JP2002003476A - ６−メチルニコチン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】工業的に有利に６−メチルニコチン酸を製造す
る方法、ならびに容易にかつ安価に６−メチルニコチン
酸を単離する方法を提供すること。 【解決手段】反応容器内で５−エチル−２−メチルピリ
ジンを硫酸の存在下で硝酸で酸化させて６−メチルニコ
チン酸を製造する際に、反応容器内の気相中の硝酸濃度
が７０重量％以上に到達した後、３０〜６８重量％に低
下した時点で精留を開始して系内の水を留去することを
特徴とする６−メチルニコチン酸の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、６−メチルニコチ
ン酸の製造方法に関する。さらに詳しくは、医薬、農薬
等の重要な製造中間体である６−メチルニコチン酸の製
造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】６−メチルニコチン酸の製造方法として
は、危険な５−エチル−２−メチルピリジンの硝酸塩が
副生するのを防ぐために、硫酸の存在下に、濃度が７０
重量％程度の硝酸水溶液を５−エチル−２−メチルピリ
ジンに滴下する方法が知られている（特公平４−７５２
３０号公報）。

【０００３】しかし、硝酸が酸化剤として消費されるの
に伴って反応系内の水量が増加し、反応溶液中の硝酸の
濃度が低くなり、酸化反応が進行しにくくなる。したが
って、硝酸濃度の低下を防ぐために、反応系内から水を
留去する必要がある。

【０００４】しかしながら、反応系内から水を留去した
場合には、硝酸と水とが共沸して水と共に硝酸が反応系
内から留去されるため、５−エチル−２−メチルピリジ
ンに対して多量の硝酸を必要とする。さらに、反応系内
から水を留去するのに高温で反応させる必要があるた
め、かかる方法は、工業的に有利な方法であるとは言い
難い。

【０００５】また、前記方法で得られた６−メチルニコ
チン酸は、溶液中に６−メチルニコチン酸の硫酸塩とし
て存在している。６−メチルニコチン酸を遊離の酸とし
て単離する方法としては、酢酸銅等を添加して６−メチ
ルニコチン酸の銅塩として単離した後、硫化水素を用い
て６−メチルニコチン酸とする方法〔ケミカルアブスト
ラクト（ＣＡ）、４５（１９５１）ｐ．９０５４〕、イ
オン交換樹脂を用いて単離する方法（米国特許第２，９
９１，２８５号明細書）等が知られている。

【０００６】しかしながら、前者の方法には、工業的に
はプロセスが煩雑であるという欠点がある。また、後者
の方法には、イオン交換樹脂が高価であり、しかも収率
が低いという欠点がある。したがって、両者とも、工業
的に有利な方法であるとは言い難い。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、工業的に有
利に６−メチルニコチン酸を製造する方法、ならびに容
易にかつ安価に６−メチルニコチン酸を単離する方法を
提供することを目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明の要旨
は、（１）反応容器内で５−エチル−２−メチルピリジ
ンを硫酸の存在下で硝酸で酸化させて６−メチルニコチ
ン酸を製造する際に、反応容器内の気相中の硝酸濃度が
７０重量％以上に到達した後、３０〜６８重量％に低下
した時点で精留を開始して系内の水を留去することを特
徴とする６−メチルニコチン酸の製造方法（以下、第１
の態様という）、および（２）５−エチル−２−メチル
ピリジンを酸化させて得られた６−メチルニコチン酸を
含む溶液にアルカリを添加し、６−メチルニコチン酸を
単離することを特徴とする６−メチルニコチン酸の製造
方法（以下、第２の態様という）に関する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明においては、反応容器内で
５−エチル−２−メチルピリジンを硫酸の存在下に硝酸
で酸化させて６−メチルニコチン酸を製造する際に、反
応容器内の気相中の硝酸濃度が７０重量％以上に到達し
た後、３０〜６８重量％に低下した時点で精留を開始し
て系内の水を留去するという手段が採られているので、
硝酸と水の共沸成分中の硝酸の割合が減少し、反応系内
から留去される硝酸が低減される結果、反応に要する硝
酸の量を低減させることでき、しかも精留によって系内
の水が留去されるので、従来法と比べて低温で効率よく
反応させることができる。

【００１０】さらに、５−エチル−２−メチルピリジン
を酸化させて得られた６−メチルニコチン酸を含む溶液
にアルカリを添加した場合には、６−メチルニコチン酸
が析出し、これを容易に単離することができる。

