JP2002104993A - 抗腫瘍ワクチン - Google Patents

抗腫瘍ワクチン

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JP2002104993A JP2001240729A JP2001240729A JP2002104993A JP 2002104993 A JP2002104993 A JP 2002104993A JP 2001240729 A JP2001240729 A JP 2001240729A JP 2001240729 A JP2001240729 A JP 2001240729A JP 2002104993 A JP2002104993 A JP 2002104993A
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tumors
antigen
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Lynn E Spitler
スピトラー，リン・イー
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Jenner Technologies
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Abstract

(57)【要約】 【課題】特定の組織学的タイプの腫瘍を特徴づける腫瘍
関連抗原は、胃腸管、結直腸そして膵臓の腫瘍に関連し
ているＣＯ−０２９と、胃腸管、前立腺、子宮頸管、卵
巣、膀胱、肺、胸、結直腸、膵臓の腫瘍に関連している
ＧＡ−７３３−２により例示される。これらの腫瘍に広
く共用している抗原は、腫瘍自体から独立して合成的に
調製されうる。これらの独立して調製された抗原は、こ
のような腫瘍を保持し又は危険な状態におかれている患
者への治療手段を提供する組成物中の活性成分として有
用である。 【解決手段】本発明のワクチン組成物は、これらの抗原
がリポソームの内部につつみこまれ、またはリポソーム
と共有結合することで、抗原性が高められたものであ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はガン治療の方法とガ
ン治療や予防に関する。特に、本発明は合成的に調製し
リポソームに封止又は結合された、特定の組織学的タイ
プの腫瘍に共通にみられる腫瘍関連抗原から成る抗腫瘍
ワクチンに関する。
【０００２】
【従来の技術】癌はアメリカ合衆国において毎年約５０
０，０００件の死亡の原因であり、例年１，０００，０
００以上の新しい癌が診断されている。平均寿命の増加
に従い、癌発生率も増加している。問題が深刻であるに
もかかわらず、その治療方法は開発がおそく、典型的に
は侵襲性で、痛みそして長期的な激しい苦痛を伴うもの
である。手術、化学療法、放射線がわずかの成功をとげ
ているが、同時に激しい副作用が生じ生活の質の劇的な
低下をもたらす。明らかにより効果的な治療手段が必要
である。
【０００３】患者自身の腫瘍から摘出され、リポソーム
組成物に処方され、治療に適用された腫瘍関連抗原の使
用は、日本特許出願ＪＰ２，１８８，５３２に開示され
ている。この出願は腫瘍関連抗原の抽出、部分的精製、
そしてリポソーム組成物への再構成並びに腫瘍の治療に
おけるこのリポソーム組成物の使用を示すものである。
抽出した腫瘍関連抗原をリポソームに組み込んだものを
ワクチンとして使用することは、Phillips, N. C. らの
Cancer Det & Prev（１９９０）１４；４９１−４９６
に記載されている。また、ワクチンのアジュバンドとし
てのリポソームの一般的使用は、米国特許第４，８９
１，２０８号，４，７２１，６１２号，及びヨーロッパ
出願０３６，２７７号に記載されている。腫瘍から抽出
した腫瘍関連抗原は、米国特許４，３４３，８９５号に
みられるように、ex vivoのテストのためにリポソーム
に封じこめられた。一般にリポソームヘのタンパク質の
共有結合的付着はHeath, T. D. のMeth Enzymol（１９
８７）１４９；１１１−１１９に記載されている。
【０００４】特定の組織学的タイプの腫瘍を特徴づける
腫瘍関連抗原も同様に記載されている。Sela, B. -A.
らは Hybrirdoma（１９８９）８：４８１−４９１にお
いて、消化管腫瘍抗原ＣＯ−０２９とＧＡ２２−２に対
する抗体及ぴ沈殿した抗原について記載している。Szal
o, S. らは、癌腫関連抗原ＧＡ７３３−２のｃＤＮＡの
クローニングを記載している。一般に、特定の組織学的
特徴を有する腫瘍タイプに広く関連する抗原が同定、精
精されている。由来する腫瘍から独立して調製された抗
原は、本発明のワクチンに有効である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は特定の組織学
的タイプの腫瘍の治療に有効であるワクチンの組成物を
提供する。この組成物は活性成分として、腫瘍から独立
