JP2002145782A

JP2002145782A - ブドウ糖含有製剤およびその製造方法

Info

Publication number: JP2002145782A
Application number: JP2000336273A
Authority: JP
Inventors: Yoshinori Minagawa; 芳範皆川; Maki Wakabayashi; 真希若林; Takumi Kikuchi; 琢己菊地
Original assignee: Shimizu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shimizu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-11-02
Filing date: 2000-11-02
Publication date: 2002-05-22

Abstract

(57)【要約】【課題】隔壁ないしクリップ等を開放して混和する面倒
がなく、かつ、ブドウ糖の分解による着色ないし分解物
を伴わない、安定な単一製剤としての中性ブドウ糖含有
製剤を安価に提供すること。【解決手段】滅菌時にブドウ糖の分解や着色が起こりや
すいことから、分解や着色を可及的に起こりにくい条件
で滅菌することにより、長期間安定に保つことができ
る。また、高価な二室容器を用いることなく、一液製剤
として提供されるので、誤用の危険性もなく、また使用
時に隔壁ないしクリップ等を開放して混和する面倒さが
なく、直ちに使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、ブドウ糖含有製剤
に関するものであり、更に詳しくは生理的ｐＨに近い中
性のブドウ糖含有注射剤に関するものであり、例えば連
続携帯式腹膜透析（ＣＡＰＤ：Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ
ＡｍｂｕｌａｔｏｒｙＰｅｒｉｔｏｎｅａｌＤｉａ
ｌｙｓｉｓ）用灌流液を始めとする腹膜灌流液製剤とし
て用いることができる。

【０００２】

【従来の技術】ＣＡＰＤ灌流液等の腹膜灌流液は、腎機
能を失った末期腎不全患者が、腹膜を通して老廃物の排
泄を行い、更には種々の体液成分のバランスを確保する
ために用いられる透析用の灌流液である。このような灌
流液には、たとえば、塩化ナトリウム、塩化カルシウ
ム、塩化マグネシウム等の電解質成分、アルカリ化剤と
しての乳酸塩、酢酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、クエン酸
塩、ピルビン酸塩等が含有されており、更に灌流液の限
外ろ過を確保するために、浸透圧物質としてブドウ糖が
配合されている。

【０００３】腹膜透析液は、例えば、ｐＨ６．５以上の
生理的ｐＨに近い中性のｐＨが望ましいとされている
が、グルコースはこのような中性ないし弱アルカリ性の
ｐＨでは、製造時あるいは保管時にブドウ糖の分解を招
き、薬液が着色し、あるいは５−ヒドロキシメチルフル
フラール、ギ酸等の分解物が増加する等の問題点があ
る。

【０００４】このような問題点を解決するために、ブド
ウ糖をブドウ糖の分解を促進する成分と分離して二室容
器に収容し、あるいはブドウ糖のみを高濃度の小液量と
することが提案されているが（例えば特開平３−１９５
５６１、特開２０００−５１３４８、特表平７−５００
９９２、国際公開ＷＯ−９９／０９９５３等）、このよ
うな二室容器は使用時に隔壁ないしクリップ等を開放し
て、混和しなければならない面倒さがある。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
使用時に隔壁ないしクリップ等を開放して混和する面倒
がなく、かつ、ブドウ糖の分解による着色ないし分解物
を伴わない、安定な単一製剤としての中性ブドウ糖含有
製剤を安価に提供するものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
ような従来技術に鑑み、種々検討した結果、滅菌時にブ
ドウ糖の分解や着色が起こりやすいことを知見し、種々
検討した結果、分解や着色を可及的に起こりにくい条件
で滅菌すれば、長期間安定に保ちうることを知見した。