【００１１】本発明の６−メチルニコチン酸の製造方法
における第１の態様は、前記したように、反応容器内で
５−エチル−２−メチルピリジンを硫酸の存在下で硝酸
で酸化させて６−メチルニコチン酸を製造する際に、反
応容器内の気相中の硝酸濃度が７０重量％以上に到達し
た後、３０〜６８重量％に低下した時点で精留を開始し
て系内の水を留去することを特徴とする。

【００１２】ここで、気相中の硝酸濃度は、反応容器内
の気相中の硝酸蒸気の重量をｘ、水蒸気の重量をｙとし
たとき、式： 〔気相中の硝酸濃度〕＝〔ｘ／（ｘ＋ｙ）〕×１００
（重量％） によって求められる数値である。具体的には、反応容器
内の気相１００ｍｌを採取し、これを２０℃に冷却して
液化させて得られた硝酸水溶液の重量（ｘ＋ｙ）を測定
し、この硝酸水溶液を０．０１モル／Ｌの水酸化ナトリ
ウムで滴定することによって硝酸蒸気の重量（ｘ）を求
めた後、上記式にしたがって求めることができる。

【００１３】まず、第１の態様においては、反応容器内
に、５−エチル−２−メチルピリジンおよび硫酸を仕込
む。この場合、反応容器内に硫酸を仕込んだ後、５−エ
チル−２−メチルピリジンを滴下することが好ましい。
５−エチル−２−メチルピリジンを滴下する際の反応容
器内の温度は、１０〜４０℃程度であることが好まし
い。

【００１４】硫酸の量は、５−エチル−２−メチルピリ
ジン１モルあたり、１〜５モル、好ましくは１〜３モル
であることが望ましい。５−エチル−２−メチルピリジ
ン１モルあたりの硫酸の量が１モル未満である場合、反
応が完結しにくくなり、また５モルを越える場合、その
量に見合うだけの効果がなく、経済的でない。なお、硫
酸の濃度は、特に限定されず、通常、９０〜９８重量％
であることが好ましい。

【００１５】なお、反応容器内には、反応を円滑に進行
させるために、酸化触媒を添加してもよい。酸化触媒と
しては、例えば、硝酸バナジウム、塩化亜鉛、硝酸銅等
が挙げられる。酸化触媒の量は、５−エチル−２−メチ
ルピリジン１モルあたり、０．００１〜０．０２モル、
好ましくは０．００３〜０．０２モルであることが望ま
しい。５−エチル−２−メチルピリジン１モルあたりの
酸化触媒の添加量が０．００１モル未満である場合、反
応を円滑に進行させる効果が小さく、また０．０２モル
を越える場合、その添加量に見合うだけの効果が小さ
く、経済的でない。

【００１６】反応容器内に、５−エチル−２−メチルピ
リジンおよび硫酸を仕込んだ後、得られた溶液を昇温さ
せる。このとき、この溶液の温度が１３０〜１４０℃と
なるように昇温させることが好ましい。前記温度が１３
０℃未満である場合、反応速度が遅く反応に長時間を要
する。一方、反応温度が１４０℃を越える場合、副反応
が起こりやすく、収率が低下するおそれがある。

【００１７】次に、前記溶液に硝酸を添加する。硝酸
は、例えば、滴下することにより、前記溶液に添加する
ことができる。

【００１８】硝酸は、通常、水溶液として用いることが
できる。この場合、硝酸水溶液の濃度は、２０〜８０重
量％、好ましくは４０〜７０重量％であることが望まし
い。硝酸の濃度が２０重量％未満である場合、反応溶液
中の水の量が増加するようになる。一方、硝酸の濃度が
８０重量％を越える場合、５−エチル−２−メチルピリ
ジンの硝酸塩が副生するおそれがある。

【００１９】硝酸の量は、５−エチル−２−メチルピリ
ジン１モルあたり、３〜１０モル、好ましくは３〜８モ
ルであることが望ましい。５−エチル−２−メチルピリ
ジン１モルあたりの硝酸の量が３モル未満である場合、
反応が完結しにくくなり、１０モルを越える場合、その
量に見合うだけの効果がなく、かえって経済的でないよ
うになる。

【００２０】反応容器内に硝酸を添加し、反応溶液の温
度を１３０〜１４０℃に保持することにより、反応容器
内の気相中の硝酸濃度が通常、７０重量％以上、大抵の
場合、９０重量％以上に到達する。

