JP2001526226A - アセチルコリン受容体の調節剤として有用な新規置換ピリジン化合物 - Google Patents

アセチルコリン受容体の調節剤として有用な新規置換ピリジン化合物

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JP2001526226A JP2000525108A JP2000525108A JP2001526226A JP 2001526226 A JP2001526226 A JP 2001526226A JP 2000525108 A JP2000525108 A JP 2000525108A JP 2000525108 A JP2000525108 A JP 2000525108A JP 2001526226 A JP2001526226 A JP 2001526226A
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ベルニエ，ジヤン−ミシエル
コスフオード，ニコラス・デイー・ピー
マクドナルド，イアン・エイ
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Merck and Co Inc
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Abstract

(57)【要約】 本発明により、神経伝達に含まれるリガンドの放出を促進する、任意にエーテル、エステル、アミド、ケトンまたはチオエーテル置換基を含む新規クラスの置換ピリジン化合物が発見された。本発明の化合物はアセチルコリン受容体を調節することができる。アセチルコリン受容体に活性を有する化合物の治療適用は、アルツハイマー病、および、記憶喪失および／または痴呆、認知障害を含む他の疾患；パーキンソン病のような錐体外路運動機能の疾患；ギル−ド−ラ−ツレット症候群および遅発ジスキネジア、抑鬱、不安および精神病を含む気分および情動疾患、禁断症状および補充療法を含む物質乱用；大食症および食欲不振を含む食物摂取の調節不全および内分泌疾患；痛覚の疾患および痛みの制御；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、下痢、便秘、胃酸分泌および潰瘍のような胃腸運動および機能の不全を含む自立神経障害；クロモ親和性細胞腫、および、高血圧および心不整脈を含む心臓血管障害、のような中枢神経系の疾患、ならびに、外科適用における共投薬用途を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、アセチルコリン、ドーパミンおよびノルエピネフリンのような神経
伝達物質の放出を促進することにより神経伝達を強化する化合物に関する。より
詳細には、本発明は、アセチルコリン受容体を調節することができる化合物に関
する。本発明の化合物は、例えば、中枢および自立神経系の機能不全（例えば、
痴呆、認知障害、神経退化疾患、錐体外路疾患、けいれん、心臓血管障害、内分
泌不全、疼痛、摂食障害、情動障害および薬物乱用等）の治療において有用であ
る。本発明の化合物は、神経保護効果を示すことも期待されている。さらに、本
発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、およびその種々の使用に関する。
【０００２】 （背景技術） 異なる脳領域からの神経伝達物質（ドーパミン、ノルエピネフリン、アセチル
コリンおよびセロトニンを含む）の放出を調節することにより、アセチルコリン
受容体は、神経内分泌機能、呼吸、気分、運動制御および機能、専念および注意
、集中、記憶および認知、および物質乱用の機構の調節に係わる。アセチルコリ
ン受容体のためのリガンドは、注意、認知、食欲、物質乱用、記憶、錐体外路機
能、心臓血管機能、疼痛、胃腸運動および機能に効果を有する、ならびに神経保
護効果を示すことが証明された。ニチコンを結合するアセチルコリン受容体、す
なわち、ニコチンアセチルコリン受容体の分布は、大脳基底核、大脳辺縁系、大
脳皮質ならびに中脳および後脳核を含む脳に広がっている。抹消においては、こ
の分布は筋肉、自立神経節、胃腸管および心臓血管系を含む。
【０００３】 アセチルコリン受容体は、特に、アルツハイマー病またはパーキンソン病、お
よび痴呆、運動障害および認知不全に係わる病気を患っている患者の脳において
減少することが示された。そのようなアセチルコリン受容体と神経系疾患との関
係は、アセチルコリン受容体を調節する化合物が、多くのヒト神経系疾患のため
の有益な治療効果を有することを示唆している。すなわち、アセチルコリン受容
体の活性を調節する性能を有する化合物が必要とされ続けている。そのような必
要性に応じて、本発明は、アセチルコリン受容体を調節する新規化合物群を提供
する。
【０００４】 （発明の開示） 本発明により、我々は、神経伝達に含まれるリガンドの放出を促進する新規置
換ピリジン群（エーテル、エステル、アミド、ケトンまたはチオエーテル官能基
を含む）を発見した。より詳細には、本発明の化合物はアセチルコリン受容体を
調節することができる。
【０００５】 本発明の化合物は、１種または２種以上のアセチルコリン受容体リガンド、例
えば、３Ｈ−ニコチンを、哺乳動物神経膜結合部位から置き換えることができる
。さらに、本発明の化合物は、組換えアセチルコリン受容体を発現する細胞に対
して活性を示す。従って、本発明の化合物が、アセチルコリン受容体の作用薬、
部分作用薬、拮抗薬またはアロステリック調節剤として作用し得ることが容易に
わかる。アセチルコリン受容体に活性を有する化合物の治療適応症は、アルツハ
イマー病、および記憶喪失および／または痴呆（ＡＩＤＳ痴呆を含む）を含む他
の疾患；認知障害（注意、専念および集中の障害を含む）、ならびに、パーキン
ソン病、進行性核上麻痺、ハンチントン病、ジル−ド−ラ−ツレット症候群およ
び遅発性ジスキネジアのような錐体外路運動機能の障害；抑鬱、不安および精神
病のような気分および情動障害；禁断症状および補充療法のような物質乱用；大
食症および食欲不振を含む食物摂取の調節不全および内分泌疾患；痛覚の疾患お
よび痛みの制御；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、下痢、便秘、胃酸分泌および
潰瘍のような胃腸運動および機能の不全を含む自立神経障害；クロモ親和性細胞
腫、および、高血圧および心不整脈を含む心臓血管障害、のような中枢神経系の
疾患、ならびに、外科適用における共投薬用途を含む。アセチルコリン受容体に
活性を有する化合物は、神経保護効果を有することも示された。
【０００６】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明によれば、アセチルコリン受容体の活性を調節する方法が提供される。
ここで用いられる「アセチルコリン受容体の活性を調節する」という語句は、ア
ルツハイマー病、および記憶喪失および／または痴呆（ＡＩＤＳ痴呆を含む）を
含む他の疾患；認知障害（注意、専念および集中の障害を含む）、ならびに、パ
ーキンソン病、進行性核上麻痺、ハンチントン病、ジル−ド−ラ−ツレット症候
群および遅発性ジスキネジアのような錐体外路運動機能の障害；抑鬱、パニック
、不安および精神病のような気分および情動障害；禁断症状および補充療法のよ
うな物質乱用；大食症および食欲不振を含む食物摂取の調節不全および内分泌疾
患；痛覚の疾患および痛みの制御；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、下痢、便秘
、胃酸分泌および潰瘍のような胃腸運動および機能の不全を含む自立神経障害；
クロモ親和性細胞腫；高血圧および心不整脈を含む心臓血管障害、の治療のよう
な種々の治療用途、ならびに、外科処置における共投薬用途、等に言及する。
【０００７】 本発明の化合物は、特に、アルツハイマー病、および他の種類の痴呆（ＡＩＤ
Ｓに関連する痴呆を含む）、パーキンソン病、認知不全（注意、専念および集中
の不全を含む）、多動症候群、感情障害の治療、ならびに痛みの制御に有用であ
る。前記症状のいずれかを患っている患者の細胞上または内に存在するアセチル
コリン受容体の活性の調節は、治療効果を付与する。
【０００８】 本発明の方法は、細胞関連アセチルコリン受容体を、そのアセチルコリン受容
体の活性を調節するのに充分な濃度の以下のように定義される式Ｚで示される化
合物、またはエナンチオマー、ジアステレオ異性体またはそれらの２種以上の混
合物、あるいは薬学的に許容できるそれらの塩に接触させることを含んでなる：
【０００９】
【化１０】 式中、 ＡおよびＢは、−Ｎ−または−Ｃ−から独立して選択されるが、ＡおよびＢの
一方は−Ｎ−であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、以下から選択される
：水素、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アルキル、置換アルキル、
シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ
ル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキ
ルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ
環、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、−ＯＲＡ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
ＲＡ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡまたは−
ＮＨＳＯ２ＲＡ（ここで、ＲＡは、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリ
ールまたは置換アリールから選択される）、または−ＮＲＢＲＢ（ここで、各Ｒ Ｂ は、独立して、水素または低級アルキルから選択される）；但し、Ａが−Ｎ−
の場合、Ｒ１は存在せず、Ｂが−Ｎ−である場合、Ｒ３は存在しない； Ｄは任意に存在し；Ｄが存在する場合、Ｄは、低級アルキレン、置換低級アル
キレン、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低
級アルケニレン、または低級アルキニレンから選択される； Ｅは任意に存在し；Ｅが存在する場合、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
Ｏ）−ＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣ−、−Ｓ−、−Ｓ
（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＣ−ま
たは−Ｓ（Ｏ）＝ＮＨから選択され、ここでＲＣは、水素、低級アルキルまたは
置換低級アルキルから選択される； Ｇは任意に存在し；Ｇが存在する場合、Ｇは、低級アルキレン、置換低級アル
キレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、または低級アルキニレン選
択され； Ｊは構造Ｊ’を有するジアルキルアミノ基である： −Ｎ（ＲＥ）（ＲＦ）， Ｊ’ 式中、ＲＥとＲＦは独立に水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、低級シクロアルキル及びシクロアルキルから選択され、または 式中、ＲＥとＲＦは一緒になって３〜７員環（４〜６員環が現段階では好まし
い）を形成する、または、 Ｊは、構造Ｊ’’を有する窒素含有環式基である：
【００１０】
【化１１】 および、二環式誘導体である： 式中、一方または両方のＲ＊が互いにまたはＲＤと一緒になってさらなる環を
形成し得る、 ｍは０〜２であり、 ｎは０〜３であり、 Ｘは任意に存在し、存在する場合は、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ ２ Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ −または−ＣＨ２Ｎ−から選択され、および ＲＤは、水素、低級アルキルまたは低級シクロアルキルから選択される、また
はそれが結合している窒素原子が二重結合の形成に関与している場合、ＲＤは存
在しない、 但し、Ａが−Ｎ−、Ｂが−Ｃ−、Ｒ２、Ｒ３またはＲ５の１つがＣｌ、Ｄが不
存在、Ｅが−Ｓ−または−Ｏ−であり、およびＧが２〜４個の炭素原子を含むア
ルキレンおよびＪがＪ’である場合；またはＡが−Ｎ−、Ｂが−Ｃ−、Ｄが不存
在、Ｇが不存在または１〜４個の炭素原子を含むアルキレンであり、およびＪが
Ｊ’’、およびＪ’’が単環式、トロパニルまたはキヌクリジルである場合、前
記調節は痛みの制御を含まない。
【００１１】 前記窒素含有環式基の二環式誘導体は、ここで以下により詳細に説明するよう
に種々のアザ二環式基を含む。
【００１２】 ここで用いられている「有効量」という語句は、本発明の化合物に関して用い
られる場合、その受容者に有益な効果を付与するのに充分に高い循環濃度を提供
するのに充分な化合物投与量を意味する。そのような水準は、典型的に、約０．
００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり；約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲
の水準が好ましい。
【００１３】 ここで用いられる「低級アルキル」は、約１〜４個の範囲の炭素原子を有する
直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し；「アルキル」は、約１〜１２個の範囲の
炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味し；「置換アルキル」は、
ヒドロキシ、アルコキシ（低級アルキル基のもの）、メルカプト（低級アルキル
基のもの）、アリール、ヘテロ環、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペンタフル
オロエチル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、カルバメ
ート、スルホニルおよびスルホンアミド等のような１または２個以上の置換基を
さらに有するアルキル基を意味し； 「低級アルキレン」は、約１〜４個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐
鎖アルキレン基（すなわち二価アルキル基、例えば、メチレン）を意味し；「ア
ルキレン」は、約１〜１２個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキ
レン基を意味し；「置換アルキレン」は、前述した１または２個以上の置換基を
さらに有するアルキレン基を意味し； 「低級シクロアルキル」は、３〜４個の炭素原子を含む環式基を意味し、「置
換低級シクロアルキル」は、前述した１または２個以上の置換基をさらに有する
低級シクロアルキル基を意味し、「シクロアルキル」は約３〜８個の範囲の炭素
原子を含む環式環含有基を意味し、および「置換シクロアルキル」は、前述した
１または２個以上の置換基をさらに有するシクロアルキル基を意味し； 「シクロアルキレン」は、約３〜８個の範囲の炭素原子を含む環式環含有二価
基（例えば、シクロヘキシレン）を意味し、「置換シクロアルキレン」は、前述
した１または２個以上の置換基をさらに有するシクロアルキレン基を意味し； 「低級アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、約２〜
４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ハイドロカルビル基を意味し、「置換
低級アルケニル」は、前述した１または２個以上の置換基をさらに有するアルケ
ニル基を意味し； 「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、約２〜１２
個の炭素原子を有する（約２〜６個の炭素原子を有する基が現段階では好ましい
）直鎖または分岐鎖ハイドロカルビル基を意味し、「置換低級アルケニル」は、
前述した１または２個以上の置換基をさらに有するアルケニル基を意味し； 「低級アルケニレン」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、約２
〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニレン基（すなわち、二価ア
ルケニル基、例えばエチリデン）を意味し、「置換低級アルケニレン」は、前述
した１または２個以上の置換基をさらに有する二価アルケニル基を意味し； 「アルケニレン」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、約２〜１
２個の炭素原子を有する（約２〜６個の炭素原子を有する二価アルケニル基が現
段階では好ましい）直鎖または分岐鎖二価アルケニル基を意味し、「置換低級ア
ルケニレン」は、前述した１または２個以上の置換基をさらに有するアルケニレ
ン基を意味し； 「低級アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、約２〜
４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ハイドロカルビル基を意味し、「置換
低級アルキニル」は、前述した１または２個以上の置換基をさらに有する二価ア
ルキニル基を意味し； 「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、約２〜１２
個の炭素原子を有する（約２〜６個の炭素原子を有する基が現段階では好ましい
）直鎖または分岐鎖ハイドロカルビル基を意味し、「置換アルキニル」は、前述
した１または２個以上の置換基をさらに有するアルキニル基を意味し； 「低級アルキニレン」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、約２
〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキニレン基（すなわち、二価ア
ルキニル基、例えば、エチニリデン）を意味し、「置換低級アルキニレン」は、
前述した１または２個以上の置換基をさらに有する二価アルキニル基を意味し； 「アルキニレン」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、約２〜１
２個の炭素原子を有する（約２〜６個の炭素原子を有する二価アルキニル基が現
段階では好ましい）直鎖または分岐鎖二価アルキニル基を意味し、「置換アルキ
ニレン」は、前述した１または２個以上の置換基をさらに有する二価アルキニル
基を意味し； 「アリール」は、６〜１４個の範囲の炭素原子を有する芳香族基を意味し、「
置換アリール」は、前述した１または２個以上の置換基をさらに有するアリール
基を意味し； 「アルキルアリール」は、アルキル置換アリール基を意味し、「置換アルキル
アリール」は、前述した１または２個以上の置換基をさらに有するアルキルアリ
ール基を意味し； 「アリールアルキル」は、アリール置換アルキル基を意味し、「置換アリール
アルキル」は、前述した１または２個以上の置換基をさらに有するアリールアル
キル基を意味し； 「アリールアルケニル」は、アリール置換アルケニル基を意味し、「置換アリ
ールアルケニル」は、前述した１または２個以上の置換基をさらに有するアリー
ルアルケニル基を意味し； 「アリールアルキニル」は、アリール置換アルキニル基を意味し、「置換アリ
ールアルキニル」は、前述した１または２個以上の置換基をさらに有するアリー
ルアルキニル基を意味し； 「ヘテロ環」は、環構造の一部として１または２個以上のヘテロ原子（例えば
、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を含み、３〜１４個の範囲の炭素原子を有する環式（すなわち、
環を含む）基を意味し、「置換へテロ環」は、前述した１または２個以上の置換
基をさらに有するヘテロ環式基を意味し； 「アザ二環式基」は、１つの環位置に窒素原子を有する充分に飽和した二環式
種を意味し、そのような基は１または２個以上の不飽和部位を有してよい。本発
明の実施に用いることが考えられるアザ二環式基の例は、アザビシクロアルカン
、例えば、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、Ｎ−メチル７−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、Ｎ−
メチル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン、Ｎ−メチル１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、９−アザ
ビシクロ［４．２．１］ノナンおよびＮ−メチル９−アザビシクロ［４．２．１
］−ノナン等；アザビシクロアルケン、例えば、９−メチル−９−アザビシクロ
［４．２．１］ノン−２−エン等を含む。アザ二環式基の立体化学は、エンドお
よびエキソ異性体の両方を含む。
【００１４】 「ハロゲン」はフッ化物、塩化物、臭化物またはヨー化物基を意味する。
【００１５】 本発明によれば、ここで先に定義した式Ｚで示される化合物も提供されるが、
次のような化合物は排除される： Ａが−Ｎ−、Ｂが−Ｃ−、Ｒ２、Ｒ３またはＲ５の１つがＣｌ、Ｄが不存在、
Ｅが−Ｓ−または−Ｏ−であり、およびＧが２〜４個の炭素原子を含むアルキレ
ンおよびＪがＪ’であるもの；または Ａが−Ｎ−、Ｂが−Ｃ−、Ｄが不存在、Ｇが不存在または１〜４個の炭素原子
を含むアルキレンであり、およびＪがＪ’’、およびＪ’’が単環式、トロパニ