して調製された組織学的に共通した腫瘍関連抗原を使用
する。従ってそのような抗原は異種宿主の中で組みかえ
法により調製したり、ウイルスベクターからその場で
（in situ）発現させたり、初期の免疫感作で免疫源と
してその抗原を使用し、擬抗イデオタイプ抗体の形に調
製したりすることができる。独立して調製された抗原
は、その効果を高めるためにリポソームに封じこめら
れ、または共有結合される。
【０００６】
【課題を解決するための手段】したがって、一つの観点
として本発明は抗腫瘍ワクチン組成物を提供し、それ
は、特定の組織学的タイプの腫瘍に共通で、腫瘍自体と
は独立して調製された；例えば合成的に調製された腫瘍
関連抗原を、活性成分として含んでいる。この組成物は
リポソームに封じこめられまたは結合した活性成分を含
む。
【０００７】他の観点として、本発明は抗腫瘍処置の必
要な患者への治療手段を提供する方法や本発明のワクチ
ンの調製方法を示している。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明の抗腫瘍ワクチン組成物は
２つの本質的な要素をもつ：腫瘍から独立して調製され
る少なくとも１つの腫瘍に関連した抗原、そしてリポソ
ーム調製物である。アジュバンドおよび／またはサイト
カイン並びに他の助剤を含めることもできる。実際的な
理由として、腫瘍関連抗原は、典型的には特定の組織的
特徴を有する多くの患者の腫瘍に共通の抗原であるが、
特定の患者の腫瘍に独自に付随する抗原を独立に調製し
てワクチンとして使用できないという理論的理由はな
い。しかし今のところ、腫瘍から個々の抗原を調製する
ことは非実用的である、それはこのような調製物のため
には個々の腫瘍に対する特定の抗原を精製し、特徴づけ
ることが必要であるためである。従って本発明のワクチ
ンは、特定の組織学的腫瘍型も与える患者の腫瘍に共通
の抗原を使用する。そのような抗原の代表的なものは、
ＣＯ−０２９（これは、胃腸管、結直腸、膵臓の腫瘍に
関連している抗原である）、およびＧＡ７３３−２（こ
れは、胃腸管、前立腺、子宮頸管、卵巣、膀胱、肺、胸
（乳癌）、結直腸、膵臓に関連している抗原である）で
ある。これらの共通の抗原は、合成の方法を用いて、容
易に腫瘍から独立に調製できる。例えば、組みかえ法を
使ってあるいは、固相ペプチド合成法などである。他の
“合成”方法は、抗原が抗イディオタイプ単クローン抗
体によってまねされるという点で、抗体の生産を含む。
その抗原はin situでも生産可能で、その場合はウイル
スベクターの中にコードをもつＤＮＡを挿入する方法が
採用される。
【０００９】「合成的調製」の用語によって意味するこ
とは、その抗原により特徴づけられたり、その抗原が抽
出されたりする腫瘍とは無関係な方法によって抗原を生
成させることであり、すなわちその抗原はその組織学的
マークをつけた腫瘍や他の腫瘍から単離されたものでは
ないことを意味する。
【００１０】リポソーム成分の調製 リポソーム自体の調製は技術上既知である；いろいろな
方法がリン脂質や他の脂質、およびそれらの混合からリ
ポソームを調製するために適用できる。リポソームは共
通して単ラメラと多重ラメラとして特徴づけられてい
る。このようなリポソームの利用は、哺乳類宿主系の免
疫応答の生産部位の一つである、細網内皮系へ活性をも
つ治療に適した薬剤を指向させるために役に立つ。
【００１１】リポソームの形成には、小胞を形成できる
任意の脂質が使われる。臨床学的な応用のためには、そ
の脂質が毒性がなく、生理学的にも受けいれられ、代謝
可能であることが望ましい。通常の生理学上の可能性を
もち、脂質二重層を形成する脂質は、リン脂質、脂肪
酸、スフィンゴ脂質、スフィンゴ糖脂質およびステロイ
ドであり、特に、グリセロールを含むリン脂質類であ
る。
【００１２】特に好まれるのは、ホスファチジルコリン
又は、レシチン又はコレステロールおよびその誘導体で
ある。リポソームの会合や融合の傾向は、形成する時少
量の酸性や塩基性の脂質を含ませることによってコント
ロールすることができる。リポソームの特徴は、炭化水
素鎖の強度、炭化水素鎖の不飽和の度合、炭化水素鎖の
枝分れの度合さらにイオン部分の存在のような要素の特
性で決まる。その系の温度も重要である。
【００１３】多重ラメラリポソームの製造は、脂質混合
物を減圧下に薄いフィルムとして沈着させ、つづいて有
機溶媒の存在または非存在下で過剰な水性緩衝液に分散
させることによって行なうことができる。別の方法は水
性の相を小型の単ラメラリポソームと混合し、さらに凍
結乾燥することによる。凍結乾燥したものを、通常は少
量の蒸留水を加えて再水和させると、多重ラメラリポソ
ームが形成する。この過程に使用する小さな単ラメラリ
ポソームは、超音波処理のような機械的分散、高圧装
置、あるいは溶媒注入方法などに従って、水性媒体中に
脂質を分散させて製造する。大きいおよび中間の大きさ
の単ラメラリポソームも、洗剤透析、高圧下で小さな孔
の膜を通しての押し出し、ゆっくりと膨張させながらの
凍結解凍、再水和と希釈による脱水和、あるいはカオト
