JP2001519839A

JP2001519839A - ポリマーへの官能基導入

Info

Publication number: JP2001519839A
Application number: JP53513498A
Authority: JP
Inventors: ゲイヤドアル−ラミー，カデム; サミータクタク，ユーセフ
Original assignee: ポリバイオメッドリミテッド
Priority date: 1997-04-25
Filing date: 1998-04-24
Publication date: 2001-10-23
Also published as: GB2324530A; EP0977784B1; US6369168B1; EP0977784A1; CA2287157A1; GB9708325D0; WO1998049206A1; AU7218898A; AU740423B2; CA2287157C; ATE304557T1; DE69831563D1

Abstract

(57)【要約】医療デバイスの一部あるいは医療人工器官(コンタクトレンズのような)の一部として作製され得るポリマーは、ヘパリンを含む生体分子種のような官能基の導入を容易にするために、機能付与される。このポリマーは水性媒体中で水溶性アゾ化合物(シアノ吉草酸あるいは2-メチルプロピオンアミド)と反応し、ポリマー中に官能基を導入する役割を担う酸素中心ラジカルを生成する。

Description

【発明の詳細な説明】ポリマーへの官能基導入発明の分野本発明は、ポリマー上の官能基の置換のための方法ならびに装置に関し、これは、医療デバイスの機能付与(functionalisation)に適切であり得る。より詳述には、本発明は、通常容易に反応すると考えられる官能基を含まないポリマーの処理に関する。本発明はまた、置換されたポリマーのさらなる処理に関し、ここで例えばモノマー、ポリマー、生体分子種、ならびに色素は、置換されたポリマー上へグラフト化され得る。発明への導入合成ポリマーの機械的特性は、生体材料の分野における広範な用途で使用するために調節され得るものである。しかしながら、生体適合性はしばしば問題である。すなわち、例えばこのような材料はしばしば貧血液適合性、過剰な相補体活性、バクテリア攻撃に対する感受性、そして貧組織適合性などを示す。このような表面特性はポリマー表面の機能化によって改変され得る。ポリマー表面の機能付与のためのプロセスは、欧州特許公報No EP 0643730に記載された例として知られている。記載された方法はポリマーの機能付与で構成されており、ここでそのポリマーは、ポリマー中に水酸基を導入する役割を担う(responsible)酸素中心ラジカルを生成するために酸化剤と水性媒体中で反応される。この反応は(a) 添加される酸素、(b)カチオン性界面活性剤、(c)優先的に酸化されるか、あるいは酸化剤により生成されるようにラジカルと反応性である任意の添加剤、の非存在下で行われる。使用される酸化剤は金属ペルオキシ塩であり、好ましくは、ペルオキシ-ジスルフェートあるいはモノスルフェートである。この方法は、ペルオキシ酸化剤の分解からヒドロキシルラジカルを生成する。この方法は、例えばポリマー分解の重大度(sevirity)を減少し、そしてプロセスを水性媒体中で実施するのを可能にするための、既に存在している方法の特定の欠点を克服する(例えば、高エネルギー照射作用、光惹起、表面燃焼など)。しかしながら、ポリマーの機能付与のための現存する方法についての問題は、分解量が理論より多いことにある。さらに、処理時間が長くなる傾向にあり、通常必要な酸化剤の量はかなりの量である。その上、公知のシステムは、要求される官能基の形成を遅延する多数の副反応に関与する傾向にあり、そして、副生成物はポリマー材料を妨害し、従って分解を高める傾向にある。上述より、ポリマー上の官能基の置換のための方法および装置の必要性があることは明らかであり、ここでポリマー分解が減少され、反応時間がスピードアップされる。発明の要旨本発明の第１の局面に従い、機能付与されたポリマーの生成する方法が提供され、この方法は水性媒体中のポリマーを水溶性アゾ化合物と反応させ、酸素中心ラジカルを生成する工程を含み、ここでラジカルはそのポリマー中に官能基を導入する役割を担う。好ましい実施態様において、ポリマーは、オレフィン、脂肪族ポリマー、芳香環を含むポリマー、カーボネートポリマー、ビニルポリマー、ポリウレタン、ナイロン、ポリグリコールあるいはポリアルデヒドからなる群から選択される。好ましくは、この方法は、優先的に酸化されるか、あるいはアゾ化合物によって生成されるラジカルと反応性である、任意の添加剤の非存在下で行われる。好ましくは、カチオン性界面活性剤は添加されないが、さらなる酸化剤は、おそらく酸素ガスの形成において添加され得る。本発明の第２の局面に従い、機能付与されたポリマーを生成するための装置を提供し、この装置は、水性媒体中のポリマーを水溶性アゾ化合物と反応させ、酸素中心ラジカルを生成するために構成されたものであり、ここで、ラジカルはポリマー中に官能基を導入する役割を担う。好ましくは、この装置は、機能付与されたポリマーを生成するために構成され、ここでアゾ化合物4,4'-アゾビス(シアノ吉草酸)あるいは2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオンアミジン)ジハイドロクロライドである。好ましくは、この装置は機能付与されたポリマーに生体分子種(例えばヘパリン)を結合するために構成される。機能付与されたポリマーは、血液ポンプなどような医療デバイスあるいはコンタクトレンズのような人工器官デバイスとして作製され得る。図面の簡単な説明図１は、活性化工程ならびにグラフト化工程を含むポリマーデバイスの活性化のための概略図である。