ルまたはキヌクリジルであるもの。
【００１６】 本発明によれば、ＡおよびＢは、独立して、−Ｎ−および−Ｃ−から選択され
るが、但し、ＡおよびＢの一方は−Ｎ−である。Ｒ１〜Ｒ５の各々は、独立して
、以下から選択される：水素、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アル
キル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換
アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキル
アリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、
ヘテロ環、置換ヘテロ環、パーフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル
およびペンタフルオロエチル等）、−ＯＲＡ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＲＡ、−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡまたは−ＮＨＳＯ２ＲＡ （ここで、ＲＡは、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリールまたは置換
アリールから選択される）、または−ＮＲＢＲＢ（ここで、各ＲＢは、独立して
、水素または低級アルキルから選択される）。
【００１７】 好ましい化合物は、Ｒ１〜Ｒ５の各々が、独立して、水素、ハロゲン、アルキ
ル、置換アルキル（パーフルオロアルキルを含む）、アルキニル、置換アルキニ
ル、−ＯＲＡまたは−ＳＲＡから選択され、ＲＡがＨ、低級アルキルまたはアリ
ール、または−ＮＲＢＲＢ（ここで、各ＲＢは、独立して、水素または低級アル
キルから選択される）から選択されるものである。より好ましくは、Ｒ１〜Ｒ５ の各々は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキ
シメチル、アルコキシおよびアミノ等から選択される。
【００１８】 本発明によれば、Ｄは、存在する場合、直鎖低級アルキレンおよび置換低級ア
ルキレン基、またはシクロアルキレンおよび置換シクロアルキレン、または低級
アルケニレンおよび置換アルケニレン基、または低級アルキニレン基から選択さ
れる。Ｄは存在しないことが現段階では好ましく、存在する場合は、Ｄがその主
鎖に１〜３個の炭素原子を含む低級アルキレン鎖であることが好ましい。本発明
の化合物のうち、特に好ましい化合物はＤが存在しない、またはメチレンである
。
【００１９】 さらに本発明によれば、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣ−から選択され、こ
こで、ＲＣは、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルから選択される。好
ましくは、Ｅは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−から選
択される。現段階では、Ｅが−Ｓ−または−Ｏ−から選択されることが好ましい
。
【００２０】 さらに本発明によれば、Ｇは、直鎖低級アルキレンおよび置換低級アルキレン
基（好ましくは、その主鎖に３個までの原子を有する）、または低級アルケニレ
ン基（好ましくは、その主鎖に約３個の原子を有する）、または置換低級アルケ
ニレン基および低級アルキニレン基（好ましくは、その主鎖に約３個の原子を有
する）から選択される。Ｇについて現段階で好ましい基は、炭素原子が１〜３個
の低級アルキレンである。
【００２１】 さらに本発明によれば、Ｊは下記構造を有するジアルキルアミノ基である： −Ｎ（ＲＥ）（ＲＦ）， Ｊ’ 式中、ＲＥとＲＦは、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニル、低級シクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される、または ＲＥとＲＦは一緒になって３〜７員環（４〜６員環が現段階では好ましい）を
形成する、 または、Ｊは、構造（Ｊ’’）を有する窒素含有環式基である：
【００２２】
【化１２】 および、二環式誘導体である： 式中、一方または両方のＲ＊が互いにまたはＲＤと一緒になってさらなる環を
形成し得る、 ｍは０〜２であり、 ｎは０〜３であり、 Ｘは任意に存在し、存在する場合は、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ ２ Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ −または−ＣＨ２Ｎ−から選択され、および ＲＤは、水素、低級アルキルまたは低級シクロアルキルから選択される、また
はそれが結合している窒素原子が二重結合の形成に関与している場合、ＲＤは存
在しない。
【００２３】 すなわち、例えば、Ｊはジアルキルアミノ基、アジリジノ基、アゼチジノ基、
テトラヒドロオキサゾロ基、テトラヒドロチアゾロ基、ピロリジノ基、ピペリジ
ノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基およびアザ二環式基等で
ある。現段階で好ましい化合物は、Ｊが、アゼチジノ基、ピロリジノ基、１−メ
チルピロリジノ基、ピペリジン基、１−メチルピペリジン基、アザ二環式基（例
えば７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザビシクロ［３．２．１
］オクタン、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、９−アザビシクロ［４
．２．１］ノナン、９−メチル−９−アザビシクロ［４．２．１］ノン−２−エ
ン）等であるものである。
【００２４】 本発明の好ましい化合物は、ＡおよびＢが、独立して、−Ｎ−および−Ｃ−か
ら選択され、但し、ＡおよびＢの一方が−Ｎ−であり；Ｄが低級アルキレンまた
は不存在であり；Ｅが先に定義した如くであり；Ｇが低級アルキレンまたは低級
アルケニレンであり、Ｊが４−、５−または６−員へテロ環式環を形成する、ま
たはアザ二環式基であるものを含む。本発明の特に好ましい化合物は、Ａおよび
Ｂが先に定義した如くであり、Ｄがメチレンまたは不存在、Ｅが−Ｓ−または−
Ｏ−であり；Ｇがメチレンまたはエチレンであり；およびＪがピロリジノ、１−
メチルピロリジノ、ピペリジノ、１−メチルピペリジノまたはアザ二環式基であ
るものを含む。
【００２５】 本発明のさらに好ましい化合物は、Ｅが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｄが低級アル
キレンであり；Ｇが低級アルキレンであり；およびＪがピロリジノ、１−メチル
ピロリジノ、ピペリジノ、１−メチルピペリジノまたはアザ二環式基であるもの
を含む。
【００２６】 本発明のさらに好ましい化合物は、Ｅが−Ｓ−であり；Ｄが不存在であり；Ｇ
がメチレンまたはエチレンであり；Ｊがピロリジノ、１−メチルピロリジノ、ピ
ペリジノ、１−メチルピペリジノまたはアザ二環式基であるものを含む。
【００２７】 本発明のさらに好ましい化合物は、Ｅが−Ｏ−であり；Ｄがメチレンまたは不
存在であり；Ｇがメチレンであり；Ｊがピロリジノ、１−メチルピロリジノ、ピ
ペリジノ、１−メチルピペリジノまたはアザ二環式基であるものを含む。
【００２８】 本発明のさらに好ましい化合物は、Ｅが−Ｓ−であり；Ｄがメチレンまたは不
存在であり；Ｇがメチレンであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の少なく
とも１つが水素でないものを含む。
【００２９】 本発明のさらに好ましい化合物は、Ｅが−Ｓ−であり；ＤもＧも存在せず；Ｊ
がピロリジノ、ピペリジノまたはアザ二環式基であるもの；およびＥが−Ｓ−で
あり；Ｄが不存在であり；Ｇがメチレンであり；Ｊがアザ二環式基であるものを
含む。
【００３０】 本発明のさらに好ましい化合物は、Ｅが−Ｓ−であり；Ｄが存在せず；Ｇが−
（ＣＨ２）ｎ−、ここで、ｎ＝１〜６、例えば、メチレン、エチレン、プロピレ
ンおよびブチレン等であり；Ｊがジアルキルアミノ（例えばジメチルアミノ）、
ピロリジノ、ピペリジノまたはアザ二環式基であるものを含む。
【００３１】 本発明の化合物は、アセチルコリン受容体に親和性を有する。ここで用いられ
る用語「アセチルコリン受容体」は、ニコチン性とムスカリン性の両方のアセチ
ルコリン受容体を意味する。そのような受容体への本発明の化合物の親和性は、
種々の方法において、例えば、試験化合物が、哺乳動物大脳膜における結合部位
から同位体標識リガンド（例えば、ニコチン、シチシン、メチルカルバミルコリ
ン、キヌクリジニルベンジレート等）を転移させる競合的放射リガンド結合実験
により示すことができる（例えば、実施例３５を参照）。さらに、アセチルコリ
ン受容体への化合物の結合は、機能的反応として評価することができる（例えば
、実施例３７を参照）。例えば、本発明の化合物の活性は、組換え神経アセチル
コリン受容体発現系に基づく機能的アッセイを用いて評価することができる（例
えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓら著、Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ ＆ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖ
ｅｓ、第７巻、２０５〜２２３頁（１９９４年）を参照）。試験化合物は、ラッ
ト脳スライス（例えば、線条、海馬等）からの神経伝達物質（例えば、ドーパミ
ン、ノルエピネフリン等）の放出を調節する性能について評価することもできる
。例えば、実施例３６を参照されたい。
【００３２】 さらに、試験化合物は、種々のＣＮＳ、自立および心臓血管疾患の動物モデル
を用いる挙動研究により評価することもできる（例えば、痛みの動物モデルにつ
ていは、Ｄ’ＡｍｏｕｒおよびＳｍｉｔｈ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．
Ｔｈｅｒ．第７２巻：７４〜７９頁（１９４１年）およびＩｗａｍｏｔｏ、Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．第２５１巻：４１２〜４２１頁（１９
８９年）を参照；パーキンソン病の動物モデルについては、Ｋｌｏｃｋｇｅｔｈ
ｅｒおよびＴｕｒｓｋｉ、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．第２８巻：５３９〜５４６頁
（１９９０年）、Ｃｏｌｐａｅｒｔ、Ｆ．、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ．第２６巻：１４３１〜１４４０頁（１９８７年）、Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔお
よびＡｒｂｕｔｈｋｎｏｔｔ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．第２４巻：４８５〜４９３
頁（１９７０年）、Ｖｏｎ ＶｏｉｇｔｌａｎｄｅｒおよびＭｏｏｒｅ、Ｎｅｕ
ｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．第１２巻：４５１〜４６２頁（１９７３年）、
Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔら著、Ａｄｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．第３巻：２５７〜２７９頁
（１９７３年）、Ａｌｂａｎｅｓｅら著、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第５５巻：
８２３〜８３２頁（１９９３年）、Ｊａｎｓｏｎら著、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ
ｉｇ．第７０巻：２３２〜２３８頁（１９９２年）、Ｓｕｎｄｓｔｒｏｍら著、
Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．第５２８巻：１８１〜１８８頁（１９９０年）、Ｓｅｒｓ
ｈｅｎら著、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．第２８巻：２
９９〜３０３頁（１９８７年）を参照；過敏性腸症候群の動物モデルについては
、Ｗｉｌｌｉａｍｓら著、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ第９４巻：６１１
〜６２１頁（１９８８年）、Ｍｉｙａｔａら著、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘ
ｐ．Ｔｈｅｒ．第２６１巻：２９７〜３０３頁（１９９２年）、Ｙａｍａｄａら
著、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第５８巻（Ｓｕｐｐｌ．）：１３１頁（
１９９２年）を参照；ハンチントン病の動物モデルについては、Ｃｏｙｌｅら著
、Ｎｅｕｒｏｂｅｈａｖ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｔｅｔａｔｏｌ．第５巻：６１７〜
６２４頁（１９８３年）、Ｓｃｈａｒｔｚら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２１９巻：３
１６〜３１８頁（１９８３年）を参照；遅発性ジスキネジアの動物モデルについ
ては、Ｃｌｏｗら著、Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第５７巻：３６５〜
３７５頁（１９７９年）、Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら著、Ｐｓｙｃｈｏｐａｒｍ
ａｃｏｌ．第４８巻：１〜６頁（１９７６年）、Ｒｕｐｎｉａｋら著、Ｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．第７９巻：２２６〜２３０頁（１９８３年）、Ｗａｄ
ｄｉｎｇｔｏｎら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２２０巻：５３０〜５３２頁（１９８３
年）を参照；ギレ−ド−ラ−ツレット症候群の動物モデルについては、Ｅｍｅｒ
ｉｃｈら著、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．第３８巻：８
７５〜８８０頁（１９９１年）を参照；不安の動物モデルについては、Ｂｒｉｏ
ｎｉら著、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第２３８巻：１〜８頁（１９９３
年）、Ｐｅｌｌｏｗら著、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．第１４巻：１４９
頁（１９８５年）を参照；および、神経筋疾患の治療に有用であり得る筋肉効果
を化合物が有するかどうかを示すラット横隔神経モデルについてはＥｓｔｒｅｌ
ｌａら著、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．第９３巻：７５９〜７６８頁（１９
８８年）を参照されたい。）。
【００３３】 当業者は、本発明の化合物が１または２個以上のキラル中心を有し得る、すな
わちラセミ混合物として存在し得ることを認識する。多くの用途において、立体
選択的合成を行うおよび／または反応生成物を適当な精製工程に付して実質的に
光学的に純粋な物質を製造することが好ましい。光学的に純粋な物質を製造する
ための適当な立体選択的合成手順は当該分野でよく知られており、ラセミ混合物
を光学的に純粋なフラクションに精製する手順である。
【００３４】 以下の反応図式において、Ａ．Ｂ．Ｄ．Ｅ．ＧおよびＪの各々は前述のように
定義される。Ｒ群置換基（すなわちＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５）の１ま
たは２以上が−ＯＨまたは−ＳＨである場合、当業者には、この官能基が、Ｒ基
の反応性を「遮断」するためのカップリング反応中に「保護基」（例えば、ｔ−
ブチルジメチルシリル（ｔ−ＢＤＭＳ）、ベンジル（Ｂｎ）またはテトラヒドロ
フェニル（ＴＨＰ）等）を用いることを必要とすることが明らかである。同様に
、Ｒが−ＮＨ２の場合、保護基（例えば、９−フルオロメチルカルボニル（ＦＭ
ＯＣ）、ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンゾイロキシカルボニル（ＣＢＺ）
等）が必要となりうる。さらに、Ｊがピロリジンの場合、さらなる保護工程が必
要となりうる。そのような目的のために、ＢＯＣおよびＣＢＺ等を用いることが
できる。従って、分析の前に次の脱保護が必要とされる。
【００３５】 一般式Ｚで示される化合物の調製のために種々の方法を用いることができる。
例えば、Ｅが硫黄結合基を表す化合物の製造のための一例の図式を、反応図式Ｉ
およびＩＩに示す。
【００３６】 反応図式Ｉ
【００３７】
【化１３】 ここに示す図式中に用いられる全ての変数は前述のように定義され、ｎ’およ
びｎ’’は各々、１〜３である。
【００３８】 反応図式Ｉにおいて、スルフヒドリル誘導体（化合物Ｉ）は、市販されている
（例えば、２−メルカプトピリジン、４−メルカプトピリジン、Ａｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．製、２−ピリジンメタンチオール、Ｐｙｒａｚｉｎ
ｅ Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ Ｉｎｃ．製）、または、当業者により適当なＤ基
を選択することにより容易に調製することができる（例えば、２−ピリジンメタ
ンチオール、２−ピリジンエタンチオール、Ｂａｒｎｅｓ、Ｊ．Ｈ．ら著、Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第２３巻：２１１頁（１９８８年））。
【００３９】 また、Ｉのナトリウムまたはリチウム塩を用いて一般式ＩＶａまたはＩＶｂで
示される化合物を製造することができる。この場合、塩基は必要無く、反応は、
メタノールまたはエタノールのような溶媒中において行うことができる。このカ
ップリング手順に必要な反応時間は広く変化することができ、１０分から約２４
時間の範囲に入る。好ましい反応時間は約１時間の範囲内である。この反応は、
広い範囲の温度で行うことができる。室温の範囲の温度が現段階では好ましい。
【００４０】 反応図式Ｉにおいて、硫黄化合物（化合物Ｉ）はハライドまたは同等物、特に
、任意にＧを有する、塩化物またはメシレート誘導体（化合物ＩＩａまたはＩＩ
ｂ）に効果的に接触される。化合物ＩＩａまたはＩＩｂは市販されている（例え
ば、２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．製）、または、当業者に良く知られている出発材料から調
製することができる（例えばＷｒｏｂｅｌおよびＨｅｊｃｈｍａｎ、Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ第５巻：４５２頁（１９８７年）またはＧａｕｔｉｅｒら著、Ａｎｎ．
Ｐｈａｒｍ．Ｆｒ．第３０巻：７１５頁（１９７２年）を参照）、あるいは、メ
シレート誘導体またはクロロ誘導体を対応するアルコール（化合物ＩＩＩａまた
はＩＩＩｂ）から、それぞれ、ＦｕｅｒｓｔおよびＫｏｌｌｅｒ著，Ｈｅｌｖ．
Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ第３０巻：１４５４頁（１９４７年）およびＴａｂｕｓｈｉ
，Ｉ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．第２９３巻（１９７０年）に従っ
て調製することもできる。前記アルコール誘導体は市販されており（例えば、ト
ロピノン、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）、調製することができ
る（例えば、エンド−７−メチル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−
２−オール、Ｐｆｉｓｔｅｒ，Ｊ．Ｒ．ら著．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第７
４巻：１０８頁（１９８５年）；エンド−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン−２−オール、Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｊ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第５９巻
：１７７１頁（１９９４年）；エキソまたはエンド−９−メチル−９−アザビシ
クロ［４．２．１］ノナン、Ｃａｍｐｅｌｌ，Ｈ．Ｆ．ら著．，Ｃａｎ．Ｐｏｌ
．Ｊ．Ｃｈｅｍ．第５３巻：２７頁（１９７９年））、または、対応するエステ
ルを、当業者に良く知られた方法を用いて還元することにより得ることができる
（例えば、６−カルボン酸−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オク
タン−メチルエステル、Ｇｏｎｚａｌｅｚら著．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．第１１
７巻：３４０５頁（１９９５年））。同様に、ジアルキルアミドのクロロ、メシ
