
患者の９０％以上は後者である。インスリン非依存性糖
尿病（以下、ＩＩ型糖尿病ともいう）では、血中インス
リン濃度は高いがインスリンに対する体細胞の感受性が
低下している（インスリン抵抗性）ために、血中グルコ
ースの体細胞への取り込みが阻害されている。現在、イ
ンスリン抵抗性を改善するＩＩ型糖尿病の治療薬として
は、チアゾリジン誘導体等が開発されている他、本出願
人のＰＣＴ／ＪＰ００／０２９９２号にスルホンアミド
誘導体等が記載されている。特開昭５９−８０６７１
（ＥＰ １０２２１３ Ａ）には、抗肥満症や抗高血糖症
に対する活性を有するエタノールアミン誘導体が記載さ
れている。ＦＲ ２６８１３１９ Ａにはピペリジン誘導
体が記載され、また特開平５−１９４４５１（ＥＰ ５
３３５７９ Ａ）、ＷＯ９９／６７２０８、ＷＯ９８／
５６７７１、ＷＯ９０／１３５３９、ＤＥ ３４１００
７０ Ａ、および特開昭６１−１２２２８６（ＥＰ １８
２５４０ Ａ）等にはピペラジン誘導体が記載されてい
るが、これらは肥満症や糖尿病の治療とは何ら関係な
い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】糖尿病、特にＩＩ型糖
尿病の新規な予防または治療薬の開発が要望されてい
る。また肥満の新規な予防または治療薬の開発も望まれ
ている。さらに両方の作用を有する医薬品の開発も望ま
れている。これらは特に経口剤として有用なものが望ま
れている。
尿病の新規な予防または治療薬の開発が要望されてい
る。また肥満の新規な予防または治療薬の開発も望まれ
ている。さらに両方の作用を有する医薬品の開発も望ま
れている。これらは特に経口剤として有用なものが望ま
れている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記状況に鑑み本発明者
らは鋭意検討した結果、ある種のベンゼン誘導体が糖尿
病および／または肥満の予防または治療薬として有用で
あることを見出し、以下に示す本発明を完成した。 （１）式：
らは鋭意検討した結果、ある種のベンゼン誘導体が糖尿
病および／または肥満の予防または治療薬として有用で
あることを見出し、以下に示す本発明を完成した。 （１）式：
【化４】 （式中、Ｘ2は、以下のいずれかの式で示される基；
【化５】 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、
ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、
低級アルキルスルホニル、または式：
ドロキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、
ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、
低級アルキルスルホニル、または式：
【化６】 （式中、Ｘ3は、−(ＣＨ2)ｑ− (ｑは１〜２の整数)、
ＮＲ7（Ｒ7は水素または低級アルキル）、Ｏ、Ｓ、Ｓ
Ｏ、またはＳＯ2；Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して、
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、シ
アノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級ア
ルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）で
示される基；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、
ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低
級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、または低級ア
ルキルスルホニル；ｎは１〜６の整数；ｐは１〜２の整
数。但し、以下の場合を除く： １）Ｒ1およびＲ2の両方が同時に水素である場合、 ２）Ｒ3およびＲ4の両方が同時に水素である場合、 ３）Ｘ2が（ｘ-１）で示される基；Ｒ1が水素；Ｒ2がハ
ロゲン、メトキシまたはトリフルオロメチル：Ｒ3が水
素；Ｒ4がハロゲン、メトキシまたはトリフルオロメチ
ル；ｎが３または４；かつｐが１である場合、 ４）Ｘ2が（ｘ-２）で示される基；Ｒ1が水素；Ｒ2がヒ
ドロキシまたはハロゲン：Ｒ3が水素またはハロゲン；
Ｒ4がハロゲン；ｎが２；かつｐが１である場合、およ
び ５）Ｘ2が（ｘ-２）で示される基；Ｒ1が水素；Ｒ2が
（ａ）で示される基；Ｘ3がＳ；Ｒ5が水素；Ｒ6がカル
ボキシ；Ｒ3が水素；Ｒ4がハロゲン；ｎが２〜４；かつ
ｐが１である場合。）で示される化合物、そのプロドラ
ッグ、塩、または溶媒和物。
ＮＲ7（Ｒ7は水素または低級アルキル）、Ｏ、Ｓ、Ｓ
Ｏ、またはＳＯ2；Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して、
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、シ
アノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級ア
ルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）で
示される基；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、
ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低
級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、または低級ア
ルキルスルホニル；ｎは１〜６の整数；ｐは１〜２の整
数。但し、以下の場合を除く： １）Ｒ1およびＲ2の両方が同時に水素である場合、 ２）Ｒ3およびＲ4の両方が同時に水素である場合、 ３）Ｘ2が（ｘ-１）で示される基；Ｒ1が水素；Ｒ2がハ
ロゲン、メトキシまたはトリフルオロメチル：Ｒ3が水
素；Ｒ4がハロゲン、メトキシまたはトリフルオロメチ
ル；ｎが３または４；かつｐが１である場合、 ４）Ｘ2が（ｘ-２）で示される基；Ｒ1が水素；Ｒ2がヒ
ドロキシまたはハロゲン：Ｒ3が水素またはハロゲン；
Ｒ4がハロゲン；ｎが２；かつｐが１である場合、およ
び ５）Ｘ2が（ｘ-２）で示される基；Ｒ1が水素；Ｒ2が
（ａ）で示される基；Ｘ3がＳ；Ｒ5が水素；Ｒ6がカル
ボキシ；Ｒ3が水素；Ｒ4がハロゲン；ｎが２〜４；かつ
ｐが１である場合。）で示される化合物、そのプロドラ
ッグ、塩、または溶媒和物。
【０００５】（２）Ｘ2が（ｘ-１）で示される基であ
る、上記（１）記載の化合物。 （３）Ｘ2が（ｘ-２）で示される基である、上記（１）
記載の化合物。 （４）Ｒ1が水素； Ｒ2が（ａ）で示される基である、
上記（１）記載の化合物。 （５）Ｒ5が水素である、上記（１）記載の化合物。 （６）Ｒ6がハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級
アルコキシ、低級アルキルカルボニル、または低級アル