ロピックイオン存在下での脂質の透析などを含む慣用の
技術により製造できる。リポソームの大きさは、遠心分
離、サイズ排除クロマトグラフィー、ホモジネート又は
キャピラリー型の細孔膜通過のような分別方法によって
均一のものに分画することができる。
【００１４】宿主内の標的およびリポソームの取りこみ
の主な部位は、主として宿主の肝臓、脾臓、肺の中での
細網内皮系である。宿主によるリポソームの取りこみに
影響する要素は、リポソームの大きさ、安定性そして表
面電荷を含んでいる。
【００１５】細網内皮系を標的とするための明らかな最
適な大きさは、１．０μｍ以上で、特に肝臓、肺および
脾臓を標的とする場合はこのとおりである。腫瘍関連抗原の調製 多くの個体の腫瘍に共通な腫瘍関連抗原の多くが単離精
製され、関連ｃＤＮＡがクローニングされている。更に
別のこのような抗原も将来的に精製され、そのＤＮＡが
得られることが期待される。一度その抗原の構造が同定
されると、技術上周知であるように、標準的な固相法を
タンパク抗原の調製に使うことができる。
【００１６】他の方法としてその抗原は関連するｃＤＮ
Ａから組みかえ技術を使用して調製することもできる。
一般に、哺乳類細胞、昆虫細胞、酵母細胞、大腸菌細胞
そして植物細胞というような多くの宿主系における組み
換え体の発現方法は、今や技術上周知である。例えばバ
キュロウイルス−昆虫細胞系は米国特許４，８７９，２
３６号に記載されている。
【００１７】組み換え体による生成、タンパク抗原の回
収、それに続いてワクチンの生成に加え、調製されたリ
ポソームの組成物は、抗原をin situで生産するため、
抗原のウイルス生産系を内部に取りこむことに使われ
る。この方法として抗原をコードするＤＮＡを、ウイル
スベクター内の発現調節系に機能的連結状態に挿入し、
その組みかえベクターを、投与用ワクチンの処方にす
る。その抗原はウイルスベクターからin situで発現す
ることで患者体内で生産される。
【００１８】抗原がin situで生産されるためのワクチ
ンにウイルスベクターを利用する手法は既知である。例
えば、このような手法は Hruby, D. E. が Vet. Parasi
tol（１９８８）２９：２８１−２９２でワクチニアウ
イルスについて記載している；そして宿主ベクターとし
てトリのボックスウイルスの使用については、 Taylor,
J. らがVaccine（１９９１）９：１９０−１９３に記
載している。
【００１９】ＡＩＤＳワクチンにおけるウイルスベクタ
ーの使用は、すでにＩｉｕ，Ｓ−Ｌが“ＡＩＤＳ Reser
ch Reviews”Vol １（１９９１），Marcel Dekker Inc.
ニューヨーク出版、ｐ４０３−４１６において記載し
ている。
【００２０】最後に、腫瘍関連抗原の腫瘍非依存性供給
源は、抗原の輪かくをまねるモノクロナル抗イディオタ
イプ抗体の形でみられる。抗イデオタイプ抗体の生産
は、例えばGoding, J. W. の“Monoclonal Antibodies,
Principles and Practice”第２版 Academic Press
（１９８６）に記載されている。これらの抗体は一般に
非ヒト宿主で生産されるものではあるが、この抗体の定
常部はキメラ組み換え技術を使用して“ヒト化”するこ
ともできるだろう。このような腫瘍抗原に対する抗イデ
オタイプモノクロナル抗体は、例えばAustinらImunolog
y（１９８９）６７：５２５−５３０によって製造され
ている。
【００２１】前記に示したように、ＣＯ−０２９やＧＡ
７３３−２ならびに黒色腫に特徴的な抗原を含む多くの
腫瘍関連抗原がKohnらCancer Res（１９８９）４９：３
１５７−３１６２；およびKusamaらJ. Immunol（１９８
９）１４３：３８４４−３８５２に記載されているよう
に、精製され特徴づけられている。癌胎児性抗原（ＣＥ
Ａ）は、VialoらJ. Immunol（１９８７）１３９：４２
５０に記載されている。腫瘍細胞源に依存しない生産を
可能にするために単離し特徴づけられる腫瘍関連抗原な
ら、いずれも使用することができる。
【００２２】ワクチンの調製と投与 抗腫瘍ワクチンの組成物は、リポソームに腫瘍関連抗原
を封じこめまたは共有結合させることによって調製され
る。封じこめとして、中間の大きさのリポソームが好ま
しい。水溶性あるいは疎水性の抗原はリポソーム形成の
前に水性組成物に加えられる。これは、場合に応じて抗
原をリポソーム内に包まれている水性相に捕獲しあるい
は脂質二重膜層中に捕獲するためである。リポソームへ
共有結合的に抗原を結合する方法は技術上周知であり、
例えばTorchilinらによりBiochemBiophys Res Comm（１
９７８）８５：９８３に開示されている。好ましい方法
は、水溶性の媒質を使用する。例えば、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミドで活性されたカルボキシル基を、アミド
を生成させるためにアミノ基と反応させることができ