レートまたはトシレート誘導体を、式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物の代わりに用
いることができる。このカップリング反応は、適当な塩基、例えば、水酸化カリ
ウム、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウムおよび１，８−
ジアザトリビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等により促進
される。本発明の実施に用いるのに現段階で好ましい塩基は、炭酸カリウムまた
は水素化ナトリウムである。前記反応は、典型的に、メタノール、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のような溶媒中で行
われる。本発明の実施に用いるのに現段階で好ましい溶媒はＤＭＦまたは、ＴＨ
ＦとＤＭＦとの５０／５０混合物である。
【００４１】 典型的に、カップリング反応は、広範囲の温度で行うことができる。室温から
８０℃の範囲の温度が現段階で好ましい。所望のカップリング反応を行うのに必
要な反応時間は広く変化することができ、典型的に、１０分〜約２４時間の範囲
である。好ましい反応時間は、約３０分〜１２時間の範囲である。得られるチオ
エーテル誘導体は、当業者に良く知られている技術により精製し分析することが
できる。
【００４２】 また、式ＩＶａまたはＩＶｂの化合物は、反応図式ＩＩに記載の反応に従って
調製しうる。
【００４３】 反応図式ＩＩ
【００４４】
【化１４】 反応図式ＩＩにおいて、式Ｖ（式中、Ｄはメチレンまたはエチレン単位から選
択され、Ｙ’は水素、メシレートまたはトシレート基である）で示される化合物
は市販されている、または当業者に良く知られている出発材料から容易に調製す
ることができる。化合物ＶＩａまたはＶＩｂは、反応図式ＩＩＩに従って、対応
する一般式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物から調製することができる。Ｙ’’が水
素の場合、カップリング反応は、例えば、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、
ナトリウムエトキシド、炭酸カリウムおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等のような適当な塩基により促進される。本
発明の実施に用いるのに現段階で好ましい塩基は、炭酸カリウムまたは水素化ナ
トリウムである。
【００４５】 前述の反応は、典型的に、メタノール、ＴＨＦおよびＤＭＦ等の溶媒中で行わ
れる。本発明の実施に用いるのに現段階で好ましい溶媒はＤＭＦ、またはＴＨＦ
とＤＭＦとの５０／５０混合物である。Ｙ’’がナトリウムまたはリチウムカチ
オンの場合、カップリング反応は、一般的Ｖで示される化合物の１当量を添加す
ることにより１段反応において同じ溶媒（メタノール）中でチオアセテートの加
水分解直後に行われる（図式ＩＩＩ）。
【００４６】 一般式ＶＩａまたはＶＩｂの化合物を調製する方法を図式ＩＩＩに示す。
【００４７】 反応図式ＩＩＩ
【００４８】
【化１５】 反応図式ＩＩＩの工程Ａにおいて、一般式ＩＩａまたはＩＩｂで示される化合
物が、当業者に良く知られている求核置換によりチオ酢酸カリウムと接触されて
一般式ＶＩＩａまたはＶＩＩｂで示されるチオアセテートが得られる。
【００４９】 反応図式ＩＩＩの工程Ｂにおいて、得られるチオエステル（化合物ＶＩＩａま
たはＶＩＩｂ）は、メタノール中の水酸化リチウム、メタノール中のナトリウム
メトキシド等のような当業者に良く知られている手順を用いて加水分解されて一
般式ＶＩａまたはＶＩｂで示される所望のチオール誘導体が提供される。
【００５０】 ここでＥがスルホキシド結合基（−Ｓ（Ｏ）−）またはスルホン結合基（−Ｓ
（Ｏ）２−）を表す先に説明したような一般式Ｚで示される化合物を調製するた
めの方法を、反応図式ＩＶに示す。
【００５１】 反応図式ＩＶ
【００５２】
【化１６】 工程Ａにおいて、例えば反応図式ＩまたはＩＩに記載のように製造されて得ら
れるチオエーテル誘導体（化合物ＩＶａまたはＩＶｂ）を、約１当量〜約５当量
の適当な酸化剤、例えば、過酸化水素または、ｔｅｒｔ−ブチル過酸化水素のよ
うな過酸化水素誘導体、過酸（例えば、３−クロロ過安息香酸）、酸化ハロゲン
誘導体（例えば、メタ過ヨー素酸ナトリウム）、Ｎ−ハロゲン化誘導体（例えば
、Ｎ−ブロモまたはＮ−クロロスクシンイミド）、等（参考のために、Ｍａｄｅ
ｓｃｌａｉｒｅ，Ｍ．著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第４２巻、５４５９頁（１
９８５年版）を参照）を用いて酸化して対応するスルホキシド（化合物ＶＩＩＩ
ａまたはＶＩＩＩｂ）にすることができる。本発明の実施において用いるのに現
段階で好ましい酸化剤は、過酸化水素の約３当量である。前述の反応は、典型的
に、塩化メチレン、酢酸、ジオキサン、エタノールおよびメタノール等のような
溶媒中で行われる。本発明の実施において用いるのに現段階で好ましい溶媒は、
酢酸である。
【００５３】 典型的に、反応は広範囲の温度で行うことができ、典型的に、約−７８℃〜還
流温度である。約２２度の温度が現段階で好ましい。所望の酸化反応を実施する
ために必要な反応時間は広く変化することができ、典型的に１０分〜約２４時間
の範囲である。好ましい反応時間は、約３０分〜１時間の範囲である。得られる
スルホキシド（化合物ＶＩＩＩａまたはＶＩＩＩｂ）は、当業者に良く知られて
いる技術により精製および分析することができる。
【００５４】 また、反応図式ＩＶの工程Ｂにおいて、チオエーテル誘導体（化合物ＩＶａま
たはＩＶｂ）を、スルホキシドの調製のために前述したものに類似であるが、高
い酸化剤水準および／または高い反応温度を用いた手順により酸化して、対応す
るスルホン（化合物ＩＸａまたはＩＸｂ）にすることができる。本発明において
、還流下の酢酸中の過酸化水素が好ましい条件である（Ｒ．Ｇａｕｌら著．，Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第２６巻：５１０３頁（１９６１年））。得られるスルホ
ン（化合物ＩＸａまたはＩＸｂ）を、当業者に良く知られている技術により精製
し分析する。
【００５５】 Ｅがエステル結合基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）を表すここで前述した一般
式Ｚで示される化合物を調製するための方法例を、反応図式ＶおよびＶＩに示す
。反応図式Ｖにおいて、Ｄが不存在またはメチレンもしくはエチレンから選択さ
れる式Ｘで示される化合物は市販されている、または当業者に良く知られている
。現在得られないこれらの化合物は、当業者に良く知られている出発材料から容
易に調製することができる。
【００５６】 反応図式Ｖ
【００５７】
【化１７】 反応図式Ｖにおいて、式Ｘで示されるアリール酸塩化物が、例えば、塩化メチ
レン（ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ベ
ンゼンおよびトルエン等のような非プロトン製溶媒中において無水条件下に、任
意にＧを有する式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂで示される一級アルコール化合物、お
よびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような塩基と効果的に接触される。
式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂで示される化合物は、図式Ｉに記載している。同様に
、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物の代わりにジアルキルアミンのヒドロキシ
誘導体を用いることができる。反応混合物を、−７８℃〜還流温度の範囲、好ま
しくは周囲温度で、１〜１６時間、好ましくは４時間攪拌する。得られるエステ
ル（式ＸＩａまたはＸＩｂ）は、典型的に、当業者に良く知られている技術を用
いて精製および分析される。
【００５８】 さらに、式ＸＩａまたはＸＩｂで示される化合物を、反応図式ＶＩに従ってア
リールカルボン酸誘導体から調製することができる。
【００５９】 反応図式ＶＩ
【００６０】
【化１８】 反応図式ＶＩで用いるカルボン酸誘導体ＸＩＩは市販されている、または良く
知られている出発材料から容易に調製することができる。式ＸＩＩで示される化
合物は、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム等のような非プロト
ン製溶媒中において、トリエチルアミン（ＴＨＦ）、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下に、式ＩＩＩａまた
はＩＩＩｂで示される化合物と結合される。同様に、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ
で示される化合物の代わりにジアルキルアミンのヒドロキシ誘導体を用いること
ができる。反応混合物は、−７８℃〜還流温度で、現段階で好ましくは周囲温度
で、８〜１６時間、好ましくは１２時間攪拌して、化合物ＸＩａまたはＸＩｂが
得られる。得られるエステルは、典型的に、当業者に良く知られている技術を用
いて精製および分析される。
【００６１】 Ｄが不存在または存在しＧが低級アルケニレンであるここに前述した一般式Ｚ
で示される化合物の調製のための方法例を、反応図式ＶＩＩに示す。
【００６２】 反応図式ＶＩＩ
【００６３】
【化１９】 反応図式ＶＩＩに示すように、チオ誘導体Ｉ（図式Ｉを参照）がクロロメチル
ホスホン酸ジエチルと反応される。反応は、メタノール、エタノール、ＤＭＦの
ような適当な溶媒中において、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナト
リウムエトキシドおよび水素化ナトリウム等により促進される。本発明の実施に
用いる現段階で好ましい塩基は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の炭酸カリ
ウムである。典型的に、この反応は、広範囲の温度において行うことができる。
０℃〜室温の範囲の温度が現段階で好ましい。所望の反応を行うのに必要な反応
時間は、広範囲に、典型的に、１０分〜約２４時間の範囲で変化することができ
る。第２段階において、化合物ＸＩＩＩは、当業者に良く知られているＷｉｔｔ
ｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒオレフィン化条件下に、アルデヒドまたはケトンＸＩＶａま
たはＸＩＶｂと反応して、オレフィンＸＶａまたはＸＶｂが形成される。化合物
ＸＩＶａまたはＸＩＶｂは市販されている（例えば、８−メチル−８−アザビシ
クロ［３．２．１］オクタン−３−オン，Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ．製）、または当業者に良く知られている出発材料から調製することができ
る（例えば、９−メチル−９−アザビシクロ［４．２．１］ノナン−２−オン；
Ｗｉｓｅｍａｎ，Ｊ．ら著．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第２４８５巻：１３頁（
１９８５年）；８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オ
ン，Ａａｒｏｎ，Ｈ．Ｓ．ら著．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．第４
２３巻：５頁（１９６８頁））、または図式ＶＩＩＩに従って調製することがで
きる。
【００６４】 式ＸＩＶで示される化合物を調製する方法が図式ＶＩＩＩに示されている。
【００６５】 反応図式ＶＩＩＩ
【００６６】
【化２０】 反応図式ＶＩＩＩの工程Ａにおいて、アルデヒドＸＶＩが、当業者に良く知ら
れているＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応によりホスホノ酢酸トリエチルＸＶＩ
Ｉと接触して不飽和エステル（化合物ＸＶＩＩＩ）が得られる。
【００６７】 図式ＶＩＩＩの工程Ｂにおいて、得られる不飽和エステル（化合物ＸＶＩＩＩ
）は、水素圧、ＰｔＯ２のような触媒、および酢酸、エタノール、メタノール等
のような溶媒を用いる接触水素化のような当業者に良く知られている手順を用い
て対応する飽和エステル（化合物ＸＩＸ）に還元することができる。
【００６８】 反応図式ＶＩＩＩの工程Ｃにおいて、飽和エステル（化合物ＸＩＸ）が、ベン
ゼンのような非プロトン製溶媒中においてトリメチルアルミニウムの存在下にＮ
−メトキシ−Ｎ−メチルアミンと接触されて、対応するＷｅｉｎｒｅｂアミドが
得られる（化合物ＸＸ）（Ｌｅｖｉｎら著．，Ｓｙｎｔ．Ｃｏｍ．第１２巻：９
８９頁（１９８２年））。また、エステル（化合物ＸＩＸ）は、対応する塩化ア
シルに転化し、当業者に良く知られている条件を用いて、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド
に転化することができる（Ｗｅｉｎｒｅｄら著．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ 第２２巻：３８１５頁（１９８１年））。
【００６９】 反応図式ＶＩＩＩの工程Ｄにおいて、化合物ＸＸは、エーテルまたはテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）中の水素化リチウムアルミニウムのような当業者に良く知
られている手順を用いてアルデヒド（化合物ＸＸＩ）に還元することができる。
【００７０】 同様に、同様の方法を用いて、ジアルキルアミンまたはアザビシクロアルカン
のアルデヒド誘導体を合成することができる。
【００７１】 Ｅが存在しないここに前述したような一般式Ｚで示される化合物を調製するた
めの方法例を、反応図式ＩＸに示す。
【００７２】 反応図式ＩＸ
【００７３】
【化２１】 反応図式ＩＸに示すように、ハロゲン化誘導体（化合物ＸＸＩＩ）が、水素化
ナトリウム、ブチルリチウムのような塩基の存在下に、ベンゼン、トルエン、ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン等のような非プロトン性溶媒中において、亜
燐酸ジエチルと反応して、対応するＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ試薬（化合物Ｘ
ＸＩＩＩ）が形成される。典型的に、この反応は、広い温度範囲で行うことがで
きる。約０℃の温度が現段階では好ましい。所望のカップリング反応を行うのに
必要な反応時間は広く変化することができ、典型的には、１０分〜約２４時間の
範囲である。好ましい反応時間は１時間の範囲である。得られる化合物は、当業
者に良く知られている技術により精製および分析される。
【００７４】 反応図式ＩＸの工程Ｂにおいて、Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ試薬（化合物Ｘ
ＸＩＩＩ）は、別の方法で、当業者に良く知られているＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎ
ｅｒ反応により適当なアルデヒドまたはケトン（化合物ＸＩＶａまたはＸＩＶｂ
；図式ＶＩＩを参照）と接触して化合物ＸＸＩＶａまたはＸＸＩＶｂが得られる
。
【００７５】 反応図式ＸＩＶの工程Ｃにおいて、得られるアルケニレンリンカー誘導体（化
合物ＸＸＩＶａまたはＸＸＩＶｂ）は、Ｐｄ／Ｃ触媒を用いる水素への露出のよ
うな当業者に良く知られている手順を用いて還元して対応する飽和アルキレン誘
導体（化合物ＸＸＶａまたはＸＸＶｂ）にすることができる。
【００７６】 同様に、ジアルキルアミンの誘導体を、同じタイプの方法を用いて合成するこ
とができる。
【００７７】 Ｅが酸素結合基を表すここに前述したような一般式Ｚで示される化合物の調製
のための方法例を、反応図式Ｘに示す。
【００７８】 反応図式Ｘ
【００７９】
【化２２】 反応図式Ｘにおいて、ヒドロキシピリジン誘導体（化合物ＸＸＶＩ）は市販さ
れている（例えば、２−ヒドロキシピリジン、４−ヒドロキシピリジン、Ａｌｄ
ｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣＯ．製）。式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂで示され
る化合物は図式Ｉに記載されている。ミツノブ条件を用いて所望の化合物を得る
ことができる。この反応は、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィ
ン等のようなホスフィンの存在下にアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカル
ボン酸ジイソプロピルにより促進される。現段階では、アゾジカルボン酸ジエチ
ルまたはトリフェニルホスフィンが好ましい。前述の反応は、典型的には、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテル、ベンゼン、トルエンおよびアセトニトリ
ル等の非プロトン性溶媒中において行われる。本発明の実施に用いるのに現段階
で好ましい溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。典型的に、反応は、広
い温度範囲で行うことができ、通常、約−７８℃〜還流温度である。２２℃の温
度が現段階では好ましい。得られるエーテル（化合物ＸＸＶＩＩａおよびＸＶＩ
Ｉｂ）は、当業者に良く知られている技術を用いて精製および分析することがで
きる。
【００８０】 本発明のもう一つの実施形態によれば、前述のような置換ピリジン化合物を、
薬学的に許容できるキャリアと共に含んでなる薬剤組成物が提供される。任意に
、本発明の化合物は、その上の置換基に依存して、非毒性酸付加塩に転化するこ
とができる。すなわち、前述の化合物（任意に薬学的に許容できるキャリアと組
み合わされる）を、アセチルコリン受容体の活性の調節のための薬剤の製造に用
いることができる。
【００８１】 本発明の実施例において用いることが考えられる薬学的に許容できるキャリア
は、経口、静脈内、皮下、経皮、筋肉内、皮内、吸入等の投与に適当なキャリア
を含む。クリーム、ローション、錠剤、分散性粉末、顆粒、シロップ、エリキシ
ル、滅菌水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルジョンおよびパッチ等が考
えられる。１回服用投与、持続性放出投与（例えば、時間遅延製剤、計量送達、
繰返し投与、連続送達等）、他の活性成分との組み合わせ投与等も考えられる。
【００８２】 経口液の調製のために、適当なキャリアは、任意に湿潤剤、乳化および懸濁剤
、甘味料、風味量および香料等のような添加剤を含む、エマルジョン、溶液、懸
濁液、シロップ等を含む。
【００８３】 非経口投与のための液体の調製のためには、適当なキャリアは、滅菌水性また
は非水性溶液、懸濁液、またはエマルジョンを含む。非水性溶媒またはビヒクル
の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール；オリーブ油およびコ
ーン油のような植物油；ゼラチン、およびオレイン酸エチルのような注射性有機
エステルである。そのような投与形は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤の
ようなアジュバントも含んでよい。それらは、例えば、バクテリア捕持フィルタ
ーを通した濾過、組成物中への滅菌剤の組み込み、組成物の放射線照射、または
組成物の加熱によって滅菌することができる。これらは使用直前に、滅菌水、ま
たは他の滅菌注射性媒体の状態で製造することもできる。
【００８４】 本発明の化合物は、任意に、非毒性酸付加塩に転化することができる。そのよ
うな塩は、一般的に、本発明の化合物を適当な有機酸または無機酸と反応させる
ことにより調製される。代表的な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ラウリン
酸塩、ほう酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ク
エン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩およびナプシル酸
塩等を含む。そのような塩は、当業者に良く知られている方法を用いて容易に調
製することができる。
【００８５】 本発明を、以下の非限定的実施例を参考によりより詳細に説明する。ここで引
用した全ての参照文献を、参考としてここに取り込む。
【００８６】 実施例１ 本発明のチオエーテル化合物ＩＶａまたはＩＶｂの合成 合成反応図式Ｉまたは反応図式ＩＩ 方法Ａ） 冷却器および温度計を備えアルゴンフラッシングした２口フラスコ内に、一般
式ＩＩで示される化合物および一般式Ｉで示される化合物（反応図式Ｉ）または
一般式ＶＩで示される化合物および一般式Ｖで示される化合物（反応図式ＩＩ）
、ならびに炭酸カリウム（３当量）および乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍＬ／
ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を、室温で一晩攪拌するか、７０℃で３０分間
加熱した。混合物をセライトを通して濾過して過剰の炭酸カリウムを除去し、加
水分解し（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）で３回抽出し
