JP2002020389A - 長波長吸収バクテリオクロリンアルキルエーテル類似体 - Google Patents
長波長吸収バクテリオクロリンアルキルエーテル類似体Info
- Publication number
- JP2002020389A JP2002020389A JP2001116889A JP2001116889A JP2002020389A JP 2002020389 A JP2002020389 A JP 2002020389A JP 2001116889 A JP2001116889 A JP 2001116889A JP 2001116889 A JP2001116889 A JP 2001116889A JP 2002020389 A JP2002020389 A JP 2002020389A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tissue
- carbon atoms
- compound according
- light
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Shielding Devices Or Components To Electric Or Magnetic Fields (AREA)
- Optical Modulation, Optical Deflection, Nonlinear Optics, Optical Demodulation, Optical Logic Elements (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
ら約850nmの範囲の波長で効果的に光を吸収する安定な
光増感剤を提供すること。 【解決手段】 下記構造式を有する環式テトラピロール
化合物及びその類似体。 【化1】
Description
いた腫瘍などの過剰増殖組織の治療及び検出のための化
合物に関する。生物体に注入した場合、これらの化合物
は優先的にそのような組織に集まる能力を有し、光を吸
収して、例えばその破壊によって組織の増殖を減少し、
又はその組織からエネルギーの放出を生じ、組織の位置
を検出できる。光力学性化合物を用いたそのような減少
及び検出は、光力学的治療としてここで一括して参照さ
れる。
瘍の治療に対する比較的新しい物理療法である。多くの
ポルフィリン及び対応する感光性化合物は、静脈内注射
の後、腫瘍性組織に優先的に集積する能力を示し、組織
を光照射に敏感にする。可視光(光ファイバーを通った
レーザーにより照射される)による感光剤の活性化は、
結果として細胞障害剤を生成する。一重項酸素(活性化
した光増感剤から直接的又は間接的にエネルギー変換に
より酸素分子から形成される)の生成により腫瘍ホメオ
スタシス及び観察される腫瘍の破壊が起こると現在認め
られている。光の吸収に続いて、光増感剤はその基底一
重項状態(P)から短命の励起一重項状態(1P*;τ〜10
-6 sec.)を経て電子的励起三重項状態(3P*;τ〜10-2
sec.)に変換される。励起三重項は、無輻射失活を起
こし、又生物学的基質の電子遷移過程に関与して、ラジ
カル及びラジカルイオンを形成し、そのラジカルイオン
は、酸素分子(O2)と相互作用した後、一重項酸素及び
超酸化物(O2 -)を生成できる。一重項酸素は、PDTにお
ける細胞及び組織破壊を引き起こすキー物質であり、対
象組織(T)を酸化させる。又、超酸化物イオンを含ん
でもよいことを証明している。
D)と光の組合せが、患者25人の腫瘍113個のうち111個
で、部分的な又は完全な腫瘍の壊死を引き起こす効果の
あることが報告された。精製したHpD のフォトフリン
(Photofrin:登録商標)のPDTは、膀胱癌及び食道癌用
としてカナダで、初期及び進行段階の食道癌用としてオ
ランダ及びフランスで、初期段階の肺癌、食道癌、胃癌
及び頚椎癌用として日本で、進行段階の食道癌及び肺癌
用として合衆国で、認可された。世界中で、10,000人以
上の患者が光の影響を受けやすい多様な腫瘍(皮膚癌、
肺癌、膀胱癌、頭部癌及び頚部癌、乳癌及び食道癌を含
む)についてPDTの治療を受けている。現在市販されて
いる感光性薬剤のフォトフリンが有する望ましい特性と
しては、優れた効力、水溶性、一重項酸素の高い収率及
び容易な製造である。しかし、フォトフリンはいくつか
の不利な性質を有している。(i)ポルフィリンダイマ
ー及びエーテル、エステル及び/又は炭素-炭素結合に
より結合した高次のオリゴマーの複雑な混合物であり、
従って、研究するのが困難である。(ii)投与した後4
〜6週間、患者の皮膚で光毒性を示す。(iii)赤色領域
(630nm)で、その比較的弱い吸収のために、組織を通
過した透過光の欠乏が、現在、PDTにおけるフォトフリ
ンの臨床的適用を、治療用光源から4mm未満の癌組織の
破壊に制限している。
の減少に伴って増加することが証明されている。従っ
て、組織の透過は波長の増加に伴って増加する。組織内
のヘムプロテインが可視領域の光吸収のほとんどを占
め、組織内で、光の透過は550nm未満で急激に減少す
る。しかし、550〜630nmの透過は明らかに増加し、700n
mでは透過はさらに二倍に増加する。波長が800nmへ移動
すると組織内の透過は10%増加する。理想の波長を700
〜800nmとした他の理由はこの領域の光源の入手可能性
である。現在630nmで使用されている入手可能なレーザ
光は、高価であり、臨床上容易に扱えない。より良い回
答はダイオードレーザの使用である。ダイオードレーザ
の利点としては、低コスト、無視できるランニングコス
ト、高い信頼性、小型化及び携帯できることである。ダ
イオードレーザは、現在630nmのものを入手可能である
が、700〜800nmの範囲の吸収を持つ光増感剤は、なお深
い位置にある腫瘍の治療用として望まれている。すべて
のこれらの因子は、有効な光増感剤の最適吸収波長とし
て700〜800nm以上を認識している。前述の特性以外に
も、優先的な腫瘍の集中、安定性、一重項酸素の生成の
効率、安定性、低毒性及び好適な注射用溶液の溶解性
が、有効なPDT薬剤の開発において考慮されるその他の
重要な因子である。近年、幾つかの長波長(>650nm)
吸収光増感剤が、最大組織透過に達する可能性のある候
補として報告されている。そのような化合物の中で、幾
つかの自然に発生するバクテリオクロロフィルが、in v
itro及びin vivoの予備研究において有効な光増感剤と
して報告されている。しかし、760〜780nmで吸収を有す
る自然に発生するバクテリオクロリンの多くは、酸化に