る。ピリジルジチオールはジスルフィド結合を形成させ
るためにチオールと反応させ、マレイミド誘導体はチオ
エーテルを生成させるためにチオールと反応させる。そ
のかわりとして、抗原は個々の脂質分子に結合させ、そ
して前もって作られたリポソーム中に挿入することもで
きる。
【００２３】結果として生じるリポソーム処方物は、１
つまたは数個の合成的に生産された抗原を含んでいても
よい。Ostro, M. J. 編、“Liposomes”Marcel Dekker I
nc.（１９８３）２４９ページに記載されているよう
に、ＬＰＳ、Ｌｉｐｉｄ Ａ、ムラミルジペプチダーゼ
などのようなアジュバンド、又は多糖類をリポソーム処
方物に補給してもよい。リポソーム処方物は、ＩＬ−
１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ
そしてγ−インターフェロンのような免疫増強サイトカ
インとともに処方することもできる。
【００２４】得られるリポソーム処方物は、一般に注射
や経粘膜式の投与による通常の方法を使用して投与され
る。注射は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内を含む通常
の経路を用いて実施されるが、静脈内注入が好ましい。
フミジン酸、胆汁酸塩、界面活性剤のように経粘膜式の
輸送を成しとげるための薬剤が組成物に加えられること
を条件に、エアゾール投与も簡便である。抗原は１回に
０．０１μｇから１００ｍｇの範囲での量を投与される
が、好ましくは０．１μｇから１０ｍｇ、より好ましい
のは１０μｇから１ｍｇであり、非経口投与において
は、１回量は０．１ないし５ｍｌ中で投与される。最初
の１年は１週間に１回程度の割合で複数回の量接種を施
行し、そののち毎６ヶ月から５年間追加免疫を行なうこ
ともできる。
【００２５】以下の実施例は説明を目的とするもので発
明を限定するためのものではない。
【００２６】
【実施例】実 施 例 １ ジステロールホスファチジルコリン、コレステロール、
ジセチルホスフェイトおよびメタノールを、脂質溶媒
中、容量比で５：１の割合で使用する。多重膜リポソー
ム（ＭＬＶ）は、Banghamらによって述べられた方法を
用いて、いくつかの修飾を伴い調製される。ジステロー
ルホスファチジルコリン（７０モル％）、コレステロー
ル（２４モル％）、ジセチルホスフェイト（６モル％）
は丸底フラスコ内で混ぜ、脂質溶媒を窒素気流下で蒸発
させる。ＰＢＳ中にＧＡ７３３−２を含む水溶液相は、
フラスコ内に乾燥した脂質の薄いフィルムに４２℃下で
加えられる。（疎水性タンパク質においては、リポソー
ム封入工程の一部に技術上周知である洗剤透析方法を施
こしてもよい）。３０分の膨張時間後、４２℃下で、少
数のガラス玉を加え、混合物を１５分間勢いよく撹はん
することによって分散を完了する。このようにして生成
したＭＬＶリポソームは室温下で２時間平衡させ、精製
し、すぐに使用される。
【００２７】このＭＬＶリポソームはレーザー光学ソー
ターで大きさを決められる。リポソーム調製物は、Seph
adex Ｇ−７５カラムを通して、リポソーム結合抗原を
遊離タンパク質から分離させる。リポソームはボイド容
積中に溶離され、封入されなかったタンパクはあとに続
いて溶離される。小胞体へのタンパク質封入の効率を評
価するために、膜抗原を125Ｉヨードヒーズで放射ラベ
ルする。遊離の125Ｉは、十分な透析によって除外す
る。125Ｉでラベルされたタンパク質は、上記したＭＬ
Ｖ調製物の水溶相で使われ、Shehadex Ｇ−７５カラム
を通過させる。リポソームと共に溶離した放射活性の割
合は、封入の効率の指標とみなされる。哺乳類宿主で使
用するリポソーム組成物は放射ラベルなしで調製され
る。これらの条件下でタンパク質の濃度は技術上、知ら
れている方法であるタンパク質アッセイにより測定され
る。ＧＡ７３３−２−リポソーム封入組成物は、哺乳類
宿主へ投与するために処方するまでアルゴン存在下で４
℃で保存される。
【００２８】実 施 例 ２ リポソームは、ホスホファチジルコリン、コレステロー
ル、そしてジセチルホスフェイトを７：２：１のモル比
で混合して調製される。クロロフォルム：メタノール
（９５：５）中の脂質は、アルゴン存在下で回転しなが
ら蒸発することにより丸底フラスコ中で乾燥される。乾
燥した脂質の膜は、125Ｉで追跡ラベルした１５０ｍｇ
のＧＡ７３３−２ ＴＡＡを含むｐＨ８の０．１５Ｍの
ほう酸塩緩衝液２秘中に再けんだくされる。そのけんだ
く液は１時間インキュベートし、１時間水そう型のソニ
ケーターで超音波処理し、それから１時間放置後、脂質
により前もって飽和されているSephadex Ｇ−２００の
上に導入してリポソームに関連しないタンパク質を除去
する。リポソームのピーク中のＴＡＡ含有量は、125Ｉ
タンパク質の特異的活性により測定される。哺乳類宿主
で使用するリポソーム組成物は放射ラベルをせずに調製
され、そのタンパク質濃度はすでに述べた方法で測定さ
れる。ＧＡ７３３−２−リポソーム封入組成物は、哺乳