キルである、上記（１）記載の化合物。 （７）Ｒ3が水素である、上記（１）記載の化合物。 （８）Ｒ4がハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロ
ゲン化低級アルコキシ、または低級アルキルスルホニル
である、上記（１）記載の化合物。 （９）ｎが３または４である、上記（１）記載の化合
物。 （１０）ｐが１である、上記（１）記載の化合物。 （１１）Ｒ1が水素；Ｒ2が（ａ）で示される基；Ｒ5が
水素；Ｒ3が水素；ｎが３または４；ｐが１である、上
記（１）記載の化合物。 （１２）Ｒ1が水素；Ｒ2が（ａ）で示される基；Ｒ5が
水素；Ｒ6がハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級
アルコキシ、低級アルキルカルボニル、または低級アル
キル；Ｒ3が水素；Ｒ4がハロゲン、ハロゲン化低級アル
キル、ハロゲン化低級アルコキシまたは低級アルキルス
ルホニル；ｎが３または４；ｐが１である、上記（１）
記載の化合物。 （１３）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合
物を含有する医薬。 （１４）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合
物を含有する糖尿病の予防または治療薬。 （１５）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合
物を含有する肥満の予防または治療薬。 （１６）経口剤である、上記（１３）〜（１５）のいず
れかに記載の医薬。
る、上記（１）記載の化合物。 （３）Ｘ2が（ｘ-２）で示される基である、上記（１）
記載の化合物。 （４）Ｒ1が水素； Ｒ2が（ａ）で示される基である、
上記（１）記載の化合物。 （５）Ｒ5が水素である、上記（１）記載の化合物。 （６）Ｒ6がハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級
アルコキシ、低級アルキルカルボニル、または低級アル
キルである、上記（１）記載の化合物。 （７）Ｒ3が水素である、上記（１）記載の化合物。 （８）Ｒ4がハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、ハロ
ゲン化低級アルコキシ、または低級アルキルスルホニル
である、上記（１）記載の化合物。 （９）ｎが３または４である、上記（１）記載の化合
物。 （１０）ｐが１である、上記（１）記載の化合物。 （１１）Ｒ1が水素；Ｒ2が（ａ）で示される基；Ｒ5が
水素；Ｒ3が水素；ｎが３または４；ｐが１である、上
記（１）記載の化合物。 （１２）Ｒ1が水素；Ｒ2が（ａ）で示される基；Ｒ5が
水素；Ｒ6がハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低級
アルコキシ、低級アルキルカルボニル、または低級アル
キル；Ｒ3が水素；Ｒ4がハロゲン、ハロゲン化低級アル
キル、ハロゲン化低級アルコキシまたは低級アルキルス
ルホニル；ｎが３または４；ｐが１である、上記（１）
記載の化合物。 （１３）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合
物を含有する医薬。 （１４）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合
物を含有する糖尿病の予防または治療薬。 （１５）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合
物を含有する肥満の予防または治療薬。 （１６）経口剤である、上記（１３）〜（１５）のいず
れかに記載の医薬。
【０００６】本明細書中で用いる用語を以下に説明す
る。各用語は特に断りのない限り、単独または他の用語
との併用のいずれの場合も共通の意味を有するものとす
る。低級アルキルは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アル
キルを包含し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペン
チル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示され
る。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、特にメチ
ル、エチル等である。低級アルコキシは、上記低級アル
キルが結合したオキシを包含し、例えばメトキシ、エト
キシ、ｉ-プロポキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ等が例示される。好ましくはメトキ
シ、エトキシ等である。ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉを意味する。好ましくは、ＦまたはＣｌである。ハロ
ゲン化低級アルキルにおいて、ハロゲンの数や置換基は
特に限定されず、例えば１〜５個、好ましくは１〜３個
のハロゲンで置換された低級アルキルを包含する。好ま
しくはトリハロゲン化低級アルキル（例：−ＣＦ3、−
ＣＨ2ＣＦ3）であり、より好ましくはトリハロゲン化メ
チル（例：−ＣＦ3）である。ハロゲン化低級アルコキ
シにおいて、ハロゲンの数や置換基は特に限定されず、
例えば１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換
された低級アルコキシを包含する。好ましくはトリハロ
ゲン化低級アルコキシ（例：−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ
3）であり、より好ましくはトリハロゲン化メトキシ
（例：−ＯＣＦ3）である。低級アルキルカルボニルと
しては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイ
ル等が例示されるが、好ましくはアセチルである。低級
アルキルスルホニルとしては、メタンスルホニル、エタ
ンスルホニル等が例示されるが、好ましくはメタンスル
ホニルである。
る。各用語は特に断りのない限り、単独または他の用語
との併用のいずれの場合も共通の意味を有するものとす
る。低級アルキルは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アル
キルを包含し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペン
チル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示され
る。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、特にメチ
ル、エチル等である。低級アルコキシは、上記低級アル
キルが結合したオキシを包含し、例えばメトキシ、エト
キシ、ｉ-プロポキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ等が例示される。好ましくはメトキ
シ、エトキシ等である。ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｉを意味する。好ましくは、ＦまたはＣｌである。ハロ