図２は、酸素ガスがこのシステムを通過する工程を含む、図１と同一のデバイス活性化工程を詳述する。図３は、図１と同一の活性化工程を行うための装置を詳述する。図４は、図１と同一のグラフト化を詳述する。図５は、アゾ化合物に関する一般式を詳述する。図６は、本発明で使用されるような好ましいアゾ化合物を詳述する。図７は、本発明に従って、官能基の置換において適したポリマー材料の化学構造を詳述し、ここでポリマーはポリエチレンテレフタレート(Terylene)である。図８は、ポリマー材料上へのグラフト化に適したアクリルアミドモノマーを詳述する。図９は、図８で詳述にしたタイプのモノマーの重合から形成されるポリマーであるポリアクリルアミドについて詳述する。図１０は、図６で詳述したアゾ化合物と酸素ガスとの反応について詳述し、これは化学ラジカルを形成する。図１１Ａおよび１１Ｂは、反応機構のさらなる工程を詳述したものであり、この反応は、所定のポリマー材料の反応に実質的に関係する。図１２は、ヒドロキシルラジカルが生成される反応機構のさらなる工程について詳述する。図１３Ａおよび１３Ｂは、反応機構の工程をさらに詳述にしたものであり、この工程は、ヒドロキシル化され、選択されたポリマーの形成に実質的に関係する。図１４は、図１１ならびに１３で形成されるように、セリウム(IV)イオンにより置換されたポリマーのさらなる反応について詳述する。図１５は、さらなる工程を詳述し、ここで図１４で詳述した生成物は、適切なグラフト化材料とさらに反応され、グラフト化され、機能付与されたポリマー材料が得られる。図１６は、その表面に化学的に結合した組み込まれた生体分子種と共にグラフト化されたポリマーを含む機能付与されたポリマー材料を一般的に例示する。図１７は、機能付与プロセスならびにグラフト化プロセスが使用され得る、典型的なポリマーデバイスを例示し、このデバイスは血液オキシゲネーター(oxyge nator)である。好ましい実施態様の詳細な説明本発明は、ここで以前に確認した図面のみを参考にした例により記載される。要求される官能基によりポリマー上の官能基を水性媒体中で置換する方法の概略図を図１に示す。デバイスの形成における初期のポリマー材料は工程101でストアから取り出し、その後工程102で、前記置換を容易にするための活性化学物質が選択される。工程103で、選択されたポリマーデバイスは工程102で選択された活性化学物質との処理を介して活性化される。工程103における活性化につづき、機能付与され、グラフト化されたポリマー生成物を得るため、工程104でポリマーデバイスが他の材料とさらに反応され得る。工程105で、選択され、グラフト化された材料はポリマーデバイス上にグラフト化され、共有結合している他の材料によって機能的に修飾された表面を有する材料が作製される。工程106で、グラフト化されたポリマー生成物は後に使用するため殺菌され、工程107で、デバイスが保存される。後日、グラフト化されたデバイスは所定の用途に用いられ得る。すなわち、例えば、工程101で選択されたデバイスが血液オキシゲネーターであった場合、工程103での機能付与後、工程105でグラフト化に続いて、前記デバイスが工程108で使用され得る。本発明は、医療デバイスに限らないが、その用途は特にこの用途の領域によく適している。所定のポリマー材料を活性化するための工程103が図２で詳述される。この工程は図1の工程102に続き、ここで要求される活性化化学物質が選択される。従って、工程201で一つあるいはそれ以上のアゾ化合物が摂氏70℃に加熱される。前記の一つあるいはそれ以上のアゾ化合物は水溶性であり、適切な化合物は4,4'- アゾビス(シアノ吉草酸)あるいは2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオンアミジン) ジハイドロクロライドである。工程202で、工程201中で加熱した一つあるいはそれ以上のアゾ化合物の溶液中にデバイスを移した。このデバイスを前記化合物の溶液中に単に設置するというよりむしろ、その内部機構を通して前記化合物をポンプで汲み上げた。すなわち、血液オキシゲネーターは典型的に順番に出口パイプに連結されたオキシゲネート機構に連結された入口パイプから構成されている。この構造、入口手段、内部機構、出口手段は、血流に関連した医学分野で使用される多くのデバイスの典型である。前記アゾ化合物溶液が選択されたデバイスに循環されると共に、酸素ガスは工程203に示したように約２時間前記アゾ化合物溶液に通気され、一方でこのプロセスが進行する。要求される官能基が十分に高い程度で置換されるのに十分な時間を設けると、活性化されたデバイスは工程 204で除去され、その後工程205で活性化されたデバイスは蒸留水で洗浄される。図3は、前述した活性化手順を行うための典型的な実験室的配置を示す。選択されたアゾ化合物溶液を含む容器301は、約摂氏45℃の好ましい温度で保持される水浴302に設置される。酸素ガスはシリンダー303からチューブ304を介してアゾ化合物溶液中に供給される。それは前記チューブ304の末端オリフィスから一定した酸素気泡流を発出させるのに十分である。このように、酸素ガスは実質的に非常に低い圧力下で放出される。前記アゾ化合物溶液は、蠕動ポンプ306によりチューブ305を通して引き上げられる。実際、この蠕動ポンプ306は水浴302のような水浴の一つの近辺にあるベンチ表面上に位置される。蠕動ポンプ306を開放すると、アゾ化合物溶液はポンプ出口チューブ308を介してポリマーデバイス3 07に向かう。このポリマーデバイスは温度70℃を有する水浴に設置される。出口チューブ308は入口309を介してポリマーデバイス307に連結される。このようにして、アゾ化合物溶液はポリマーデバイス307中を通過し、ここで前記溶液はデバイスの内部機構310を通過する。