対して特に敏感であり、その結果、660nm未満で最大吸
収を有するクロリン状態に急激に変化する(図1参
照)。さらに、レーザがin vivoでバクテリオクロリン
の励起に使用された場合、酸化はレーザウインドの外に
吸収を持つ新しい発色団の形成を生じ、光増感性の効力
を減少させるかもしれない。PDTをより一般的に腫瘍の
治療に適用可能とするために、長波長吸収光増感剤、例
えば安定で、通常の組織に対して相対的に高い濃度で腫
瘍部に集中可能なバクテリオクロリンが必要である。
は、過剰増殖組織に優先的に吸収され、約700〜約850nm
の波長で効果的に光を吸収する安定な光増感剤を開発す
ることである。さらに、本発明の目的は、そのような安
定な光増感剤を使用した光力学的治療の方法を提供する
ことである。
殖組織に優先的に吸収され、約700nm〜約850nmの範囲の
波長で効果的に光を吸収し、又はそのような吸収化合物
の中間体として作用する新規化合物が提供される。より
詳しくは、本発明の化合物は下記構造式を有する。
原子数1〜3個の低級アルキルであるが、R1、R5、R9及び
R10の少なくとも3つはメチルであり、R2は-OH、-OR11、
-NHR11、アリール又はアミノ酸であり、R3及びR4は独立
して-COR11又は一緒になって下記構造式を表し、
級アルキルであり、R8は炭素原子数1〜約12個(通常、
炭素原子数1〜8個)のO-アルキル、炭素原子数1〜約12
個(通常、炭素原子数1〜8個)のS-アルキル、アリール
又は炭素原子数5又は6個の複素環であり、R11は炭素原
子数1〜6個のアルキルであり、及び、R12は炭素原子数1
〜約12個の低級アルキル、アリール又は炭素原子数1〜8
個のアミノアルキルである。但し、R8、R11及びR12の少
なくとも1つは疎水性であり、R8、R11及びR12は全体と
して少なくとも10個の炭素原子を含む。
は、充分に疎水性である少なくとも1つのペンダント基
を有し、化合物を過剰増殖組織に入り込ませる。そのよ
うなペンダント基は、通常、少なくとも2個の炭素原子
を有し、主として疎水性部として作用する場合には、通
常少なくとも7個の炭素原子の脂肪族又は芳香族構造を
含む。化合物は1以上のペンダント疎水性基を有しても
よい。優先的に過剰増殖組織に集まることができる特定
構造としては、R2は-OR11であり、R11は炭素原子数3〜
約10個のn-アルキル、例えばn-プロピルであるそれらの
化合物、R3及びR4が一緒になって下記構造式を表すそれ
らの化合物
ルであり、例えばn-ヘキシルである)、及びR8が炭素原
子数3〜約10個のアルキル、例えばn-ヘプチルであるそ
れらの化合物が挙げられる。本発明の好ましい化合物に
おいては、R1、R5、R7、R9及びR10がすべてメチルであ
り、R6がエチルである。又、本発明は、700nm〜850nmの
範囲の波長で光を充分に照射して組織の増殖を検出し、
又減少させるために効果的である量の本発明の吸収化合
物で組織を曝すことによって、腫瘍などの過剰増殖組織
の治療方法及び検出方法を含む。好ましい実施態様にお
いて、本発明はさらに、バクテリオプルプリン-18-N-ア
ルキルイミドの調製及びカルボン酸、エステル又はアミ
ド官能基を有する対応する3-デアセチル-3-アルキルエ
ーテル類似体へのそれらの変換及びバクテリオクロリン
p6の調製及びカルボン酸、エーテル又はアミド官能基を
有する一連のアルキルエーテル類似体へのその変換のた
めの容易な方法を含む。又、本発明は、光力学的治療に
よる癌又はその他の非腫瘍学的疾病の治療のために、こ
れらの新規バクテリオクロリンの使用を含む。
ロリンであること、即ちそれらが対角反対縮合還元ピロ
ール環(diagonally opposite fused reduced pyrrol r
ings)(環b及びd)を有し、“a”縮合ピロール環と結
合したアルキルエーテル基を有する点で独特である。本
発明の化合物は、約700から約850nmの範囲、通常750か
ら825nmの範囲の波長に光吸収ピークを有する。化合物
は、さらに“c”縮合ピロール環と結合した電子吸引性
基の存在のために安定である点で独特である。電子吸引
性基は安定6数縮合イミド環又はラジカル-COR4であるの
が好ましい。ここで、R4は-OH、炭素原子数1〜約10個の
-O-アルキル、炭素原子数1〜約12個の-NH-アルキル、ア
リール(結合位置で電子吸引性)又はアミノ酸ラジカル
である。又、過剰増殖組織への優先的な蓄積のために、
哺乳類への注入に好適な本発明の化合物は、化合物を過
剰増殖組織に入り込ませることを補助する少なくとも1
つの、好ましくは少なくとも2つのペンダント疎水性基
を有する。ここで用いられる“過剰増殖組織”は抑制な
く増殖し、腫瘍及び黄斑変性症に関する年齢で見られる
血管増殖などの抑制のない管増殖を含む組織を意味す
る。
の使用において、化合物は、通常診断又は治療すべき哺
乳類、例えば人に注入される。注入のレベルは、通常体
重の約0.1から約0.5μmol/kgの範囲である。治療の場合
には、治療すべき範囲に所望する波長及びエネルギー、
例えば約100〜200J/cm2の光を照射する。検出の場合に
は、所望する波長の光を照射して蛍光を測定する。検出
で用いられるエネルギーは蛍光を発すれば充分であり、
通常治療で必要とするよりも明らかに低い。本発明は、
本発明の化合物を複雑で非能率的な合成工程を必要とし
ないで調製するための方法を含む。バクテリオプルプリ
ン 1(図2)の調製で、バクテリオクロロフィル-a(λm
ax774nm)を含むRb スファエロイダス(Sphaeroides)
のn-プロピルアルコール抽出物は、直接KOH/n-プロパノ
ールで、空気の存在下で反応させる。それはすぐにHCl
又はH2SO4(pH 2〜3)で処理され、バクテリオプルプリ
ン-18プロピルエステル及びH2SO4/n-プロパノールとの
反応において、対応するプロピルエステル類似体 1に変
換される対応するカルボン酸 2を生成した。自然に発生
するバクテリオクロロフィル-aと比較して、縮合無水環
系 2(813nm)を有するバクテリオプルプリンは室温で
非常に安定であることを見出した。しかし、in vivoで
は不安定であった。
のなかで縮合イミド環系を有する化合物はin vivoで安
定であることを示した。例えば、非ポルフィリン系の中
で、アモナフィド(amonafide)、イミド誘導体及びそ
れらの構造類似体が、in vivoと同様in vitroで非常に
安定な抗腫瘍性薬剤として報告された。非ポルフィリン
系をどのように適用すればよいかわからなかったが、バ
クテリオクロリン系におけるそのような環式構造の効果
