CN113667173A - 一种具有磷酰胆碱抗凝表面的高分子瓣叶的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有磷酰胆碱抗凝表面的高分子瓣叶的制造方法,包括以下步骤:首先采用浸涂或者真空模压的方式将热塑性弹性体膜材料成型为高分子膜;其次,将高分子膜置于等离子体活化腔体内,系统抽真空至13~130Pa,通入活化气体至气氛组成恒定,再启动射频电源处理后,低温条件下腔体和高分子膜的表面温度为10~32℃;高分子膜经等离子体处理完毕后不从腔体取出,停止放电和通入活化气体,继续向腔体内低压通入磷酰胆碱类小分子化合物或者磷酰胆碱类聚合物的蒸汽进行气相接枝后,得到具有抗凝血表面的高分子材料;通过飞秒激光切割高分子材料得到高分子瓣叶;本发明利用低温等离子体改性高分子瓣叶,工艺简单,能耗低,具有广阔的医疗应用前景。
Description
技术领域
本申请属于医疗器械领域,具体涉及一种具有磷酰胆碱抗凝表面的高分子瓣叶的制造方法。
背景技术
随着人口老龄化社会的到来,二尖瓣和主动脉瓣病变在60岁以上人群快速增长。对于严重的瓣膜性心脏病患者,更换人工心脏瓣膜是最为有效的治疗手段。目前,从瓣膜的材料来看,商品化的瓣膜的主要分为机械瓣和生物瓣。机械瓣采用热解碳高压制造,其生命周期长(50年),但是需要外科开胸手术和终身服用抗凝药物。生物瓣的使用寿命短(5-10年),同时在术后3-6个月服用抗凝药。
随着材料技术的发展,高分子瓣目前也进入了临床,美国Foldax公司采用聚氨酯作为高分子瓣叶材料,PolyNova公司则采用高抗冲聚苯乙烯(x-SIBS)作为高分子瓣叶材料。然而,对于高分子瓣叶来说,抗凝仍然是一个需要解决的问题。同时,对于一些临床上无法使用抗凝药的病人,需要从材料的角度来解决抗凝问题。
肝素是目前临床上最常见的抗凝剂,目前通用的方法是在植入物表面涂敷肝素涂层,但是这种涂层只有短期效果。为了获得长期抗凝的效果,研究者(Biomaterials,1996,17,841-847; Biomaterials,1999,20,529-537)采用低温等离子体表面接枝聚合物(如丙烯酸,烯丙胺等),然后采用碳二亚胺(EDC)与肝素的氨基或者羧基反应来接枝肝素,肝素的接枝效率实际上取决于EDC接枝反应。低温等离子体只影响材料的表面,深度为纳米级,作为两亲性离子聚合物,磷酸胆碱(PC)具有优良的抗凝血作用。
专利CN201911199209.4公开了一种抗凝血涂层,该涂层是通过将肝素钠与聚氨酯进行接枝,然后将接枝后的聚氨酯制备成涂层液,将抗菌剂以物理共混方式添加到涂层液中,通过浸涂或喷涂方式涂覆到医用导管表面。然而,这种方案提供的抗凝血功能通过肝素钠与基体材料化学接枝反应实现,肝素钠的接枝率一般较低和肝素钠在材料表面量有限,导致抗凝血功能的效果一般。
专利CN105418953B公开了一种在医用聚氨酯材料表面修饰磷酸胆碱(PC)的方法,洁净、干燥的医用聚氨酯材料通过臭氧活化的预处理方式,在表面获得活性反应位点,再于磷酸胆碱反应溶液中进行表面接枝,得到表面修饰了磷酸胆碱的医用聚氨酯材料,利用该仿生功能化的医用聚氨酯材料,表面亲水性明显提高,且具有良好的组织相容性和血液相容性;本发明方法的工艺简单,反应条件温和、易于控制,易于进一步工业放大、进行产业化生产,但是臭氧化并不仅仅发在表面,同时也发生在材料内部,必须考虑臭氧处理会引起高分子的降解。此外,这种方法需要用到硫酸亚铁阻聚剂,阻聚剂的清洗会产生大量废水。
文献Biomaterials, 2002, 263-271则采用化学方法表面接枝2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC),引发剂硝酸铈的除去同样会产生大量的废水。
因此,如何开发一种无需其他助剂的具有抗凝血表面的高分子瓣叶及其制造方法,达到长期的抗凝效果,避免其他助剂如阻聚剂或者引发剂带来的后续工艺处理困难成为目前亟待解决的问题。