【００２１】その後、５−エチル−２−メチルピリジン
の硝酸による酸化反応が進行するにしたがって、反応容
器内の気相中の硝酸濃度が次第に低下するようになる。

【００２２】反応容器内の気相中の硝酸濃度が３０〜６
８重量％以下、好ましくは４５〜６８重量％に低下した
時点で精留を開始する。

【００２３】本発明においては、このように、反応容器
内の気相中の硝酸濃度が３０〜６８重量％以下、好まし
くは４５〜６８重量％に低下した時点で精留を開始する
点に、１つの大きな特徴があり、かかる操作を採ること
により、硝酸と水の共沸成分中における水の割合が増加
する結果、反応系内から留去される硝酸の量が低減され
るという格別顕著に優れた効果が奏される。

【００２４】なお、精留を開始する際の硝酸濃度は、３
０重量％未満である場合、反応系内の硝酸濃度が上昇し
にくく、反応時間が長くなり、また６８重量％を越える
場合、逆に硝酸と水の共沸成分中の硝酸の割合が増加
し、反応系内から留去される硝酸が多くなる。

【００２５】精留は、還流することにより、行なうこと
ができる。精留における還流比は、通常、１〜１０、好
ましくは１〜５である。還流比が１未満である場合、精
留する効果が小さく、硝酸と水の共沸成分中の硝酸の割
合が増加し、反応系外に留去される硝酸が多くなるおそ
れがある。一方、還流比が１０を越える場合、反応系外
に留去される硝酸および水の量が少なくなり反応溶液中
の硝酸の濃度が高くならず、反応時間が長くなるおそれ
がある。

【００２６】反応の終了は、硝酸および水が反応系外に
ほとんど留出しなくなったことを確認することにより、
行なうことができる。

【００２７】なお、反応時間は、反応温度によって異な
るが、通常、５〜４０時間程度である。

【００２８】かくして得られた反応溶液には、６−メチ
ルニコチン酸は、通常、硫酸塩として存在している。

【００２９】したがって、この反応溶液を以下に述べる
第２の態様に供することにより、６−メチルニコチン酸
を遊離の酸として容易に単離することができる。

【００３０】第２の態様は、５−エチル−２−メチルピ
リジンを酸化させて得られる６−メチルニコチン酸を含
む溶液に、アルカリを添加して６−メチルニコチン酸を
単離することを特徴とする。

【００３１】６−メチルニコチン酸を含む溶液として
は、特に限定されないが、第１の態様によって得られた
６−メチルニコチン酸の反応溶液を好適に使用すること
ができる。

【００３２】アルカリとしては、特に限定されず、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の強アルカリ、アンモ
ニア、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の弱アル
カリ等が挙げられる。これらのなかでは、副生する硫酸
アンモニウムや硝酸アンモニウムの水に対する溶解度が
高く、塩析効果が期待できる観点から、アンモニアが好
ましい。なお、アルカリは、通常、水溶液として用いら
れ、その水溶液の濃度は、通常、１０〜４０重量％であ
ることが好ましい。

【００３３】アルカリの量は、６−メチルニコチン酸を
含む溶液のｐＨが３〜６、好ましくは３．８〜４となる
量が好ましい。６−メチルニコチン酸を含む溶液のｐＨ
が３未満となる量でアルカリを使用した場合、６−メチ
ルニコチン酸が析出しにくくなる。一方、ｐＨが６を越
える量でアルカリを使用した場合、析出した６−メチル
ニコチン酸がアルカリ塩として再溶解するようになる。

【００３４】アルカリを添加する際の６−メチルニコチ
ン酸を含む溶液の温度は、特に限定されないが、３０〜
７０℃であることが好ましい。溶液の温度が３０℃未満
である場合、析出した６−メチルニコチン酸の結晶が小
さくなり、析出した６−メチルニコチン酸を濾別する際
に、濾過性が悪化するようになる。一方、溶液の温度が
７０℃を越える場合、６−メチルニコチン酸が析出しに
くく、収率が低下するおそれがある。