た。有機層を併せ、ブラインで洗い（３×５ｍＬ／ｍｍｏｌ）、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、減圧（１５ｍｍ Ｈｇ）下に濃縮して油状物を得た。粗材料をシリカ上
のクロマトグラフィーに付して溶離液としてクロロホルムとメタノールとのグラ
ジエントを用いて精製した。一般式ＩＶで示される純粋な化合物をＨＣｌ塩に転
化した。
【００８７】 実施例２ 一般式ＩＶＡまたはＩＶｂのチオエーテルの形成 方法Ｂ） 冷却器、添加漏斗および温度計を備えアルゴンフラッシングした３口フラスコ
内に、水素化ナトリウム（１．１当量）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）
を入れた。予めＴＨＦ（０．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解しておいた一般式Ｉで示
されるチオール誘導体（反応図式Ｉ）または一般式ＶＩで示されるチオール誘導
体（反応図式ＩＩ）（１当量）を０℃で滴下した。添加完了後、反応混合物をこ
の温度で１５分間攪拌し、予め無水ＤＭＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解しておい
た一般式ＩＩで示される化合物（反応図式Ｉ）または一般式Ｖで示される化合物
（反応図式ＩＩ）（１当量）を滴下した。混合物を室温まで昇温させ、７０℃で
１．５時間加熱し、室温まで冷却し、一晩攪拌した。水（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で
加水分解した後、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で３回抽出し、有機層を併せ
、ブラインで洗い（３×５ｍＬ／ｍｍｏｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧（１
５ｍｍ Ｈｇ）下に濃縮して油状物を得た。粗材料をシリカ上のクロマトグラフ
ィーに付して溶離液としてクロロホルムとメタノールとのグラジエントを用いて
精製した。一般式ＩＶで示される得られる純粋な化合物をＨＣｌ塩に転化した。
【００８８】 実施例３ 一般式ＩＶａまたはＩＶｂのチオエーテルの形成 方法Ｃ） 一般式Ｉで示される化合物（反応図式Ｉ）または一般式ＶＩで示される化合物
（反応図式ＩＩ）のナトリウムまたはリチウム塩（対応するチオアセテートのＬ
ｉＯＨの規定水溶液で加水分解（３０分〜１時間；１当量）して得られる（方法
Ｄ参照））および１当量の一般式ＩＩで示される化合物（反応図式Ｉ）または一
般式Ｖで示される化合物（反応図式ＩＩ）を、メタノール（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）
中で一緒に混合した。反応混合物を室温で攪拌し、ＴＬＣで完了までモニターし
た。溶媒を減圧下に除去した。水を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ
／ｍｍｏｌ）で３回抽出した。有機層を併せ、ブライン（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で
洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧（１５ｍｍ Ｈｇ）下に濃縮して油状物を得
た。粗材料をシリカ上のクロマトグラフィーに付して溶離液としてクロロホルム
とメタノールとのグラジエントを用いて精製した。一般式ＩＶで示される得られ
る純粋な化合物をＨＣｌ塩に転化した。
【００８９】 実施例４ ［一般式ＩＶａまたはＩＶｂのチオエーテルの形成］ 方法Ｄ） ａ）チオアセテートの形成 冷却器および温度計を備えアルゴンフラッシングした３口フラスコ内に、一般
式ＩＩまたは一般式Ｖで示されるハライドまたはメシレート誘導体（１当量）、
チオ酢酸カリウム（１．２当量）、無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．
５ｍＬ／ｍｍｏｌ）または、約１０〜２０％のＤＭＦを含む無水塩化メチレン、
および炭酸カリウム（３当量）またはジイソプロピルエチルアミン（１．５当量
）のような塩基を入れた。反応混合物を室温で攪拌し、完了までＴＬＣでモニタ
ーした。一般的に、反応は２〜３時間（一部の化合物を７０℃で３０分間を要す
る）後に完了する。混合物を加水分解し、酢酸エチル（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）で３
回抽出した。有機層を併せ、ブライン（３×５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗い、乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、減圧（１５ｍｍ Ｈｇ）下に濃縮した。得られる油状物をシリ
カ上のフラッシュクロマトグラフィーに付してクロロホルムとメタノールとのグ
ラジエントを用いて精製して所望のチオアセテートを得た。
【００９０】 ｂ）チオアセテートの加水分解 得られるチオアセテートを、メタノール（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌｅ）中の水酸
化ナトリウム（１．１当量）または水酸化リチウム（１．１当量）を用いて加水
分解する。通常、反応は３０分間で完了する。溶媒を減圧（１５ｍｍ Ｈｇ）下
に除去し、水を添加した。ＨＣｌ（１Ｎ）を添加することによりｐＨを６〜７に
調節し、水溶液をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）で３回抽出する。有機層を併
せ、ブライン（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧（１５
ｍｍ Ｈｇ）下に濃縮して所望のチオール誘導体を高収率で得る。
【００９１】 実施例５ ２−［２−（４−ピリジン）チオエチル］−１−メチルピロリジン（方法Ａ）
： ２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン（４．９９ｇ、２７．０ｍ
ｍｏｌ）、４−メルカプトピリジン（３．０ｇ；２７．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリ
ウム（１１．１９ｇ、８０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８０ｍＬ）を併せ、
室温で２日間攪拌して所望の化合物２．９６ｇ（１３．３ｍｍｏｌ、４９％）を
得、これを塩酸塩に転化した。
【００９２】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５８（
ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３
Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ）； １３ Ｃ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１６５．９、１４０．９、１２３．８
、６９．３、５７．５、４０．２、３０．６、３０．２、２８．８、２２．７；
融点１８６．５〜１８７．５℃；Ｃ Ｈ Ｎ 分析 Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｓ．２．
５ＨＣｌ。
【００９３】 実施例６ ２−［２−（２−ピリジン）チオエチル］−１−メチルピロリジン（方法Ｂ）
： ２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン（６．６４ｇ、４５．０ｍ
ｍｏｌ）、２−メルカプトピリジン（５．０ｇ；４５．０ｍｍｏｌ）、水素化ナ
トリウム（１．６２ｇ、６７．４７ｍｍｏｌ）から所望の化合物７．０３ｇ（３
１．６ｍｍｏｌ、８５％）を得、これを塩酸塩に転化した。
【００９４】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ）、８．４９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）
、７．１８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ
），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ），２
．２（ｍ，３Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，Ｃ
Ｄ３ＯＤ）δ１５７．９、１４６．４、１４４．３、１２６．８、１２３．９、
６９．２、５７．５、４０．１、３０．９、３０．６、２９．６、２２．７；融
点１６５〜１６７℃。
【００９５】 実施例７ ２−［２−（４−ピリジル）メタンチオエチル］−１−メチルピロリジン（方
法Ｂ）： 磁気攪拌棒を備える５００ｍＬ丸底フラスコ内に、予め合成しておいた（４−
ピリジル）メタンチオール（６２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２０ｍＬ）を入れ
る。得られた溶液を氷浴中で０℃まで冷却する。水素化ナトリウム（鉱油中６０
％分散液５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を冷たい溶液に添加し、これは激しく気体
を発生した。１５分後、気体発生が収まり、黄色懸濁液が形成された。ＤＭＦ（
１００ｍＬ）中の２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩（８
．７ｇ，４７ｍｍｏｌ）を、カニューレを通して０℃で反応混合物に添加した。
次に、フラスコおよびカニューレをさらなるＤＭＦ（２０ｍＬ）で濯ぎ、確実に
完全に転化させた。混合物を０℃で４５分間攪拌後、ヨウ化テトラブチルアンモ
ニウムを（６８８ｍｇ）を添加した。次に、氷浴を除去し、反応液を２５℃まで
温めた。２５℃で６時間後、反応液を氷酢酸（８．０ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）お
よび水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物を減圧下に濃縮した。得
られる褐色溶液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および酢酸エチ
ル（３００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出（４×１０
０ｍＬ）し、併せた有機抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に
濃縮して二相褐色油状物１５．８７ｇを得た。粗生成物を、シリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付してクロロホルム：メタノール（１５：１、１０：１、７：
１、５：１および３：１のグラジエント溶離）により溶離した。純粋な生成物を
含むカラムからのフラクションを濃縮して暗色油状物（２．０２ｇ，１４％）を
得た。純粋なフラクションを、さらにＫｕｅｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（２００℃，０
．５Ｔｏｒｒ）により精製して、分析的に純粋な透明液体を得ることができた。
【００９６】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０（ｍ，２Ｈ），７．４
３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５４〜２
．３２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０２
〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５１〜１．２７（ｍ，２
Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１５１．３，１５０．
１，１２５．８，６６．７，５７．９，４０．６，３５．８，３４．１，３１．
３，２９．５，２２．５；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２３６（Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｓ
，Ｍ＋）。
【００９７】 実施例８ ２−［２−（２−ピリジル）メタンチオエチル］−１−メチルピロリジン（方
法Ｂ）： ２−［２−（４−ピリジル）メタンチオエチル］−１−メチルピロリジン（実
施例７参照）と同様の手順によるが、適当な出発材料を用いて２−異性体を得た
。黄色油状物（３．０３ｇ，７５％）。
【００９８】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ３）δ８．５３（ｍ，１Ｈ），７．
６５（ｄｄｄ，Ｊ＝２，８，８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ
），７．１６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２
．６２〜２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１６〜２．０３（
ｍ，２Ｈ），１．９７〜１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７９〜１．５８（ｍ，２Ｈ
），１．５７〜１．３３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ ３ Ｃｌ３）δ１５８．８，１４９．３，１３６．７，１２３．０，１２１．９，
６５．２，５７．２，４０．４，３８．４，３３．４，３０．３，２８．７，２
１．８。
【００９９】 実施例９ １−［２−（４−ピリジン）チオプロピル］−ピペリジン（方法Ａ） １−（２−クロロプロピル）−ピペリジン塩酸塩（２．５１ｇ，１２．６６ｍ
ｍｏｌ）、４−メルカプトピリジン（１．５５ｇ，１３．９４ｍｍｏｌ）、炭酸
カリウム（５．２５ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）を併せ、
室温で２４時間攪拌して所望の化合物１．７２ｇ（７．２７ｍｍｏｌ，５７％）
を得、これを塩酸塩に転化した。
【０１００】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１９〜
３．２８（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７
４〜１．８８（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ
１６６．３，１４１．１，１２４．３，１２４．１，５６．９，５４．８，２９
．３，２４．７，２４．３，２３．１；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２３６（Ｍ＋）
；融点９１〜９２℃ 実施例１０ １−［２−（４−ピリジル）メタンチオエチル］−ピペリジン（方法Ｃ） １−（２−クロロエチル）−ピペリジン塩酸塩（１．２ｇ，６．５ｍｍｏｌ）
、４−ピリジドメタンチオアセテート（１．１ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）、ＬｉＯ
Ｈ（１Ｎ，６．６０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を用いて、一般的手
順Ｃ（実施例３参照）に従って、所望の化合物０．９６ｇ（４．０６ｍｍｏｌ，
６２％）を生成した。
【０１０１】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．４２〜
２．６８（ｍ，６Ｈ），１．４１〜１．７１（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ
／ｅ２３６（Ｍ＋）。
【０１０２】 実施例１１ １−［２−（４−ピリジル）メタンチオプロピル］−ピペリジン（方法Ｃ） １−（２−クロロプロピル）−ピペリジン塩酸塩（１．５ｇ，７．５ｍｍｏｌ
）、４−ピリジドメタンチオアセテート（１．０５ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）、Ｌ
ｉＯＨ（１Ｎ，７．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を用いて、、一般
的手順Ｃ（実施例３参照）に従って、所望の化合物０．６１ｇ（２．４４ｍｍｏ
ｌ，３８．５％）を生成した。
【０１０３】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．３０〜
２．４５（ｍ，８Ｈ），１．４１〜１．７６（ｍ，８Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ
／ｅ２５０（Ｍ＋）。 実施例１２ ３−［エンド−（２−ピリジン）チオ］−８−メチル−８−アザビシクロ［３
．２．１］オクタン（方法Ｂ） トロピノールのメシレート誘導体（６．１６ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）、２−メ
ルカプトピリジン（３．２ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．７
ｇ，６８．０ｍｍｏｌ）を併せて所望の化合物２．７５ｇ（１１．７６ｍｍｏｌ
，４２％）を得、これを塩酸塩に転化した。
【０１０４】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４５（ｍ，１Ｈ），７．６
６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），２．８
３（ｓ，３Ｈ），２．０５〜２．３８（ｍ，８Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２
３４（Ｍ＋）；融点２０１〜２０５℃。
【０１０５】 実施例１３ ３−［エンド−２−（２−ピリジン）チオメチル］−８−メチル−８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクタン（方法Ｂ） エンド−３−チオ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（
０．３５ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、２−ピコリルクロリド塩酸塩（０．４２ｇ，２
．６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．１２ｇ，５ｍｍｏｌ）を併せて所望の
化合物０．１９ｇ（０．７７ｍｍｏｌ，３５％）を得、これを塩酸塩に転化した
。
【０１０６】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６（ｍ，１Ｈ），８．５（
ｍ，１Ｈ），７．９（ｍ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），
３．８（ｍ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），１．８〜２．２（ｍ，８Ｈ）；ＬＲ
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２４８（Ｍ＋）；融点２０４〜２０６℃。
【０１０７】 実施例１４ エンド−，エキソ−メチル−２−オキソ−８−（フェニルメチル）−８−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−カルボキシレート： Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジニウムブロミド（５０ｇ，２２６ｍｍｏ
ｌ）、アクリル酸メチル（２０３ｍＬ，２．２６ｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン（６３ｍＬ，４５２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ハイドロキノンをスパチュ
ラ２杯添加した。次に、黄色懸濁液を７０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を
２５℃まで冷却し、固形物を蒸留により除去した。濾液を減圧下に濃縮し、乾燥
して褐色油状物（６０ｇ，９８％）を得た。
【０１０８】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９
８（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．
７８（ｍ，８Ｈ），２．４３（ｍ，３Ｈ）。
【０１０９】 実施例１５ エンド−およびエキソ−メチル ２−オキソ−８−（ｔｅｒｔブチロキシカル
ボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート： エンド−，エキソ−メチル２−オキソ−８−（フェニルメチル）−８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクト−３−エン−６−カルボキシレート（２７．１ｇ，
１００ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（２ｇ）、ＢＯＣ無水物（３２．７ｇ，１５
０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１８０ｍＬ）をパール（ｐａｒｒ）ビンに入れ