類宿主へ投与されるまでアルゴン存在下で４℃にて保管
される。
【００２９】実 施 例 ３ １ｍｇのＧＡ７３３−２、７５ｍｇのＰＯＰＣ（１−パ
ルミトイル−２−オレオイル−ホスファチジルコリン、
および１７５ｎｇのＤＯＰＧ（１，２−ジオレオイルホ
スファチジルグリセロール）が、総容量２．５ｍｌのte
rt−ブタノールに含まれているものが、パイロジェンを
含まない５ｍｌのバイアルの中に分注され、４℃にて凍
結、そして１６時間かけて凍結乾燥される。最終調製物
はアルゴン存在下で４℃で保存し、数ヶ月に渡って安定
な状態として保たれる。注射に用いるには、２．５ｍｌ
の減菌生理水をバイアルに加えてリポソームを分散さ
せ、室温で１５秒放置する。その後バイアルは３０秒間
ボルテックスかくはんする。この手法はリボソームの大
きさを０．１μｍから０．３μｍの大きさにする。
【００３０】実 施 例 ４ ジステロールホスファチジルコリン、コレステロール、
ジセチルホスフェイトおよびメタノールを、脂質溶媒
中、容量比で５：１の割合で使用する。多重膜リボソー
ム（ＭＬＶ）は、Banghamらによって述べられた方法を
用いていくつかの修飾を伴い調製される。ジステロール
ホスファチジルコリン（７０モル％）、コレステロール
（２４モル％）、ジセチルホスフェイト（６モル％）は
丸底フラスコ内で混ぜ、脂質溶媒を窒素気流下で蒸発乾
固させる。フラスコ内に乾燥した脂質の薄いフィルム
に、ＰＢＳ中にＣＯ−０２９を含む水溶液相を、４２℃
下で加える。（親油性タンパク質は、封入手段の一部と
して、技術上周知である洗剤透析方法を施してもよ
い）。３０分の膨張時間後、４２℃下で少数のガラス玉
を加え、混合物を１５分間勢いよく撹はんすることによ
って分散を完了する。このようにして生成したＭＬＶリ
ポソームは室温下で２時間平衡させ、精製し、すぐに使
用する。
【００３１】このＭＬＶリポソームは、レーザー光学ソ
ーターで大きさを決められる。リポソーム調製物は、Se
phadex Ｇ−７５カラムを通して、リポソーム結合抗原
を遊離タンパク質から分離させる。リポソームはボイド
容積中に溶離され、封入されなかったタンパクはあとに
続いて溶離される。小胞体へのタンパク質封入の効率を
評価するために膜抗原を125Ｉヨードヒーズで放射ラベ
ルする。遊離の125Ｉは、十分な透析によって除外す
る。125Ｉでラベルされたタンパク質は、上記したＭＬ
Ｖ調製物の水溶相で使われ、Sephadex Ｇ−７５カラム
を通過させる。リポソームと共に溶離した、放射活性の
割合は、封入の効率の指標とみなされる。哺乳類宿主で
使用するリポソーム組成物は放射ラベルなしで調製され
る。これらの条件下でタンパク質の濃度は技術上、知ら
れている方法であるタンパク質アッセイにより測定され
る。ＣＯ−０２９−リポソーム封入組成物は、哺乳類宿
主へ投与するために処方するまでアルゴン存在下で４℃
で保存される。
【００３２】実 施 例 ５ リポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロー
ル、そしてジセチルホスフェイトを７：２：１のモル比
で混合して調製される。クロロフォルム：メタノール
（９５：５）中の脂質は、アルゴン存在下で回転しなが
ら蒸発することにより丸底フラスコ中で乾燥される。乾
燥した脂質の膜は、125Ｉで追跡ラベルした１５０ｍｇ
のＣＯ−０２９ＴＡＡを含むｐＨ８の０．１５Ｍのほう
酸塩緩衝液２ｍｌ中に再けんだくされる。そのけんだく
液は１時間インキュベートし、１時間水そう型のソニケ
ーターで超音波処理し、それから１時間放置後脂質によ
り前もって飽和されているSephadex Ｇ−２００の上に
導入して、リポソームに関連しないタンパク質を除去す
る。リポソームのピーク中のＴＡＡ含有量は、125Ｉタ
ンパク質の特異的活性により測定される。哺乳類宿主で
使用するリポソーム組成物は放射ラベルをせずに調製さ
れ、そのタンパク質濃度はすでに述べた方法で測定され
る。ＣＯ−０２９−リポソーム封入組成物は、哺乳類宿
主へ投薬されるまでアルゴン存在下で４℃にて保管され
る。
【００３３】実 施 例 ６ １ｍｇのＣＯ−０２９、７５ｍｇのＰＯＰＣ（１−パル
ミトイル−２−オレオイル−ホスファチジルコリン、お
よび１７５ｎｇのＤＯＰＧ（１，２−ジオレオイルホス
ファチジルグリセロール）が総容量２．５ｍｌのtert−
ブタノールに含まれているものが、パイロシェンを含ま
ない５ｍｌのバイアルの中に分注され、４℃にて凍結、
そして１６時間かけて凍結乾燥される。最終調製物はア
ルゴン存在下で４℃で保存し、数ヶ月に渡って安定な状
態として保たれる。注射に用いるには、２．５ｍｌの滅
菌生理水をバイアルに加えてリポソームを分散させ、室
温で１５秒放置する。その後バイアルは３０秒間ポルテ
ックスかくはんする。この手法はリポソームの大きさを
０．１μｍから０．３μｍの大きさにする。
【００３４】実 施 例 ７ ＴＡＡ ＧＡ−７３３−２は、前述のHeath T. D. によ
って記載された方法によってリポソームの表面に結合さ
れる。特に飽和された合成ホスファチジルエタノールア