を研究した。初めに、我々自身の方法論をプルプリン-1
8-N-アルキルイミドの調製に展開した(米国特許第5,95
2,366号は参考文献としてここに組み込まれる)。残念
ながら、この方法は複雑な反応混合物を生成した。この
ため、改良した方法では、最初にバクテリオプルプリン
-a 2をアルキルアミン(例えば、n-ヘキシルアミン)と
反応させた。中間体アミドの形成は分光測光法及び薄膜
クロマトグラフィ分析によりモニターした。2つの異性
体の混合物として得られた中間体アミド類似体3をジア
ゾメタンと反応させ、溶媒を真空下で除去した。このよ
うにして得た残留物をテトラヒドロフランに再溶解さ
せ、溶媒を蒸発させた。765nmの吸収が消失し、822nmの
新しいピークが出現するまで、この手続きを数回繰り返
した。このようにして得たバクテリオクロリン-N-ヘキ
シルイミドは“理想”の光増感剤として必要な、要求さ
れる分光特性を有し、in vitro及びin vivoで安定であ
ったが、残念ながら、in vivoでいかなるPDT効力も示さ
なかった。
ば腫瘍の局在化を高める同様の置換が、例えば米国特許
第5,459,159号及び第5,952,366号に示されているため、
我々の次のステップは、一連のバクテリオクロリンにお
いてアルキルエーテル置換の効果を研究することであっ
た。これらの両方は参考文献としてここに組み込まれ
る。末端部に様々なアルキルエーテル置換基を導入する
ために、位置 3にアセチル基を有するバクテリオプルプ
リンイミド 4を、最初に対応する3-(1-ヒドロキシエチ
ル) 5に硼水素化ナトリウムと反応させることにより非
常によい収率で還元した。o-ジクロロベンゼン中で還流
により、5分間脱水して、ビニル類似体 6を>80%の収
率で生成した。所望するアルキルエーテル類似体の調製
のために、ヒドロキシ類似体 6をHBr/酢酸で処理し、中
間体ブロモ-誘導体をすぐに種々のアルキルアルコール
と反応させ、対応するアルキルエーテル類似体(例えば
7)を収率約70%で単離した。同様の反応条件で、ビニ
ルバクテリオプルプリン-イミドでも所望するアルキル
エーテル誘導体を生成できたが、低い収率であった(図
2)。又、本発明ではバクテリオプルプリン p6及びそ
のアミド誘導体(λmax 760nm)のアルキルエーテル類
似体の合成も提供する。これら化合物の調製のために、
バクテリオプルプリン-18メチルエステル 7を炭酸ナト
リウム水溶液又は水酸化ナトリウム/THF溶液と反応させ
た。縮合無水環系の分裂により得られたジカルボキシル
基誘導体 8をジアゾメタンと反応させて対応するメチル
エステル 9に変換した。9と硼水素化ナトリウムとの反
応及び続くHBr/酢酸及び種々のアルキルアルコールでの
処理は所望するアルキルエーテル誘導体を生成するだろ
う(図3)。プロピオン酸エステル官能基の対応するカ
ルボン酸への位置特異的な(regiospecic)加水分解及
び続く種々のアミドへの変換は一連のアミド類似体を生
成できた(図4参照)。
明を限定しない。融点は補正されておらず、Fisher Joh
ns融点装置で測定した。電子的吸収スペクトルはGenesi
s 5分光光度計で測定した。MassスペクトルはDepartmen
t of Molecular及びCellular Biophysics, RPCI, Buffa
loで測定した。NMRスペクトルはNMR研究所の400MHzBruc
ker装置で得た。サンプルをCDCl3に溶解し、ケミカルシ
フトは7.258ppmのCHCl3に関しδppmで表した。薄膜クロ
マトグラフィ分析を用いて、反応をモニターし、Merck
のカットした小板又はWhatman silica gel 60F254でプ
レコートしたプラスチック製ベークドシート上で(厚さ
0.25mm)、所望する化合物の純度をチェックした。カラ
ムクロマトグラフィのために、シリカゲル(70〜230 me
sh)を一般的な重力カラムとして用いた。使用前に、テ
トラヒドロフラン(THF)をナトリウム上で蒸留し、ジ
クロロメタンを水素化カルシウム上で蒸留した。相を乾
燥し、ろ過し及び蒸発することは、硫酸ナトリウムで乾
燥し、ガラスウールを通してろ過し、次いでBuchi ロー
タリーエバポレータを用いて、室内真空及びオイルポン
プを用いた高真空下で溶媒を蒸発させることを意味す
る。
ル 1の調製 Rb スファエロイダス(350グラム)をエーテル(200m
l)及びピリジン(10ml)に溶解した。n-プロパノール
(100ml)に溶解した水酸化ナトリウム(12g)を加え、
空気の流れを溶液に通して、2時間撹拌した状態で泡立
たせた。エーテル層を除去し、H2SO4を加えて水相のpH
を2.5に調整した。溶媒を真空下で除去した。このよう
にして得た残留物をTHFに再溶解し、蒸発させた。765nm
のピークを消失し、804nmの新たなピークを出現するま
で、この工程を数回繰り返した。溶媒を除去した後、残
留物が2つの化合物の混合物であることを見出し、カラ
ムクロマトグラフィにより分離した。早く移動する帯は
表題の生成物と同定し、ゆっくり移動する帯は対応する
カルボン酸類似体として特徴付けられ、5%の硫酸/n-プ
ロパノールで処理して、対応するプロピルエステルを生
成した(収量:250mg)。
ド 4の調製 バクテリオプルプリン-18プロピルエステル 1(200mg)
をジクロロメタン(10ml)に溶解し、n-ヘキシルアミン
(0.5ml)を加えた。室温で一晩撹拌し、反応させた。
反応はTLC及び分光測光法(804nmのピークの消失及び76
5nmの新しいピークの出現)でモニターした。溶媒を高
真空で除去し、残留物をジクロロメタンに再溶解した。
次いで、ジアゾメタンで処理し、カルボン酸官能基を対
応するメチルエステルに変換した。次いで、THFを加
え、760nmのアミドピークの強度を10%に減少させ、表
題の化合物の形成による新しいピークを822nmに出現さ
せるまで、溶媒を真空下で除去した。次いで、溶離剤と
して2%アセトン/ジクロロメタンを用いて、シリカカラ
ムクロマトグラフィにより精製した。溶媒を蒸発させた
後、得られた残留物をジクロロメタン/ヘキサン混合液
で沈殿させた(収量:112mg)。NMR(δppm, CDCl3):
9.31(s, 1H, 5-H);8.80(s,1H, 20-HO);5.29(d,
1H, 17-H);4.42(t, 2H, ヘキシルイミド-a-CH2);
4.29(m, H, 3-H);4.09(m, 3H, CO2CH2及び18-H);
3.94(m, 2H, 7-H及び8-H);3.70(s, 3H,12-Me);3.