た。混合物を３０ｐｓｉのＨ２（ｇ）下に５時間水素化すると、その時間の後で
反応の完了が薄層クロマトグラフィーで示された。反応混合物をセライトを通し
て濾過し、減圧下に濃縮して約３０ｇのオレンジ色油状物を得た。これを少量の
体積のトルエンに溶解し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付してＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン（６：１〜１：１）を溶離液として用いることにより精製してエン
ド異性体（７．４３ｇ）を黄色液体として得、次にエキソ異性体（９．８１ｇ）
を無色固形物として得た。一部の混合フラクションも単離された（６．５４ｇ）
。合計収率８４％。
【０１１０】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｅｎｄｏ：４．５９（ｍ，１
Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），
２．４１（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，１０Ｈ）；ｅｘ
ｏ：４．５６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ
，１０Ｈ）。
【０１１１】 実施例１６ エンド−メチル ２−オキソ−８−（ｔｅｒｔブチロキシカルボニル）−８−
アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート，トシルヒドラゾ
ン誘導体 エンド−メチル２−オキソ−８−（ｔｅｒｔブチロキシカルボニル）−８−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート（４．５１ｇ，１５
．９ｍｍｏｌ）を酢酸（８０ｍＬ）中に含む溶液に、ｐ−トルエンスルホンヒド
ラジド（５．９３ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）を添加し、黄色溶液を２５℃で１８時
間攪拌した。水（８０ｍＬ）を添加し、溶液を２５℃で３０分間攪拌して無色沈
殿を得た。固形物を濾過により単離し、メタノール−トルエンにより希釈し、濃
縮し、減圧下に乾燥してエンドエステルのトシルヒドラゾンを無色固形物（６．
００ｇ，８３％）として得た。
【０１１２】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｍ，２Ｈ），７．２
５（ｍ，６Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ
，１Ｈ），２．３０（ｍ，１１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
【０１１３】 実施例１７ エンド−メチル８−（ｔｅｒｔブチロキシカルボニル）−８−アザビシクロ［
３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート： エンドトシルヒドラゾン誘導体（３ｇ，６．６ｍｍｏｌ）をメタノール（６０
ｍＬ）中に含む溶液に、塩化亜鉛（６３０ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）およびシア
ノボロ水素化ナトリウム（５８４ｍｇ，９．３ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍ
Ｌ）中に含む溶液を添加した。反応混合物を還流下に３時間加熱し、次に減圧下
に濃縮した。酢酸エチルおよび水を添加し、反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ
１まで酸性化し、次に、固形炭酸カリウムでｐＨ９まで塩基性化した。併せた有
機抽出物を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液で洗い、次にブラインで洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物（１．８ｇ）を得た。
粗材料をシリカゲル上のクロマトグラフィに付してＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６：
１）を溶離液として用いることにより精製して、エンドエステルを無色油状物（
１．００ｇ，５７％）として得、これは１８時間後に固化した。
【０１１４】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１
７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ
，２Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７
５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７３．７，１５４．７，８１．０，５７．５〜
５６．７（回転），５５．５〜５４．６（回転），４７．３〜４６．８（回転）
，３１．８〜３１．１（回転），３０．８〜３０．１（回転），２８．６，２８
．４〜２７．８（回転），１７．５。Ｃ１４Ｈ２３Ｏ４Ｎについての分析計算値
：Ｃ，６２．４３；Ｈ，８．６１；Ｎ，５．２０％。実測値：Ｃ，６２．３５；
Ｈ，８．５７；Ｎ，５．２５％。ＬＲＭＳ２６９（Ｍ＋）。
【０１１５】 実施例１８ エンド−６−（ヒドロキシメチレン）−８−（ｔｅｒｔブチロキシカルボニル
）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン： 水素化リチウムアルミニウム（４．５３ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（
８０ｍＬ）中に含む懸濁液を、２５℃で１０分間攪拌し、次に０℃に冷却した。
エンド−メチル８−（ｔｅｒｔブチロキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３
．２．１］オクタン−６−カルボキシレート（６．４１ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）
を添加し、溶液を周囲温度まで温め、次に２５℃で２４時間攪拌した。反応液を
、水（４．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、次に、ＮａＯＨ（４．５ｍＬ）１
５％水溶液（４．５ｍＬ）でクエンチし、続いて水（９ｍＬ）でクエンチした。
得られる沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮して油状物（６．１ｇ
）を得た。この材料をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付してＥｔＯＡｃ：
ヘキサン（４：１〜１：１）を溶離液として用いることにより精製してエンドア
ルカノールを無色油状物（５．１６ｇ，９０％）として得、これは１８時間後に
固化した。
【０１１６】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．１５（ｍ，１Ｈ），４．
０４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１７（
ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｍ，４
Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１５５．０，８０．
６，６２．１，５６．９〜５６．０（回転），５５．３〜５４．３（回転），４
５．３〜４４．９（回転），３１．７〜３０．９（回転），２９．０，２６．７
，２６．１，１８．２；分析計算値：Ｃ１３Ｈ２３Ｏ３Ｎについての計算値：Ｃ
，６４．７０；Ｈ，９．６１；Ｎ，５．８０％。実測値：Ｃ，６４．６０；Ｈ，
９．５５；Ｎ，５．８３％。ＬＲＭＳ２４１（Ｍ＋）。
【０１１７】 実施例１９ エンド−６−（トルエンスルホニロキシメチレン）−８−（ｔｅｒｔブチロキ
シカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン： 塩化メチレン（４００ｍＬ）中のエンド−６−（ヒドロキシメチレン）−８−
（ｔｅｒｔブチロキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
（４ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、トリエチルアミン（３．７ｍＬ
，２６．５ｍｍｏｌ）、塩化トルエンスルホニル（５．０４ｇ，２６．５ｍｍｏ
ｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５００ｍｇ）を添加した。溶液を
２５℃で２２時間攪拌し、その後反応混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）を添加
した。溶液を酢酸エチルで抽出し（３×１５０ｍＬ）、有機相を水（５０ｍＬ）
で洗い、次にブライン（５０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、減圧下に濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付してＥ
ｔＯＡｃ：ヘキサン（６：１〜３：１）を溶離液として用いることによりエンド
トルエンスルホニルエステルを無色固形物（５．８９ｇ，８９％）として得た。
【０１１８】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，
２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｍ，３Ｈ），３．９５
（ｂｓ，１Ｈ），２．５２（ｂｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１０（
ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，７Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（
７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１５４．８，１４６．７，１３４．２，１３
１．２，１２９．１，８０．９，７０．７，５６．６〜５５．７（回転），５５
．２〜５４．３（回転），４１．７〜４１．２（回転），３１．１〜３０．４（
回転），２８．７，２６．５〜２５．８（回転），２１．６〜１７．８；Ｃ２０ Ｈ２９Ｏ５ＮＳについての分析計算値：Ｃ，６０．７４；Ｈ，７．３９；Ｎ，３
．５４％。実測値：Ｃ，６０．６７；Ｈ，７．３７；Ｎ，３．５９％。
【０１１９】 実施例２０ エンド−６−（２−ピリジンチオメチレン）−８−（ｔｅｒｔブチロキシカル
ボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン： ２−メルカプトピリジン（５５１ｍｇ，４．９５ｍｍｏｌ）を、Ａｒ（ｇ）雰
囲気下に無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨのスラリー（油状物中６０％分散液
１９８ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）に添加した。懸濁液を２５℃で１０分間攪拌し
てから、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のエンド−６−（トルエンスルホニロキシメチレン
）−８−（ｔｅｒｔブチロキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］
オクタン（１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる透明黄色溶液を７０℃
で１８時間攪拌した。反応液を２５℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加した。
溶液を酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍＬ）、併せた有機相を水（３×１０ｍＬ
）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減
圧下に濃縮して黄色油状物（１．１ｇ）を得た。粗生成物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付してＥｔＯＡｃ：ヘキサン（８：１）を溶離液として用いる
ことによりＢＯＣ−保護エンド２−チオピリジンを無色油状物（７４０ｍｇ，８
８％）として得た。
【０１２０】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４２（ｍ，１Ｈ），７．
４７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），４．１１（
ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
，１．７２（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｍ，１１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５
ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１５９．７，１５４．５，１４９．９，１３７．３，
１２３．０，１２０．４，８０．３，５７．３〜５６．３（回転），５５．１〜
５４．２（回転），４１．７〜４１．２（回転），３４．１〜３３．５（回転）
，３１．０〜３０．３（回転），３０．２，２６．２〜２５．６（回転），１７
．７。
【０１２１】 実施例２１ エンド−６−（２−ピリジンチオメチレン）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３
．２．１］オクタン塩酸塩： ＢＯＣ−保護エンド−２−チオピリジン（７１０ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を
塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ（９．６ｍＬ，３８ｍ
ｍｏｌ）を添加した。溶液を２５℃で４０分間攪拌し、次に、減圧下に濃縮して
黄色泡状物（４４０ｍｇ）を得た。この材料をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーに付してＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１０：１〜２：１）を溶離液として用いるこ
とにより精製して黄色粘性固形物（６３５ｍｇ）を得た。
【０１２２】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５６（ｍ，１Ｈ），８．
０７（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），４．０５（
ｍ，１Ｈ），３．９５（ｂｓ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，
２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ）
；１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１５８．３，１４６．９，
１４３．１，１２５．８，１２２．９，５８．５，５６．８，４０．０，３２．
２，３０．７，２９．３，２４．７，１６．８；ＬＲＭＳ ２３４（Ｍ＋）。
【０１２３】 実施例２２ エキソ−メチル２−オキソ−８−（ｔｅｒｔブチロキシカルボニル）−８−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−カルボキシレートトシルヒドラゾン誘
導体 適当なエキソ異性体出発材料を用いて、エンド異性体について記載した手順（
実施例１６を参照）に従って調製を行った。粗生成物１９．４３ｇ（９４％）を
さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０１２４】 実施例２３ エキソ−メチル８−（ｔｅｒｔブチロキシカルボニル）−８−アザビシクロ［
３．２．１］オクタン−６−カルボキシレート： 適当なエキソ異性体出発材料を用いて、エンド異性体について記載した手順（
実施例１７を参照）に従って調製を行った。ケトンから２つの工程を経て生成物
５．１４ｇ（４５％）を得た。
【０１２５】 １Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．
５０〜４．１９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝５
，９Ｈｚ，１Ｈ），２．５１〜２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９０〜１．３９（ｍ
，１．４６でｓ包埋，１６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２６９（Ｃ１４Ｈ２ ３ ＮＯ４，Ｍ＋）。
【０１２６】 実施例２４ エキソ−６−（ヒドロキシメチレン）−８−（ｔｅｒｔブチロキシカルボニル
）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン： 適当なエキソ異性体出発材料を用いて、エンド異性体について記載した手順（
実施例１８を参照）について記載した手順に従って調製を行った。無色固形物を
得た。収率：２．７９ｇ，１００％。
【０１２７】 １Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．
２６（ｍ，０．５Ｈ），４．１６（ｍ，０．５Ｈ），４．０６（ｂｒ ｓ，０．
５Ｈ），３．９８（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），３．５２〜３．３４（ｍ，２Ｈ），
２．２８〜２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，０．２５Ｈ），１．８６〜１
．３７（ｍ，１．４７でｓ包埋，１７Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（回転異性体の混合
物）（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．２，１５４．０，７９．３，７
９．１，６５．７，６５．３，５６．６，５５．７，５４．５，５３．６，５３
．４，５０．４，４４．２，４３．５，３１．４，３１．０，３０．６，３０．
４，２９．８，２８．４，１７．１，１７．０；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２４１
（Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３，Ｍ＋）。
【０１２８】 実施例２５ エキソ−６−（トルエンスルホニロキシメチレン）−８−（ｔｅｒｔブチロキ
シカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン： 適当なエキソ異性体出発材料を用いて、エンド異性体について記載した手順（
実施例１９を参照）に従って調製を行った。収率：４．０ｇ，９０％ １Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．
７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９
（ｍ，０．５Ｈ），４．０８（ｍ，０．５Ｈ），３．９４〜３．６６（ｍ，３Ｈ
），２．４７〜２．３２（ｍ，２．４５でｂｒ ｓ包埋，４Ｈ），１．８７〜１
．５２（ｍ，５Ｈ），１．４９〜１．３２（ｍ，１２Ｈ）。
【０１２９】 実施例２６ エキソ−６−（ピリジンチオメチレン）−８−（ｔｅｒｔブチロキシカルボニ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン： 適当なエキソ異性体出発材料を用いて、エンド異性体について記載した手順（
実施例２０を参照）に従って調製を行った。収率：７５１ｍｇ，８６％ １Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．
４１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９８（
ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，０．５Ｈ），４．１７（ｍ，０．５Ｈ），４．０８
（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），４．０２（ｍ，０．５Ｈ），３．２３〜３．０６（ｍ
，２Ｈ），２．４１〜２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０２〜１．３５（ｍ，１．４
８および１．４５でｓ包埋，１７Ｈ）。
【０１３０】 実施例２７ エキソ−６−（ピリジンチオメチレン）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２
．１］オクタン塩酸塩： 適当なエキソ異性体出発材料を用いて、エンド異性体について記載した手順（
実施例２１を参照）に従って調製を行った。収率：５２８ｍｇ，７８％ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，