发明内容
鉴于以上和其它,本发明的目的是克服现有技术的不足。
根据在本发明应用方面的一实施例,本发明致力于开发一种具有磷酰胆碱抗凝表面的高分子瓣叶的制造方法,无需其他助剂,利用低温等离子在聚氨酯表面聚合含不饱和双键的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)单体获得表面接枝聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱)(PMPC)的具有抗凝表面的高分子瓣叶,或者直接在聚氨酯表面接枝聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱)(PMPC),此方法简单,有利于工业化产品制造。
根据本发明的一方面,一种具有磷酰胆碱抗凝表面的高分子瓣叶的制造方法,包括以下步骤:(1)采用浸涂或者真空模压的方式将热塑性弹性体膜材料成型为高分子膜;(2)将高分子膜置于等离子体活化腔体内,系统抽真空至13~130Pa,通入活化气体至气氛组成恒定,再启动射频电源处理2~8min,在低温条件下经等离子体处理后,腔体和高分子膜的表面温度为10~32℃;(3)高分子膜经等离子体处理完毕后不从腔体取出,停止放电和通入活化气体,通过低压吸入磷酰胆碱类化合物的水溶液蒸汽,然后引发气相接枝,稳定腔体压力为13~130Pa,启动射频电源处理2~8min,最后得到具有抗凝血表面的高分子材料;(4)采用飞秒激光切割高分子材料,得到高分子瓣叶。
在一个实施方式中,磷酰胆碱类小分子化合物为2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱单体(MPC)。
在另一个实施方式中,磷酰胆碱类聚合物为聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱)(PMPC)聚合物。
在一个实施方式中,溶液中MPC单体的浓度为10%-40%;蒸汽的流量为10~100mL/min。
在一个实施方式中,溶液中PMPC的浓度为10%-40%;蒸汽的流量为10~100mL/min。
在一个实施方式中,热塑性弹性体膜材料的组分包括聚氨酯、高抗冲聚苯乙烯(xSIBS)、聚(4-甲基-1-戊烯)、有机硅聚合物、聚砜、聚醚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、尼龙弹性体、聚酯、聚四氟乙烯、硅橡胶、聚醚醚酮、聚乙烯醇、聚乳酸、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、壳聚糖、胶原、丝素蛋白或纤维素中的一种或多种组合。
在一个实施方式中,射频电源放电电压为5-60V,放电功率为30~300W。
在一个实施方式中,活化气体为空气、氧气、氮气、氨气、二氧化碳中的一种或任意比例的混合物。
在一个实施方式中,具有抗凝血表面的高分子材料的厚度为0.1~10μm。
在一个实施方式中,等离子体频率为13.54~100MHz。
在一个实施方式中,高分子瓣叶的厚度为0.1~0.4mm。
在一个实施方式中,热塑性弹性体膜材料为医用聚氨酯材料,采用浸涂或真空模压的方式成型为高分子膜,然后采用低温等离子聚合,获得具有抗凝血表面的高分子膜材料,最后采用激光切割得到高分子瓣叶。
在另一个实施方式中,热塑性弹性体膜材料为高抗冲聚苯乙烯(xSIBS)材料,采用浸涂或真空模压的方式成型为高分子膜,然后采用低温等离子体聚合,获得具有抗凝血表面的高分子材料,最后采用激光切割高分子材料得到高分子瓣叶。
在一个实施方式中,浸涂采用不锈钢模具,不锈钢模具的深度为0.1-0.4mm。
在另一个实施方式中,浸涂采用不锈钢模具,不锈钢模具的深度为0.1-0.3mm。
在一个优选的实施方式中,浸涂采用不锈钢模具,不锈钢模具的深度为0.2-0.3mm。