55(s, 3H, 2-Me);3.17(s, 3H, 3-Me);2.68(M, 1
H, 17b-H);2.41(m, 5H, CH2CH2CH3+8a-CH2+7b'H);
2.04(m, 4H, 17a-H,17a'-H及びb,c-N-ヘキシル-C
H2);1.70, 1.67(各 d, 3H, 18-Me及び7-Me);1.32
(m, 4H,d,e-ヘキシルイミド-CH2);1.14(t, 3H, 3-b
Me);0.93(t, 3H, CH2CH2CH3);-0.53及び-0.75
(各 br s, 2H, 2NH)。C42H53N5O5のMass計算値:70
7。実測値:707.9(M+1)。長波長吸収λmax 822nm。
プリン-18-N-ヘキシルイミド 5の調製 前述のバクテリオプルプリンイミド 4(100mg)をジク
ロロメタン(10ml)及びメタノール(5ml)に溶解した。
硼水素化ナトリウム(30mg)を、0℃で撹拌した状態で
ゆっくり(30分以内で)加えた。反応はTLC及び分光測
光法(786nmの新しいピークの出現)によりモニターし
た。次いで、ジクロロメタンで希釈した。有機層を5%
酢酸で洗浄し、水で再洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を蒸発させて、所望する生成物を得た(80m
g)。NMR(δppm, CDCl3):8.81(d,1H, 5-H);8.00
(s, 1H, 20-H);8.25(d, 1H, 17-H);6.18(q, 1H,
CH(OH)CH3);4.42(t, 2H, ヘキシルイミド-a-C
H2);4.29(m, H, 3-H);3.94(m,7H及び8-H);3.82
(m, 3H, CO2CH2及び18-H);3.60及び3.20(各s, 3H,
3-Me);2.68(m, 1H, 17b-H);2.41(m, 5H, CH2CH2C
H3+8a-CH2+7b'H);2.04(m,4H, 17a-H, 17a'H及びb, c
-N-ヘキシル-CH2);2.10(d, 3H, 18-Me);1.80(m,
2H, 8-CH2CH3)及び1.75-1.30(m, 4H, d,e-ヘキシルイ
ミド-CH2);1.10、0.93及び0.759(全9H: t, 3H, 3-b
Me)、(t, 3H, CH2CH2CH3);-0.03及び-0.45(各br
s, 2H, 2NH)。C42H55N5O5のMass計算値:709。実測
値:709.9(M+1)。長波長吸収λmax 786nm。
キシルイミドプロピルエステル 6の調製 ヒドロキシ類似体 5(20mg)をo-ジクロロベンゼン(5m
l)に加えて還流し、溶液を5分間撹拌した。次いで、室
温に冷却した。溶液をシリカカラムに通して、最初にヘ
キサンで溶離してo-ジクロロベンゼンを除去し、次いで
2%アセトン/ジクロロメタンで溶離した。主帯を蒸発さ
せて残留物を得、ジクロロメタン/ヘキサンから結晶化
した(収率70%)。NMR(δppm, CDCl3):8.61(d, 1
H, 5-H);8.42(s, 1H, 20-H);8.38(d, 1H, 17-
H);7.75(m, 1H, CH=CH2);6.18、6.08(各d, 1H, C
H=CH2);4.42(t, 2H, ヘキシルイミド-a-CH2);4.29
(m, H, 3-H);3.94(m, 2H, 7-H及び8-H);3.82(m,
3H, CO2CH2及び18-H);3.60(s, 3H, 3-Me);3.22
(s, 3H, CH3);2.62(m, 1H, 17b-H);2.31(m, 5H,
CH2CH2CH3+8a-CH2+7b'H);2.04(m, 4H, 17a-H, 17a'
H及びb, c-N-ヘキシル-CH2);1.78及び1.62(各d, 3H,
18-Me及び7-Me);1.80(m, 2H, 8-CH2CH3)及び1.65-
1.30(m, 4H, d,e-ヘキシルイミド-CH2);1.10、0.93
及び0.80(全9H:t, 3H, 3-b Me)、(t, 3H, CH2CH2C
H3);-0.03及び-0.40(各brs, 2H, 2NH)。C42H53N5O4
のMass計算値:691。実測値:691.7(M+1)。長波長吸
収λmax 788nm。
プルプリン-N-ヘキシルイミドプロピルエステル 7の調
製 前述のバクテリオプルプリン 6(30mg)を30%HBr/酢酸
(1.5ml)と室温で2時間反応させた。溶媒を高真空で除
去した。こうして得られた残留物を乾燥ジクロロメタン
(5ml)に溶解し、すぐにn-ヘプタノール(1ml)と反応
させた。不活性ガス中で45分間室温で反応を進める前
に、少量の無水炭酸カリウムを加えた。次いで、ジクロ
ロメタンで希釈した。標準検査の後、残留物をシリカカ
ラムクロマトグラフィにより精製した(収量20mg)。NM
R(δppm, CDCl3):8.82(d, 1H,5-H);8.62(s, 1H,
20-H);8.30(d, 1H, 17-H);5.60(q, 1H, CH(O-ヘ
プチル)CH3);5.25(m, H, 17-H);4.42(t, 2H, ヘ
キシルイミド-a-CH2);4.20(m, 3H, CO2CH2及び18-
H);3.94(m, 2H, 7-H及び8-H);3.80(m, ヘプチル
エーテル鎖のO-CH2);3.65(s, 3H, 3-Me);3.25(s,
3H, CH3);2.62(m, 1H, 17b-H);2.31(m, 5H, CH2
CH2CH3+8a-CH2+7b'H);2.00-0.75、幾つかの多重線:
(m, 4H, 17a-H, 17a'H及びb, c-N-ヘキシル-CH2);1.