【０００７】すなわち、本発明は、（１）プラスチック
容器に収容されており、ａ．ブドウ糖を２〜７０％含有し、かつ、ｐＨ３〜６．
５に調整されたブドウ糖液と、ｂ．アルカリ化剤を含有し、かつ、ｐＨが６．６〜１３
の値に調整されたブドウ糖液のｐＨ調整液とを、それぞ
れ滅菌後混合して、ブドウ糖濃度が１〜１５％で、か
つ、その溶液のｐＨが６〜８の範囲内である製剤として
なる、中性ブドウ糖含有製剤、（２）ブドウ糖液がｐＨ
３〜５に調整されていることを特徴とする、請求項１記
載の中性ブドウ糖含有製剤、（３）ブドウ糖液がｐＨ
３．５〜４．５に調整されていることを特徴とする、請
求項１記載の中性ブドウ糖含有製剤、（４）ガスバリア
性包材または容器で密封されていることを特徴とする、
請求項１〜３記載の中性ブドウ糖含有製剤、（５）加熱
滅菌前から第１液と第２液の混合後までのいずれかの時
点でガスバリア性包材または容器にて包装してなること
を特徴とする、中性ブドウ糖含有製剤の製造方法、
（６）ガス透過性プラスチック容器に相互に分離収納さ
れた第１液と第２液において、ａ．第１液はブドウ糖を２〜７０％含有し、かつ、ｐＨ
３〜６．５に調整されており、ｂ．第２液はアルカリ化剤を含有し、前記第１液に対す
るｐＨ調整液としてｐＨが６．６〜１３の値を有し、ｃ．第１液と第２液を加熱滅菌後混合して得られる製剤
溶液中のブドウ糖濃度が１〜１５％で、かつ、その溶液
のｐＨが６〜８の範囲内であり、かつｄ．加熱滅菌前から第１液と第２液の混合後までのいず
れかの時点でガスバリア性包材または容器にて包装して
なる、中性ブドウ糖含有製剤および製造方法、である。

【０００８】本発明においては、ブドウ糖含有製剤は、
滅菌時に分解を促進する成分と隔離されているだけでな
く、ブドウ糖が安定に存在しうるｐＨ３〜６．５のｐＨ
域に保たれているので、着色や分解をほとんど伴わない
利点がある。また、高価な二室容器を用いることなく、
一液製剤として提供されるので、誤用の危険性もなく、
また使用時に隔壁ないしクリップ等を開放して混和する
面倒さがなく、直ちに使用することができる。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明においては、中性ブトウ糖
含有製剤の製造工程で、第１液のブドウ糖含有溶液をブ
ドウ糖の分解を促進する成分と分離して製造する。第１
液中のブドウ糖濃度は２〜７０％の任意の濃度でよい
が、本発明においては２〜５％程度の低濃度でもブドウ
糖の分解を招くおそれはない。

【００１０】この第１液には、ブドウ糖の分解に関与し
ない成分を溶解しても良いことは言うまでもない。例え
ば塩酸あるいは乳酸、酢酸、炭酸等の有機酸や、その塩
を用いて、ｐＨを３〜６．５に調整するのがよい。望ま
しくはｐＨを３〜５、より望ましくはｐＨを３．５〜
４．５に調整するのがよい。

【００１１】第２液は、アルカリ化剤として、例えば乳
酸塩、酢酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、ピル
ビン酸塩、グルコン酸塩等を含有している。これらのア
ルカリ化剤は、第１液に有機酸を含む場合にはそれと併
せて、第１液と第２液の混合後の濃度が０．０１〜５
％、望ましくは０．１〜１．５％になるように調整す
る。また、第２液は、第１液を中和するために、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸ナ
トリウム等を用いて、ｐＨ６．６〜１３の中性からアル
カリ性に調整されている。したがって、第１液と第２液
の混合後のｐＨは６〜８になるように、より好ましくは
６〜７．７になるように調整されている。

【００１２】この第２液には、ブドウ糖の分解を促進す
る成分を溶解しており、さらに、輸液や透析液に通常含
まれる電解質成分、たとえば塩化ナトリウム、塩化カル
シウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム等が配合され
ている。これらの電解質成分の配合量は、最終の中性ブ
ドウ糖含有製剤中の濃度として、ナトリウムイオン濃度
が１０〜１６０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウムイオン濃度が０
〜５ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウムイオン濃度が０〜５ｍＥ
ｑ／Ｌ、塩素イオン濃度が１０〜１６０ｍＥｑ／Ｌ、カ
リウムイオン濃度が０〜２０ｍＥｑ／Ｌ、アルカリ化剤
濃度が１０〜６０ｍＥｑ／Ｌ程度となるように配合され
ているのがよい。

【００１３】このような第１液と第２液は、例えばポリ
エチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエス
テル、エチレン酢酸ビニル共重合体、ナイロン等、また
はこれらの複合素材のプラスチック容器に収容される。
プラスチック容器は、二室容器でもよいが、第１液と第
２液に分離して製造するのは、滅菌工程までの製造工程
なので、この間２室に保てるだけでよい。従って、通常
のプラスチックバッグを用いて、製造工程中クリップ等
で２室に分けられれば十分である。また、第１液と第２
液を別々に滅菌工程まで製造し、これらを無菌的に混合
しても良い。滅菌は加熱滅菌でも良いが、無菌濾過して
も良い。また、第１液と第２液は、同条件で滅菌しても
良いが、それぞれ異なった滅菌条件を採用しても良い。