在一个实施方式中,将医用聚氨酯材料溶于溶剂中形成溶液,将不锈钢磨具放入溶液中反复浸涂-烘干成型为高分子膜。
在一个实施方式中,热塑性弹性体溶液的浓度为2%-8%,溶剂可以是四氢呋喃(THF),1,4-二氧六环(1,4-dioxane),二甲基亚砜(DMSO),二甲基甲酰胺(DMAc),二氯甲烷,三氯甲烷中的一种或者多种混合溶剂。
在一个实施方式中,浸涂过程中的提拉速率为6-20 mm/min,烘干采用50-80oC氩气保护的条件。
在一个实施方式中,高分子瓣叶表面成功接枝PMPC,如图4a和图4b所示。
在一个实施方式中,高分子膜的最大拉伸强度为35-45Mpa,断裂伸长率为500-600%。
在另一个实施方式中,高分子膜的最大拉伸强度为30-50Mpa,断裂伸长率为500-700%。
与现有技术相比,本发明的优点在于:
1.区别于现有技术,本发明的一实施例中采用低温等离子体改性高分子膜,效果显著,工艺简单,安全无污染;首先,低温等离子体可以在高分子膜表面产生很多滞留时间很长的活性基团,并且不影响高分子膜本身的机械性能;其次,利用低温等离子体改性可以通过调整电压、功率、处理时间、活性组分气氛等来选择最佳的工作条件;最后,采用表面接枝改性的方法在高分子膜表面引入各种官能团作进一步改性,通过单体发生聚合反应对高分子膜材料进行修饰,可以很好的改善抗凝血性。
2.区别于现有技术,本发明的一实施例中低温等离子体对高分子膜材料的影响非常小,接枝只发生在表面而不影响其本体性能,处理温度在10~32℃,在聚合物生物相容性改性方面具有很好的应用前景。
3.区别于现有技术,本发明的一实施例中采用低温等离子体聚合不饱和MPC单体的方法,方法简单,无需阻聚剂或者引发剂,无需除去金属离子等后处理工艺,采用的接枝方法不改变聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(PMPC)的结构和生物活性,所以高分子材料具有很好的抗凝血性能,并且生物相容性、血液相容性得到显著提升。
附图说明
图1a为本发明实施例一中聚氨酯表面接枝MPC单体聚合前的接触角。
图1b为本发明实施例一中聚氨酯表面接枝MPC单体聚合后的接触角。
图2a本发明实施例二中聚氨酯表面接枝PMPC聚合物前的接触角。
图2b本发明实施例二中聚氨酯表面接枝PMPC聚合物后的接触角。
图3a为本发明实施例二中聚氨酯表面接枝PMPC前的血小板吸附扫描电镜图。
图3b为本发明实施例二中聚氨酯表面接枝PMPC后的血小板吸附扫描电镜图。
图4a为高分子瓣叶整体结构示意图。
图4b为高分子瓣叶表面成功接枝PMPC的剖面图。
附图中各数字所指代的部位名称如下:
1-高分子瓣叶,2-高分子膜,3-PMPC。
具体实施方式
下面结合附图与实施例对本申请作进一步详细描述。
实施例1:
本实施例提供了一种具有磷酰胆碱抗凝表面的高分子瓣叶的制造方法,包括以下步骤:(1)采用浸涂的方式将医用聚氨酯材料成型为高分子膜;(2)将高分子膜置于等离子体活化腔体内,系统抽真空至13~130Pa,通入活化气体至气氛组成恒定,再启动射频电源处理2~8min,等离子体频率为13.54~100MHz,在低温条件下经等离子体处理后,腔体和高分子膜的表面温度为10~32℃;(3)高分子膜经等离子体处理完毕后不从腔体取出,停止放电和通入活化气体,低压将磷酰胆碱类化合物溶液雾化后吸入反应腔,引发气相接枝,稳定腔体压力为13~130Pa,启动射频电源处理2~8min,最后得到具有抗凝血表面的高分子材料;(4)采用飞秒激光切割高分子材料,得到高分子瓣叶。
本实施例中,2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱单体溶液的浓度为10%-40%,其溶剂可为水、生理盐水、氯化钙溶液、PBS溶液中的一种;蒸汽的流量为10~100mL/min。
本实施例中,射频电源放电电压为5-60V,放电功率为30~300W。