80及び1.52(各d,3H, 18-Me及び7-Me);1.80(m, 2H,
8-CH2CH3)及び1.65-1.30(m, 4H, d,e-ヘキシルイミド
-CH2及びO-ヘプチル側鎖の8H);1.10、0.93及び0.80
(全12H:t,3H, 3-b Me及びO-ヘプチル-Me)及び(t, 3
H, CH2CH2CH3);-0.03及び-0.40(各brs, 2H, 2NH)。
C49H69N5O5のMass計算値:807。実測値:808.3(M+
1)。長波長吸収λmax 786nm。又、表題の化合物を以下
と同様の方法によりビニル類似体 6から得た。しかし、
所望する生成物は低収率で得られた。
水THF(20ML)に溶解した。水酸化ナトリウム又は炭酸
ナトリウムの水溶液を加えた。804nmの親ピークが消失
するまで、反応は室温で撹拌して行った。次いで、pHを
ゆっくり5に調整し、ジクロロメタン/THF混合液で抽出
した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を蒸発させた。残留物をジアゾメタンと反応さ
せて、対応するメチルエステルに変換し、カラムクロマ
トグラフィ(シリカゲル)で精製した(収量40mg)。NM
R(δppm, CDCl3):9.70、8.72、8.60(各s, 1H, 3-メ
ソH);5.00(d, 1H, 17-H);4.20(m, 1H, 18-H);
3.95(m, 2H, 7-H及び8-H);4.12、4.10、3.60、3.5
8、3.50、3.20(各s, 3H, 3 CO2Me, 2Me及びCO2Me);
2.50-2.00(m, 6H, 12-CH2CH2CO2Me及び8-CH2CH3);1.
80及び1.70(各d, 3H, 7-Me及び18-Me);1.20(t, 3H,
CH2Me);-90及び-85(各s, 1H, 2NH)。長波長吸収λ
max 760nm。
溶解し、5%ブドウ糖水溶液で10倍に希釈し、1%濃度の
最終Tween 80を調製した。次いで、溶液をシリンジフィ
ルタを通してろ過した。溶液の濃度は、光増感剤の長波
長吸収の吸光係数に基づいて決定した。動物に薬剤を注
入する前に、材料の純度をHPLCで確認し、SP8 700溶媒
配送システム、波長アンテナ405nm又は786nmに固定した
Kratos 757吸収検出器を結合したSpectra-Physicsシス
テムを用いて実行した。2つの溶媒系をHPLC解析で用い
た。溶媒Aは無水二塩基燐酸ナトリウム(1.0g)を水40
0mlに溶解して調製した。これにHPLCグレードメタノー
ル(600ml)を加えた。溶液のpHを燐酸で7.5に調整し
た。(ii)溶媒Bは無水二塩基燐酸ナトリウム(0.3
g)を水100mlに溶解して調製し、これにメタノール(9
00ml)を加え、pHを燐酸で7.5に調整した。溶媒A及び
Bを傾斜モードで使用した(0-10分A、10-40分A-B、
40-50分B、50-60分Aに戻る)。ある場合に、溶媒Bを
isocraticモードで使用した(逆相カラムC-8、流速1.5
ml/min)。照射の前に、増殖した腫瘍を覆う下毛及び腫
瘍の周りの下毛を電子クリッパーで除去した。薬剤を注
入した後24時間マウスを注文製アルミニウムホルダーに
配置した。チューナブル色素レーザから135J/cm2の全入
射光量のために、30分間の標準光量75mW/cm2は790nmの
最大赤色吸収ピークに変えた(in vivo反射率分光によ
り決定されるin vivo吸収)。レーザ出力はパワーメー
タで測定した。
プにし、ペレット状食料及び水を任意に与えた。腫瘍サ
イズ、及び腫瘍及び覆っている皮膚の両方の外観を、光
照射の後、これら動物の早期の犠牲を必要とする非応答
性腫瘍の増殖なしに、90日間毎日モニターした。上記の
バクテリオプルプリン-イミド 5-7をマウス腫瘍モデル
系(RIF腫瘍)でin vivo研究において評価した。結果を
表1にまとめた。これらの結果から、テストした化合物
の中で、3-デアセチル-3-(1-ヘプチルオキシエチル)プ
ルプリンイミド-18 7が0.47μmol/kgの投与量で明らか
な光増感活性を示すことがわかった。薬剤を注入した後
24時間後、マウスを光(790nm、135J/cm2)で処理した
(21日で80%腫瘍が治癒し、90日で60%が治癒した)。
より高い薬剤投与量で(1.0μmol/kg)、光治療の後、
すべてのマウスは死亡したことは(6/6)、薬剤がかな
り強いことを示唆している。又、薬剤の効力は薬剤量及
び光量を変えることで決められる。例えば、薬剤量を0.
2μmol/kgに減少させ、光量を同じにすると(135J/c
m2)、どのようなPDT効力も示さないが、より高い光量
(175J/cm2)では、6匹のうち4匹のマウスが90日で腫瘍
がなくなった。同様の治療条件でバクテリオクロリン 5
及び6はどのようなPDT効力も示さなかった。
オプルプリンイミドのin vivo光増感効力
ド 7の長波長吸収のin vivoでのシフトはin vivo反射率
分光により決定した。バクテリオプルプリンイミド 7
は、薬剤の注入の後1日よりも5日で明らかに高い腫瘍摂
取を有した。in vitro吸収と比較して、in vivo長波長
吸収は790nmで観測され、約5nmのレッドシフトを示し
た。このように、腫瘍にその特定波長で光を照射した。
又、この実験は縮合イミド環系が光増感剤の注入後5日
間もin vivoでかなり安定であることを示した。異なる
治療条件におけるこれらの及びその他のバクテリオクロ
リン類似体のin vivo研究は現在進められている。
photosensitivity)は、フォトフリン投与の深刻な副作
用であり、我々は、マウスの足組織に3-デアセチル-3-
(1-ヘプチルオキシエチル)バクテリオプルプリン-18-N-
ヘキシルイミド 7の光毒性及び治療薬剤量及び光量をテ
ストした。マウスに0.47mmol/kgの薬剤を注入した(I.