ミン複合脂質は、適当な反応容器に入れられた１００マ
イクロモルの脂質を乾燥することによって活性化され
る。脂質は１０ｍｌの乾燥クロロホルム中で再び溶かさ
れる。３００マイクロモルのトリエチルアミンが加えら
れ、続いて５mlのメタノールに溶解した１５０マイクロ
モルのＮ−スクシニミジルピリジルジチオプロピオネー
トが加えられる。混合液はアルゴン存在下で室温でかく
はんされる。反応の進行は、クロロホルム（６５）：メ
タノール（２５）：水（４）によって行なわれるシリカ
ゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィによりチェ
ックされる。誘導体はホスファチジルエタノールアミン
より早いランニングスポットを与え、スポットはリン酸
モリブデン噴霧によって呈色する。反応はホスファチジ
ルエタノールアミンがプレート上で検知されなくなった
時完了し、これは通常開始後１〜２時間である。混合物
は乾燥され、クロロホルムで再けんだくされ、クロロホ
ルムで平衡された１０ｇのケイ酸カラムに導入される。
カラムは２０ｍｌのクロロホルムで洗浄され、２０ｍｌ
づつのクロロホルムーメタノール溶液で溶出される。そ
の組成は最初９５：５、次に９０：１０、８５：１５、
最後に８０：２０である。５ｍｌづつの分画が集めら
れ、純粋な誘導体が薄層クロマトグラフィーにより位置
ずけられる。目的分画をプールして、回転蒸発器で減圧
下で蒸発され、濃縮される、そして薄層クロマトグラフ
ィにより再び純度がチェックされる。生成物はアルゴン
存在下で−２０℃において、封止したアンプル中でクロ
ロホルム溶液として保管される。
【００３５】ＧＡ−７３３−２は、Ｎ−スクシニミジル
ピリジルジチオプロピオネートでチオール化される。ア
グリゲートを含まないＧＡ−７３３−２の溶液は、０．
１Ｍリン酸ナトリウムと０．１Ｍ ＮａＣｌによりｐＨ
７．５において調製される。ＧＡ−７３３−２の濃度は
約２−６ｍｇ／ｍｌである。Ｎ−スクシニミジルピリジ
ルジチオプロピオネート溶液は、エタノール中で２０マ
イクロモル／ｍｌに調製される。Ｎ−スクシニミジルピ
リジルジチオプロピオネートは、次にＮ−スクシニミジ
ルピリジルジチオプロピオネート：ＧＡ−７３３−２の
モル比が１５：１となるように上記のＧＡ−７３３−２
溶液に滴加されるが、但しエタノールの濃度が１％を越
えないように実施する。混合物は、室温で３０分間反応
させられる。生成物は０．０５Ｍクエン酸ナトリウム、
０．０５Ｍリン酸ナトリウム、０．０５Ｍ ＮａＣｌで
平衡されたSephadex Ｇ−５０上でゲルクロマトグラフ
ィにより反応成分から分離される。チオール化されたＧ
Ａ−７３３−２は、CarlssonらがBlochem. J. （１９７
８）１７３：７２３に記載したように、１分子当りのピ
リジルチオールの数の測定により同定される。ピリジル
ジチオ−ＧＡ−７３３−２生成物はろ過滅菌の後に４℃
で保管される。
【００３６】複合体化の直前に、ピリジルジチオ−ＧＡ
−７３３−２は、クエン酸・リン酸緩衝液ｐＨ７に入
れ、１ＮのＨＣｌを微量滴量してｐＨ４．５にし、還元
してチオール基を形成させる。２．５Ｍジチオトレイト
ール溶液は、０．１Ｍ酢酸緩衝液ｐＨ４．５中に作ら
れ、この溶液をタンパク溶液１ｍｌ当り１０μｌ加え
る。３０分後、タンパク溶液をジチオトレイトールから
分離するため、ｐＨ６．７の緩衝液を窒素かアルゴンで
パージして溶存酸素を除いたもので平衡化したSephadex
Ｇ−７５によりゲルクロマトグラフィーを行なう。タ
ンパク質の分画は、酸素を除くため不活性ガス中で集め
られた。
【００３７】リポソームは知られているいかなる方法で
も調製される、例えば、ホスファチジルコリン：コレス
テロールの１：１または２：１のモル比のものから調製
される。複合化された脂質は、他の脂質に１００分の１
〜５ｍｏｌの濃度で加えられる。
【００３８】チオール化されたＧＡ−７３３−２は、ｐ
Ｈ６．０〜８．０で混ぜられることによりリポソームと
の複合体にでき、その反応は一晩行なう。反応してなか
ったチオール基は、Ellmanの試薬によってブロックさ
れ、リポソームは非複合タンパク質からゲルクロマトグ
ラフィ又は遠心分離機によって分離される。好ましいの
は、ゲルマトリックスでリポソームが失なわれるのを防
ぐため遠心分離による方法である。複合体組成物は哺乳
類宿主に投薬するために処方されるまで４℃で保管され
る。
【００３９】実 施 例 ８ ＴＡＡ ＣＯ−０２９は、前述のHeath T. D. によって
記載された方法によってリポソームの表面に結合され
る。特に飽和された合成ホスファチジルエタノールアミ
ンは、適当な反応容器に入れられた１００マイクロモル
の脂質を乾燥することによって活性化される。脂質は１
０ｍｌの乾燥クロロホルム中で再び溶かされる。３００
マイクロモルのトリエチルアミンが加えられ、さらに５
ｍｌのメタノールに入った１５０マイクロモルのＮ−ス
クシニミジルピリジルジチオプロピオネートが加えられ
る。混合物はアルゴン存在下で室温でかくはんされる。