このように行った場合、前記アゾ化合物溶液は内部機構310の表面を活性化する。デバイス307の内部機構310を通過すると、このアゾ化合物溶液は、出口311を介して前記デバイスを抜け出て、ここで溶液は連結チューブ312を介して容器301に戻る。このようにして蠕動ポンプ306により循環プロセスが維持され、内部機構310の表面が十分に活性化されるまでアゾ化合物溶液がデバイス307を通して効率的に循環する。示されたシステムにおいて、活性化が前記表面のヒドロキシル化に関連しており、酸素ガスならびに一つあるいはそれ以上のアゾ化合物の使用の点において、前記ヒドロキシル化は適切な機能付与である。図３に示した前述のシステムは、工業的規模にスケールアップされ得、アゾ化合物のフローに関する数個の循環機構が可能で、ここで所定のポリマーデバイスは各循環フローシステムに取り付けられる。図４は、選択され、置換されたポリマー材料上にさらなる材料をグラフト化するさらなるプロセスを詳述し、図１中の工程105で一般的に示される。これは次の工程104に続き、ここでグラフト化を容易にするために適切な化学物質と共に適切なグラフト化材料が選択される。工程401で、グラフト化を容易にするために使用される選択された化学物質が混合され、選択されたグラフト化材料と組み合わせられる。例えばアクリルアミドのような水溶性ビニルモノマーあるいはヘパリンマクロマーのような水溶性生体分子種が、適切なグラフト化材料であり得る。化学促進剤は硝酸、セリウムアンモニウム硝酸塩ならびに水を含む。他の材料へある材料をグラフト化するためのこれらの化学物質の使用は、一般にセリウムイオン技術として言及される。一旦、単純な撹拌により十分に混合されると、組み合わされた溶液は約50℃に加熱され、工程402に示されるように、窒素ガスの存在下で一定した温度に保持される。一旦、一定した温度が保持されると、工程403に示したように、選択された活性化ポリマーデバイスは約２時間溶液中に設置される。前述した置換プロセスを用いると、ポリマーデバイスは溶液中に設置され得ないが、むしろ溶液が内部機構を通過し、このようにして内部機構表面上に材料をグラフト化する。一旦、グラフト化が十分な程度で達成されると、工程404で示すように、処理されたデバイスは装置から取り外され、その後、所定のデバイスは工程405で蒸留水で洗浄される。図５は、アゾ化合物の一般式を例示し、ここでアゾ化合物が２個の窒素原子間で二重結合501を有することにより定義されることが観察される。各々の窒素原びに503は、異なる化学基あるいは同じ化学基のいずれでもよい。図６は、適切なアゾ化合物の一般的構造を例示しており、好ましい実施態様で使用される。二重結合601は、二個の中央の窒素原子間に存在する。この化合物は、各々の中央の窒素元素に結合した各々の鎖が同じ化学構造を有するという点で対称性がある。この結合した鎖の化学構造はメチル基とジメチルカルボキシ基が連結した中心炭素原子を含み、上記鎖は窒素原子と連結した他の炭素原子で終結しており、上記炭素原子と窒素原子は三重共有結合で連結している。好ましい実施態様で使用されるアゾ化合物は、Aldrich Chemical Companyにより供給される商品名4,4'-アゾビス(4-シアノ吉草酸)として公知である。一般に任意の水溶性アゾ化合物またフリーラジカルを生成し得る水溶性アゾ化合物の混合物は、本発明での使用において適切であり得る。図７は、本発明に従って機能付与するのに要求され得る典型的なポリマー材料を例示する。このポリマーの繰り返しモノマーを括弧701で囲む。この特定のポリマーはポリ(エチレンテレフタレート)として知られるポリエステルであり、通常テリレンとして知られている。一般的に多くのタイプのポリマー材料は、本発明に従って、官能基置換によって活性化され得る。上述したように、官能基置換を通して機能付与され得る典型的なポリマー材料は、たとえばオレフィンポリマー、ポリウレタン、ポリエステル、ポリアミド、ポリ塩化ビニルポリマー、ポリスルホンまたは芳香環を含むポリマーを含む。図８は、アクリルアミドモノマーの化学構造を例示し、図９は図８で詳述したモノマーの重合により形成されたポリアクリルアミドの構造を例示する。本発明は、フリーラジカルの生成を開始する活性剤としてのアゾ化合物の使用に関してさらに詳述され、酸素はこの反応を容易にするために使用される化学種である。この反応は、アゾ化合物4,4'-アゾビス(シアノ吉草酸)に関して記載される。この反応は一個のアゾ化合物の使用に限らず、複数が使用され得る。すなわち、例えば4,4'-アゾビス(シアノ吉草酸)と2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオンアミジン)ジヒドロクロライドとの組合せが使用され得る。選択された水溶性アゾ化合物の熱分解は図10中に示された反応(1)で詳述にされる。分解度は温度に依存し、好ましい温度は約70℃である。これらの反応ならびに以下で記載する付随する反応で好ましい温度範囲は、40℃から100℃の間である。あるいは、この反応は光化学的に導かれ得、使用される光波長は300nmから600nmの間である。これらの温度または光化学的条件は、実際のタイムスケールで選択されたポリマー材料上で機能する置換媒体を与えるのに十分な量の必要なヒドロキシルフリーラジカルを与えることが見いだされている。アゾ化合物は熱的または光化学的手段による分解に敏感である傾向がある。このため本発明に使用されるアゾ化合物は、置換処理される前に、分解過程を減少させるために、冷蔵庫に保存されなければならない。アゾ化合物1001の分解は窒素ガス1003と共に二個のフリーラジカル1002を生成することが知られている。