本实施例中,活化气体为空气、氧气、氮气、氨气、二氧化碳中的一种或任意比例的混合物。
本实施例中,浸涂采用不锈钢模具,不锈钢模具的深度为0.2-0.3mm,长为200mm,宽为100mm。
本实施例中,将医用聚氨酯材料溶于溶剂中形成溶液,将不锈钢磨具放入溶液中反复浸涂-烘干成型为高分子膜。
本实施例中,低温等离子体处理高分子膜表面后,低压将2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱单体溶液雾化后吸入反应腔,引发气相接枝,并保持设定的气压值在13~130Pa。
本实施例中,单体溶液中溶剂可以是去离子水、生理盐水、氯化钙溶液、PBS溶液等。
本实施例中,热塑性弹性体溶液的浓度为2-8%,溶剂可以是四氢呋喃(THF),1,4-二氧六环(1,4-dioxane),二甲基亚砜(DMSO),二甲基甲酰胺(DMAc),二氯甲烷,三氯甲烷中的一种或者多种混合溶剂。
本实施例中,浸涂过程中的提拉速率为6-20 mm/min,烘干采用50-80oC氩气保护的条件。
本实施例中,具有抗凝血表面的高分子材料的厚度为0.1~10μm。
本实施例中,高分子瓣叶的厚度为0.1~0.3mm。
本实施例中,高分子膜的最大拉伸强度为35-45Mpa,断裂伸长率为500-600%。
表1是未进行处理的的聚氨酯膜和用实施例1的方法对聚氨酯膜表面处理后的活化部分凝血活酶时间(APTT)。
表1 聚氨酯膜表面未进行处理和处理后的活化部分凝血活酶时间(APTT)
兔血清 | 未处理聚氨酯膜 | 实施例1 | |
APTT(s) | 15 | 11 | 16 |
由表1中数据可知,聚氨酯膜处理前的血小板吸附严重,凝血APTT时间相对于兔血清,降低了4秒,等离子体接枝MPC后,凝血时间相对于血液延长了1秒,血小板吸附很少。结果表明,聚氨酯膜表面接枝MPC,具有抗凝血的作用。
本实施例中,如图1a和图1b所示,经过等离子体接枝聚合MPC后的高分子膜表面水接触角由疏水的110o变为亲水的70o,说明PMPC被接枝到聚氨酯表面。
实施例2:
与实施例1的不同之处在于:
本实施例中,直接采用聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱)(PMPC)聚合物水溶液,通过等离子体接枝到聚氨酯膜表面。
本实施例中,高分子膜的最大拉伸强度为35-45Mpa,断裂伸长率为500-600%。
本实施例中,如图2a和图2b所示,聚氨酯膜接枝前接触角为疏水的110o,接枝后为亲水的50o,说明聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱)(PMPC)被成功的接枝到聚氨酯膜表面。
表2是未进行处理的的聚氨酯膜和用实施例2的方法对聚氨酯膜表面处理后的活化部分凝血活酶时间(APTT)。
表2 聚氨酯膜未进行处理和进行表面处理后的活化部分凝血活酶时间(APTT)
兔血清 | 未处理聚氨酯膜 | 实施例2 | |
APTT(s) | 15 | 11 | 17 |
由表2中数据以及图3a和图3b可知,聚氨酯膜处理前的血小板吸附严重,凝血APTT时间相对于兔血清,降低了4秒,等离子体接枝PMPC后,凝血时间相对于血液延长了2秒,血小板吸附很少。结果表明,聚氨酯表面接枝PMPC,具有抗凝血的作用。
实施例3:
实施例3与实施例1大致相同,与实施例1的不同之处在于:
本实施例中,采用真空模压的方式在温度240 oC、压力100N、真空度为0.1mbar的条件下将高抗冲聚苯乙烯(xSIBS)材料成型为高分子膜。
表3是未进行处理的的高抗冲聚苯乙烯(xSIBS)膜和用实施例3的方法对高抗冲聚苯乙烯(xSIBS)膜表面处理后的活化部分凝血活酶时间(APTT)。
表3 高抗冲聚苯乙烯(xSIBS)膜未进行处理和进行表面处理后的活化部分凝血活酶时间(APTT)
兔血清 | 未处理高抗冲聚苯乙烯(xSIBS)膜 | 实施例3 | |