反応の進行は、クロロホルム（６５）：メタノール（２
５）：水（４）によって実施されたシリカゲルプレート
を用いた薄層クロマトグラフィによりチェックされる。
誘導体はホスファチジルエタノールアミンより早いラン
ニングスポットを与え、スポットはリン酸モリブデン噴
霧によって呈色する。反応はホスファチジルエタノール
アミンがプレート上で検知されなくなった時完了する、
これは通常開始後１〜２時間である。混合物は乾燥さ
れ、クロロホルムで再けんだくされ、クロロホルムで平
衡化された１０ｇのケイ酸カラムに導入される。カラム
は２０ｍｌのクロロホルムで洗浄され、２０ｍｌづつの
クロロホルム−メタノール溶液で溶出される：その組成
は最初９５：５、次に９０：１０、８５：１５、そして
最後に８０：２０である。５ｍｌの分画が集められ、純
粋な誘導体が薄層クロマトグラフィーにより位置ずけら
れる。誘導体の分画はプールし、回転蒸発器で減圧下で
蒸発され、濃縮される、そして薄層クロマトグラフィに
より再び純度がチェックされる。生成物はアルゴン存在
下で−２０℃において、封止アンプル中でクロロホルム
溶液として保管される。
【００４０】ＣＯ−０２９は、Ｎ−スクシニミジルピリ
ジルジチオプロピオネートでチオール化される。アグリ
ゲートしていないＣＯ−０２９の溶液は、０．１Ｍリン
酸ナトリウムおよび０．１Ｍ ＮａＣ１中にてｐＨ７．
５において調製される。ＣＯ−０２９の濃度は約２−６
ｍｇ／ｍｌである。Ｎ−スクシニミジルピリジルジチオ
プロピオネート溶液は、エタノール中で２０マイクロモ
ル／ｍｌに調製される。Ｎ−スクシニミジルピリジルジ
チオプロピオネートは、次にＮ−スクシニミジルピリジ
ルジチオプロピオネート：ＣＯ−０２９のモル比が１
５：１となるようにＣＯ−０２９に滴加される。その
際、エタノールの濃度が１％を越えないようにする。混
合物は、室温で３０分間反応させられる。生成物の反応
成分からの分離は０．０５Ｍクエン酸ナトリウム、０．
０５Ｍリン酸ナトリウム、０．０５ＭＮａＣｌ、ｐＨ
７．０で平衡されたSephadex Ｇ−５０ゲルクロマトグ
ラフィにより分離される。チオール化されたＣＯ−０２
９は、Carlssonら、 Biochem. J.（１９７８）１７３：
７２３に記載されたように、１モル当りのピリジルチオ
ールの数を数えて同定される。ピリジルジチオ−ＣＯ−
０２９生成物は滅菌ろ過の後４℃で保管される。
【００４１】結合化の直前に、ピリジルジチオ−ＣＯ−
０２９は、クエン酸・リン酸緩衝液ｐＨ７に入れ、１Ｎ
ＨＣｌで微量滴量してｐＨ４．５にし、チオール基を
生じるために還元される。２．５Ｍジチオトレイトール
溶液は、０．１Ｍ酢酸緩衝液ｐＨ４．５によって作ら
れ、この溶液はタンパク溶液１ｍｌ毎に１０μｌ加え
る。３０分後、タンパク溶液はジチオトレイトールか
ら、窒素かアルゴンによって溶存した酸素を除くために
パージしたｐＨ６．７緩衝液によるSephadex Ｇ−７５
上のゲルクロマトグラフィーによって分離される。タン
パク質の画分は、酸素を除くために不活性ガス中で集め
られる。
【００４２】リポソームは公知のいかなる方法でも調製
される、例えば、ホスファチジルコリンとコレステロー
ルは１：１または２：１のモル比から調製される。複合
化された脂質は、他の脂質に１００分の１〜５ｍｏｌの
濃度で加えられる。
【００４３】チオール化されたＣＯ−０２９は、ｐＨ
６．０〜８．０で混ぜられることでリポソームに結合さ
れ、その反応は一晩行なわれる。反応しなかったチオー
ル基は、Ellmanの試薬によってブロックされ、リポソー
ムは非結合タンパク質からゲルクロマトグラフィ又は遠
心分離機によって分離される。好ましいのは、ゲルマト
リックスでリポソームが失なわれるのを防ぐため遠心分
離による方法である。結合した組成物は哺乳類に投与す
るために処方されるまで４℃で保管される。
【００４４】実 施 例 ９ ＧＡ７３３−２またはＣＯ−０２９腫瘍関連抗原をまね
ている抗イディオタイプ抗体またはＡｂ２モノクロナル
抗体は、技術上周知の手法により製造される。（例え
ば、Goding, J. W. らの Monoclonal Antibodies : Pri
nciples and Practice 2ed., Academic Press（１９８
６）参照）。実質上、タンパク質やそのタンパク質が誘
導される腫瘍細胞系列が、哺乳類宿主、通常はネズミ、
最もひんぱんにはＢａｌｂ Ｃマウス中で抗抗原モノク
ロナル抗体もしくはＡｂ１を製造するための免疫原とし
て使用される。それらのタンパク質や細胞系列は、完全
又は不完全フロイントアジュバンドのようなアジュバン
ドと一緒にまたはアジュバンド無しに注射される。次
に、モノクロナル抗体（Ａｂ１）を同様の方法でＡｂ２
抗−イデオタイプモノクロナル抗体を産出する免疫原と
して使用する。別の方法として、どちらの抗原に対して
も現存するＭＡｂをＡｂ２を生産するために免疫原とし
て使うことができるであろう。例えば、ＭＡｂＧＡ７３
３がHerlyら、Science（１９８６）２３２：１００−０
２に記載されている。