【００３５】アルカリの添加に要する時間は、その添加
温度によって異なるが、通常、１〜６時間であることが
好ましい。

【００３６】なお、６−メチルニコチン酸を含む溶液に
アルカリを添加した際に生成する硫酸および硝酸のアル
カリ塩を溶解させる目的で、水を添加することが好まし
い。

【００３７】水の量は、６−メチルニコチン酸を含む溶
液１００重量部に対して１０〜８０重量部、好ましくは
３０〜５０重量部であることが望ましい。６−メチルニ
コチン酸を含む溶液１００重量部に対する水の量が１０
重量部未満である場合、生成する硫酸および硝酸のアル
カリ塩が十分に溶解せず、得られた６−メチルニコチン
酸の純度が低下するおそれがあり８０重量部を越える場
合、水に溶解する６−メチルニコチン酸の量が多くな
り、収率が低下するおそれがある。

【００３８】アルカリの添加終了後、溶液の液温を５〜
３０℃に冷却し、析出した６−メチルニコチン酸を溶液
から濾別し、乾燥することにより、容易に６−メチルニ
コチン酸を得ることができる。

【００３９】かくして得られた６−メチルニコチン酸
は、医薬、農薬等の製造中間体として好適に使用しうる
ものである。

【００４０】

【実施例】次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。

【００４１】実施例１ 攪拌器、温度計、滴下ロートおよび段数５段の精留装置
を備えた１Ｌ容の四つ口フラスコに９６重量％硫酸２０
４．２ｇ（２．０モル）および硫酸バナジウム３．６ｇ
（０．０３１モル）を仕込み、５−エチル−２−メチル
ピリジン１２１．２ｇ（１．０モル）を２０℃で０．５
時間を要して滴下した。滴下後、その溶液を１３０〜１
４０℃に昇温し、同温度で６８重量％硝酸水溶液３６
５．２ｇ（４．００モル）を１ｇ／分の速度で滴下し
た。

【００４２】滴下開始後、反応容器内の気相中の硝酸濃
度が９５重量％に到達した後、４０重量％に低下した時
点で、還流比３で精留を開始し、精留により系内の水お
よび硝酸を留去しながら６８重量％硝酸水溶液の滴下を
続けた。滴下終了後、同温度でさらに１時間反応させ
た。このとき、精留により反応系外に留去された硝酸の
量は６４．８ｇ（１．０３モル）、水の量は１１１．６
ｇであった。

【００４３】反応終了後、反応溶液を冷却し、６−メチ
ルニコチン酸を含む反応溶液３８５．５ｇを得た。反応
溶液中の６−メチルニコチン酸の量は、高速液体クロマ
トグラフィーにより測定した結果、９３．２ｇ（０．６
８モル）であった。５−エチル−２−メチルピリジンに
対する収率は、６８％であった。

【００４４】実施例２ 実施例１において、滴下開始後、反応容器内の気相中の
硝酸濃度が９５重量％に到達した後、６６重量％に低下
した時点で、還流比３で精留を開始した以外は、実施例
１と同様に反応を行った。このとき、反応系外に留去さ
れた硝酸の量は４９．９ｇ（０．７９モル）、水の量は
１１０．７ｇであった。

【００４５】反応終了後、反応溶液を冷却し、６−メチ
ルニコチン酸を含む反応溶液３７０．７ｇを得た。反応
溶液中の６−メチルニコチン酸の量は、高速液体クロマ
トグラフィーにより測定した結果、１００．１ｇ（０．
７３モル）であった。５−エチル−２−メチルピリジン
に対する収率は、７３％であった。

【００４６】実施例３ 実施例１において滴下開始後、反応容器内の気相中の硝
酸濃度が９５重量％に到達した後、５１重量％に低下し
た時点で、還流比３で精留を開始した以外は、実施例１
と同様に反応を行った。このとき、反応系外に留去され
た硝酸の量は２６．４ｇ（０．４２モル）、水の量は１
１２．４ｇであった。

【００４７】反応終了後、反応溶液を冷却し、６−メチ
ルニコチン酸を含む反応溶液３６１．０ｇを得た。反応
溶液中の６−メチルニコチン酸の量は、高速液体クロマ
トグラフィーにより測定した結果、１０８．３ｇ（０．
７９モル）であった。５−エチル−２−メチルピリジン
に対する収率は、７９％であった。

【００４８】実施例４ 攪拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却管を備えた１Ｌ
容の四つ口フラスコに、実施例１で得られた６−メチル
ニコチン酸を含む反応溶液３８５．５ｇおよび水１６８
ｇを仕込み、５０〜６０℃に昇温した。同温度で、２８
重量％アンモニア水を反応溶液のｐＨが３．８〜４．０
になるまで３時間を要して滴下した。このとき、２８重
量％アンモニア水は２３８．０ｇ（３．９２モル）必要
であった。