図10中の第二反応は、ペルオキシラジカル1005を生成するための、フリーラジカル1002と酸素ガス 1004との反応を詳述する。このようにして、アゾ化合物1001各分子につき二個のペルオキシラジカル1005が生成される。図11Aおよび11Bは、熱処理に関与するさらなる反応を詳述する。工程101の図１で詳述するように、ストアから選択されたポリマー1101が示される。前述したように、このポリマーは例えば血液オキシゲネーターのようなデバイスの形態として存在し得る。このポリマーは図10の反応(2)中で生成されるペルオキシラジカル(1005)と反応し、ポリマーラジカル1102およびヒドロペルオキシド化合物11 03を生成する。温度および時間というような反応条件は、要求される官能基置換の割合に従って選択され得る。従って、特定の用途において、好ましい実施態様の場合のように、全ての表面ポリマーが置換されない上記条件が選択される。反応(4)は、反応(3)で生成するポリマーラジカルが酸素ガス1104と反応し、ペルオキシラジカルポリマー1105を生成することを示す。反応(5)は、ヒドロペルオキシポリマー1107およびさらなるフリーポリマーラジカル1108を生成するための、ペルオキシラジカルポリマー1105とポリマー1106との反応を詳述する。ヒドロペルオキシポリマー1107は通常副生成物であり、上記生成物の量は、例えば反応温度および反応が起こることが許容される時間に依存する。図12中の反応(6)はヒドロペルオキシド化合物1103の熱分解を詳述し、反応(7)はヒドロペルオキシポリマー1107の熱分解を詳述する。前者の場合、オキシラジカル1201はヒドロキシルラジカル1202と共に生成される。類似の反応(7)は、ポリマーオキシラジカル1 203およびヒドロキシルラジカル1204を生成する。初期反応について前述したように、これらの反応は熱処理よりもむしろ光化学処理によって進行し得る。図13Aおよび13Bは、それぞれ(8)，(9)および(10)とラベルした３つのさらなる化学反応を詳述する。反応(8)は(3)または(5)のいずれかの反応で生成されるポリマーラジカル1301が、反応(6)または(7)で生成されるヒドロキシルラジカル13 02と反応してヒドロキシル化ポリマー(置換されたポリマー)1303を生成することを詳述している。反応(9)、すなわち図13の第二反応は、オキシラジカル1201(反応(6)で生成された)とポリマー1304とが反応して、ポリマーラジカル1305ならびにヒドロキシル化された化合物1306を生成することを詳述する。類似の反応(10) は、ポリマーオキシラジカル1203(反応(7)で生成された)とポリマー1307とが反応して、ヒドロキシル化されたポリマー(置換されたポリマー)1309と共にポリマーラジカル1308を生成することを詳述する。このように、反応(8)および(10)はヒドロキシル化されたポリマーの生成に関与する最終段階である。この機構は、ヒドロキシル化を容易にする酸素ガスおよびアゾ化合物の使用のみに関連する。他の置換の形態は、異なる活性試薬およびに異なる化学種を使用する類似の方法で行われ得る。前述の反応より、アゾ化合物の所定の分子について複数のヒドロキシルフリーラジカルが生成されることが明らかである。上で概略した機構中で、アゾ化合物の所定の分子について生成されるヒドロキシルフリーラジカルの数は四個である。ヒドロキシルフリーラジカルがヒドロペルオキシポリマーおよびまたヒドロペルオキシド化合物の生成に加えて生成される(後者はアゾ化合物に由来)ことも明らかである。図２に記載したように、好ましい実施態様において前述の反応は二時間で進行し、結果として置換されたポリマーが得られる。前述した機構の場合、上記ポリマーはヒドロキシルラジカルで置換され、ヒドロキシル化されたポリマーを生成する。このようなヒドロキシル化されたポリマーはさらなる処理、例えば親ポリマー上への物質のグラフト化に関して適切であることは公知である。図14は、図の反応(1)中のセリウムイオン1401と共に、ヒドロキシル化ポリマー1303および1307の熱反応を詳述する。この反応は40℃から50℃の間で行われ、セリウム(III)イオン1403および水素イオン1404と共にオキシラジカル1402を生成する。図14中の反応(2)は、セリウム(IV)イオン1405とヒドロペルオキシポリマー1106との反応を詳述し、セリウム(III)イオン1407および水素イオン1408と共にオキシポリマーラジカル1406を生成する。好ましい実施態様において40℃から50℃の温度範囲で、再びこの第二の反応が理想的に行われる。図15は、さらなる二つの反応を詳述し、ここで、選択されたグラフト化材料15 01が図14で生成されたポリマーオキシラジカル(1402または1406)と反応する。この図中において、選択されたグラフト化材料は、例えばアクリルアミドのようなビニルモノマーである。この反応の性質のため、水溶性グラフト化材料はグラフト化処理に好ましい。例示されるように、ビニルモノマー1501はポリマーオキシラジカルと反応し、医療デバイスと関連したポリマー1502を生成する。すなわちこれは、連結したビニルモノマー1503の鎖に共有結合されており、上記の連結した鎖は、結果的にフリーラジカル末端基1504で終結する。従って、この図はグラフト化された材料1503の鎖に結合され機能付与された表面(酸素原子1505)と共に、選択されたポリマー材料を例示する。モノマー材料に由来するこのグラフト化された材料は、反応が進行するとともに構築され、モノマーが添加された最後のモノマーに連続して添加される。結局、この反応の終了において、グラフト化されたポリマー鎖に添加された最後のモノマーが例えば連鎖移動によりポリマー鎖から抽出された水素ラジカルと反応して、安定なポリマー鎖を生成する。