ゲン化低級アルキルにおいて、ハロゲンの数や置換基は
特に限定されず、例えば１〜５個、好ましくは１〜３個
のハロゲンで置換された低級アルキルを包含する。好ま
しくはトリハロゲン化低級アルキル（例：−ＣＦ3、−
ＣＨ2ＣＦ3）であり、より好ましくはトリハロゲン化メ
チル（例：−ＣＦ3）である。ハロゲン化低級アルコキ
シにおいて、ハロゲンの数や置換基は特に限定されず、
例えば１〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換
された低級アルコキシを包含する。好ましくはトリハロ
ゲン化低級アルコキシ（例：−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ
3）であり、より好ましくはトリハロゲン化メトキシ
（例：−ＯＣＦ3）である。低級アルキルカルボニルと
しては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイ
ル等が例示されるが、好ましくはアセチルである。低級
アルキルスルホニルとしては、メタンスルホニル、エタ
ンスルホニル等が例示されるが、好ましくはメタンスル
ホニルである。
【０００７】Ｒ1およびＲ2はベンゼン環上の任意の位置
に置換可能である。 Ｒ1は好ましくは水素である。Ｒ2
は好ましくは水素以外の基であり、また４位に置換す
る。Ｒ2はより好ましくはハロゲン化低級アルコキシ、
特にトリハロゲン化メトキシ（例：−ＯＣＦ3）または
前記（ａ）で示される基である。（ａ）で示される基に
おいて、Ｘ3は好ましくはＣＨ2、ＮＨ、ＮＭｅ（Ｍｅ＝
メチル）、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2である。 Ｒ5および
Ｒ6はベンゼン環上の任意の位置に置換可能である。Ｒ5
は好ましくは水素または低級アルキル（例：メチル）で
あり、より好ましくは水素である。Ｒ6は好ましくは水
素以外の基であり、また４位に置換する。 Ｒ6はより好
ましくはハロゲン化低級アルキル、特にトリハロゲン化
メチル（例：−ＣＦ3）、ハロゲン化低級アルコキシ、
特にトリハロゲン化メトキシ（例：−ＯＣＦ3）、低級
アルキルカルボニル（例：−ＣＯＣＨ3）、または低級
アルキル（例：メチル）である。Ｒ3およびＲ4はベンゼ
ン環上の任意の位置に置換可能である。Ｒ3は好ましく
は水素である。 Ｒ4は好ましくは水素以外の基であり、
４位に置換する。より好ましくはハロゲン（例：Ｆ，Ｃ
ｌ，Ｂｒ）、ハロゲン化低級アルキル（例：−Ｃ
Ｆ3）、ハロゲン化低級アルコキシ（例：−ＯＣＦ3）ま
たは低級アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル）
である。ｐは好ましくは１である。ｎは好ましくは２〜
５、より好ましくは３〜４、特に好ましくは３である。
ｑは好ましくは１である。
に置換可能である。 Ｒ1は好ましくは水素である。Ｒ2
は好ましくは水素以外の基であり、また４位に置換す
る。Ｒ2はより好ましくはハロゲン化低級アルコキシ、
特にトリハロゲン化メトキシ（例：−ＯＣＦ3）または
前記（ａ）で示される基である。（ａ）で示される基に
おいて、Ｘ3は好ましくはＣＨ2、ＮＨ、ＮＭｅ（Ｍｅ＝
メチル）、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2である。 Ｒ5および
Ｒ6はベンゼン環上の任意の位置に置換可能である。Ｒ5
は好ましくは水素または低級アルキル（例：メチル）で
あり、より好ましくは水素である。Ｒ6は好ましくは水
素以外の基であり、また４位に置換する。 Ｒ6はより好
ましくはハロゲン化低級アルキル、特にトリハロゲン化
メチル（例：−ＣＦ3）、ハロゲン化低級アルコキシ、
特にトリハロゲン化メトキシ（例：−ＯＣＦ3）、低級
アルキルカルボニル（例：−ＣＯＣＨ3）、または低級
アルキル（例：メチル）である。Ｒ3およびＲ4はベンゼ
ン環上の任意の位置に置換可能である。Ｒ3は好ましく
は水素である。 Ｒ4は好ましくは水素以外の基であり、
４位に置換する。より好ましくはハロゲン（例：Ｆ，Ｃ
ｌ，Ｂｒ）、ハロゲン化低級アルキル（例：−Ｃ
Ｆ3）、ハロゲン化低級アルコキシ（例：−ＯＣＦ3）ま
たは低級アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル）
である。ｐは好ましくは１である。ｎは好ましくは２〜
５、より好ましくは３〜４、特に好ましくは３である。
ｑは好ましくは１である。
【０００８】化合物（Ｉ）の好ましい製法を以下に例示
する。 （製法１）Ｘ2が（ｘ-１）で示される基の場合
する。 （製法１）Ｘ2が（ｘ-１）で示される基の場合
【化７】 （式中、Ｙ1およびＹ2は互いに異なり、一方は水素、他
方は脱離基（例；ハロゲン等）、その他の記号は前記と
同意義） 化合物（II）と化合物（III）とを、所望により塩基存
在下で反応させて化合物（Ｉ）を得る。塩基としては、
炭酸塩（Ｋ2ＣＯ3，Ｎａ2ＣＯ3等）やＮａＯＨ、３級ア
ミン（例：Ｅｔ3Ｎ）等を使用できる。またＫＩ、ｎ−
Ｂｕ4ＮＢｒ（Ｂｕ＝ブチル）を併用してもよい。溶媒
としては、ＣＨ3ＣＮ、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）等が使用できる。反応温度は通常、
約１０〜２００℃、好ましくは室温〜約１１０℃であ
り、反応時間は数時間〜数十時間、好ましくは約１〜２
０時間、より好ましくは約３〜１５時間である。化合物
（II）と化合物（III）は周知の反応により合成する
か、または市販品を利用すればよい。
方は脱離基（例；ハロゲン等）、その他の記号は前記と
同意義） 化合物（II）と化合物（III）とを、所望により塩基存
在下で反応させて化合物（Ｉ）を得る。塩基としては、
炭酸塩（Ｋ2ＣＯ3，Ｎａ2ＣＯ3等）やＮａＯＨ、３級ア
ミン（例：Ｅｔ3Ｎ）等を使用できる。またＫＩ、ｎ−
Ｂｕ4ＮＢｒ（Ｂｕ＝ブチル）を併用してもよい。溶媒
としては、ＣＨ3ＣＮ、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）等が使用できる。反応温度は通常、
約１０〜２００℃、好ましくは室温〜約１１０℃であ
り、反応時間は数時間〜数十時間、好ましくは約１〜２
０時間、より好ましくは約３〜１５時間である。化合物
（II）と化合物（III）は周知の反応により合成する
か、または市販品を利用すればよい。
【０００９】（製法２）Ｘ2が（ｘ-２）で示される基の
場合
場合
【化８】 （式中、Ｙ3は脱離基（例；ハロゲン等）、その他の記
号は前記と同意義） 化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを、所望により塩基存
在下で反応させて化合物（Ｉ）を得る。塩基としては、
炭酸塩（Ｋ2ＣＯ3，Ｎａ2ＣＯ3等）、ＮａＯＨ、ｔ-Ｂ
ｕＯＫ、３級アミン（例：Ｅｔ3Ｎ）等を使用できる。
またKIを併用してもよい。溶媒としては、ＣＨ2Ｃｌ2、
ＣＨ3ＣＮ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）等が使用できる。反応温度は通常、室温〜約１０
０℃、好ましくは室温〜約６０℃であり、反応時間は数
時間〜数十時間、好ましくは約１〜２０時間、より好ま
しくは約３〜１５時間である。化合物（IV）と化合物