V.)。足を790nmで135J/cm2のレーザ光を1、2、3、4及
び5日間照射した(図5)。足の反応を以下の任意スケ
ールでグレード付けた。0, 通常から変化なし、0.1, ご
くわずかな浮腫、0.3, わずかな浮腫、0.5, 中程度の浮
腫、0.75, 大きな浮腫、1, 滲出液を伴う大きな浮腫、
1.2, わずかなうろこ状又は皮殻質の出現を伴う中程度
の赤み、1.65, つま先のわずかな損傷、1.75, つま先の
一定の損傷又はわずかな融着、2.0, ほとんど融着した
つま先、2.5, つま先のないほとんど無形の足、3, 足の
痕跡のみ。図5に見られるように、足に注入後5日照射
した場合、バクテリオプルプリン-イミド 7はどんな毒
性も示さなかった。これらの結果は、長期間皮膚光毒性
を示したフォトフリンと異なり、この化合物がマウスの
足組織から急激に取り除かれる可能性を示している。
ある。
る。
Claims (9)
- 【請求項1】 下記構造式を有することを特徴とする環
式テトラピロール化合物。 【化1】 (式中、R1、R5、R9及びR10は独立して炭素原子数1〜3
個の低級アルキルであるが、R1、R5、R9及びR10の少な
くとも3つはメチルであり、R2は-OH、-OR11、-NHR 11、
アリール又はアミノ酸であり、R3及びR4は独立して-COR
11又は一緒になって下記構造式を表し、 【化2】 R6及びR7は独立して炭素原子数1〜3個の低級アルキルで
あり、R8は炭素原子数1〜約12個のO-アルキル、炭素原
子数1〜約12個のS-アルキル、アリール又は炭素原子数5
又は6個の複素環であり、R11は炭素原子数1〜6個のアル
キルであり、及び、R12は炭素原子数1〜約12個の低級ア
ルキル、アリール又は炭素原子数1〜8個のアミノアルキ
ルである。但し、R8、R11及びR12の少なくとも1つは疎
水性であり、R8、R11及びR12は全体として少なくとも10
個の炭素原子を含む。) - 【請求項2】 化合物が約750nmから850nmの範囲の光波
長に光吸収ピークを有することを特徴とする請求の範囲
第1項記載の化合物。 - 【請求項3】 R1、R5、R9及びR10がすべてメチルであ
ることを特徴とする請求の範囲第2項記載の化合物。 - 【請求項4】 R2が-OR11であり、R11がn-プロピルであ
ることを特徴とする請求の範囲第3項記載の化合物。 - 【請求項5】 R3及びR4が一緒になって下記構造式を表
し、R12がヘキシルであることを特徴とする請求の範囲
第4項記載の化合物。 【化3】 - 【請求項6】 R6がエチルであり、R7がメチルであるこ
とを特徴とする請求の範囲第5項記載の化合物。 - 【請求項7】 R8がヘプチルであることを特徴とする請
求の範囲第6項記載の化合物。 - 【請求項8】 過剰増殖組織を治療するための使用あっ
て、組織を充分な量の請求の範囲第2項から第7項に記
載の化合物に曝し、ピーク吸収波長の光を照射して組織
の増殖を減少させることを特徴とする請求の範囲第2項
から第7項に記載の化合物の使用。 - 【請求項9】 過剰増殖組織の存在を検出するための使
用であって、組織を充分な量の請求の範囲第2項から第
7項に記載の化合物に曝し、ピーク吸収波長の光を組織
に照射してピーク吸収波長と異なる波長で組織から検出
可能な光を放出させることを特徴とする請求の範囲第2
項から第7項に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/592,150 US6624187B1 (en) | 2000-06-12 | 2000-06-12 | Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs |
US09/592150 | 2000-06-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002020389A true JP2002020389A (ja) | 2002-01-23 |
JP4976618B2 JP4976618B2 (ja) | 2012-07-18 |
Family
ID=24369506
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001116889A Expired - Lifetime JP4976618B2 (ja) | 2000-06-12 | 2001-04-16 | 長波長吸収バクテリオクロリンアルキルエーテル類似体 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6624187B1 (ja) |
EP (1) | EP1164136B1 (ja) |
JP (1) | JP4976618B2 (ja) |
AT (1) | ATE268777T1 (ja) |
AU (1) | AU2984401A (ja) |
CA (1) | CA2342064C (ja) |
DE (1) | DE60103697T2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6624187B1 (en) | 2000-06-12 | 2003-09-23 | Health Research, Inc. | Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs |
US7820143B2 (en) | 2002-06-27 | 2010-10-26 | Health Research, Inc. | Water soluble tetrapyrollic photosensitizers for photodynamic therapy |
US7897140B2 (en) | 1999-12-23 | 2011-03-01 | Health Research, Inc. | Multi DTPA conjugated tetrapyrollic compounds for phototherapeutic contrast agents |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE38994E1 (en) | 1988-07-20 | 2006-02-28 | Health Research, Inc. | Pyropheophorbides conjugates and their use in photodynamic therapy |
USRE39094E1 (en) | 1988-07-20 | 2006-05-09 | Health Research, Inc. | Pyropheophorbides and their use in photodynamic therapy |
US6127356A (en) | 1993-10-15 | 2000-10-03 | Duke University | Oxidant scavengers |
JP2001521939A (ja) * | 1997-11-03 | 2001-11-13 | デューク・ユニバーシティー | 置換されたポルフィリン類 |
AU2412800A (en) | 1999-01-15 | 2000-08-01 | Light Sciences Corporation | Noninvasive vascular therapy |
WO2000041725A2 (en) * | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Light Sciences Corporation | Therapeutic compositions for metabolic bone disorders or bone metastases |
WO2000043395A1 (en) | 1999-01-25 | 2000-07-27 | National Jewish Medical And Research Center | Substituted porphyrins |
AU2001227837A1 (en) * | 2000-01-12 | 2001-07-24 | Light Sciences Corporation | Novel treatment for eye disease |
US20030069281A1 (en) * | 2000-06-14 | 2003-04-10 | Irwin Fridovich | Tetrapyrroles |
ES2330728T3 (es) * | 2001-01-19 | 2009-12-15 | National Jewish Health | Medicamento para proteccion en radioterapia. |
AU2002312194B8 (en) * | 2001-06-01 | 2008-05-15 | Aeolus Sciences, Inc. | Oxidant scavengers for treatment of diabetes or use in transplantation or induction of immune tolerance |
US7041121B1 (en) * | 2002-01-31 | 2006-05-09 | Medtronicvidamed, Inc. | Apparatus for treating prostate cancer and method for same |
JP2006501163A (ja) | 2002-06-07 | 2006-01-12 | デューク・ユニバーシティー | 置換ポルフィリン |
EP3118286B1 (en) * | 2005-03-28 | 2022-08-24 | The Lubrizol Corporation | Titanium compounds and complexes as additives in lubricants |
WO2008085214A2 (en) * | 2007-01-09 | 2008-07-17 | Health Research Inc. | Treatment of esophageal high grade dysplasia using photodynamic therapy |
RU2506083C2 (ru) | 2008-05-23 | 2014-02-10 | Нэшнл Джуиш Хелт | Способ лечения поражений, ассоциированных с воздействием алкилирующих веществ |
GB0819594D0 (en) | 2008-10-24 | 2008-12-03 | Univ Coimbrra | Process |
WO2011112372A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | The Lubrizol Corporation | Titanium and molybdenum compounds and complexes as additives in lubricants |
CN111171030B (zh) * | 2018-11-12 | 2022-11-22 | 浙江海正药业股份有限公司 | 细菌叶绿素衍生物及其制备方法 |