図15中の第二反応はこの終了プロセスを例示しており、1502のグラフト化されたポリマー材料(末端基1504)が水素ラジカル1506と反応して、安定なグラフト化ポリマー材料1507を生成する。全ての用途において、窒素ガス存在下で図14および15に示したようなグラフト化反応を行うことは必須である。具体的には、血液オキシゲネーターのようないくつかの医療デバイスはグラフト化の間にブロックされ得るポリマー材料中にミクロ細孔を有する。窒素ガスの存在は、上記細孔がブロックされるのを防ぐのを助ける。記載した実施態様において、グラフト化プロセス間にシステムを通して安定な窒素ガス流を通気するのに十分である。図14および15に詳述したグラフト化プロセスは機能付与され、グラフト化されたポリマー生成物を生成する。このグラフト化材料は例えばN,N-ジメチルアクリルアミドまたはアクリルアミドまたは3-アミノプロピルメタクリルアミドのようなビニルモノマーか、あるいはヘパリン、ヒルジンまたは他の薬物のような生体分子種のマクロマーであり得る。グラフト化材料がビニルモノマーである場合、得られる機能付与されたポリマーのグラフト化された材料は、前述した生体分子の一つのような生体分子種の結合によりさらに処理され得る。このように、事実上、生体分子種は機能付与したポリマー上に直接グラフト化され得るか、または非生体分子種での初期のグラフト化に続き、生体分子種が後の段階において添加され得る。全ての場合において、最終的に機能付与されグラフト化されたポリマー材料は、さらなる使用の前に殺菌されなければならず、これは特に医療的な用途に使用するデバイスにおいて重要である。上の反応機構で示したように、ヒドロキシポリマーならびにペルオキシポリマーの両方が生成される。ペルオキシポリマーは、記載された実施様態中の副生成物として生成される。しかしながら、これらの生成物がより重要な役割を担うように条件を変えることは可能であり得る。このような場合、生成されたペルオキシポリマーおよびヒドロキシポリマーの両方が前述したようなグラフト化を通して処理されるのが好ましくあり得る。図16は、記載された好ましい実施態様に従って生成され、機能付与された表面 1602を有する血液オキシゲネーターを形成する材料のような一般的なポリマー材料1601を例示する。従って、機能付与された表面は共有結合した酸素原子、例えば1603および1604からなる。上記の共有結合した二個の酸素原子はそれぞれグラフト化されたポリマー1605および1606を有する。これらのグラフト化されたポリマーは様々な長さを有するように示されており、その長さは反応中に関与する無作為な条件に依存し、上記条件は各々の個々のグラフト化されたポリマー鎖に関連する。さらに、例えば生体分子種1607および1608の結合が例示されている。これらの種は、例えば典型的な抗凝血物質である。この生体分子種はグラフト化されたポリマー鎖に沿って様々な位置で結合され得、上記鎖に沿って特定の位置に上記生体分子を位置づけることが望ましくあり得る。従って、この図は非生体分子グラフト化材料でグラフト化されたポリマー材料に関連しており、上記非生体分子グラフト化材料は生体分子種の結合によりさらに修飾される。このグラフト化されたポリマー鎖は、好ましくは、例えば親水性または疎水性というような特定の他の特性を有する。好ましい実施態様において、選択されたポリマー材料からグラフト化されたポリマーを形成するために使用されるモノマー材料は、そのグラフト化されたポリマーが本質的に親水性であるように選択される。従って、ポリマーデバイスが上記のプロセスによって処理される場合、親水性のグラフト化された表面は、その表面に引き寄せられる水分子のために滑りやすくなる。これは医療デバイスを介しての血流と共に生じる問題を減少させるのに役立つ。このような問題は、例えば血液の凝血、細胞およびタンパク質の堆積などを含む。特定の用途では、結果として疎水性表面を有するグラフト化されたポリマー生成物を生じる材料をグラフト化することは好ましくあり得る。図17は、多くの病院で使用される典型的な血液オキシゲネーター1701を例示する。中空のファイバー部1702が示され、注入入口1703が備えられる。血液は入口パイプ1704を通してデバイス中に流れ、酸素は入口パイプ1705を通して供給される。同様に水は入口1706を通して入る。酸素を送り込まれた血液は出口1707を通してデバイスから排出し、水は出口1708を通して排出する。これは本発明に従って機能付与されグラフト化され得る典型的なデバイスである。しかしながら、本発明はこのようなデバイスおよび多くの医療デバイスおよびポリマー材料が記載したプロセスによる処理に適切であることに制限されない。例は、コンタクトレンズ、カテーテル、脈管人工器官、血液オキシゲネーター、血液フィルター、血液透析器、血液容器、外科用装置、および外科用器具、心臓弁のような人工心臓血管デバイスまたは任意の他の医療デバイスを含む。本発明は、実験室的スケールの合成の以下に示す実施例によりさらに例示される。実施例１ (a) ポリマー材料のヒドロキシル化種類および形態の異なるポリマー化合物を、1％w/v 4,4'-アゾビス(4-シアノ吉草酸)の水溶液中で二時間60℃で加熱した。この処理中、酸素ガス流を継続して溶液中に通気した。次いで、このサンプルを水で洗浄し、その後グラフト化した。 (b) ヒドロキシル化されたポリマー材料のグラフト化次に、段階(a)で生成され、ヒドロキシル化されたポリマーを、0.04M硝酸および0.005M硝酸セリウムアンモニウムを含む10％w/vアクリルアミドの水溶液で、5 0℃において二時間グラフト化した。次いで、このグラフト化したサンプルを水で洗浄した。上記したように処理されたサンプルは、以下の表に列挙され、生じた親水性度の一般的指標を付け加えた。