１Ｈ），８．３９（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７４（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ ｄ
，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６８〜３．４９（ｍ
，２Ｈ），２．７５〜２．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２
．０８〜１．６２（ｍ，７Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ
）δ１５７．６，１４６．６，１４４．１，１２７．０，１２４．０，６１．３
，５８．０，４０．４，３７．３，３４．６，２９．４，２８．９，１６．５；
ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２３４（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｓ，遊離塩基Ｍ＋）。
【０１３１】 実施例２８ エンド−６−［（４−ピリジル）メタンチオメチレン］−８−（ｔｅｒｔブチ
ロキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（方法Ｂ）： エンド−６−（トルエンスルホニロキシメチレン）−８−（ｔｅｒｔブチロキ
シカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよび（４−ピリジ
ル）メタンチオールを用いて、一般的手順Ｂ（実施例７を参照）に従って、生成
物を淡黄色油状物（６８７ｍｇ，８０％）として得た。
【０１３２】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４６（ｄ，Ｊ＝６．０，
２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９３
（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，
１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ）
，１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０１３３】 実施例２９ エンド−６−［（４−ピリジル）メタンチオメチレン］−８−Ｈ−８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩： 出発材料としてエンド−６−［（４−ピリジル）メタンチオメチレン］−８−
（ｔｅｒｔブチロキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
を用いて、前述したものに類似の手順（エンド−６−（２−ピリジンチオメチレ
ン）−８−Ｈ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の調製を参照；
実施例２１参照）により調製した。生成物の二塩酸塩を黄色固形物（５４０ｍｇ
）として単離した。
【０１３４】 融点：＞２０５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８７
（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．
１３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．８０（
ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，３Ｈ
），１．６７（ｍ，４Ｈ）。
【０１３５】 実施例３０ エキソ−６−［（４−ピリジル）メタンチオメチレン］−８−（ｔｅｒｔブチ
ロキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン： エキソ類似体および（４−ピリジル）メタンチオールを用いて、エンド−６−
［（４−ピリジル）メタンチオメチレン］−８−（ｔｅｒｔブチロキシカルボニ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの調製について記載したものと
同様の手順（実施例７を参照）により、所望の生成物を透明油状物（５００ｍｇ
，５３％）として得た。
【０１３６】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４６（ｍ，２Ｈ），７．
４３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７７（
ｓ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１
Ｈ），１．５９（ｍ，７Ｈ），１．４４（ｄ，９Ｈ）。
【０１３７】 実施例３１ エキソ−６−［（４−ピリジル）メタンチオメチレン］−８−Ｈ−８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩： 出発材料としてエキソ−６−［（４−ピリジル）メタンチオメチレン］−８−
（ｔｅｒｔブチロキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
を用いて、エンド−６−（２−ピリジンチオメチレン）−８−Ｈ−８−アザビシ
クロ［３．２．１］オクタン塩酸塩の調製について前述したものに類似の手順（
実施例２１を参照）により調製を行った。生成物の二塩酸塩を黄色固形物（７０
０ｍｇ）として単離した。
【０１３８】 融点１４０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δＨ８．８２（
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１
２（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ
，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３，８，１Ｈ），１
．７９（ｍ，７Ｈ）。
【０１３９】 実施例３２ 本発明の化合物ＸＸＶＩＩの合成 合成反応図式Ｘ 方法Ｅ： 冷却器、攪拌子および温度計を備えアルゴンでフラッシングした３口フラスコ
内に、一般式ＸＸＶＩで示されるヒドロキシピリジン誘導体（１．５当量）、一
般式ＩＩＩで示されるアルコール誘導体（１．０当量）、トリフェニルホスフィ
ン（１当量）および乾燥テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を仕込ん
だ。混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（１．０当
量）を滴下した。反応液を室温まで温め、一晩攪拌した。加水分解後、混合物を
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）で３回抽出した。有機層を併せ、水で洗い、Ｈ
Ｃｌ（１．０Ｎ，３×５０ｍＬ）で抽出した。水層を併せ、水酸化ナトリウム（
５Ｎ）でｐＨ＝１１まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出（３×５０ｍＬ）した。
有機層を併せ、ＮａＯＨ（１Ｎ，５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗い、減
圧（１５ｍｍＨｇ）下に乾燥（ＭｇＳＯ４）して油状物を得た。粗材料をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーに付してクロロホルムとメタノールとのグラジエン
トを溶離液として用いることにより精製した。一般式ＸＸＶＩＩで示される純粋
な化合物をＨＣｌ塩に転化した。
【０１４０】 実施例３３ ２−［２−（２−ピリジン）チオエチル］−１−メチルピロリジン（方法Ｅ）
： ２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン（３．１７ｇ，２４．５４
ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシピリジン（５．０ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）、トリフ
ェニルホスフィン（６．４４ｇ，２４．５４ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエ
チル（３．８６ｍＬ，２４．５４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍ
Ｌ）を併せ、所望の化合物２．０ｇ（９．６９ｍｍｏｌ，４０％）を得、これを
塩酸塩に転化した。
【０１４１】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，
１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ
），６．６７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，
２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ）
，１．７〜２．０１（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２０７（Ｍ＋）。
【０１４２】 実施例３４ ２−［２−（４−ピリジン）チオエチル］−１−メチルピロリジン（方法Ｅ）
： ２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン（３．１７ｇ，２４．５４
ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピリジン（３．５ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）、トリフ
ェニルホスフィン（６．４４ｇ，２４．５４ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジエ
チル（３．８６ｍＬ，２４．５４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍ
Ｌ）を併せ、所望の化合物０．２９ｇ（１．４０ｍｍｏｌ、６％）を得、これを
塩酸塩に転化した。
【０１４３】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，
２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），３．７３
（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，
３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０９〜２．２６（
ｍ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ
１７２．９，１４４．４，１１４．７，６９．１，６８．１，５７．５，４０．
１，３１．０，３０．７，２２．７；ＬＲＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ ２０７（Ｍ＋）
；融点１７３〜１７４℃。
【０１４４】 実施例３５ 放射リガンド結合 ラット大脳膜への３Ｈ−ニコチンの結合を、ＦｌｙｎおよびＭａｓｈ（Ｊ．Ｎ
ｅｕｒｏｃｈｅｍ．第４７巻：１９４８頁（１９８６年））のものの修正法に従
って行うことができる。例えば、３Ｈ−ニコチン（８０ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｃｏｒｐｏｒｔｉｏｎ製，ボストン，マサ
チューセッツ州）を、ニコチン性アセチルコリン受容体結合アッセイのためのリ
ガンドとして用いることができる。
【０１４５】 実験結合アッセイを以下のように行うことができる。雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄ
ａｗｌｅｙラット（２５０〜４００ｇ）を断頭し、脳を取り出し、氷上で大脳皮
質を切り出した。シナプス膜を、２０体積の氷冷修飾Ｔｒｉｓ緩衝液（５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４，１２０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，２ｍＭ Ｅ
ＤＴＡ，１ｍＭ ＰＭＳＦ）中においてポリトロン（５〜６の設定で２０秒間）
を用いて皮質組織を均質化し、続いて遠心分離（２５，０００×ｇで１５分間）
することにより調製することができる。得られるペレットを再度均質化し、２回
遠心分離する。最終的ペレットを氷冷アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐ
Ｈ７．４，１２０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，２ｍＭ ＣａＣｌ２，１ｍ
Ｍ ＭｇＣｌ２）中に、緩衝液１０ｍｌ当たり皮質の湿潤重量１ｇに相当する膜
濃度で再度懸濁させる。蛋白量を測定後、最終的膜製剤を、緩衝液で３ｍｇ蛋白
／ｍｌに希釈した。この膜製剤を、新しい状態で用いるまたは凍結（−７０℃）
した後、解凍することができる。
【０１４６】 結合アッセイは、９６ウエルプレートまたはＢｉｏｍｅｋ自動作業ステーショ
ン（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．製）を使用して手動で行う
ことができる。３Ｈ−ニコチンをアッセイ緩衝液に希釈して、最終濃度を１．９
ｎＭにした。Ｂｉｏｍｅｋ自動作業ステーションを、３Ｈ−ニコチンを有するア
ッセイ緩衝液７５０μｌ、膜製剤２３０μｌ、およびアッセイ緩衝液、ＤＭＳＯ
、エタノール：ＤＭＳＯ（１：１）または適当なビヒクル中に所望の化合物を含
む溶液２０μｌを自動的に９６ウエルプレートに移動させるようにプログラムし
た。アトロピンをインキュベーション緩衝液に、最終濃度が３μＭとなるように
添加して、ムスカリン性アセチルコリン受容体部位への結合を阻害した。プレー
トを氷上に６０分間維持し、０．５％ポリエチレンイミン中に少なくとも２時間
予め浸しておいたＧＦ／Ｃフィルター上のＢｒａｎｄｅｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ
中に迅速に濾過することにより組織結合放射活性を遊離のものから分離した。フ
ィルターを４×２ｍｌの氷冷アッセイ緩衝液で洗い、濾液をバイアルに移し、そ
こに４ｍｌのシンチレーションカクテルを添加した。ＬＳ−６５００ Ｂｅｃｋ
ｍａｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ中での放
射活性を自動ｄｐｍモードで測定する。データはｌｏｇ−ｌｏｇｉｔ転換または
非線形回帰分析（例えば、カリフォルニア州サンジエゴ在ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓ
ｏｆｔｗａｒｅから得られるＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いる）すること
ができ、ＩＣ５０値が得られる。非特異的結合を、１０μＭのシチシンにより決
めることができる。
【０１４７】 実施例３６ 神経伝達物質放出 ラット線条体スライスからの３Ｈ−ドーパミン（３Ｈ−ＤＡ）放出の測定は、
Ｓａｃａａｎら著（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｐ．Ｔｈｅｒ 第２２４巻
：２２４〜２３０頁（１９９５年））の方法に従って行うことができる。例えば
、線条体または嗅結節を、冷たいガラス表面上で雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙラット（２５０〜３００ｇ）から迅速に切り出すことができる。ＭｃＩｌｗａ
ｉｎ組織チョッパーで組織を３００μｍの厚さに切断する。再び垂直に切断した
後、組織を分散させ、酸素化Ｋｒｅｂ’ｓ緩衝液中において３７℃で１０分間イ
ンキュベートする。３Ｈ−ドーパミン（４０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ，ＮＥＮ−Ｄｕｐ
ｏｎｔ製、ボストン、マサチューセッツ州）を添加（５０ｎＭ）することができ
、組織を、１０μＭのパルギリンおよび０．５ｍＭのアスコルビン酸を含むＫｒ
ｅｂ’ｓ緩衝液中で３０分間インキュベートする。切り刻んだ組織の少量を、Ｂ
ｒａｎｄｅｌ Ｓｕｐｅｒｆｕｓｉｏｎシステムのチャンバーに入れ、組織をＷ
ｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターディスク上に支持する。組織に、Ｂｒａｎｄ
ｅｌ蠕動ポンプにより０．３ｍｌ／分の一定流速で緩衝液を灌流（ｓｕｐｅｒｆ
ｕｓｅ）する。灌流液を３分フラクションでプラスチックシンチレーションバイ
アル中に集め、シンチレーション分光測光により放射活性を推定する。最初の１
２０分間の灌流液を廃棄する。２ベースライン分のフラクションを収集し、次に
灌流緩衝液を、所望の化合物を用いてまたは用いないで新しい緩衝液に交換する
。実験の最後に、濾液および組織を除去し、シンチレーション液中に抽出後の放
射標識神経伝達物質含量を推測する。放射標識神経伝達物質の流出分を、組織の
合計量に対する灌流フラクション中の放射活性の量として推定する。
【０１４８】 実施例３７ アセチルコリン受容体の調節剤についての機能的アッセイ アセチルコリン受容体についての機能的アッセイは、１９９４年１１月２９日
に発行された米国特許Ｎｏ．５，３６９，０２８（ＷＯ９１／１５６０２として
も公開）、および公開されているＰＣＴ出願Ｎｏ．ＷＯ９４／２０６１７（特に
実施例４．３ａを参照）およびＷＯ９６／４１８７６（特に実施例６Ｅを参照）
（この開示をここで参考に取り込む）に記載されている。幾つかの本発明の化合
物を用いた、前述の参考公報についての機能的アッセイの結果を表Ｉに要約する
。
【０１４９】
【表１】
【０１５０】
【表２】
【０１５１】
【表３】 この表のデータの考察から、本発明の範囲に入るの種々の化合物は、有効なカ
ルシウムフラックスの調節剤であることが容易にわかる。
【０１５２】 本発明を、特定の好ましい態様を参照して詳細に説明したが、修正および変形
は、説明され請求項に記載されている精神および範囲内であると解される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/70 Ｃ０７Ｄ 213/70 401/04 401/04 401/12 401/12 401/14 401/14 451/00 451/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 コスフオード，ニコラス・デイー・ピー アメリカ合衆国、カリフオルニア・92127、 サン・デイエゴ、マテイナル・ロード・ 17442、アパートメント・4532 (72)発明者 マクドナルド，イアン・エイ アメリカ合衆国、カリフオルニア・92130、 サン・デイエゴ、シヤドウエル・プレイ ス・4722 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA21 BA47 BB10 CA01 DA01 DA21 DA47 DB10 4C063 AA01 BB08 CC12 DD03 DD10 EE01 4C064 AA01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC17 BC21 CB15 GA08 GA12 MA01 NA14 ZA02 ZA08 ZA15 ZA16

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式Ｚで示される化合物、またはエナンチオマー、ジア
    ステレオ異性体またはそれらの２種以上の混合物、あるいは薬学的に許容できる
    それらの塩： 【化１】 式中、 ＡおよびＢは、−Ｎ−または−Ｃ−から独立して選択されるが、ＡおよびＢの
    一方は−Ｎ−であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、以下から選択される
    ：水素、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アルキル、置換アルキル、
    シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ
    ル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキ
    ルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ
    環、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、−ＯＲＡ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
    ＲＡ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡまたは−
    ＮＨＳＯ２ＲＡ（ここで、ＲＡは、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリ
    ールまたは置換アリールから選択される）、または−ＮＲＢＲＢ（ここで、各Ｒ Ｂ は、独立して、水素または低級アルキルから選択される）；但し、Ａが−Ｎ−
    の場合、Ｒ１は存在せず、Ｂが−Ｎ−である場合、Ｒ３は存在しない； Ｄは任意に存在し；Ｄが存在する場合、Ｄは、低級アルキレン、置換低級アル