【００４９】反応溶液を１０℃に冷却し、析出した６−
メチルニコチン酸を濾別し、乾燥して６−メチルニコチ
ン酸８０．２ｇ（０．５８モル）を得た。得られた６−
メチルニコチン酸の純度は、高速液体クロマトグラフィ
ーにより測定した結果、７１．６％であった。

【００５０】実施例５ 攪拌器、温度計、滴下ロートおよび冷却管を備えた１Ｌ
容の四つ口フラスコに、実施例２で得られた６−メチル
ニコチン酸を含む反応溶液３７０．７ｇおよび水１７８
ｇを仕込み、５０〜６０℃に昇温した。同温度で、２８
重量％アンモニア水を反応溶液のｐＨが４．０〜４．６
になるまで３時間を要して滴下した。このとき、２８重
量％アンモニア水は２３５．０ｇ（３．８７モル）必要
であった。

【００５１】反応溶液を１０℃に冷却し、析出した６−
メチルニコチン酸を濾別し、乾燥して６−メチルニコチ
ン酸８４．１ｇ（０．６１モル）を得た。得られた６−
メチルニコチン酸の純度は、高速液体クロマトグラフィ
ーにより測定した結果、７３．９％であった。

【００５２】比較例１ 実施例１において、滴下開始後、反応容器内の気相中の
硝酸濃度が９５重量％に到達した後、９０重量％に低下
した時点で、還流比３で精留を開始した以外は、実施例
１と同様に反応を行った。このとき、反応系外に留去さ
れた硝酸の量は９０．５ｇ（１．４３モル）、水の量は
１１１．９ｇであった。

【００５３】反応終了後、反応溶液を冷却し、６−メチ
ルニコチン酸を含む反応溶液３６９．４ｇを得た。反応
溶液中の６−メチルニコチン酸は、高速液体クロマトグ
ラフィーにより測定した結果、７９．９ｇ（０．５８モ
ル）であり、５−エチル−２−メチルピリジンに対する
収率は、５８．３％であった。

【００５４】

【発明の効果】本発明の方法によれば、工業的に有利に
６−メチルニコチン酸を製造することができる。また、
本発明の方法によれば、容易にかつ安価に６−メチルニ
コチン酸を単離することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 加賀野 宏和 兵庫県加古郡播磨町宮西346番地の１ 住 友精化株式会社精密化学品研究所内 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA05 BA06 CA02 CA57 DA01 4H039 CA65 CC30

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 反応容器内で５−エチル−２−メチルピ
   リジンを硫酸の存在下で硝酸で酸化させて６−メチルニ
   コチン酸を製造する際に、反応容器内の気相中の硝酸濃
   度が７０重量％以上に到達した後、３０〜６８重量％に
   低下した時点で精留を開始して系内の水を留去すること
   を特徴とする６−メチルニコチン酸の製造方法。
2. 【請求項２】 還流比１〜１０で精留を行う請求項１記
   載の６−メチルニコチン酸の製造方法。
3. 【請求項３】 ５−エチル−２−メチルピリジンを酸化
   させる際の温度が、１３０〜１４０℃である請求項１ま
   たは２記載の６−メチルニコチン酸の製造方法。
4. 【請求項４】 硝酸の量が、５−エチル−２−メチルピ
   リジン１モルあたり３〜１０モルである請求項１〜３い
   ずれか記載の６−メチルニコチン酸の製造方法。
5. 【請求項５】 硫酸の量が、５−エチル−２−メチルピ
   リジン１モルあたり１〜５モルである請求項１〜４いず
   れか記載の６−メチルニコチン酸の製造方法。
6. 【請求項６】 ５−エチル−２−メチルピリジンを酸化
   させて得られた６−メチルニコチン酸を含む溶液にアル
   カリを添加し、６−メチルニコチン酸を単離することを
   特徴とする６−メチルニコチン酸の製造方法。
7. 【請求項７】 ６−メチルニコチン酸を含む溶液のｐＨ
   が、３〜６となるようにアルカリを添加する請求項６記
   載の６−メチルニコチン酸の製造方法。
8. 【請求項８】 アルカリが、アンモニアである請求項６
   または７記載の６−メチルニコチン酸の製造方法。