【００１４】本発明製剤は、必要に応じて、ガスバリア
性包材で包装しても良いし、あるいは、ガスバリア性プ
ラスチック容器を用いることもできる。ガスバリア性プ
ラスチックとは、酸素、窒素、二酸化炭素、水蒸気等の
ガスを透過しないか透過しにくいプラスチックで、例え
ばエチレン・ビニルアルコール共重合樹脂、ポリ塩化ビ
ニリデン、ガスバリア性ナイロン、あるいは、これらの
樹脂をラミネートまたはコートしたプラスチック、ある
いはアルミニウム、酸化アルミニウム、酸化ケイ素等の
薄膜を有するプラスチックであり、透明・不透明を問わ
ない。

【００１５】ガスバリア性包材で包装する場合は、加熱
滅菌前から第１液と第２液の混合後までの任意の時点で
よい。また、プラスチック容器とガスバリア性包材の空
間に窒素ガス、炭酸ガス等の不活性ガスを単一または適
宜な濃度に混和して充填しても良い。また、ガスバリア
性包材で、脱気包装しても良い。

【００１６】

【実施例】次に、実施例をあげて、本発明をさらに詳細
に説明する。

【００１７】（実施例１）塩化カルシウム二水和物
５．１４ｇ、ブドウ糖２７２ｇを適量の注射用水に溶解
し、乳酸及び乳酸ナトリウムでｐＨ４に調整し、第１液
１０Ｌを調製した。また、塩化ナトリウム１０７．６
ｇ、塩化マグネシウム六水和物１．０１６ｇ、５０％乳
酸ナトリウム液１７９．２ｇを適量の注射用水に溶解し
て、炭酸水素ナトリウムでｐＨ８に調整し、第２液１０
Ｌを調製した。第１液と第２液をそれぞれ１０００ｍＬ
ずつクリップで２室に区切ったポリプロピレン製の容器
の各室に収容し、ガスバリア性包材で脱気包装して加熱
滅菌し、冷却後混合して、ｐＨ７．５の中性ブドウ糖含
有製剤２０００ｍＬを得た。これを４０℃、７５％ＲＨ
で三箇月保存したところ、ｐＨは約０．４低下したが、
外観、５−ヒドロキシメチルフルフラール類、不溶性異
物、カルシウムおよびマグネシウム含量については変化
を認めなかった。

【００１８】一方、実施例１と同様に調製した第１液と
第２液を滅菌前に混合したものを比較例１とした。この
比較例１を１室のポリプロピレン製容器に収容し、実施
例１と同様にガスバリア性包材で脱気包装して加熱滅菌
したところ、液は微黄色に着色し、ｐＨは６．４５にま
で低下し、５−ヒドロキシメチルフルフラール類の吸光
度は０．１０にまで上昇した。

【００１９】また、実施例１と同様に加熱滅菌し、冷却
後混合して、中性ブドウ糖含有製剤２０００ｍＬを得た
後、このガスバリア性包材を外したものを比較例２とし
た。この比較例２を４０℃、７５％ＲＨで保存したとこ
ろ、一週間後には、５−ヒドロキシメチルフルフラール
類は変化を認めなかったが、ｐＨは上昇し、７．８とな
った。

【００２０】（実施例２）実施例１と同様の第１、
２液をイージーシールにて分離した二室容器の別々の部
屋に充填し、加熱滅菌後冷却し、ガスバリア性包材で密
封後、イージーシールを開放して混合してｐＨ７．５の
中性ブドウ糖含有製剤を得た。これを実験１と同様に、
４０℃、７５％ＲＨで三箇月保存したところ、ｐＨは約
０．４低下したが、外観、５−ヒドロキシメチルフルフ
ラール類、不溶性異物、カルシウムおよびマグネシウム
含量については変化を認めなかった。また、６０℃、３
０％ＲＨで三週間保存したところ、ｐＨは約１低下した
が、外観、５−ヒドロキシメチルフルフラール類につい
ては変化を認めなかった。