ポリマー種類親水性度ポリアミドカテーテル非常に滑りやすい (例；ナイロン12) ポリアミドフィルム非常に滑りやすい (例；ナイロン12) ポリカーボネートコネクター非常に滑りやすいポリエステル膜非常に滑りやすい (例；ポリ-エチレン- テレフタレート) ポリエステルフィルム非常に滑りやすい (例；ポリ-エチレン- テレフタレート) ポリプロピレン中空ファイバー非常に滑りやすいポリスチレンフィルム滑りやすいポリウレタンカテーテル非常に滑りやすい (例；脂肪族) ポリウレタンフィルム非常に滑りやすい (例；脂肪族) ポリウレタンカテーテル非常に滑りやすい (例；芳香族) ポリウレタンフィルム非常に滑りやすい (例；芳香族) ポリビニルクロリドチューブ滑りやすい実施例２ (a) ポリマー材料のヒドロキシル化高密度ポリエチレン(HDPE)、ポリアミド12(PA12)およびシリコーンラバーのサンプルを70℃で三時間、1％w/vの4,4'−アゾビス(4-シアノ吉草酸)と共に加熱した。この処理中に、酸素ガス流を継続して溶液中に通気した。次いでこのサンプルを注意深く水で洗浄し、その後グラフト化処理に使用した。 (b) ヒドロキシル化ポリマー材料のグラフト化ヒドロキシル化されたサンプルを、10％w/vアクリルアミド、0.1％w/v硝酸セリウムアンモニウムおよび2mLの硝酸(1N)を含む水溶液中に配置した。この反応を一時間継続した窒素ガス流の存在下で50℃で行った。このグラフト化されたサンプルを次いで注意深く水で洗浄し、重量が一定になるまで乾燥した。以下の表はポリマーサンプル上へのグラフト化度を示す。サンプル％グラフト化 HDPE 6.3 PA 12 8.3 シリコーンラバー 1.0 上の表において、グラフト化のパーセ冫トは、合わせたグラフト化された材料およびポリマー材料の全重量のパーセントとして、ポリマー材料上ヘグラフト化される材料のパーセントを示す。実施例３ (a) ポリマー材料のヒドロキシル化ポリ(エチレンテレフタレート)(PET)のサンプルを70℃で三時間、1％の4,4'- アゾビス(4-シアノ吉草酸)と、酸素ガス流存在下において反応した。次いでこのサンプルを注意深く水で洗浄し、その後さらに反応した。 (b) ヒドロキシル化されたポリマー材料のグラフト化ヒドロキシル化されたPETサンプルを、10％w/vアクリルアミド、0.1％w/v N-( 3-アミノプロピル)メタクリルアミドヒドロクロライドおよび2％v/vの硝酸(1N) を含む0.1％w/v硝酸セリウムアンモニウム溶液を含む水溶液中に配置した。グラフト化を窒素ガス流存在下において50℃で三時間行い、次いで熱水で注意深く洗浄した。このグラフト化されたPETは非常に滑りやすく、Eosin Y試験で陽性の結果を示した。この試験は、ヒドロキシル化されたPETの表面上にアミノ基が存在することを確証する。 (c) 生体分子種の結合(ヘパリンカップリング) グラフト化されたPETサンプルを0.1％w/v Heparinと反応した。これは、室温で八時間カップリング試薬(このカップリング試薬は1-エチル-3-(-3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライド(pH4-5)である)を使用することにより促進された。次いで、このサンプルを水および炭酸水素ナトリウム(pH9) でそれぞれ洗浄した。 (d) 活性化部分トロンボプラスチン時間-FS(APTT-FS) APTT試験はヘパリン治療の有効性をモニターするために広く使用されており、ここで凝血時間はヘパリンの使用量に比例して長くなる。試験において、ヘパリンとカップリングした少量のPETサンプルを200μLの血漿を含む試験管内に配置し、一分間37℃でインキュベートした。具体的には、使用したPETサンプルのサイズは4mm×4mmであった。インキュベーションに続いて、200μLのAPTT-FS試薬を、血漿および試験サンプルを含む試験管内に添加し、次いで37℃でさらに三分間インキュベートした。このインキュベーション期間後、200μLの塩化カルシウム溶液(20mM)を反応混合物中に添加し、同時にタイマーを開始し、凝血時間を記録した。このAPTT結果を以下の表に示す。サンプル凝血時間の平均値(秒) 血漿 35 未処理PETのコントロールサンプル 14 ヘパリンとカップリングしたPETの試験サンプル 60 ヘパリンは血液の凝血時間を長くする。それは血液中の凝血因子を失活するための触媒として作用する。従って、上の結果は、未処理血漿が未処理PETサンプルを含む血漿に比べ凝血に時間がかかることを示す。これは、PETの存在が凝血時間を短縮することを示し、この材料と血漿との非生体適合性を強く示すものである。しかしながら、ヘパリンでカップリングした処理したPETサンプルに関する上の表の三行目は、純粋な血漿サンプルまたは未処理PETを含む血漿サンプルのいずれよりも長い凝血時間を明らかに有する。これらの結果は、置換、非生体分子種のグラフト化および上記非生体分子種への生体分子種(ヘパリン)の結合に関する本発明の方法に従って処理されたPETサンプルが、血漿中で生じる凝血に要する時間を実質的に長くすることを示唆している。上の図から、血漿中の未処理PETサンプルと比較して凝血時間の増加は、おおよそ４倍増大することがわかる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年４月１９日（１９９９．４．１９）【補正内容】（英文明細書第１頁第３０行から第３ａ頁までの翻訳文）この方法は、例えばポリマー分解の重大度の減少ならびにプロセスを水性媒体中で実施する可能にするための、既に存在する方法の特定の欠点を克服する(例えば、高エネルギー照射作用、光惹起、表面燃焼など)。しかしながら、ポリマーの機能付与に関する現存する方法の問題は、分解量が理論より多いことにある。さらに、処理時間が長くなる傾向にあり、通常必要な酸化剤の量はかなりの量である。