【００４５】抗ＴＡＡ Ａｂ２抗体は、技術上周知の方
法でリポソーム内部に閉じこめられる。そのかわりに、
このような免疫グロブリン分子は前記したようにリポソ
ームの表面に結合させることもできる。
【００４６】実 施 例 １０ 正常のネズミは、ＧＡ７３３−２およびＣＯ−０２９の
ネズミにおける類似抗原（８０％以上の相同性）を、ヒ
トの抗原の分布と似た組織分布で示す。その上ネズミの
腫瘍、例えばＰ８１５またはＣＴ３は、技術上周知の方
法でヒトＧＡ７３３−２およびＣＯ−０２９抗原をコー
ドするｃＤＮＡを用いてトランスフェクトされ、その結
果、ネズミ腫瘍の表面にヒトの遺伝子産物の安定的な発
現がおきる。その腫瘍を引きつづき正常のマウスに導入
すると、組みかえ抗原の発現を継続したまま増殖する。
このモデルは本発明のリポソームワクチンの安全性及び
有効性の両方のテストを可能にする。
【００４７】安全性のテストでは、正常又は腫瘍をもつ
ネズミに本発明の任意の組成物のＧＡ７３３−２、ＣＯ
−０２９又は抗イデオタイプモノクロナール抗体の様々
の生成物でワクチン接種をする。その際、抗原全量で
０．０１μｇから１００ｍｇ、通常は０．１μｇ〜１０
ｍｇ、より通常のもので１０μｇから１ｍｇの１回量に
て、６回まで投与する。ワクチン接種は、１０μｌから
２ｍｌをi.p., i.m., s.c., 又は足裏のふくらみに投与
する。その結果は、体重の連続した測定、臨床的観察、
および血液の総数、化学的現象、検死での総合的組織病
理学を含む実験上のパラメーターにより評価される。
【００４８】有効性のテストでは、ネズミは、腫瘍移植
前、移植中、移植後に同じ免疫措置を受ける。その有効
性は以下の方法で測定される。１）皮下移植した腫瘍の
生長の測定、２）ミクロ転移モデルでの腫瘍塊数の計
数、３）総合的生存率。有効性はまた、抗原に特異的な
抗体のタイタ、遅延型過敏症、ＡＤＣＣ、細胞障害Ｔリ
ンパ球を含む免疫学的反応によって測定されるが、これ
らのみには限定されない。
【００４９】実 施 例 １１ 癌を保持する患者は、手術によって癌を取りのぞき、本
発明の腫瘍ワクチンを与えることができる。もし臨床
的、実験室的、放射線学検査が全般的な病気を示す証拠
を明らかにしないのなら、本発明の処置は“外科手術を
補助する処置”と考えられる。ワクチン接種は手術の前
にはじめてもよく、その場合は、“前補助処置”と考え
られる。手術による切除が不可能な転移病巣をもつ癌患
者も処置することができる。
【００５０】患者は本発明の組成物のどの場合も、ＧＡ
７３３−２、ＣＯ−０２９あるいは抗イディオタイプモ
ノクロナル抗体のいろいろな処方物でワクチン接種され
る。そのルートは筋肉内（i.m.）、皮下（s.q.）あるい
は皮フ内（i.d.）であろう。投与する抗原量は非経口投
与の０．１ないし５ｍｌ容積の１同量当り０．０１μｇ
から１００ｍｇ、通常０．１μｇから１０ｍｇ、より一
般的には１０μｇから１ｍｇである。ワクチンの接種
は、はじめの６ヶ月は１週間毎の割合で、そしてはじめ
の１年までは１ヶ月おき、２ヶ月おき、あるいは３又は
６ヶ月ごとにする。次の年に１〜１２ヶ月の間隔をおい
て追加免疫を行なうことができる。
【００５１】他の方法では、関連抗原を発現する生きた
組換え体キャリヤーを用いて初期免疫感作を施行し、上
記に示したスケジュールで関連する精製された抗原を持
つリポソームを用いて追加接種する。
【００５２】実 施 例 １２ 正常ヒト又は悪性腫瘍の発生の危険性が高い患者は、上
記に示すように予防接種し、６ヶ月ないし５年おきに追
加免疫される。悪性腫瘍の発生の危険性が高い患者の例
は、結腸直腸癌の原因の家族性ポリープを持つ患者や肺
ガンの原因の喫煙患者を含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA19 BB11 BB13 BB15 BB16 CC27 FF36 FF63 4C085 AA03 BA85 BB01 CC03 CC04 CC05 CC08 DD23 DD90 EE06 FF19 GG01 GG02 GG03 GG04

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 リポソームキャリヤーに封入されている
    かまたは共有結合されているＧＡ７３３−２抗原を活性
    成分として含む、抗腫瘍ワクチン組成物。
  2. 【請求項２】 付加的に合成により調製された腫瘍関連
    抗原をさらに含む、請求項１記載のワクチン組成物。
  3. 【請求項３】 リポソームキャリヤーに封入されている
    かまたは共有結合されているＧＡ７３３−２抗原を免疫
    学上模倣した抗イディオタイプ抗体を活性成分として含
    む、抗腫瘍ワクチン組成物。
  4. 【請求項４】 ＧＡ７３３−２抗原を発現する腫瘍を治
    療するために使用される、請求項１ないし３の何れか１
    項記載の抗腫瘍ワクチン組成物。
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