【００２１】（実施例３）実施例１と同様の第１、
２液をクリップで２室に区切ったポリプロピレン製容器
の各室に収容し、加熱滅菌し冷却後クリップを外して混
合し、ガスバリア性包材で脱気包装して、中性ブドウ糖
含有製剤を得た。これを実験１と同様に、４０℃、７５
％ＲＨで三箇月保存したところ、ｐＨは約０．４低下し
たが、外観、５−ヒドロキシメチルフルフラール類、不
溶性異物、カルシウムおよびマグネシウム含量について
は変化を認めなかった。また、６０℃、３０％ＲＨで三
週間保存したところ、ｐＨは約１低下したが、外観、５
−ヒドロキシメチルフルフラール類については変化を認
めなかった。

【００２２】（実施例４）実施例１と同様の第１、
２液をクリップで２室に区切ったポリプロピレン製容器
の各室に収容し、加熱滅菌し冷却後クリップを外して混
合し、ガスバリア性包材で包装し、かつ、ポリプロピレ
ン製容器とガスバリア性包材との空間に炭酸ガスを封入
して、中性ブドウ糖含有製剤を得た。

【００２３】（実施例５）実施例１と同様の第１、
２液をクリップで２室に区切ったナイロン製容器の各室
に収容し、加熱滅菌冷却後、クリップを外して混合し、
中性ブドウ糖含有製剤を得た。

【００２４】（実施例６）ブドウ糖５００ｇ、５０
％乳酸ナトリウム液２ｇを適量の注射用水に溶解し、塩
酸でｐＨを５．６に調整して、第１液１０Ｌを調製し
た。また、５０％乳酸ナトリウム液１１０．９ｇ、塩化
ナトリウム６９．３８ｇ、塩化カルシウム二水和物２．
２９ｇ、塩化マグネシウム六水和物０．６３５ｇを適量
の注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨ７．４に
調整し、第２液２．５Ｌを調製した。第１液１６００ｍ
Ｌ、第２液４００ｍＬを、クリップで２室に区切ったポ
リプロピレン製容器の各室に収容し、ガスバリア性包材
で脱気包装して加熱滅菌した。滅菌後のｐＨはそれぞ
れ、第１液が５．１、第２液が６．８、混合液が６．５
であった。冷却後クリップを外して混合し、中性ブドウ
糖含有製剤を得た。これを４０℃、７５％ＲＨで４０日
間保存したところ、ｐＨは０．４低下したが、５−ヒド
ロキシメチルフルフラール類の吸光度は混合直後の０．
０１以下から変化しなかった。また、外観、不溶性異
物、カルシウムおよびマグネシウム含量についても変化
を認めなかった。

【００２５】（実施例７）塩化ナトリウム７６．８
５７ｇ、塩化カルシウム二水和物３．７１４ｇ、塩化マ
グネシウム六水和物０．７１４ｇ、ブドウ糖３２４ｇを
適量の注射用水に溶解し、塩酸でｐＨ４．５に調整をし
て第１液１０Ｌを調製した。また、５０％乳酸ナトリウ
ム液１４８ｇを適量の注射用水に溶解して、第２液５Ｌ
を調製した。第１液１４００ｍＬと第２液６００ｍＬを
クリップで２室に区切ったポリプロピレン製容器の各室
に収容し、ガスバリア性包材で脱気包装して加熱滅菌
し、冷却後混合して、中性ブドウ糖製剤２０００ｍＬを
得た。滅菌後のｐＨは，第１液が４．７、第２液が６．
８、混合液が６．５であった．これを４０℃７５％ＲＨ
で４０日間保存したところ、ｐＨは０．１低下したが、
５−ヒドロキシメチルフルフラール類の吸光度は混合直
後の０．０１以下から変化しなかった。

【００２６】（実施例８）ブドウ糖５００ｇ、塩化
ナトリウム５．３８ｇを適量の注射用水に溶解して、塩
酸でｐＨ３．１に調整し、第１液１Ｌを調製した。ま
た、塩化ナトリウム５３．８ｇ、塩化カルシウム二水和
物２７．１ｇ、塩化マグネシウム六水和物０．５４ｇ、
５０％乳酸ナトリウム液８１．３ｇを適量の注射用水に
溶解し、第２液１０Ｌとした。第１液１００ｍＬと第２
液１９００ｍＬをクリップで２室に区切ったポリプロピ
レン製容器の各室に収容し、ガスバリア性包材で脱気包
装して加熱滅菌し、冷却後混合して、ｐＨ６．０の中性
ブドウ糖含有製剤２０００ｍＬを得た。