その上、公知のシステムは、要求される官能基の形成を遅延する多くの副反応を含む傾向にあり、そして、副生成物がポリマー材料を妨害し、従って分解を増大させる傾向にある。上述から、ポリマー上の官能基の置換のための方法ならびに装置の必要性があることは明らかであり、ここで、ポリマー分解は減少し、反応時間がスピードアップされる。発明の要旨本発明の第1の局面に従い、本体上に機能的に修飾された表面を生成するために抽出可能な(abstractable)水素を有するポリマー材料本体を処理する方法が提供され、上記の方法は、ラジカルがポリマー中に官能基を導入するように、上記の本体の表面と水性媒体中の酸素含有ラジカルとを接触する工程を含み、上記の酸素含有ラジカルは、酸素存在下で水性媒体中の水溶性アゾ化合物を分解する結果生じる。好ましい実施態様において、ポリマーは、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリオレフィン、ビニルポリマー、ポリグリコール、ポリアルデヒド、ポリスルホン、ならびにシリコーンからなる群から選択される。このポリマーは、脂肪族であり得るか、あるいは芳香環を含み得る。好ましくは、この方法は、優先的に酸化されるか、あるいはアゾ化合物により生成されるラジカルと反応性である、任意の添加剤の非存在下で行われる。好ましくは、カチオン性界面活性剤は添加されないが、追加の酸化剤はアゾ化合物が溶解される水性媒体を通して酸素ガスを通気することによって添加され得る。ある改変において、ポリマー鎖はポリマー中に導入された官能基上にグラフト化され、このポリマー鎖は好ましくは親水性である。さらなる改変において、生体分子はグラフト化されたポリマー鎖に結合される。なおさらなる改変において、生体分子はグラフト化された官能基に直接結合され得る。機能付与されたポリマーは血液ポンプなどのような医療デバイス、あるいはコンタクトレンズのような人工器管デバイスとして作製され得る。医学的使用のために、これは洗浄されることを必要とされ得る。図面の簡単な説明図１は、活性化工程ならびにグラフト化工程を含むポリマーデバイスの活性化についての概略を示す。図２は、図１と同一のデバイス活性化工程を詳述し、これは、このシステムを通して酸素ガスが通気される工程を含む。図３は、図１と同一の活性化工程を行うための装置について詳述する。図４は、図１と同一のグラフト化工程について詳述する。図５は、アゾ化合物に関する一般式について詳述する。図６は、本発明で使用される、好ましいアゾ化合物について詳述する。図７は、本発明に従って、官能基置換に関して適切なポリマー材料の化学構造について詳述し、上記のポリマーは、ポリエチレンテレフタレート(Terylene)である。図８は、ポリマー材料上へのグラフト化に関して適切なアクリルアミドモノマーについて詳述する。図９は、図８で詳述する種類のモノマーの重合から生成されるポリマーである、ポリアクリルアミドについて詳述する。【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年５月７日（１９９９．５．７）【補正内容】請求の範囲１.本体上に機能的に修飾した表面を生成するために、オキシ-、あるいはペルオキシラジカルにより抽出可能な水素を有するポリマー材料本体を処理する方法であって、該ラジカルがポリマー中に官能基を導入するように、酸素存在下で該本体の表面と酸素含有ラジカルとを水性媒体中で接触させる工程であって、該酸素含有ラジカルにより、酸素存在下において水性媒体中の水溶性アゾ化合物を結果として分解する工程を包含する、方法。２.請求項１に記載の方法であって、前記ポリマーが、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリオレフィン、ビニルポリマー、ポリグリコール、ポリアルデヒド、ポリスルホン、あるいはシリコーンラバーである、方法。３.前記ポリマー材料の本体が医療デバイスあるいは人工器官デバイスである、請求項１または２に記載の方法。４.前記医療デバイスがコンタクトレンズ、カテーテル、脈管人工器官、血液オキシゲネーター、血液フィルター、血液透析器、血液容器あるいは人工心臓血管デバイスである、請求項３に記載の方法。５.前記アゾ化合物が40〜100℃で熱分解される、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。６.前記アゾ化合物が約70℃で熱分解される、請求項５に記載の方法。７.前記アゾ化合物が光によって分解される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。８.酸素は、酸素ガスを前記アゾ化合物が溶解される前記水性媒体に通気することによって存在する、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。９.前記アゾ化合物が4,4'-アゾビス(シアノ吉草酸)あるいは2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオンアミジン)ジヒドロクロライドである、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。１０.前記ポリマー中に導入される前記官能基上に、水溶液からポリマー鎖をグラフト化するさらなる工程を包含する、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。１１.前記官能基上にグラフト化された前記材料が水溶性ビニルモノマーから誘導される、請求項１０に記載の方法。１２.前記官能基上にグラフト化された前記材料がアクリルアミドを含む、請求項１１に記載の方法。１３.