（V）は周知の反応により合成するか、または市販品を
利用すればよい。なお上記製法により得られた本化合物
をさらに化学修飾して別の本化合物に誘導してもよい。
また各反応前には所望により、当業者に周知の方法に従
い官能基に対して適当な保護反応を行い、また反応後は
脱保護反応を行ってもよい。
号は前記と同意義） 化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを、所望により塩基存
在下で反応させて化合物（Ｉ）を得る。塩基としては、
炭酸塩（Ｋ2ＣＯ3，Ｎａ2ＣＯ3等）、ＮａＯＨ、ｔ-Ｂ
ｕＯＫ、３級アミン（例：Ｅｔ3Ｎ）等を使用できる。
またKIを併用してもよい。溶媒としては、ＣＨ2Ｃｌ2、
ＣＨ3ＣＮ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）等が使用できる。反応温度は通常、室温〜約１０
０℃、好ましくは室温〜約６０℃であり、反応時間は数
時間〜数十時間、好ましくは約１〜２０時間、より好ま
しくは約３〜１５時間である。化合物（IV）と化合物
（V）は周知の反応により合成するか、または市販品を
利用すればよい。なお上記製法により得られた本化合物
をさらに化学修飾して別の本化合物に誘導してもよい。
また各反応前には所望により、当業者に周知の方法に従
い官能基に対して適当な保護反応を行い、また反応後は
脱保護反応を行ってもよい。
【００１０】化合物（Ｉ）の製薬上許容される塩として
は、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機
酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成され
る塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、
アルカリ金属（Ｎａ，Ｋ等）、アルカリ土類金属（Ｃ
ａ，Ｍｇ等）、有機塩基としては、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、コリン、プロカイン、エタノールア
ミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸として
は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ
酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩
基性アミノ酸としては、リジン、アルギン、オルニチ
ン、ヒスチジン等が例示される。また化合物（Ｉ）は、
水和物等の溶媒和物であってもよい。化合物（Ｉ）のプ
ロドラッグとは、化学的または代謝的に分解できる基を
有する化合物（Ｉ）の誘導体であり、加溶媒分解により
または生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性
な本発明化合物になる。適当なプロドラッグ誘導体の製
造方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ
ｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５
に記載されている。本化合物がカルボキシル基を有する
場合、そのプロドラッグとしては、適当なアルコールと
反応させることによって製造されるエステル誘導体、ま
たは適当なアミンと反応させることによって製造される
アミド誘導体等が例示される。本化合物がヒドロキシル
基を有する場合、そのプロドラッグとしては、適当なア
シルハライドまたは適当な酸無水物と反応させることに
製造されるアシルオキシ誘導体等が例示される。本化合
物がアミノ基を有する場合、そのプロドラッグとして
は、適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物と
反応させることにより製造されるアミド誘導体等が例示
される。化合物（Ｉ）は、医薬、特に糖尿病や肥満等の
いわゆる生活習慣病の予防または治療薬として、人を含
む動物に経口又は非経口的に投与可能であるが、好まし
くは経口投与される。投与剤形としては、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、注射剤等が例示される。製剤化に際し
ては、所望により種々の添加剤、例えば賦形剤、崩壊
剤、結合剤、滑沢剤、安定化剤、着色剤、コーティング
剤を使用できる。投与量は、被験体の年齢、体重、症状
や投与方法などにより異なり特に限定されないが、通
常、成人１日当たり、経口投与の場合、約20ｍｇ〜約10
00ｍｇであり、非経口投与の場合、約2ｍｇ〜約100ｍｇ
である。化合物（Ｉ）を投与することにより、グルコー
スの利用率が増加して、その結果、血中グルコースが低
下する。この作用メカニズムとしては、(1)各臓器での
インスリンに対する反応性の増加（インスリン抵抗性の
改善）、(2)膵臓でのグルコースに対する感受性の高ま
りによるインスリン分泌の亢進、(3)膵臓でのインスリ
ン合成の抗進等の可能性が考えられる。すなわち化合物
（Ｉ）は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の予防または治療薬
として有用であるが、特にＩＩ型糖尿病に対して有用で
ある。また化合物（Ｉ）は肥満のモデルマウスに対して
体重減少作用を示すことから、抗肥満薬としても有用で
ある。化合物（Ｉ）は好ましくは、上記の両方の薬理作
用を有する。よって、いわゆる生活習慣病に対して幅広
い適用が期待される。さらに化合物（Ｉ）は、好ましく
は皮下投与のみならず経口投与でも有効である。よって
経口剤として使用され得る。
は、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機
酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成され
る塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、
アルカリ金属（Ｎａ，Ｋ等）、アルカリ土類金属（Ｃ
ａ，Ｍｇ等）、有機塩基としては、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、コリン、プロカイン、エタノールア
ミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸として
は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ
酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩
基性アミノ酸としては、リジン、アルギン、オルニチ
ン、ヒスチジン等が例示される。また化合物（Ｉ）は、
水和物等の溶媒和物であってもよい。化合物（Ｉ）のプ
ロドラッグとは、化学的または代謝的に分解できる基を
有する化合物（Ｉ）の誘導体であり、加溶媒分解により
または生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性
な本発明化合物になる。適当なプロドラッグ誘導体の製
造方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ
ｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５
に記載されている。本化合物がカルボキシル基を有する
場合、そのプロドラッグとしては、適当なアルコールと
反応させることによって製造されるエステル誘導体、ま
たは適当なアミンと反応させることによって製造される
アミド誘導体等が例示される。本化合物がヒドロキシル
基を有する場合、そのプロドラッグとしては、適当なア
シルハライドまたは適当な酸無水物と反応させることに
製造されるアシルオキシ誘導体等が例示される。本化合
物がアミノ基を有する場合、そのプロドラッグとして
は、適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物と
反応させることにより製造されるアミド誘導体等が例示
される。化合物（Ｉ）は、医薬、特に糖尿病や肥満等の
いわゆる生活習慣病の予防または治療薬として、人を含
む動物に経口又は非経口的に投与可能であるが、好まし
くは経口投与される。投与剤形としては、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、注射剤等が例示される。製剤化に際し
ては、所望により種々の添加剤、例えば賦形剤、崩壊
剤、結合剤、滑沢剤、安定化剤、着色剤、コーティング
剤を使用できる。投与量は、被験体の年齢、体重、症状
や投与方法などにより異なり特に限定されないが、通
常、成人１日当たり、経口投与の場合、約20ｍｇ〜約10
00ｍｇであり、非経口投与の場合、約2ｍｇ〜約100ｍｇ
である。化合物（Ｉ）を投与することにより、グルコー
スの利用率が増加して、その結果、血中グルコースが低
下する。この作用メカニズムとしては、(1)各臓器での
インスリンに対する反応性の増加（インスリン抵抗性の
改善）、(2)膵臓でのグルコースに対する感受性の高ま
りによるインスリン分泌の亢進、(3)膵臓でのインスリ
ン合成の抗進等の可能性が考えられる。すなわち化合物
（Ｉ）は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病の予防または治療薬
として有用であるが、特にＩＩ型糖尿病に対して有用で
ある。また化合物（Ｉ）は肥満のモデルマウスに対して
体重減少作用を示すことから、抗肥満薬としても有用で
ある。化合物（Ｉ）は好ましくは、上記の両方の薬理作
用を有する。よって、いわゆる生活習慣病に対して幅広
い適用が期待される。さらに化合物（Ｉ）は、好ましく
は皮下投与のみならず経口投与でも有効である。よって
経口剤として使用され得る。
【００１１】実施例１ 1-(4-Fluoro-benzyl)-4-[3-[4-(4-trifluoromethyl-phe
noxy)-phenoxy]-propyl]-piperazine 2の合成
noxy)-phenoxy]-propyl]-piperazine 2の合成
【化９】 化合物1（1.02g）,４-フルオロベンジルブロマイド336m
lのアセトニトリル15ml溶液に 炭酸カリウム1.09g,ヨウ
化カリウム187mgを加え加熱還流下6時間攪拌する。不溶
物を除去したのち、濾液に飽和重曹水を注ぎ酢酸エチル
で抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層
をMgSO4にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた
油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(Solvent, CHCl
3:MeOH =20:1)にて精製し、無色油状物2（543mg，49%)
を得る。この油状物を塩酸塩として結晶化し、再結晶を
行い、化合物2のHCl塩を得た。 化合物２： 1H NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) 1.98 (2H, quint, J = 7Hz), 2.40-2.62(10H, m), 3.48
(2H, s), 4.01(2H,t, J = 6Hz), 6.89-7.03(6H, m),
7.27-7.31(4H, m), 7.531(2H, d, J = 9Hz)元素分析
（％）： C27H28F4N2O2.HCl 計算値： C =57.76,H =5.39,N =4.99,Cl =12.63,F =13.
54 実験値： C =57.59,H =5.26,N =5.07,Cl =12.34,F =13.
42
lのアセトニトリル15ml溶液に 炭酸カリウム1.09g,ヨウ
化カリウム187mgを加え加熱還流下6時間攪拌する。不溶
物を除去したのち、濾液に飽和重曹水を注ぎ酢酸エチル
で抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層
をMgSO4にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた
油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(Solvent, CHCl
3:MeOH =20:1)にて精製し、無色油状物2（543mg，49%)
を得る。この油状物を塩酸塩として結晶化し、再結晶を
行い、化合物2のHCl塩を得た。 化合物２： 1H NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) 1.98 (2H, quint, J = 7Hz), 2.40-2.62(10H, m), 3.48
(2H, s), 4.01(2H,t, J = 6Hz), 6.89-7.03(6H, m),
7.27-7.31(4H, m), 7.531(2H, d, J = 9Hz)元素分析
（％）： C27H28F4N2O2.HCl 計算値： C =57.76,H =5.39,N =4.99,Cl =12.63,F =13.
54 実験値： C =57.59,H =5.26,N =5.07,Cl =12.34,F =13.
42
【００１２】実施例１に準じて、実施例２〜６の化合物
を合成した。 実施例２
を合成した。 実施例２
【化１０】 化合物３ 1H NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) 1.97(2H, quint, J = 7Hz), 2.38-2.60(10H, m), 3.60
(2H, s), 3.99(2H, t, J= 6Hz), 6.65-7.07(8H, m), 7.
55(2H, d, J = 9Hz), 7.89(2H, d, J = 8Hz) 実施例３
(2H, s), 3.99(2H, t, J= 6Hz), 6.65-7.07(8H, m), 7.
55(2H, d, J = 9Hz), 7.89(2H, d, J = 8Hz) 実施例３
【化１１】 化合物４ 1H NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) 1.98(2H, quint, J = 6Hz), 2.38-2.60(13H, m), 3.48
(2H, s), 4.01(2H, t, J= 6Hz), 6.88-7.04(8H, m), 7.