    キレン、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低
    級アルケニレン、または低級アルキニレンから選択される； Ｅは任意に存在し；Ｅが存在する場合、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
    Ｏ）−ＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣ−、−Ｓ−、−Ｓ
    （Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＣ−ま
    たは−Ｓ（Ｏ）＝ＮＨから選択され、ここでＲＣは、水素、低級アルキルまたは
    置換低級アルキルから選択される； Ｇは任意に存在し；Ｇが存在する場合、Ｇは、低級アルキレン、置換低級アル
    キレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、または低級アルキニレン選
    択され； Ｊは構造Ｊ’を有するジアルキルアミノ基である： −Ｎ（ＲＥ）（ＲＦ） Ｊ’ 式中、 ＲＥおよびＲＦは、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
    ルキニル、低級シクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される、または ＲＥとＲＦは一緒になって３〜７員環（４〜６員環が現段階では好ましい）を
    形成する、または、 Ｊは、構造Ｊ’’を有する窒素含有環式基である： 【化２】 および、二環式誘導体である： 式中、一方または両方のＲ＊が互いにまたはＲＤと一緒になってさらなる環を
    形成し得る、 ｍは０〜２である、 ｎは０〜３である、 Ｘは任意に存在し、存在する場合は、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ ２ Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ −または−ＣＨ２Ｎ−から選択され、および ＲＤは、水素、低級アルキルまたは低級シクロアルキルから選択される、また
    はそれが結合している窒素原子が二重結合の形成に関与している場合、ＲＤは存
    在しない、 但し、Ａが−Ｎ−、Ｂが−Ｃ−、Ｒ２、Ｒ３またはＲ５の１つがＣｌ、Ｄが不
    存在、Ｅが−Ｓ−または−Ｏ−であり、およびＧが２〜４個の炭素原子を含むア
    ルキレンである場合、ＪはＪ’でなく；およびＡが−Ｎ−、Ｂが−Ｃ−、Ｄが不
    存在、Ｇが不存在または１〜４個の炭素原子を含むアルキレンであり、およびＪ
    がＪ’’である場合、Ｊ’’は単環式、トロパニルまたはキヌクリジルでない。
  2. 【請求項２】 Ｅが存在する請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｅが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−また
    は−Ｓ（Ｏ）２−から選択される請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｅが、−Ｏ−または−Ｓ−から選択される請求項２に記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 Ｅが存在しない請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、水
    素、ハロゲン、アルキル、置換アルキルまたは−ＯＲＡ（ここで、ＲＡはＨ、低
    級アルキルまたはアリールから選択される）から選択される請求項２に記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 Ｊが、ピロリジノ、１−メチルピロリジノ、ピペリジノ、１
    −メチルピペリジノまたはアザ二環式基から選択される請求項２に記載の化合物
    。
  8. 【請求項８】 アザ二環式基がアザビシクロアルカンである請求項７に記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】 アザ二環式基がアザビシクロアルケンである請求項７に記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｊが、ピロリジノまたは１−メチルピロリジノ基である請
    求項２に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｊが、ピペリジノまたは１−メチルピペリジノ基である請
    求項２に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｊがピロリジノであり、Ｘが存在しない場合、ｎ＝３、ｍ
    ＝０およびＲＤが水素またはメチルである請求項２に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ａ＝−Ｃ−、 Ｂ＝−Ｎ−、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５＝Ｈ、 Ｄ＝−ＣＨ２−、 Ｅ＝−Ｓ−、 Ｇ＝−ＣＨ２ＣＨ２−、および Ｊ＝Ｎ−メチル−２−ピロリジンである 請求項２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ａ＝−Ｃ−、 Ｂ＝−Ｎ−、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５＝Ｈ、 Ｄ＝不存在、 Ｅ＝−Ｓ−、 Ｇ＝−ＣＨ２ＣＨ２−、および Ｊ＝Ｎ−メチル−２−ピロリジンである 請求項２に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ａ＝−Ｃ−、 Ｂ＝−Ｎ−、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５＝Ｈ、 Ｄ＝不存在、 Ｅ＝−Ｏ−、 Ｇ＝−ＣＨ２ＣＨ２−、および Ｊ＝Ｎ−メチル−２−ピロリジンである 請求項２に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ａ＝−Ｃ−、 Ｂ＝−Ｎ−、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５＝Ｈ、 Ｄ＝−ＣＨ２−、 Ｅ＝−Ｓ−、 Ｇ＝−ＣＨ２−、および Ｊ＝６−エンド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンである 請求項２に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ａ＝−Ｃ−、 Ｂ＝−Ｎ−、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５＝Ｈ、 Ｄ＝−ＣＨ２−、 Ｅ＝−Ｓ−、 Ｇ＝−ＣＨ２−、および Ｊ＝６−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンである 請求項２に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ａ＝−Ｎ−、 Ｂ＝−Ｃ−、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５＝Ｈ、 Ｄ＝−ＣＨ２−、 Ｅ＝−Ｓ−、 Ｇ＝不存在、および Ｊ＝３−エキソ−８−メチルアザビシクロ［３．２．１］オクタンである 請求項２に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ａ＝−Ｎ−、 Ｂ＝−Ｃ−、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５＝Ｈ、 Ｄ＝不存在、 Ｅ＝−Ｓ−、 Ｇ＝−ＣＨ２−、および Ｊ＝６−エンド−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンである 請求項２に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ａ＝−Ｎ−、 Ｂ＝−Ｃ−、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５＝Ｈ、 Ｄ＝不存在、 Ｅ＝−Ｓ−、 Ｇ＝−ＣＨ２−、および Ｊ＝６−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンである 請求項２に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容できるそのキ
    ャリアを含んでなる薬剤組成物。
  22. 【請求項２２】 アセチルコリン受容体の活性を調節する方法であって、細
    胞関連受容体を、前記アセチルコリン受容体の活性を調節するのに充分な濃度の
    式Ｚで示される化合物、またはエナンチオマー、ジアステレオ異性体またはそれ
    らの２種以上の混合物、あるいは薬学的に許容できるそれらの塩に接触させるこ
    とを含んでなる方法： 【化３】 式中、 ＡおよびＢは、−Ｎ−または−Ｃ−から独立して選択されるが、ＡおよびＢの
    一方は−Ｎ−であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して、以下から選択される
    ：水素、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アルキル、置換アルキル、
    シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニ
    ル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキ
    ルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロ環、置換ヘテロ
    環、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、−ＯＲＡ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
    ＲＡ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）２、−ＳＲＡ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＲＡまたは−
    ＮＨＳＯ２ＲＡ（ここで、ＲＡは、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリ
    ールまたは置換アリールから選択される）、または−ＮＲＢＲＢ（ここで、各Ｒ Ｂ は、独立して、水素または低級アルキルから選択される）；但し、Ａが−Ｎ−
    の場合、Ｒ１は存在せず、Ｂが−Ｎ−である場合、Ｒ３は存在しない； Ｄは任意に存在し；Ｄが存在する場合、Ｄは、低級アルキレン、置換低級アル
    キレン、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低
    級アルケニレン、または低級アルキニレンから選択される； Ｅは任意に存在し；Ｅが存在する場合、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（
    Ｏ）−ＮＲＣ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣ−、−Ｓ−、−Ｓ
    （Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−ＮＲＣ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＣ−ま
    たは−Ｓ（Ｏ）＝ＮＨから選択され、ここでＲＣは、水素、低級アルキルまたは
    置換低級アルキルから選択される； Ｇは任意に存在し；Ｇが存在する場合、Ｇは、低級アルキレン、置換低級アル
    キレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、または低級アルキニレン選
    択される； Ｊは構造Ｊ’を有するジアルキルアミノ基である： −Ｎ（ＲＥ）（ＲＦ）， Ｊ’ 式中、 ＲＥおよびＲＦは、独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
    ルキニル、低級シクロアルキルおよびシクロアルキルから選択される、または ＲＥとＲＦは一緒になって３〜７員環（４〜６員環が現段階では好ましい）を
    形成する、または、 Ｊは、構造Ｊ’’を有する窒素含有環式基である： 【化４】 および、二環式誘導体である： 式中、一方または両方のＲ＊が互いにまたはＲＤと一緒になってさらなる環を
    形成し得る、 ｍは０〜２であり、 ｎは０〜３であり、 Ｘは任意に存在し、存在する場合は、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ ２ Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＣＨ２Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ −または−ＣＨ２Ｎ−から選択され、および ＲＤは、水素、低級アルキルまたは低級シクロアルキルから選択される、また
    はそれが結合している窒素原子が二重結合の形成に関与している場合、ＲＤは存
    在しない、 但し、Ａが−Ｎ−、Ｂが−Ｃ−、Ｒ２、Ｒ３またはＲ５の１つがＣｌ、Ｄが不
    存在、Ｅが−Ｓ−または−Ｏ−、Ｇが２〜４個の炭素原子を含むアルキレンであ
    り、およびＪがＪ’である場合；またはＡが−Ｎ−、Ｂが−Ｃ−、Ｄが不存在、
    Ｇが不存在または１〜４個の炭素原子を含むアルキレンであり、ＪがＪ’’、お
    よびＪ’’が単環式であり、トロパニルまたはキヌクリジルである場合、前記調
    節は痛みの制御を含まない。
  23. 【請求項２３】 Ａ＝−Ｎ−、 Ｂ＝−Ｃ−、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５＝Ｈ、 Ｄ＝不存在、 Ｅ＝−Ｓ−、 Ｇ＝−ＣＨ２ＣＨ２−、および Ｊ＝Ｎ−メチル−２−ピロリジンである 請求項２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 Ａ＝−Ｎ−、 Ｂ＝−Ｃ−、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５＝Ｈ、 Ｄ＝不存在、 Ｅ＝−Ｏ−、 Ｇ＝−ＣＨ２ＣＨ２−、および Ｊ＝Ｎ−メチル−２−ピロリジンである 請求項２２に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 Ａ＝−Ｎ−、 Ｂ＝−Ｃ−、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５＝Ｈ、 Ｄ＝−ＣＨ２−、 Ｅ＝−Ｓ−、 Ｇ＝−ＣＨ２ＣＨ２−、および Ｊ＝Ｎ−メチル−２−ピロリジンである 請求項２２に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 Ａ＝−Ｎ−、 Ｂ＝−Ｃ−、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５＝Ｈ、 Ｄ＝不存在、 Ｅ＝−Ｓ−、 Ｇ＝−ＣＨ２ＣＨ２−、および Ｊ＝Ｎ−メチル−２−ピロリジンである 請求項２２に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 パーキンソン病を治療する方法であって、治療有効量の請
    求項１の化合物をパーキンソン病を患っている患者に投与することを含んでなる
    方法。
  28. 【請求項２８】 アルツハイマー病を治療する方法であって、治療有効量の
    請求項１の化合物をアルツハイマー病を患っている患者に投与することを含んで
    なる方法。
  29. 【請求項２９】 痴呆を治療する方法であって、治療有効量の請求項１の化
    合物を痴呆を患っている患者に投与することを含んでなる方法。
  30. 【請求項３０】 疼痛を治療する方法であって、治療有効量の請求項１の化
    合物を疼痛を患っている患者に投与することを含んでなる方法。
  31. 【請求項３１】 請求項１の構造Ｚを有する化合物を製造する方法であって
    、式Ｉで示される化合物を、縮合条件下に式ＩＩａまたはＩＩｂで示される化合
    物に接触させることを含んでなる方法：ここで、Ｉ、ＩＩａまたはＩＩｂは下記
    構造を有する： 【化５】 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＤ、Ｘ、ｍおよび
    ｎの各々は先のように定義され、ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭまたはＯＴであり、
    Ｍはメシレートであり、Ｔはトシレートであり、ｎ’およびｎ’’は各々、独立
    して１〜３である。
  32. 【請求項３２】 請求項１の構造Ｚを有する化合物を製造する方法であって
    、式Ｖで示される化合物を、縮合条件下に式ＶＩａまたはＶＩｂで示される化合
    物に接触させることを含んでなる方法：ここで、Ｖ、ＶＩａまたはＶＩｂは下記
    構造を有する： 【化６】 式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＤ、Ｘ、ｍおよび
    ｎの各々は先のように定義され、Ｙ’はハロゲン、ＯＭまたはＯＴであり、ここ
    でＭはメソレートでありおよびＴはトシレートであり；およびＹ’’はＨ、Ｌｉ
    またはＮａであり、ここでＡ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ Ｄ 、Ｘ、ｍおよびｎの各々は先のように定義され、ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏｍま
    たはＯＴであり、Ｍはメシレートであり、Ｔはトシレートであり、ｎ’およびｎ
    ’’は各々、独立して１〜３である。
  33. 【請求項３３】 初期縮合生成物を酸化してそのスルホキシド誘導体を製造
    することを含んでなる請求項３２に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 初期縮合生成物を酸化してそのスルホキシド誘導体を製造
    することを含んでなる請求項３３に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 初期縮合生成物を酸化してそのスルホン誘導体を製造する
    ことを含んでなる請求項３２に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 初期縮合生成物を酸化してそのスルホン誘導体を製造する
    ことを含んでなる請求項３２に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 請求項１の構造Ｚを有する化合物を製造する方法であって
    、式Ｘで示される化合物を、エステル形成条件下に式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂで
    示される化合物に接触させることを含んでなる方法：ここで、Ｘ、ＩＩＩａまた
    はＩＩＩｂは下記構造を有する： 【化７】 式中、Ｘ１の各々はＣｌまたはＯＨであり、ここでＡ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ ２ 、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＤ、Ｘ、ｍおよびｎの各々は先のように定義され、Ｙ
    はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭまたはＯＴであり、Ｍはメシレートであり、Ｔはトシレ
    ートであり、ｎ’およびｎ’’は各々、独立して１〜３である。
  38. 【請求項３８】 請求項１の構造Ｚを有する化合物を製造する方法であって
    、式ＸＩＩＩで示される化合物を、Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ条件下に式ＸＩ
    ＶａまたはＸＩＶｂで示される化合物に接触させることを含んでなる方法：ここ
    で、ＸＩＩＩ、ＸＩＶａまたはＸＩＶｂは下記構造を有する： 【化８】 式中、Ｇが存在する場合、Ｙはアルデヒドであり、およびＧが存在しない場合
    、Ｙはケトンであり、ここでＡ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
    ＲＤ、Ｘ、ｍおよびｎの各々は先のように定義され、ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭ
    またはＯＴであり、Ｍはメシレートであり、Ｔはトシレートであり、ｎ’および
    ｎ’’は各々、独立して１〜３である。
  39. 【請求項３９】 請求項１の構造Ｚを有する化合物を製造する方法であって
    、式ＸＸＩＩＩで示される化合物を、Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ条件下に式Ｘ
    ＩＶａまたはＸＩＶｂで示される化合物に接触させること、および得られる二重
    結合を任意に還元することを含んでなる方法：ここで、ＸＸＩＩＩ、ＸＩＶａま
    たはＸＩＶｂは下記構造を有する： 【化９】 式中、Ｇが存在する場合、Ｙはアルデヒドであり、およびＧが存在しない場合
    、Ｙはケトンであり、ここでＡ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
    ＲＤ、Ｘ、ｍおよびｎの各々は先のように定義され、ＹはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭ
    またはＯＴであり、Ｍはメシレートであり、Ｔはトシレートであり、ｎ’および
    ｎ’’は各々、独立して１〜３である。
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5900700A (en) * 1999-08-31 2001-03-26 Targacept, Inc. Arylalkyloxyalkylamines and arylalkylthioalkylamines, pharmaceutical compositions containing them and their use as inhibitors of nicotinic cholinergic receptors
WO2001032264A1 (en) * 1999-11-01 2001-05-10 Targacept, Inc. Aryl olefinic azacyclic, and aryl acetylenic azacyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use as inhibitors of nicotinic cholinergic receptors
US6890935B2 (en) * 1999-11-01 2005-05-10 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
MY145722A (en) * 2000-04-27 2012-03-30 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
US6670362B2 (en) 2000-09-20 2003-12-30 Pfizer Inc. Pyridazine endothelin antagonists
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
CA2463976C (en) 2001-10-26 2007-02-13 Benedetta Crescenzi N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase
CA2463975A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Maria Emilia Di Francesco Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of hiv integrase
US7148236B2 (en) 2002-01-17 2006-12-12 Merck & Co., Inc. Modulators of acetylcholine receptors
EP1467986A1 (en) 2002-01-17 2004-10-20 Eli Lilly And Company Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
US7101883B2 (en) 2002-03-18 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as inhibitors of TNF-α converting enzyme (TACE) and matrix metalloproteinases
US8729107B2 (en) * 2002-12-06 2014-05-20 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
WO2004052291A2 (en) 2002-12-06 2004-06-24 Purdue Research Foundation Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue
CN100368409C (zh) * 2003-06-24 2008-02-13 神经研究公司 8-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物及其用于制备单胺神经递质再摄取抑制剂的用途
US20080275028A1 (en) * 2004-07-20 2008-11-06 Giovanni Gaviraghi Modulators or Alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptors and Therapeutic Uses Thereof
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
US7459469B2 (en) * 2004-11-10 2008-12-02 Targacept, Inc. Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds
UA88792C2 (ru) * 2004-11-10 2009-11-25 Таргасепт, Інк. Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений
CA2611081C (en) * 2005-06-03 2016-05-31 Egalet A/S A drug delivery system for delivering active substances dispersed in a dispersion medium
US20090215857A1 (en) * 2005-09-13 2009-08-27 Pfizer Products Inc. Therapeutic Pyrrolidines
US20090018142A9 (en) * 2006-05-02 2009-01-15 Zhengping Zhuang Use of phosphatases to treat tumors overexpressing N-CoR
TWI389889B (zh) * 2006-05-09 2013-03-21 Targacept Inc （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型
WO2007134038A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-22 Astrazeneca Ab Salt forms of (2s)-(4e)-n-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amine
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
WO2008034041A2 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Astrazeneca Ab Therapeutic combinations
DE102006044696A1 (de) 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
EP2112923A1 (en) * 2007-01-22 2009-11-04 Targacept Inc. Intranasal, buccal, and sublingual administration of metanicotine analogs
AU2008214299B2 (en) 2007-02-06 2014-01-09 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use
CL2008000467A1 (es) 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma
WO2008111441A1 (ja) 2007-03-05 2008-09-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 医薬組成物
US7968536B2 (en) * 2007-06-29 2011-06-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as RAF kinase inhibitors
AR067354A1 (es) 2007-06-29 2009-10-07 Sunesis Pharmaceuticals Inc Compuestos utiles como inhibidores de la raf quinasa
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
CA2695214A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Targacept, Inc. Transdermal administration of (2s)-(4e)-n-methyl-5-(3-(5-is0pr0p0xypyridin)yl)-4-penten-2-amine
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
CA2700857C (en) * 2007-10-01 2016-08-02 John S. Kovach Hdac inhibitors
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) * 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
JO2911B1 (en) 2008-04-11 2015-09-15 جانسن فارمسيتكا ان في Thiazoloperidine-2-amoxicillinyl-phenyl and thiazoloperazine-2-amoxicillinyl phenyl amine as agents for the control of leukotrien A4 hydrolase
US8791146B2 (en) * 2008-05-29 2014-07-29 Bayer Intellectual Property Gmbh 2-alkoxy-substituted dicyanopyridines and their use
AU2009277086B2 (en) * 2008-08-01 2015-12-10 Lixte Biotechnology, Inc. Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases
WO2010014141A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Lixte Biotechnology, Inc. Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphatase
US8227473B2 (en) * 2008-08-01 2012-07-24 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
WO2010132599A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds with two fused bicyclic heteroaryl moieties as modulators of leukotriene a4 hydrolase
WO2011146009A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Targacept Inc. New process for the preparation of aryl substituted olefinic amines
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
BR112015025852A2 (pt) 2013-04-09 2017-07-25 Lixte Biotechnology Inc as formulações de oxabicicloheptanos e oxabicicloheptenos
US10766860B2 (en) 2015-03-06 2020-09-08 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
EP3795568A1 (en) 2015-03-06 2021-03-24 Pharmakea, Inc. Fluorinated lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
RU2766579C2 (ru) 2015-07-02 2022-03-15 ХОРАЙЗОН ОРФАН ЭлЭлСи Цистеаминдиоксигеназа-резистентные аналоги цистеамина и их применение
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
WO2018048943A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Pharmakea, Inc. Crystalline forms of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor and methods of making
KR102615565B1 (ko) 2016-09-07 2023-12-18 파마케아, 인크. 리실 옥시다제 유사 2 억제제의 용도
PL3762368T3 (pl) 2018-03-08 2022-06-06 Incyte Corporation ZWIĄZKI AMINOPIRAZYNODIOLOWE JAKO INHIBITORY PI3K-γ
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1041342A (en) 1962-03-27 1966-09-07 Degussa New pyridine derivatives
US3821216A (en) * 1969-09-26 1974-06-28 Dow Chemical Co Polyhalo-4-pyridine sulfen and sulfonamides
DE2230392A1 (de) * 1972-06-22 1974-01-31 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Substituierte pyridinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
FR2258841B1 (ja) 1974-01-29 1977-11-04 Ugine Kuhlmann
FR2459240A1 (fr) * 1979-06-21 1981-01-09 Cm Ind Aminopiperidines anorexigenes, procede pour leur preparation, intermediaires dans ledit procede et medicaments qui les contiennent
IT1190942B (it) * 1982-08-04 1988-02-24 Poli Ind Chimica Spa Composto ad attivita' analgesica ed antiinfiammatoria,suo procedimento di preparazione e relative composizioni farmaceutiche
ZA848275B (en) * 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
PH22302A (en) * 1985-02-11 1988-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperidine compounds
US4853027A (en) * 1986-09-08 1989-08-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Phytotoxic 2-alkyl-5-(heterocyclic)-pyrrole-3,4-dicarboxylates
SE8701375D0 (sv) * 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
WO1989000566A1 (en) * 1987-07-21 1989-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compounds and medicinal use thereof
CA2022886A1 (en) * 1989-08-08 1991-02-09 Raymond Baker Substituted pyridines, their preparation, formulations and use in dementia
US5369028A (en) 1990-04-03 1994-11-29 The Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates, Inc. DNA and mRNA encoding human neuronal nicotinic acetylcholine receptor compositions and cells transformed with same
WO1992004333A1 (en) 1990-08-31 1992-03-19 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Pyrimidine derivative and medicine
US5242934A (en) 1992-03-02 1993-09-07 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
US5288872A (en) * 1992-03-13 1994-02-22 Wake Forest University Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
US5214060A (en) 1992-04-10 1993-05-25 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
SE9201239D0 (sv) * 1992-04-21 1992-04-21 Kabi Pharmacia Ab Agents for treating substance abuse disorders
US5232933A (en) 1992-05-21 1993-08-03 R. J. Reynolds Tobacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
SE9201956D0 (sv) * 1992-06-25 1992-06-25 Kabi Pharmacia Ab Novel nicotinicacid esters
US5948793A (en) * 1992-10-09 1999-09-07 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
GB2286397B (en) 1993-03-08 1997-09-10 Salk Inst Biotech Ind Human neuronal nicotinic acetylcholine receptor compositions and methods of employing same
GB9409618D0 (en) 1994-05-13 1994-07-06 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
DE4425143A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6485967B1 (en) 1995-06-07 2002-11-26 Merck & Co., Inc. Human neuronal nicotinic acetylcholine receptor α6 and β3 nucleic acid
JPH11512443A (ja) 1995-09-22 1999-10-26 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規な置換アザ環式またはアザ二環式化合物
SE9600683D0 (sv) * 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
JPH09241161A (ja) 1996-03-08 1997-09-16 Nippon Shinyaku Co Ltd 医 薬

Also Published As

Publication number Publication date
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WO1999032117A1 (en) 1999-07-01

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