前記官能基上にグラフト化された前記材料が3-アミノプロピルメタクリルアミドをさらに含む、請求項１２に記載の方法。１４.前記グラフト化反応がセリウムイオン技術により行われる、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。１５.前記グラフト化反応が窒素ガス存在下で行われる、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。１６.前記ポリマー中に導入された官能基上への生体分子のグラフト化のさらなる工程を包含する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。１７.前記グラフト化されたポリマー鎖に生体分子を結合するさらなる工程を包含する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。１８.前記生体分子がヘパリン、ヒルジンあるいは他の薬物である、請求項１６または１７に記載の方法。１９.前記生体分子がヘパリンであり、前記結合がカップリング試薬として1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリドを使用して行われる、請求項１６に記載の方法。２０.前記修飾されたポリマー化合物を滅菌する工程をさらに含む、前述の請求項のいずれか１項に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０８Ｊ 7/12 Ａ６１Ｌ 33/00 Ａ

Claims

【特許請求の範囲】１．機能付与されたポリマーを生成する方法であって、水性媒体中のポリマーと水溶性アゾ化合物とを反応させ、酸素中心ラジカルを生成する工程であって、ここで、該ラジカルは該ポリマー上へ官能基を導入する役割を担う工程を包含する、方法。２．請求項１に記載の方法であって、前記ポリマーは、オレフィンポリマー、脂肪族ポリマー、芳香環を含むポリマー、カーボネートポリマー、ビニルポリマー、ポリウレタン、ナイロン、ポリグリコール、あるいはポリアルデヒドからなる群から選択される、方法。３．優先的に酸化されるか、あるいはアゾ化合物により生成されるラジカルに対して反応性である任意の添加剤の非存在下において行われる、請求項１に記載の方法。４．カチオン性界面活性剤が添加されない請求項１に記載の方法。５．迫加の酸化剤が添加される、請求項１に記載の方法。６．追加の酸化剤は酸素ガスである、請求項５に記載の方法。７．前記アゾ化合物は4,4'-アゾビス(シアノ吉草酸)あるいは2,2'-アゾビス(2 -メチルプロピオンアミジン)ジヒドロクロリドである、請求項１に記載の方法。８．ヘパリンのような生体分子種が前記機能付与されたポリマーに結合される、請求項１に記載の方法。９．前記機能付与されたポリマーは医療デバイスあるいは人工器官デバイスとして作製される、請求項１に記載の方法。１０．機能付与されたポリマーを生成するための装置であって、水性媒体中のポリマーと水溶性アゾ化合物とを反応させ、酸素中心ラジカルを生成するために構成され、ここで該ラジカルは該ポリマー中に官能基を導入する役割を担う、装置。１１．オレフィンポリマー、脂肪族ポリマー、芳香環を含むポリマー、カーボネートポリマー、ビニルポリマー、ポリウレタン、ナイロン、ポリグリコール、あるいはポリアルデヒドからなる群から選択される機能付与されたポリマーを生成するために構成された、請求項１０に記載の装置。１２．優先的に酸化されるかあるいはアゾ化合物によって生成される前記ラジカルに対して反応性である添加剤の非存在下で、前記機能付与されたポリマーを生成するために構成された、請求項１に記載の装置。１３．カチオン性界面活性剤の添加なしで前記機能付与されたポリマーを生成するために構成された、請求項１０に記載の装置。１４．酸化剤の添加によって機能付与されたポリマーを生成するために構成された、請求項１０に記載の装置。１５．追加の前記酸化剤は酸素ガスである、請求項１４に記載の装置。１６．前記アゾ化合物が4,4'-アゾビス(シアノ吉草酸)あるいは2,2'-アゾビス (2-メチルプロピオンアミジン)ジヒドロクロリドである、機能付与されたポリマーを生成するために構成された、請求項１０に記載の装置。１７．ヘパリンのような生体分子種を前記機能付与されたポリマーに結合させるために構成された、請求項１０に記載の装置。１８．医療デバイスあるいは人工器官デバイスとして作製されたポリマーを機能付与するために構成された、請求項１０に記載の装置。１９．医療デバイスあるいは人工器官デバイスとして作製された、オレフィンポリマー、脂肪族ポリマー、芳香環を含むポリマー、カーボネートポリマー、ビニルポリマー、ポリウレタン、ナイロン、ポリグリコール、あるいはポリアルデヒドからなる群から選択される機能付与されたポリマーを生成するための方法であって、優先的に酸化されるか、あるいはアゾ化合物によって生成されたラジカルに対して反応性である任意の添加剤の非存在下での、水性媒体中の該ポリマーと水溶性アゾ化合物とを反応させ、酸素中心ラジカルを生成する工程、および該官能基により生体分子種を該ポリマー中に導入する工程、を包含する、方法。２０．医療デバイスあるいは人工器官デバイスとして作製された、オレフィンポリマー、脂肪族ポリマー、芳香環を含むポリマー、カーボネートポリマー、ビニルポリマー、ポリウレタン、ナイロン、ポリグリコール、あるいはポリアルデヒドからなる群から選択される機能付与されたポリマーを生成するための装置であって、優先的に酸化されるか、あるいはアゾ化合物によって生成されるラジカルに対して反応性である任意の添加剤の非存在下での、水性媒体中の該ポリマーと水溶性アゾ化合物とを反応させ、酸素中心ラジカルを生成すること、および該官能基により生体分子種を該ポリマー中に導入することを包含する、装置。