25-7.32(2H, m), 7.91(2H, d, J = 9Hz) 元素分析（％）： C28H31FN2O3.2HCl. 0.1(H2O) 計算値： C =62.80,H =6.21,N =5.23,Cl =13.24,F =3.5
5 実験値： C =62.59,H =6.23,N =5.21,Cl =13.20,F =3.5
4
(2H, s), 4.01(2H, t, J= 6Hz), 6.88-7.04(8H, m), 7.
25-7.32(2H, m), 7.91(2H, d, J = 9Hz) 元素分析（％）： C28H31FN2O3.2HCl. 0.1(H2O) 計算値： C =62.80,H =6.21,N =5.23,Cl =13.24,F =3.5
5 実験値： C =62.59,H =6.23,N =5.21,Cl =13.20,F =3.5
4
【００１３】実施例４
【化１２】 （Ｍｅ：メチル） 化合物５ 元素分析（％）： C29H36N2O4S.2HCl 0.1(Et2O) 計算値： C =59.89,H =6.59,N =4.82,Cl =12.19,S =5.5
1 実験値： C =59.95,H =6.67,N =4.76,Cl =12.04,S =5.4
4 実施例５
1 実験値： C =59.95,H =6.67,N =4.76,Cl =12.04,S =5.4
4 実施例５
【化１３】 化合物６ 1H NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) 1.98(2H, quint, J = 6Hz), 2.40-2.62(13H, m), 3.563
(2H, s), 4.015(2H, t,J = 6Hz), 6.88-7.03(6H, m),
7.45(2H, d, J = 8Hz), 7.57(2H, d, J = 8Hz),7.91(2
H, d, J = 9Hz) 元素分析（％）： C29H31CF3N2O3.2HCl 計算値： C =59.49,H =5.68,N =4.78,Cl =12.11,F =9.7
3 実験値： C =59.21,H =5.63,N =4.85,Cl =11.86,F =9.6
3 実施例６ 4-(4-Chloro-benzyloxy)-1-[3-(4-trifluoromethoxy-ph
enoxy)-propyl]-piperidine７の合成
(2H, s), 4.015(2H, t,J = 6Hz), 6.88-7.03(6H, m),
7.45(2H, d, J = 8Hz), 7.57(2H, d, J = 8Hz),7.91(2
H, d, J = 9Hz) 元素分析（％）： C29H31CF3N2O3.2HCl 計算値： C =59.49,H =5.68,N =4.78,Cl =12.11,F =9.7
3 実験値： C =59.21,H =5.63,N =4.85,Cl =11.86,F =9.6
3 実施例６ 4-(4-Chloro-benzyloxy)-1-[3-(4-trifluoromethoxy-ph
enoxy)-propyl]-piperidine７の合成
【化１４】 4-(Trifluoromethoxy)-phenol７（742mg，4.17mmol)と
化合物８（1.26g，4.17mmol)を無水DMF 6 mlにとかし、
粉末K2CO3 1.15ｇ(2eq), KI 692mg(1eq), Bu4NBr 134mg
(0.1eq) を加え、室温3日間攪拌する。反応液に水を加
え、CHCl3で抽出し、MgSO4で乾燥後、減圧留去。残渣を
シリカゲル70gを用い、カラムクロマトグラフィー(Solv
ent, CHCl3-MeOH 9:1)で分離精製し、化合物９（993m
g，oil, 55%)を得た。 1H NMR(in CDCl3) δ ppm (300 MHZ) 7.31(2H, d, J=8.7), 7.27(2H, d, J=8.7), 7.12(2H,
d, J=8.4), 6.87(2H, d,J=9.0), 4.50(2H, s), 3.99(2
H, t, J=6.3), 3.41(1H, quint, J=4.3), 2.82-2.74(2
H, m), 2.50(2H, d, J=7.2), 2.20-2.13(2H, m), 1.98-
1.91(4H, m), 1.70-1.63(2H, m). この油状物９を塩酸塩として結晶化し、再結晶を行っ
た。 元素分析（％）：C22H25F3ClNO3・HCl・0.2 H2O 計算値： C=54.60,H=5.50,N=2.89,Cl=14.65,F=11.77 実験値： C=54.64,H=5.60,N=3.10,Cl=15.60,F=10.59
化合物８（1.26g，4.17mmol)を無水DMF 6 mlにとかし、
粉末K2CO3 1.15ｇ(2eq), KI 692mg(1eq), Bu4NBr 134mg
(0.1eq) を加え、室温3日間攪拌する。反応液に水を加
え、CHCl3で抽出し、MgSO4で乾燥後、減圧留去。残渣を
シリカゲル70gを用い、カラムクロマトグラフィー(Solv
ent, CHCl3-MeOH 9:1)で分離精製し、化合物９（993m
g，oil, 55%)を得た。 1H NMR(in CDCl3) δ ppm (300 MHZ) 7.31(2H, d, J=8.7), 7.27(2H, d, J=8.7), 7.12(2H,
d, J=8.4), 6.87(2H, d,J=9.0), 4.50(2H, s), 3.99(2
H, t, J=6.3), 3.41(1H, quint, J=4.3), 2.82-2.74(2
H, m), 2.50(2H, d, J=7.2), 2.20-2.13(2H, m), 1.98-
1.91(4H, m), 1.70-1.63(2H, m). この油状物９を塩酸塩として結晶化し、再結晶を行っ
た。 元素分析（％）：C22H25F3ClNO3・HCl・0.2 H2O 計算値： C=54.60,H=5.50,N=2.89,Cl=14.65,F=11.77 実験値： C=54.64,H=5.60,N=3.10,Cl=15.60,F=10.59
【００１４】実施例７
【化１５】 化合物１０ 1H NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) 1.60-1.78(2H, m), 1.80-2.04(4H, m), 2.10-2.26(2H,
m), 2.50(2H, t,J = 7Hz ), 2.80-2.98(2H, m), 3.36-
3.48(1H, m), 3.99(2H, t, J = 6Hz), 4.50(2H, s), 6.