CN110904016A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-03-24 | 内蒙古工业大学 | 一株重离子诱变类球红细菌高产辅酶q10的菌株及其应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999067249A1 (en) * | 1998-06-22 | 1999-12-29 | Health Research, Inc. | Alkyl ether analogs of chlorins having an n-substituted imide ring |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4649151A (en) | 1982-09-27 | 1987-03-10 | Health Research, Inc. | Drugs comprising porphyrins |
ATE53204T1 (de) | 1982-09-27 | 1990-06-15 | Photofrin Medical Inc | Gereinigte hematoporphyrinabkoemmlinge fuer diagnose und tumorbehandlung sowie verfahren. |
US4753958A (en) | 1985-02-07 | 1988-06-28 | University Of Cal | Photochemotherapy of epithelial diseases with derivatives of hematoporphyrins |
US4883790A (en) | 1987-01-20 | 1989-11-28 | University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
US5190966A (en) | 1988-07-06 | 1993-03-02 | Health Research, Inc. | Purified hematoporphyrin dimers and trimers useful in photodynamic therapy |
US4968715A (en) | 1988-07-06 | 1990-11-06 | Health Research, Inc. | Use of purified hematoporphyrin trimers in photodynamic therapy |
US5093349A (en) | 1988-07-20 | 1992-03-03 | Health Research Inc. | Photosensitizing agents |
US5002962A (en) | 1988-07-20 | 1991-03-26 | Health Research, Inc. | Photosensitizing agents |
US5198460A (en) | 1988-07-20 | 1993-03-30 | Health Research Inc. | Pyropheophorbides and their use in photodynamic therapy |
US5111821A (en) | 1988-11-08 | 1992-05-12 | Health Research, Inc. | Fluorometric method for detecting abnormal tissue using dual long-wavelength excitation |
US5173504A (en) | 1989-04-21 | 1992-12-22 | Health Research, Inc. | Bacteriochlorophyll-a derivatives useful in photodynamic therapy |
US5171741A (en) | 1989-04-21 | 1992-12-15 | Health Research, Inc. | Bacteriochlorophyll-a derivatives useful in photodynamic therapy |
DE69026960T2 (de) | 1990-01-08 | 1996-09-05 | Health Research Inc | Tauchanordnung mit linse und optischer faser |
US5074632A (en) | 1990-03-07 | 1991-12-24 | Health Research, Inc. | Fiber optic diffusers and methods for manufacture of the same |
US5330741A (en) | 1992-02-24 | 1994-07-19 | The Regents Of The University Of California | Long-wavelength water soluble chlorin photosensitizers useful for photodynamic therapy and diagnosis of tumors |
US5257970A (en) | 1992-04-09 | 1993-11-02 | Health Research, Inc. | In situ photodynamic therapy |
US5817830A (en) | 1992-08-14 | 1998-10-06 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Pyrrolic compounds |
US5286474A (en) | 1992-10-22 | 1994-02-15 | Arizona Board Of Regents, A Body Corporate, Acting For And On Behalf The Arizona State University | Use of carotenoporphyrins as tumor localizing agents for diagnosis |
DE4310643A1 (de) * | 1993-04-01 | 1994-10-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
DE4427979A1 (de) * | 1993-11-15 | 1996-02-15 | Cassella Ag | Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
US5498710A (en) | 1994-04-22 | 1996-03-12 | Health Research, Inc. | Alkyl ether analogues of benzoporphyrin derivatives |
US5591847A (en) | 1994-05-23 | 1997-01-07 | Health Research, Inc. | Long wavelength absorbing photosensitizers related to purpurin-18, bacteriopurpurin-18 and related compounds with imide linkages |
US5591855A (en) | 1994-10-14 | 1997-01-07 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
US5576013A (en) | 1995-03-21 | 1996-11-19 | Eastern Virginia Medical School | Treating vascular and neoplastic tissues |
US5637608A (en) | 1995-04-06 | 1997-06-10 | Cytopharm, Inc. | 9-substituted porphycenes |
WO1997026885A1 (en) | 1996-01-23 | 1997-07-31 | The General Hospital Corporation Doing Business As Massachusetts General Hospital | Benzophenothiazine and benzoporphyrin dye combination photodynamic therapy of tumors |
US5770730A (en) | 1996-03-08 | 1998-06-23 | Health Research, Inc. | Synthesis of carbodimide analogs of chlorins and bacteriochlorins and their use for diagnosis and treatment of cancer |
US5671317A (en) | 1996-07-16 | 1997-09-23 | Health Research, Inc. | Fiber optic positioner |
US5824657A (en) | 1997-03-18 | 1998-10-20 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Aminoacyl sulfamides for the treatment of hyperproliferative disorders |
DE19743903A1 (de) | 1997-07-16 | 1999-04-15 | Deutsch Zentr Luft & Raumfahrt | Verwendung von metallierten und/oder unmetallierten polymergebundenen Porphyrinen |
US6071944A (en) | 1997-11-12 | 2000-06-06 | Bowling Green State University | Method of treatment of pigmented cancer cells utilizing photodynamic therapy |
US6183727B1 (en) | 1998-05-19 | 2001-02-06 | Arizona Board Of Regents | Use of long-wavelength electromagnetic radiation and photoprotective tumor localizing agents for diagnosis |
IN190482B (ja) | 1998-05-20 | 2003-08-02 | M S Stoplik Services India Pvt | |
US6103751A (en) | 1998-06-22 | 2000-08-15 | Health Research, Inc. | Carotene analogs of porphyrins, chlorins and bacteriochlorins as therapeutic and diagnostic agents |
US6144185A (en) | 1999-03-22 | 2000-11-07 | Johnson Controls Technology Company | Method and apparatus for determining the condition of a battery through the use of multiple battery tests |