【００２７】（実施例９）ブドウ糖３７５ｇ及びク
エン酸１２．２５ｇを適量の注射用水に溶解して、第１
液１Ｌを調製した。また、塩化ナトリウム６３．９６
ｇ、塩化カリウム３．１２５ｇ、塩化カルシウム二水和
物２．２９ｇ、塩化マグネシウム六水和物１．０６ｇ及
び炭酸水素ナトリウム２１．８８ｇを適量の注射用水に
溶解し、炭酸ガスでバブリングし、炭酸ガス分圧２７０
ｍｍＨｇの第２液を調製した。第１液８０ｍＬと第２液
１９２０ｍＬをクリップで２室に区切ったポリプロピレ
ン製容器の各室に収容し、ガスバリア性包材で脱気包装
して加熱滅菌し、冷却後混合して、中性ブドウ糖含有製
剤２０００ｍＬを得た。

【００２８】（実施例１０）塩化カルシウム二水和
物５．１４ｇ、ブドウ糖２７２ｇを適量の注射用水に溶
解し、乳酸及び乳酸ナトリウムでｐＨを４．２に調整
し、第１液１．５Ｌを調製した。また、塩化ナトリウム
５８．１６ｇ、塩化マグネシウム六水和物０．５４９
ｇ、５０％乳酸ナトリウム液９６．８７ｇを適量の注射
用水に溶解して、炭酸水素ナトリウムでｐＨ７．６に調
整し、第２液１０Ｌを調製した。第１液１５０ｍＬと第
２液１８５０ｍＬをクリップで２室に区切ったポリプロ
ピレン製容器の各室に収容し、ガスバリア性包材で脱気
包装して加熱滅菌し、冷却後混合して、ｐＨ７．３の中
性ブドウ糖含有製剤２０００ｍＬを得た。これを４０℃
７５％ＲＨで４０日間保存したところ、ｐＨは０．１低
下し、５−ヒドロキシメチルフルフラール類の吸光度は
混合直後の０．０１以下から変化しなかった。

【００２９】

【発明の効果】以上、説明したように、本発明は使用時
に隔壁ないしクリップ等を開放して混和する面倒がな
く、かつ、ブドウ糖の分解による着色ないし分解物を伴
わない、安定な単一製剤としての中性ブドウ糖含有製剤
を安価に提供するものである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】プラスチック容器に収容されており、ａ．ブドウ糖を２〜７０％含有し、かつ、ｐＨ３〜６．
５に調整されたブドウ糖液と、ｂ．アルカリ化剤を含有し、かつ、ｐＨが６．６〜１３
に調整された、ブドウ糖液のｐＨ調整液とを、それぞれ
滅菌後混合して、ブドウ糖濃度が１〜１５％で、かつ、
その溶液のｐＨが６〜８の範囲内である製剤としてな
る、中性ブドウ糖含有製剤。
【請求項２】ブドウ糖液がｐＨ３〜５に調整されてい
ることを特徴とする、請求項１記載の中性ブドウ糖含有
製剤。
【請求項３】ブドウ糖液がｐＨ３．５〜４．５に調整
されていることを特徴とする、請求項１記載の中性ブド
ウ糖含有製剤。
【請求項４】ガスバリア性包材または容器で密封され
ていることを特徴とする、請求項１〜３記載の中性ブド
ウ糖含有製剤。
【請求項５】加熱滅菌前から第１液と第２液の混合後
までのいずれかの時点でガスバリア性包材または容器に
て包装してなることを特徴とする、中性ブドウ糖含有製
剤の製造方法。
【請求項６】プラスチック容器に相互に分離収納され
た第１液と第２液において、ａ．第１液はブドウ糖を２〜７０％含有し、かつ、ｐＨ
３〜６．５に調整されており、ｂ．第２液はアルカリ化剤を含有し、前記第１液に対す
るｐＨ調整液としてｐＨが６．６〜１３の値を有し、ｃ．第１液と第２液を加熱滅菌後混合して得られる製剤
溶液中のブドウ糖濃度が１〜１５％で、かつ、その溶液
のｐＨが６〜８の範囲内であり、かつｄ．加熱滅菌前から第１液と第２液の混合後までのいず
れかの時点でガスバリア性包材または容器にて包装して
なる、中性ブドウ糖含有製剤およびその製造方法。