84-6.92(6H, m), 7.02(2H, t, J = 8Hz), 7.12(2H, d,
J =9Hz) , 7.27-7.36(2H, m) 元素分析（％）： C22H25F4NO3.HCl 計算値： C =56.96,H =5.65,N =3.02,Cl =7.64,F =16.3
8 実験値： C =56.76,H =5.57,N =3.12,Cl =7.45,F =16.5
0 実施例８
m), 2.50(2H, t,J = 7Hz ), 2.80-2.98(2H, m), 3.36-
3.48(1H, m), 3.99(2H, t, J = 6Hz), 4.50(2H, s), 6.
84-6.92(6H, m), 7.02(2H, t, J = 8Hz), 7.12(2H, d,
J =9Hz) , 7.27-7.36(2H, m) 元素分析（％）： C22H25F4NO3.HCl 計算値： C =56.96,H =5.65,N =3.02,Cl =7.64,F =16.3
8 実験値： C =56.76,H =5.57,N =3.12,Cl =7.45,F =16.5
0 実施例８
【化１６】 化合物１１ 1H NMR(CDCl3)δ ppm (300 MHZ) 1.98(2H, quint, J = 7Hz), 2.38-2.68(10H, m), 3.51
(2H, s), 4.01(2H, t, J= 6Hz), 6.88-7.02(6H, m), 7.
16(2H, d, J = 8Hz), 7.35(2H, d, J = 8Hz), 7.53(2H,
d, J =9Hz ) 元素分析（％）： C28H28F6N2O3.2HCl 計算値： C =53.60,H =4.82,N =4.46,Cl =11.30,F =18.
17 実験値： C =53.61,H =4.79,N =4.58,Cl =10.66,F =17.
99
(2H, s), 4.01(2H, t, J= 6Hz), 6.88-7.02(6H, m), 7.
16(2H, d, J = 8Hz), 7.35(2H, d, J = 8Hz), 7.53(2H,
d, J =9Hz ) 元素分析（％）： C28H28F6N2O3.2HCl 計算値： C =53.60,H =4.82,N =4.46,Cl =11.30,F =18.
17 実験値： C =53.61,H =4.79,N =4.58,Cl =10.66,F =17.
99
【００１５】実施例９
【化１７】 化合物１２ 1H NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) 1.62-2.06(8H, m), 2.10-2.32(2H, m), 2.41(2H, t, J
= 8Hz), 2.70-2.88(2H,m), 3.36-3.50(1H, m), 4.01(2
H, t, J = 6Hz), 4.50(2H,s), 6.96(2H, d, J =9Hz),
7.24-7.36(6H, m), 7.85(2H, d, J = 9Hz), 7.96(2H,
d, J = 9Hz) 元素分析（％）： C29H31ClF3NO5S.HCl.0.75H2O 計算値： C =53.75,H =5.21,N =2.16,Cl =10.94,F =8.7
9,S =4.95 実験値： C =53.79,H =4.86,N =2.23,Cl =10.20,F =8.5
8,S =4.92 実施例１０
= 8Hz), 2.70-2.88(2H,m), 3.36-3.50(1H, m), 4.01(2
H, t, J = 6Hz), 4.50(2H,s), 6.96(2H, d, J =9Hz),
7.24-7.36(6H, m), 7.85(2H, d, J = 9Hz), 7.96(2H,
d, J = 9Hz) 元素分析（％）： C29H31ClF3NO5S.HCl.0.75H2O 計算値： C =53.75,H =5.21,N =2.16,Cl =10.94,F =8.7
9,S =4.95 実験値： C =53.79,H =4.86,N =2.23,Cl =10.20,F =8.5
8,S =4.92 実施例１０
【化１８】 化合物１３ 1H NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) 1.60-2.25(10H, m), 2.39(2H, t, J=7.5Hz), 2.70-2.85
(2H, m), 3.36-3.47(1H,m) 3.96(2H, t, J=6Hz), 4.50
(2H, s), 6.85-7.30(12H,m)
(2H, m), 3.36-3.47(1H,m) 3.96(2H, t, J=6Hz), 4.50
(2H, s), 6.85-7.30(12H,m)
【００１６】試験例１ 7-8週齢の雄性KK-Ayマウス(日本クレア)に本化合物を7日間経
口投与し（投与量：80mg/kg）、24時間絶食後に経口ク゛ル
コース負荷試験(OGTT)を行った。OGTTは、ク゛ルコース(3g/kg)を
経口投与し、15分後に50 Uヘハ゜リンを含む注射筒で腹部大
動脈から採血し、12,000 x gで5分間遠心し、血漿を採
取した。血中ク゛ルコース濃度（：Glucose）は新フ゛ラット゛・シュカ゛
ー・テスト(ヘ゛ーリンカ゛ー・マンハイム)を用いて、血中インスリン濃度(:Insu
lin)はInsulin-EIA Test(ク゛ラサ゛イム)を用いて測定した。
また実験直後のマウスの体重(Bodyweight)も調べた。マウ
ス6匹の平均値を、化合物を事前に投与しなかった対照群
における各値の平均値を１００とした場合の相対値とし
て以下に示す。
口投与し（投与量：80mg/kg）、24時間絶食後に経口ク゛ル
コース負荷試験(OGTT)を行った。OGTTは、ク゛ルコース(3g/kg)を
経口投与し、15分後に50 Uヘハ゜リンを含む注射筒で腹部大
動脈から採血し、12,000 x gで5分間遠心し、血漿を採
取した。血中ク゛ルコース濃度（：Glucose）は新フ゛ラット゛・シュカ゛
ー・テスト(ヘ゛ーリンカ゛ー・マンハイム)を用いて、血中インスリン濃度(:Insu
lin)はInsulin-EIA Test(ク゛ラサ゛イム)を用いて測定した。
また実験直後のマウスの体重(Bodyweight)も調べた。マウ
ス6匹の平均値を、化合物を事前に投与しなかった対照群
における各値の平均値を１００とした場合の相対値とし
て以下に示す。
【表１】 本化合物は、肥満のモデルマウスにおいて、顕著に血中
のグルコース濃度を低下させかつインスリン抵抗性を改
善した。また体重低下作用も示した。
のグルコース濃度を低下させかつインスリン抵抗性を改
善した。また体重低下作用も示した。
【００１７】製剤例１ 実施例１の化合物２、結晶セルロース、及びステアリン
酸マグネシウム等を適量混合し、打錠することにより錠
剤を得る。 製剤例２ 実施例７の化合物１０、乳糖、及びステアリン酸マグネ
シウム等を適量混合した後、造粒して顆粒を得る。 製剤例３ 製剤例２の顆粒をカプセルに充填することによりカプセ
ル剤を得る。
酸マグネシウム等を適量混合し、打錠することにより錠
剤を得る。 製剤例２ 実施例７の化合物１０、乳糖、及びステアリン酸マグネ
シウム等を適量混合した後、造粒して顆粒を得る。 製剤例３ 製剤例２の顆粒をカプセルに充填することによりカプセ
ル剤を得る。
【００１８】
【発明の効果】本化合物は、糖尿病や肥満等の生活習慣
病の予防または治療薬等として有用である。