AU4139600A (en) | 1999-04-14 | 2000-11-14 | University Of British Columbia, The | 1,3-dipolar cycloadditions to polypyrrolic macrocycles |
US6534040B2 (en) | 1999-12-23 | 2003-03-18 | Health Research, Inc. | Chlorin and bacteriochlorin-based aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals |
US6624187B1 (en) | 2000-06-12 | 2003-09-23 | Health Research, Inc. | Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs |
JP2002097424A (ja) | 2000-09-08 | 2002-04-02 | Three M Innovative Properties Co | 熱硬化型導電性接着シート、それを用いた接続構造及び接続方法 |
US6849607B2 (en) | 2001-05-09 | 2005-02-01 | Health Research, Inc. | Galectin recognized photosensitizers for photodynamic therapy |
-
2000
- 2000-06-12 US US09/592,150 patent/US6624187B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-21 CA CA2342064A patent/CA2342064C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-23 AU AU29844/01A patent/AU2984401A/en not_active Abandoned
- 2001-04-11 EP EP01108984A patent/EP1164136B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-11 DE DE60103697T patent/DE60103697T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-11 AT AT01108984T patent/ATE268777T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-16 JP JP2001116889A patent/JP4976618B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999067249A1 (en) * | 1998-06-22 | 1999-12-29 | Health Research, Inc. | Alkyl ether analogs of chlorins having an n-substituted imide ring |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7897140B2 (en) | 1999-12-23 | 2011-03-01 | Health Research, Inc. | Multi DTPA conjugated tetrapyrollic compounds for phototherapeutic contrast agents |
US6624187B1 (en) | 2000-06-12 | 2003-09-23 | Health Research, Inc. | Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs |
US7820143B2 (en) | 2002-06-27 | 2010-10-26 | Health Research, Inc. | Water soluble tetrapyrollic photosensitizers for photodynamic therapy |
USRE43274E1 (en) | 2002-06-27 | 2012-03-27 | Health Research, Inc. | Fluorinated photosensitizers related to chlorins and bacteriochlorins for photodynamic therapy |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1164136A1 (en) | 2001-12-19 |
US6624187B1 (en) | 2003-09-23 |
EP1164136B1 (en) | 2004-06-09 |
JP4976618B2 (ja) | 2012-07-18 |
ATE268777T1 (de) | 2004-06-15 |
AU2984401A (en) | 2001-12-13 |
CA2342064C (en) | 2011-05-24 |
DE60103697T2 (de) | 2005-06-09 |
DE60103697D1 (de) | 2004-07-15 |
CA2342064A1 (en) | 2001-12-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4976618B2 (ja) | 長波長吸収バクテリオクロリンアルキルエーテル類似体 | |
US5770730A (en) | Synthesis of carbodimide analogs of chlorins and bacteriochlorins and their use for diagnosis and treatment of cancer | |
US5591847A (en) | Long wavelength absorbing photosensitizers related to purpurin-18, bacteriopurpurin-18 and related compounds with imide linkages | |
EP1517684B1 (en) | Fluorinated chlorin and bacteriochlorin photosensitizers for photodynamic therapy | |
AU2009307106B2 (en) | Process for preparing chlorins and their pharmaceutical uses | |
US5506255A (en) | Rhodoporphyrin and phylloerythrin related photosensitizers for photodynamic therapy | |
US6333319B1 (en) | Synthetic metal-substituted bacteriochlorophyll derivatives and use thereof | |
JPH0794456B2 (ja) | 新規なテトラピロール化合物 | |
WO1997032885A9 (en) | Synthesis of isoimide of chlorins and bacteriochlorins and their use for diagnosis and treatment of cancer | |
JPH0794392B2 (ja) | 新規なテトラピロ−ルポリアミノモノカルボン酸医薬用組成物 | |
JPS6183186A (ja) | 新規なテトラピロ−ル医薬用組成物 | |
EP1246826B1 (en) | Chlorophyll and bacteriochlorophyll esters, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
CA2111323A1 (en) | Porphycene compounds for photodynamic therapy | |
ES2277454T3 (es) | Derivados de bacterioclorofila sustituidos con paladio y uso de los mismos. | |
Lee et al. | Use of the chlorophyll derivative, purpurin-18, for syntheses of sensitizers for use in photodynamic therapy | |
JPS625912A (ja) | 新規なテトラピロ−ル医薬用組成物 | |
KR100748908B1 (ko) | 포르피린 화합물 | |
US7319147B2 (en) | Porphyrins and related compounds | |
FR2812637A1 (fr) | Nouveaux composes derives de dihydroporphyrine et leurs applications | |
Kozyrev et al. | Syntheses and unusual spectroscopic properties of novel ketobacteriopurpurins | |
US20090131500A1 (en) | Porphyrin derivates and their use as photosensitizers in photodynamic therapy | |
Lei et al. | Tumor acidic microenvironment targeted Pyropheophorbide a dimer, an alternative strategy for simultaneous tumor fluorescence imaging and PDT treatment | |
CA2237056C (en) | Synthetic metal-substituted bacteriochlorophyll derivatives and use thereof | |
NZ501912A (en) | Synthetic metal-substituted bacteriochlorophyll derivatives and use for killing viruses and microorganisms |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080402 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110816 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111116 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120305 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120403 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120413 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150420 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |