JP2001521547A

JP2001521547A - 脂質とラノリン誘導界面活性剤を含む水性組成物およびその使用

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Publication number: JP2001521547A
Application number: JP54529698A
Authority: JP
Inventors: ステイール，イアン; キツチン，ガイ・スタンリー・ホークスワース; フロツクハート，イアン・ロナルド
Original assignee: クロダ・ケミカルズ・インターナシヨナル・リミテツド
Priority date: 1997-04-22
Filing date: 1998-04-22
Publication date: 2001-11-06
Anticipated expiration: 2018-04-22
Also published as: DE69828596T2; GB2334446A; CA2286837A1; EP0977538A1; AU7066798A; US6224853B1; GB2334446B; WO1998047468A1; CA2286837C; DE69828596D1; ATE286706T1; GB9913095D0; AU728726B2; JP4571241B2; EP0977538B1; ES2235327T3; NZ500509A; GB9708066D0

Abstract

(57)【要約】水に加えて：（ａ）ラノリンまたはラノリン誘導体のポリオキシアルキレン縮合誘導体から選択される１以上の界面活性物質；および（ｂ）前記の１以上のラノリン誘導界面活性物質によって乳化された、約５μｍ未満、特に０．０１から１μｍの平均粒子サイズを有する粒子として存在する、１以上の脂質物質、特にラノリンまたはラノリン誘導体を含む脂質成分を含有する水性組成物。当該組成物は非常に良好な物理的安定性を持ち、医薬有効成分をヒト皮膚に経皮的に送達するための担体として特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】脂質とラノリン誘導界面活性剤を含む水性組成物およびその使用発明の分野本発明は、ラノリンあるいはラノリン誘導体のような脂質物質を含む水性組成物、より特にラノリンあるいはラノリン誘導体（あるいは他の脂質物質）が非常に小さな乳化粒子の形態で存在するそのような組成物に関する。本発明はさらに、哺乳類の身体の部分、特に皮膚を治療するためのこれらの組成物の使用、そして特に有効成分、たとえば薬剤の送達のための担体としての使用に関する。発明の背景および先行技術脂質物質の例として、ラノリンおよび一部のラノリン誘導体は、特に化粧品や皮膚および他の身体の部分の治療のための医薬品のような組成物における皮膚軟化、保湿および皮膚浸透特性の独自のブレンドによって広く知られている。ラノリンの化学構造とその有用な特性は、たとえばヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−０６０２９６１号の中で論じられている。化粧品および他の適用のための水中油型エマルションの形態のラノリン含有組成物の例は、たとえば特許出願ＧＢ−Ａ−１５３００６４号およびＵＳ−Ａ− ３６６６８５７号に開示されている。ラノリンはまた、植物油およびワセリンを基剤とする系に改善された皮膚触感を与える、化粧品中の二次乳化剤として歴史的に使用されてきた。しかし、改変していないラノリンそれ自体の抵抗粘着性と臭気がもたらす制限のゆえに、その広範囲にわたる湿潤化その他の特性はこれまでほとんど利用されてこなかった。Ｃｌａｒｋ，Ｅ．Ｗ．による論文、ＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇＣｈｅｍｉｓｔ，１９９０，６１，１８−２３の中で、ラノリンは哺乳類の角質層に浸透すること、またラノリン／水界面で水を乳化して、約６μｍ未満という非常に小さな滴サイズを示す限局された油中水型エマルションを生じさせることが開示されている。それ故、角質層内でのラノリンの湿潤化作用は、一部には、この自然発生的なマイクロエマルジョンを形成する能力によるものと考えられる。この作用のさらなる証拠は、ＣｌａｒｋＥ．Ｗ．とＳｔｅｅｌ，Ｉ．Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，４４，１８１−１９５によるその後の論文の中に開示されている。学術文献には、基質からの薬剤放出のエンハンサーとして働く、単独あるいは塗膜形成剤との組合せでのラノリンあるいはラノリンの改変誘導体の能力に関する他のいくつかの報告が含まれている。これに関する該当文献は次のものを含む：Ｒ．Ｉ．Ｅｌｌｉｎ，Ｐ．Ｊ．ＬｅｖｉｎｅおよびＤ．Ｅ．Ｌｅｃｏ，Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．１９５５，１６，７４７−７４９，Ｌ．ｖｏｎＳａｌｌｍａｎ，Ａ．Ｅ．ＧｒｏｓｓｏおよびＭ．Ｇ．Ｍａｒｓｈ，Ａｒｃｈ．０ｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１９４６，３６，２８４−２９２ならびにＦ．Ｂｏｔｔａｒｉ，Ｇ．ＤｉＣｏｌｏ，Ｅ．Ｎａｎｎｉｐｉｅｒｉ，Ｍ．Ｆ．ＳａｅｔｔｏｎｅおよびＭ．Ｆ．Ｓｅｒａｆｉｎｉ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７４，６３，１７７９−１７８３。より広い、ミセル分散テクノロジーの分野では、有用な担体特性と浸透特性を持つ安定な組成物が、いわゆるリポソームの形成に基づいて調製できることは周知であり、資料でも十分に裏付けられているが、それらは概ね、それ自体が、その中に他の分子を組み込むことができる１または数個の同心脂質二重層でできた粒子の水性分散剤と定義することができる。たとえばＧＢ−Ａ−１５３９６２５号およびＧＢ−Ａ−２０１３６０９号は、リポソーム球状体がその中に様々な有効成分を被包することができる、安定化されたリポソームベースの分散剤を開示している。種々のイオン性あるいは非イオン性脂質化合物が開示されており、好ましいのは、一部の直鎖あるいは分枝ポリグリセロールエーテル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、種々のポリオルエーテルあるいは天然または合成糖脂質から選択される非イオン性脂質化合物である。ＥＰ−Ａ−０５８５１５７号および公開国際特許出願ＷＯ８７／０６４９９号はいずれも、その一部がラノリンアルコールによって提供されることが知られている長鎖アルコールを組み込み、必要に応じてコレステロールあるいは硫酸コレステロール塩が存在することによって安定化される、リポソーム様の粒子の形成を開示している。しかし我々は、コレステロールあるいはその硫酸塩に関して請求されている安定化作用は必須条件ではないこと、そして、特に小さな粒子サイズを持ったラノリンベースの物質を使用して、卓越した物理的安定性を示す単純なマイクロエマルジョンあるいはリポソーム様構造が製造でき、製造される組成物は粘度が低く、安定剤あるいは補助乳化剤を含む必要がないことを発見した。発明の要旨従って、本発明によれば、マイクロエマルジョンおよび／またはリポソームテクノロジーの利点と脂質物質の例としてのラノリンおよびラノリン誘導体が示す恩恵が、本発明の最初の局面に従って、水に加えて次のものを含む水性組成物を提供することによって結合されうる：（ａ）ラノリンまたはラノリン誘導体のポリオキシアルキレン縮合誘導体から選択される１またはそれ以上の界面活性物質；および（ｂ）前記の１またはそれ以上のラノリン誘導界面活性物質によって乳化された、約５μｍ未満の平均粒子サイズを有する粒子として存在する１またはそれ以上の脂質物質を含む脂質成分。発明の詳細な説明および好ましい実施形態本発明のエマルションベースの組成物は、分散脂質相の約５μｍ未満という極めて小さな平均粒子サイズだけでなく、本発明の最も好ましい実施形態では、著しく高い固体含量と低い粘度というこれまで未知の組合せによっても特徴づけられる。本発明に従った組成物の多くは、中でも脂質成分の平均粒子サイズが約５μｍから約０．１μｍまでのものは牛乳の様な外観を持ちうる。本発明の組成物はさらに、貯蔵の際に物理的に非常に安定である。本発明の組成物においては、脂質成分は、限定された非常に小さな粒子サイズを持つ乳化された粒子として存在する１またはそれ以上の脂質物質を含む。様々な既知の脂質物質が、単独であるいは２またはそれ以上のそのような脂質物質の混合物として、本発明における使用に適当でありうる。本発明の組成物の好ましい実施形態では、脂質成分は、ラノリンあるいは典型的にはラノリン自体と同じ有利な特性の少なくとも一部を示す１またはそれ以上のラノリン誘導体を含む。羊毛脂あるいは精製ラノリン（アレルゲンや農薬などの不純物を様々なレベルまで除去するように精製したラノリン）は、ラノリンそれ自体の脂質成分として使用することができる。本発明において使用するためのそのようなラノリンは、含水あるいはより好ましくは無水でありうる。ラノリン誘導脂質成分としての使用に適した物理的あるいは化学的に得られるラノリン誘導体は、たとえばラノリン油、ラノリンアルコールおよびラノリンエステル（たとえばイソプロピルラノレート）を含みうる。これらのラノリンおよびラノリン誘導物質の適当な例は市販されていて容易に入手でき、それらの誘導および／または調製は特許や学術文献中で広く記述されている。本発明の組成物の脂質成分としての使用あるいは脂質成分中での使用に適すると考えられる他の脂質物質は次のものを含む：（ｉ）ろう、たとえばより高い同族化合物の一価アルコールのエステル；（ｉｉ）長鎖炭化水素、たとえばＣ₁₂−Ｃ₆₀炭化水素；（ｉｉｉ）脂肪、特により高い脂肪酸のグリセリド（たとえばモノ−、ジ−、あるいはトリグリセリド）；（ｉｖ）次のような油：（ａ）動物、植物あるいは海洋生物から誘導される脂肪油、たとえば脂肪酸のモノ−、ジ−、あるいはトリグリセリド；（ｂ）鉱油、たとえば不揮発性炭化水素；（ｃ）精油、たとえば植物由来の揮発性あるいは不揮発性油；（ｖ）中性グリセロ脂質、たとえばモノ−、ジ−、およびトリアシルグリセロールとそれらの中性誘導体（たとえばアルコキシおよびポリアルコキシ誘導体）、グリセロリン脂質のアシル誘導体、ならびにモノ−およびジガラクトアシルグリセロール；（ｖｉ）極性脂質、たとえばグリセロリン脂質、スフィンゴミエリン、ガラクトシルアシルグリセロール；（ｖｉｉ）リン脂質；（ｖｉｉｉ）テルペン；（ｉｘ）ステロール；（ｘ）セラミド。本発明の組成物において、脂質成分は、１またはそれ以上のラノリン誘導界面活性物質によって乳化された、約５μｍ未満、より好ましくは約２または３μｍ未満、さらに好ましくは約１μｍ未満の平均粒子サイズを持つ粒子として存在する。「乳化された」という用語は、ここでは必ずしも脂質成分の孤立した粒子あるいは小滴が連続水相に分散しているという厳密な意味での古典的乳化テクノロジーで解釈するのではなく、むしろ、いわゆるミクロ−またはナノ粒子、アフロン（Ａｐｈｒｏｎｓ）あるいはさらに単層または多層状のミセル分散粒子または小滴を含むリポソーム型構造の形態で存在する脂質成分を包含することと解釈されるべきである。ただし本発明に従えば、組成物中の脂質含有粒子を乳化し、安定化するのはラノリン誘導界面活性物質である。本発明の組成物の特に好ましい実施形態では、脂質成分の平均粒子サイズは好ましくは約０．０１から約１μｍまで、より好ましくは約０．０２から約０．８または０．９μｍまでの範囲である。分散した小滴の実際の粒子サイズの範囲は、典型的にはこれらの好ましい範囲内でありうるが、当分野において既知のマイクロエマルジョン系の粒子サイズ分布パターンに代表されるように、分布はこれらの範囲外のサイズを持つ一部の粒子を含みうる。本発明に関連して、粒子サイズは当分野において周知の手法、たとえばＭａｌｖｅｒｎＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ器具を用いて容易に測定することができる。本発明の組成物は、典型的には比較的低い運動粘性率、好ましくは２１℃で約１．５から約２０ｍｍ²／秒、より好ましくは約１．５から約１０ｍｍ²／秒までの範囲の動粘性率を持つ。動粘性率は、たとえばイギリス薬局方１９９３年版（付属書ＶＩＩ方法１、１９７６年のＴＳＯ３１０４に従って実施）に記述されているようにガラス製Ｕ字管粘度計を使用して容易に測定される。本発明の組成物中の脂質成分の量は、好ましくは組成物全体の約０．１から約６０重量％、より好ましくは約１から約３０重量％である。正確な量は、たとえば組成物の意図される用途および組成物によって送達されるべき特性、特に脂質成分がラノリンあるいはラノリン誘導体を含む場合はラノリン由来の特性に従って選択されうる。本発明の組成物においては、一次界面活性剤は、ラノリンあるいはラノリン誘導体のポリオキシアルキレン縮合誘導体から選択される１またはそれ以上の界面活性物質を含む。これに関連して、適当なラノリン誘導体は、当該組成物の好ましいラノリンベースの脂質成分について上記に定義したものを含む。本発明の組成物中の一次界面活性剤としての使用に適したポリオキシアルキレン縮合誘導体は、適切な数のアルコキシ（特にエトキシ）基で縮合することによってラノリンあるいは適切なラノリン誘導体から誘導され、そのための手法は従来のアルコキシル化界面活性剤の技術において周知である。本発明での使用に適当でありうるこれらの界面活性ポリオキシアルキレンラノリン誘導体の例は、単独であるいは何らかの組合せで次のもののいずれかを含む：ＣＴＦＡ採用名がＬＡＮＥＴＨ−２０で、ＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２０（商標）として市販されている、ラノリンアルコールの２０モルポリエチレングリコールエーテル；ＡＱＵＡＬＯＳＥＬＷ５（商標）として市販されているラノリンアルコールの５モルポリプロピレングリコールエーテル（ＣＴＦＡ採用名：ＰＰＧ−５ＬＡＮＯＬＩＮＥＴＨＥＲ）；それぞれＡＱＵＡＬＯＳＥＬ３０とＬ７５（商標）として市販されている、ラノリンの３０モルと７５モルポリエチレングリコールエーテル（ＣＴＦＡ採用名、それぞれ：ＰＥＧ−３０ＬＡＮＯＬＩＮとＰＥＧ−７５ＬＡＮＯＬＩＮ）；ならびにＡＱＵＡＬＯＳＥＬＬ１００（商標）として市販されているラノリン油の４０モルＰＰＧ／６０モルＰＥＧエーテル（ＣＴＦＡ採用名：ＰＰＧ−４０−ＰＥＧ６０ＬＡＮＯＬＩＮＯＩＬ）；すべてＷｅｓｔｂｒｏｏｋＬａｎｏｌｉｎＣｏｍｐａｎｙより。本発明の組成物は、任意に、水相において他の成分がその中に分散している基質構造を形成することができる様々な天然、合成あるいは半合成界面活性物質から選択される１またはそれ以上の補助界面活性物質を更に含むことができる。そのような補助界面活性剤は、脂質成分のための付加的乳化剤として作用しえ、および／または、たとえば任意に特定の最終用途に適合させるために組成物の全体的な物理特性を調整するのに有用でありうる。基質あるいは塗膜形成剤として働く適当な天然由来の補助界面活性物質は、セルロース（たとえばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース）、アルギネート（たとえばアルギン酸ナトリウム）あるいはキトサンに基づくものを含む。適当な合成補助界面活性物質は、陰イオン性、非イオン性、陽イオン性、双性イオン性あるいは両性界面活性剤、あるいはそれらの混合物から選ばれる、広い範囲の既知の界面活性剤から選択されうる。適当な陰イオン性補助界面活性剤は、硫酸アルキル、硫酸アルキルエーテル、スルホン酸アルカリル、コハク酸アルキル、スルホコハク酸アルキル、サルコシン酸Ｎ−アルコイル、リン酸アルキル、リン酸アルキルエーテル、カルボン酸アルキルエーテル、およびスルホン酸α−オレフィン、特にそれらのナトリウム、マグネシウム、アンモニウムおよびモノ−、ジ−およびトエリエタノールアミン塩である。アルキル基は一般に８〜１８個の炭素原子を含み、不飽和でありうる。硫酸アルキルエーテル、リン酸アルキルエーテルおよびカルボン酸アルキルエーテルは１分子当り１〜１０個のエチレンオキシドあるいはプロピレンオキシド単位を含みえ、好ましくは１分子当り２〜３個のエチレンオキシド単位を含む。適当な陰イオン性補助界面活性剤の例は、オレイルコハク酸ナトリウム、ラウリルスルホコハク酸アンモニウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、Ｎ−ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、モノラウリル硫酸トリエタノールアミン、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム１ＥＯ、２ＥＯおよび３ＥＯ、ラウリル硫酸アンモニウムならびにラウリルエーテル硫酸アンモニウム１ＥＯ、２ＥＯおよび３ＥＯを含む。本発明の組成物中での使用に適する非イオン性補助界面活性剤は、脂肪族（Ｃ₈ −Ｃ₁₈）第一級あるいは第二級直鎖または分枝アルコールあるいはフェノールと、アルキレンオキシド、通常エチレンオキシド、一般に６−３０ＥＯとの縮合産物を含みうる。他の適当な非イオン性補助界面活性剤は、モノ−あるいはジ −アルキルアルカノールアミドあるいはアルキルポリグルコシドを含む。例としては、ココ−モノ−あるいはジエタノールアミド、ココ−モノ−イソプロパノールアミドおよびココ−ジ−グルコシドを含む。本発明の組成物中での使用に適する両性補助界面活性剤は、アルキルおよびアシル基が８〜１８個の炭素原子を持つ、アルキルアミンオキシド、アルキルベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン、アルキルスルホベタイン、アルキルグリシネート、アルキルカルボキシグリシネート、アルキルアンホプロピオネート、アルキルアミドプロピルヒドロキシスルテイン、アシルタウレートおよびアシルグルタメートを含みうる。例としては、ラウリルアミンオキシド、ココジメチルスルホプロピルベタイン、好ましくはラウリルベタイン、コカミドプロピルベタインおよびコカンホプロピオン酸ナトリウムを含む。本発明の組成物中で使用するための適当な補助界面活性剤のさらなる例は、界面活性リン脂質（たとえばレシチン）あるいはステロールのポリオキシアルキレン縮合誘導体である界面活性剤を含む。本発明の好ましい組成物においては、界面活性剤成分は実質的に、ラノリンあるいはその誘導体の１またはそれ以上のポリオキシアルキレン縮合誘導体からなり、実質的に他の界面活性剤（すなわち補助界面活性剤）物質は存在しない。本発明の組成物中の界面活性剤の総量は、好ましくは組成物全体の約０．１から約２５重量％、より好ましくは約０．１から約１０重量％、さらに好ましくは約１．０から１０重量％である。本発明の組成物の水性連続相は、組成物の形態と意図する用途に最も適するように、精製（たとえば脱イオン）水、あるいはその代わりに塩類液または緩衝液を含みうる。典型的には水相は組成物全体の１００重量％までの残余重量を提供し、組成物のｐＨ値を約３．５から約８．５までの範囲に維持するために１またはそれ以上の従来の緩衝剤を含みうる。望ましい付加特性を与えるため、あるいは既存の特性を改変するために、様々な付加成分を任意に本発明の組成物に含めることができる。そのような付加成分は、典型的には次のいずれかを含みうる：カルボン酸コポリマー（たとえばカルボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）型の）のようなポリマー、シリコーン、粘土（たとえばベントナイト）、シリカあるいは無機塩（たとえば三塩化アルミニウム）のような無機物質、ならびに粘度調節剤を含みうる。これらの付加物質は、適用の容易さ、皮膚触感、稠度、至適粘度、低い抵抗、粘着性、におい、こすり取りなどの望ましい特性を組成物に与えるために包含することができるが、通常は組成物自体の全般的な望ましい特性に影響を及ぼさないような量で選択され、付加されうる。そのような付加物質の適当な量は、従来の知識に基づいて当業者には明白である。本発明の組成物はさらに、好ましくは適当な防腐剤および／または抗酸化剤系を含み、それらの例は当分野において周知であり、広く市販されている。本発明の第二の局面に従って、極めて小さな粒子サイズの脂質成分を得るため、当該組成物の成分の混合物を形成し、高強度（たとえば高剪断）の乳化装置を使用して混合物を処理する工程により、第一局面の組成物を調製する。適当な高強度（たとえば高剪断）の乳化装置、たとえばＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｓｅｒ、あるいは平均粒子サイズを５μｍ未満に、最も好ましくは１μｍ未満に低下させることができる（たとえば圧（たとえば約５，０００から約２５，０００または３０，０００ｐｓｉ、より好ましくは約１０，０００から約２０，０００ｐｓｉ）および／または温度（たとえば室温から約１００℃まで、より好ましくは約４０から約７０℃まで）および／または通過回数、たとえば少なくとも１または２回の通過の設定よって）他の機器が使用できる。他の適当な乳化手法は、たとえば、超音波撹拌あるいはＮｕｃｌｅｏｐｏｒｅ（商標）膜濾過を含みうる。使用にあたっては、意図する用途に従って本発明の組成物を適当な形態に製剤あるいは呈示することができる。たとえば、適当な送達形態は、スプレー、エアロゾル、ローション、入浴剤、シャンプー、飲薬、軟膏、クリーム、ゲル、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、パッチ、膣坐剤、坐剤、あるいは化粧品としてまたは薬理的に有効な物質の送達のために典型的に使用される他の何らかの適当な投与形態を含みうる。本発明の好ましい実施形態に従った組成物のラノリンあるいはラノリン誘導体の含量のゆえに、かかる組成物は、様々な目的のための哺乳類の身体の部分の治療、特に皮膚への局所適用において特に有用性を持つ。たとえば、本発明の組成物は、皮膚のモイスチャライザーとして、あるいは下にある損傷を受けた皮膚（たとえば創傷、熱傷、潰瘍）、あるいは湿疹または乾癬性の皮膚、あるいは日光または風への過度の露出後あるいは放射線または化学療法治療後に全身的に乾燥または損傷した皮膚または毛髪に医薬品を送達し、同時に前記のような外傷に対する空気感染作用を予防することができるフィルムあるいはバリヤーの提供のために使用しうる。脂質成分がラノリンあるいはラノリン誘導体以外の脂質物質を含む本発明の他の実施形態は、たとえば当の脂質物質に依存して、他の望ましい用途を見出すことができる。本発明に従った組成物はまた、農業あるいは工業適用において、たとえば農作物への農薬の送達において、あるいは鉱油の従来の用途、たとえば切削液としての用途に取って代るための適用においても有用であろう。本発明の第三の局面に従えば、本発明の第一局面の組成物は、組成物に組み込まれている１またはそれ以上の化粧品あるいは医薬の有効成分がその組成物の適用によって皮膚、粘膜あるいは身体の他の部分に有効に送達されるように、それらの化粧品あるいは医薬有効成分のための担体を構成する。本発明のこの局面に従って、広い範囲の化粧品の有効成分、皮膚科的有効成分および／または医薬の有効成分を本発明の組成物に組み込むことができ、その例は当分野において周知である。広い範囲の生体に影響を及ぼすそのような適当な有効成分が、たとえば特許出願ＵＳ−Ａ−４５６０５５３号に開示されている。組み込まれる有効成分の量は、送達される必要のある量に従って選択され、やはり一般には十分に確立された原理と製剤手法に従うことになる。製薬あるいは獣医学適用において経皮的に送達される薬剤のための賦形剤としての本発明の組成物の使用は、本発明の組成物の有益性が見出される特に有用な領域のひとつである。以下の実施例によって本発明をさらに例示するが、これらは本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。表示されている量はすべて、特に異なる記載がないかぎり、重量部である。実施例１５．０部のＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２０（ラノリンアルコールの２０モルポリエチレングリコールエーテル（ＬＡＮＥＴＨ−２０）、ＷｅｓｔｂｒｏｏｋＬａｎｏｌｉｎＣｏｍｐａｎｙより）の混合物を、２５．０部のＭＥＤＩＬＡＮ（医薬品グレードのラノリン（無水）、ＷｅｓｔｂｒｏｏｋＬａｎｏｌｉｎＣｏｍｐａｎｙより）、１．０部のＢＩＯＰＵＲＥ（イミダゾリジニル尿素、ＮｉｐａＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより）および６９．０部の脱イオン水と機械混合する。混合物を５５℃、１５，０００ｐｓｉの圧でＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｓｅｒ（１１０Ｆ型）に２回通過させて共乳化する。生じたエマルションは２１℃で４.９０ｍｍ²／秒という低い動粘性率を有していた（イギリス薬局方１９９３年版（付属書ＶＩＩ方法１、１９７６年のＩＳＯ３１０４に従って実施）に記述されているようにガラス製Ｕ字管粘度計を使用して測定した）。貯蔵にあたっては、４０℃で少なくとも２ヵ月間、７回の凍結 −解凍周期（−１８／＋２０℃)まで物理的に安定であることがわかった。さらに、室温で１１ヵ月間貯蔵後も物理的に安定であることを認めた。確立された手法による小滴のサイズと構造の検討(それぞれ、ＭａｌｖｅｒｎＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ粒子サイズ測定器具、およびその後に電子顕微鏡検査を伴う凍結割断を使用して)は、エマルションがおそらくリポソーム形態であり、単層構造を示すことを明らかにした。平均粒子サイズは約０．６８μｍ（約０．０５から１．２μｍまでの範囲）であった。実施例２５．０部のＡＱＵＡＬＯＳＥＬ３０（ラノリンの３０モルポリエチレングリコールエーテル（ＰＥＧ−３０ＬＡＮＯＬＩＮ）、ＷｅｓｔｂｒｏｏｋＬａｎｏｌｉｎＣｏｍｐａｎｙより）の混合物を、２５．０部のＭＥＤＩＬＡＮ（医薬品グレードのラノリン（無水）、ＷｅｓｔｂｒｏｏｋＬａｎｏｌｉｎＣｏｍｐａｎｙより）、および７０．０部の塩類溶液と機械混合する。混合物を５５℃、１５，０００ｐｓｉの圧でＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｓｅｒ（１１０Ｆ型）に４回通過させて共乳化する。生じたエマルションは２１℃で７.６０ｍｍ²／秒という低い動粘性率を有しており（実施例１と同じように測定した）、貯蔵にあたって４０℃で少なくとも２ヵ月間、７回の凍結−解凍周期（−１８／＋２０℃）まで物理的に安定であることがわかった。さらに、室温で８ヵ月間貯蔵後も物理的に安定であることが観察された。組成物中に分散する小滴の物理的構造は、実施例１の組成物と極めて類似していることがわかり、分散小滴の平均粒子サイズは０．９３μｍであった。実施例３実施例２と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２０１５ＭＥＤＴＬＡＮ１５ＢＩＯＰＵＲＥ１水（脱イオン）６９当該組成物は、４０℃で４週間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。実施例４実施例２と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２０１０ＭＥＤＩＬＡＮ２０ＢＩＯＰＵＲＥ１水（脱イオン）６９当該組成物は、４０℃で４週間貯蔵後物理的に安定であり、さらに同じ温度で１２ヵ月後も実質的に物理的に安定であることが観察された。また室温で１２ヵ月間貯蔵後も物理的に安定であることが観察された。実施例５実施例２と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２０２ＭＥＤＩＬＡＮ２８ＢＩＯＰＵＲＥ１水（脱イオン）６９当該組成物は、４０℃で４週間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。また室温で１２ヵ月間貯蔵後も物理的に安定であることが観察された。当該組成物は、分散した小滴の平均粒子サイズが０．６３μｍであることがわかった。実施例６実施例２と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２０８．３３ＭＥＤＩＬＡＮ４１．６７ＢＩＯＰＵＲＥ１．００水（脱イオン）４９．００当該組成物は、４０℃で１２ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。また室温で１２ヵ月間貯蔵後も物理的に安定であることが観察された。実施例７実施例２と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２０２．５０ＭＥＤＩＬＡＮ１２．５０ＢＩＯＰＵＲＥ１．００水（脱イオン）８４．００当該組成物は、４０℃で１２ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。また室温で１２ヵ月間貯蔵後も物理的に安定であることが観察された。実施例８実施例７を反復したが、ＢＩＯＰＵＲＥは含まず、その代わりに８５．００部の脱イオン水を使用した。同じ安定性結果が観察され、組成物中の分散小滴の平均粒子サイズは０．５７ μｍであることがわかった。実施例９実施例２と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２００．８３ＭＥＤＩＬＡＮ４．１７水（脱イオン）９５．００組成物中の分散小滴の平均粒子サイズは０．６２μｍであることがわかった。実施例１０実施例２と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２００．３３ＭＥＤＩＬＡＮ１．６７水（脱イオン）９８．００組成物中の分散小滴の平均粒子サイズは０．６２μｍであることがわかった。実施例１１実施例２と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＬ７５５ＭＥＤＩＬＡＮ２５ＢＩＯＰＵＲＥ１水（脱イオン）６９当該組成物は、室温で１１ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。分散小滴の平均粒子サイズは０．４７μｍであることがわかった。当該組成物のサンプルを１２１℃で１５分間オートクレーブで加圧滅菌した後、１１ヵ月経過後のサンプルはまだ物理的に安定であることが観察された。オートクレーブでの加圧滅菌後、平均粒子サイズは０．６９μｍであることがわかった。実施例１２実施例２と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＬ７５５ＭＥＤＩＬＡＮ５ＢＩＯＰＵＲＥ１水（脱イオン）８９分散小滴の平均粒子サイズは０．５６μｍであることがわかった。実施例１３実施例２と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＬＬ１００５ＭＥＤＩＬＡＮ５ＢＩＯＰＵＲＥ１水（脱イオン）８９当該組成物は約４８時間まで物理的に安定であることが観察された。実施例１４実施例２と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２０５白色ソフトパラフィン２５ＢＩＯＰＵＲＥ１水（脱イオン）６９当該組成物は、室温で１１ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。分散小滴の平均粒子サイズは０．６６μｍであることがわかった。当該組成物のサンプルを１２１℃で１５分間オートクレーブで加圧滅菌した後、１１ヵ月経過したサンプルはまだ物理的に安定であることが観察された。オートクレーブでの加圧滅菌後、平均粒子サイズは０．６１μｍであることがわかった。実施例１５実施例２と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２０５白色ソフトパラフィン１２．５重流動パラフィン１２．５ＢＩＯＰＵＲＥ１水（脱イオン）６９当該組成物は、室温で１１ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。分散小滴の平均粒子サイズは０．５６μｍであることがわかった。当該組成物のサンプルを１２１℃で１５分間オートクレーブで加圧滅菌した後、１１ヵ月経過したサンプルはまだ物理的に安定であることが観察された。オートクレーブでの加圧滅菌後、平均粒子サイズは１．６２μｍであることがわかった。実施例１６実施例２と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２０５重流動パラフィン２５ＢＩＯＰＵＲＥ１水（脱イオン）６９当該組成物は、室温で１１ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。分散小滴の平均粒子サイズは０．４４μｍであることがわかった。当該組成物のサンプルを１２１℃で１５分間オートクレーブで加圧滅菌した後、１１ヵ月経過したサンプルはまだ物理的に安定であることが観察された。オートクレーブでの加圧滅菌後、平均粒子サイズは０．４６μｍであることがわかった。実施例１７実施例２と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２０２ＭＥＤＩＬＡＮＯＩＬ⁽¹⁾ ２８ＢＩＯＰＵＲＥ１水（脱イオン）６９⁽¹⁾ ＷｅｓｔｏｂｒｏｏｋＬａｎｏｌｉｎＣｏｍｐａｎｙより当該組成物は、室温で８ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。実施例１８実施例２と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２０５ＭＥＤＩＬＡＮ２０ＭＥＤＩＬＡＮＯＩＬ５ＢＩＯＰＵＲＥ１水（脱イオン）６９当該組成物は、室温で１１ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。実施例１９実施例２と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２０５ＭＥＤＩＬＡＮ２０ＬＡＮＥＳＴＡＳ⁽¹⁾ ５ＢＩＯＰＵＲＥ１水（脱イオン）６９⁽¹⁾ イソプロピルラノレート、ＷｅｓｔｏｂｒｏｏｋＬａｎｏｌｉｎＣｏｍｐａｎｙより当該組成物は、室温で１１ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。組成物中の分散小滴の平均粒子サイズは０．５５μｍであることがわかった。実施例２０実施例２と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２０５ＭＥＤＩＬＡＮ２０パルミチン酸イソプロピル⁽¹⁾ ５ＢＩＯＰＵＲＥ１水（脱イオン）６９⁽¹⁾ Ｕｎｉｃｈｅｍａより当該組成物は、室温で１１ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。組成物中の分散小滴の平均粒子サイズは０．５８μｍであることがわかった。実施例２１実施例２と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２０５ＭＥＤＩＬＡＮ２０重流動パラフィン５ＢＩＯＰＵＲＥ１水（脱イオン）６９当該組成物は、室温で１１ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。組成物中の分散小滴の平均粒子サイズは０．５６μｍであることがわかった。実施例２２実施例２と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２０５ＭＥＤＩＬＡＮ２０ジメチコーン⁽¹⁾ ５ＢＩＯＰＵＲＥ１水（脱イオン）６９⁽¹⁾ ３５０ｃＳ、ＢａｓｉｌｄｏｎＣｈｅｍｉｃａｌｓより当該組成物は、室温で８ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。組成物中の分散小滴の平均粒子サイズは０．５３μｍであることがわかった。実施例２３実施例１を反復したが、１０，０００ｐｓｉの乳化圧を使用した。生じた組成物は、４０℃で４週間、室温で１２ヵ月間物理的に安定であることが観察され、さらに４０℃で１２ヵ月後も実質的に物理的に安定であることが観察された。実施例２４実施例１を反復したが、５，０００ｐｓｉの乳化圧を使用した。生じた組成物は、４０℃で４週間および室温で１２ヵ月間物理的に安定であることが観察された。実施例２５実施例１を反復したが、４０℃の乳化温度を使用した。生じた組成物は４０℃で４週間物理的に安定であることが観察された。実施例２６実施例１を反復したが、５５℃の乳化温度を使用した。生じた組成物は、４０℃で４週間、室温で１２ヵ月間物理的に安定であることが観察され、さらに４０℃で１２ヵ月後も実質的に物理的に安定であることが観察された。実施例２７実施例１を反復したが、７０℃の乳化温度を使用した。生じた組成物は、４０℃で４週間、室温で１２ヵ月間物理的に安定であることが観察され、さらに４０℃で１２ヵ月後も実質的に物理的に安定であることが観察された。実施例２８実施例１と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２０５ＭＥＤＩＬＡＮ２５過酸化水素（３５％重量／重量）１水（脱イオン）６９当該組成物は、室温で８ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。実施例２９実施例１と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２０５ＭＥＤＩＬＡＮ２５ＡＲＧＯＱＵＡＴ⁽¹⁾ １水（脱イオン）６９⁽¹⁾ クォーターニウム（Ｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−３３／ジプロピレングリコール（１：１）、ＷｅｓｔｏｂｒｏｏｋＬａｎｏｌｉｎＣｏｍｐａｎｙより当該組成物は、室温で６ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることわかった。組成物中の分散小滴の平均粒子サイズは０．７２μｍであることがわかった。実施例３０実施例２と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した：成分重量部ＡＱＵＡＬＯＳＥＷ２０５パルミチン酸イソプロピル⁽¹⁾ ２５ＢＩＯＰＵＲＥ１水（脱イオン）６９⁽¹⁾ Ｕｎｉｃｈｅｍａより当該組成物は、室温で４週間間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。実施例３１この実施例は、経皮的薬剤送達に関する実施例１の組成物(ただしＢＩＯＰＵＲＥ防腐剤を除く)の有用性を例示するものである。９５部の実施例１で例示したエマルション（ただしＢＩＯＰＵＲＥ防腐剤なしで調製した）を室温で２４時間、テフロン被覆した磁気撹拌棒を用いて５部（重量）のイブプロフェン（Ｓｉｇｍａ，Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫより）と混合する。エマルション／イブプロフェン混合物２００μｌを、ガラス製フランツセルのレセプターチェンバー上に置いた、単離したヒト角質層の切片（女性乳房、ＭｅｔｈｏｄｉｎＳｋｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ、Ｄ．ＳｋｅｒｒｏｗとＣ．Ｊ．Ｓｋｅｒｒｏｗ編集、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ，１９８５，ｐ．６１５−６１６）に記述されている乾熱法に従って、６５℃で加熱ストリッピングして調製した）の最上表面に移す。レセプター液（容量４．２〜４．５ｍｌ）は１０％エタノール／０．１Ｍリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．３６である。セルを３２℃の包被した囲いの中に入れ磁気撹拌する。定められた時間間隔でサイドアームを通してサンプル（５００μｌ）を取り出し、ＨＰＬＣによってそれらのイブプロフェン含量を測定する。イブプロフェンの標準量を参照して、角質層を通して送達された薬剤の量を計算し、同じドナーの皮膚を使用して他の処方と比較する。それぞれの試験と標準混合物に関して、イブプロフェンのμｇフラックス／皮膚のｃｍ² ／時間を計算する。結果を以下の表１に示す。表１イブプロフェンの皮膚フラックス実施例３２実施例３の中のイブプロフェンをテストステロンに置き換えて同じ量で組み込み、テストステロンの経皮的送達に関する同じ組成物の有用性を調べるために実施例３の方法を反復した。結果を以下の表２に示す。表２テストステロンの皮膚フラックス実施例３３−３７様々な他の医薬有効成分を送達する上での本発明に従った組成物の効果を明らかにするため、種々の代替作用物質を使用して実施例３１の方法を反復した。組み込んだ有効成分のレベル（本発明の組成物１ｍｌ当りの有効成分の重量）とその結果認められた経皮送達を以下の表３に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者キツチン，ガイ・スタンリー・ホークスワースイギリス国、ビングリー・ビー・デイ・ 16・３・イー・ジイ、ウエスト・ヨークシヤー、エルドウイツク、ビーチ・グローブ・６ (72)発明者フロツクハート，イアン・ロナルドイギリス国、コツテインガム・エイチ・ユー・20・３・ユー・エス、リトル・ウエイトン、オールド・ビレツジ・ロード・32

Claims

【特許請求の範囲】１．水に加えて（ａ）ラノリンもしくはラノリン誘導体のポリオキシアルキレン縮合誘導体から選択される１以上の界面活性物質；および（ｂ）前記１以上のラノリン誘導界面活性物質によって乳化された、約５μｍ未満の平均粒子サイズを持つ粒子として存在する１以上の脂質物質を含む脂質成分、を含む水性組成物。２．脂質成分がラノリンまたは１以上のラノリン誘導体を含む、請求項１に記載の組成物。３．脂質成分が、羊毛脂、精製ラノリン、ラノリン油、ラノリンアルコールおよびラノリンエステルから選択される、請求項２に記載の組成物。４．脂質成分が、ろう、長鎖炭化水素、脂肪、油、中性グリセロ脂質、極性脂質、リン脂質、テルペン、ステロールおよびセラミド、のいずれかを含む、請求項１に記載の組成物。５．脂質成分の平均粒子サイズが０．０１から１μｍの範囲である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。６．２１℃で１．５から２０ｍｍ²／秒の動粘性率を持つ、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。７．組成物中の脂質成分の量が０．１から６０重量％の範囲である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。８．ラノリンもしくはラノリン誘導体のポリオキシアルキレン縮合誘導体が、１以上のラノリンアルコールのポリエチレングリコールエーテル、１以上のラノリンアルコールのポリプロピレングリコールエーテル、１以上のラノリンのポリエチレングリコールエーテル、および１以上のラノリン油のＰＰＧ／ＰＥＧエーテル、ならびにそれらの混合物、から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。９．基質形成剤または塗膜形成剤として働く天然由来の界面活性剤と、陰イオン性、非イオン性、陽イオン性、双性イオン性および両性界面活性剤またはそれらの混合物から選択される合成界面活性剤のうちから選択される、１以上の補助界面活性物質をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。１０．当該組成物の界面活性剤成分が、実質的にラノリンもしくはその誘導体の１以上のポリオキシアルキレン縮合誘導体だけからなり、他の界面活性物質は実質的に存在しない、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。１１．組成物中の界面活性剤の総量が０．１から２５重量％の範囲である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。１２．１以上の化粧品もしくは医薬の有効成分をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。１３．請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、前記１以上のラノリン誘導界面活性物質と１以上の脂質物質を一緒にして、得られた混合物を、前記の脂質成分の平均粒子サイズが約５μｍ未満になるように高強度下で乳化させることを含んでなる方法。１４．１以上の化粧品もしくは医薬の有効成分を哺乳動物の身体に送達する方法であって、請求項１２に記載の組成物を当該身体表面の部分に適用することを含んでなる方法。１５．当該組成物を哺乳動物の皮膚に適用する、請求項１４に記載の方法。１６．１以上の化粧品もしくは医薬の有効成分を哺乳動物の身体に送達するための担体としての、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物の使用。