病の予防または治療薬等として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ａ (72)発明者 吉川 直樹 大阪府大阪市福島区鷺洲５丁目12番４号 塩野義製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC02 DD01 EE01 FF25 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC50 MA01 MA52 NA14 ZA70 ZC35
Claims (16)
- 【請求項１】式： 【化１】 （式中、Ｘ2は、以下のいずれかの式で示される基； 【化２】 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、
ハロゲン化低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、
低級アルキルスルホニル、または式： 【化３】 （式中、Ｘ3は、−(ＣＨ2)ｑ− (ｑは１〜２の整数)、
ＮＲ7（Ｒ7は水素または低級アルキル）、Ｏ、Ｓ、Ｓ
Ｏ、またはＳＯ2；Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して、
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、シ
アノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン化低級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、低級ア
ルキルカルボニル、または低級アルキルスルホニル）で
示される基；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、水素、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、
ニトロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低
級アルキル、ハロゲン化低級アルコキシ、または低級ア
ルキルスルホニル；ｎは１〜６の整数；ｐは１〜２の整
数。但し、以下の場合を除く： １）Ｒ1およびＲ2の両方が同時に水素である場合、 ２）Ｒ3およびＲ4の両方が同時に水素である場合、 ３）Ｘ2が（ｘ-１）で示される基；Ｒ1が水素；Ｒ2がハ
ロゲン、メトキシまたはトリフルオロメチル：Ｒ3が水
素；Ｒ4がハロゲン、メトキシまたはトリフルオロメチ
ル；ｎが３または４；かつｐが１である場合、 ４）Ｘ2が（ｘ-２）で示される基；Ｒ1が水素；Ｒ2がヒ
ドロキシまたはハロゲン：Ｒ3が水素またはハロゲン；
Ｒ4がハロゲン；ｎが２；かつｐが１である場合、およ
び ５）Ｘ2が（ｘ-２）で示される基；Ｒ1が水素；Ｒ2が
（ａ）で示される基；Ｘ3がＳ；Ｒ5が水素；Ｒ6がカル
ボキシ；Ｒ3が水素；Ｒ4がハロゲン；ｎが２〜４；かつ
ｐが１である場合。）で示される化合物、そのプロドラ
ッグ、塩、または溶媒和物。 - 【請求項２】Ｘ2が（ｘ-１）で示される基である、請求
項１記載の化合物。 - 【請求項３】Ｘ2が（ｘ-２）で示される基である、請求
項１記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒ1が水素； Ｒ2が（ａ）で示される基で
ある、請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ5が水素である、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項６】Ｒ6がハロゲン化低級アルキル、ハロゲン
化低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、または低
級アルキルである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】Ｒ3が水素である、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項８】Ｒ4がハロゲン、ハロゲン化低級アルキ
ル、ハロゲン化低級アルコキシ、または低級アルキルス
ルホニルである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】ｎが３または４である、請求項１記載の化
合物。 - 【請求項１０】ｐが１である、請求項１記載の化合物。
- 【請求項１１】Ｒ1が水素；Ｒ2が（ａ）で示される基；
Ｒ5が水素；Ｒ3が水素；ｎが３または４；ｐが１であ
る、請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】Ｒ1が水素；Ｒ2が（ａ）で示される基；
Ｒ5が水素；Ｒ6がハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化
低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、または低級
アルキル；Ｒ3が水素；Ｒ4がハロゲン、ハロゲン化低級
アルキル、ハロゲン化低級アルコキシまたは低級アルキ
ルスルホニル；ｎが３または４；ｐが１である、請求項
１記載の化合物。 - 【請求項１３】請求項１〜１２のいずれかに記載の化合
物を含有する医薬。 - 【請求項１４】請求項１〜１２のいずれかに記載の化合
物を含有する糖尿病の予防または治療薬。 - 【請求項１５】請求項１〜１２のいずれかに記載の化合
物を含有する肥満の予防または治療薬。 - 【請求項１６】経口剤である、請求項１３〜１５のいず
れかに記載の医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000344997A JP2002145860A (ja) | 2000-11-13 | 2000-11-13 | 生活習慣病用医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000344997A JP2002145860A (ja) | 2000-11-13 | 2000-11-13 | 生活習慣病用医薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002145860A true JP2002145860A (ja) | 2002-05-22 |
Family
ID=18819110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000344997A Pending JP2002145860A (ja) | 2000-11-13 | 2000-11-13 | 生活習慣病用医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002145860A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006070026A (ja) * | 2004-08-04 | 2006-03-16 | Nippon Soda Co Ltd | 光反応性有機薄膜を形成する新規化合物及び有機薄膜形成体 |
-
2000
- 2000-11-13 JP JP2000344997A patent/JP2002145860A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006070026A (ja) * | 2004-08-04 | 2006-03-16 | Nippon Soda Co Ltd | 光反応性有機薄膜を形成する新規化合物及び有機薄膜形成体 |
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