APTT(s) | 15 | 11 | 17 |
由表3中数据可知,高抗冲聚苯乙烯(xSIBS)膜处理前的血小板吸附严重,凝血APTT时间相对于兔血清,降低了4秒,等离子体接枝MPC后,凝血时间相对于血液延长了2秒,血小板吸附很少。结果表明,高抗冲聚苯乙烯(xSIBS)材料表面接枝MPC,具有抗凝血的作用。
本实施例中,高分子膜的最大拉伸强度为30-50Mpa,断裂伸长率为500-700%。
实施例4:
实施例4与实施例3相似,与实施例3的不同之处在于:
本实施例中,直接采用聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱)(PMPC)聚合物,通过等离子体接枝到高抗冲聚苯乙烯(xSIBS)材料成型为高分子瓣叶。
表4是未进行处理的的高抗冲聚苯乙烯(xSIBS)膜和用实施例4的方法对高抗冲聚苯乙烯(xSIBS)膜表面处理后的活化部分凝血活酶时间(APTT)。
表4 高抗冲聚苯乙烯(xSIBS)膜未进行处理和进行表面处理后的活化部分凝血活酶时间(APTT)
兔血清 | 未处理高抗冲聚苯乙烯(xSIBS)膜 | 实施例3 | |
APTT(s) | 15 | 11 | 16 |
由表4中数据可知,高抗冲聚苯乙烯(xSIBS)膜处理前的血小板吸附严重,凝血APTT时间相对于兔血清,降低了4秒,等离子体接枝PMPC后,凝血时间相对于血液延长了1秒,血小板吸附很少。结果表明,高抗冲聚苯乙烯(xSIBS)材料表面接枝PMPC,具有抗凝血的作用。
本实施例中,高分子膜的最大拉伸强度为30-50Mpa,断裂伸长率为500-700%。
以上内容仅为本申请的较佳实施例,对于本领域的普通技术人员,依据本申请的思想,在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处,本说明书内容不应理解为对本申请的限制。
Claims (9)
1.一种具有磷酰胆碱抗凝表面的高分子瓣叶的制造方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)采用浸涂或者真空模压的方式将热塑性弹性体膜材料成型为高分子膜;
(2)将所述高分子膜置于等离子体活化腔体内,系统抽真空至13~130Pa,通入活化气体至气氛组成恒定,再启动射频电源处理2~8min,在低温条件下经所述等离子体处理后,所述腔体和所述高分子膜的表面温度为10~32℃;
(3)所述高分子膜经所述等离子体处理完毕后不从所述腔体取出,停止放电和通入所述活化气体,继续向所述腔体内通入磷酰胆碱类小分子化合物或者磷酰胆碱类聚合物的蒸汽进行气相接枝,稳定所述腔体压力为13~130Pa,启动所述射频电源处理2~8min,最后得到具有抗凝血表面的高分子材料;
(4)采用飞秒激光切割所述高分子材料,得到所述高分子瓣叶。
2.根据权利要求1所述的一种具有磷酰胆碱抗凝表面的高分子瓣叶的制造方法,其特征在于:
所述磷酰胆碱类小分子化合物是饱和化合物,如甘油磷酰胆碱;或者
所述磷酰胆碱类小分子化合物是含不饱和双键的单体,如2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC);
所述磷酰胆碱类聚合物为聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱)(PMPC),其分子量为5000-100000 道尔顿。
3.根据权利要求1所述的一种具有磷酰胆碱抗凝表面的高分子瓣叶的制造方法,其特征在于:所述磷酰胆碱类小分子化合物或所述磷酰胆碱类聚合物溶液的浓度为10%-40%,其溶剂可为水、生理盐水、氯化钙溶液、PBS溶液中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种具有磷酰胆碱抗凝表面的高分子瓣叶的制造方法,其特征在于:所述热塑性弹性体膜材料的组分包括聚氨酯、高抗冲聚苯乙烯(xSIBS)、聚(4-甲基-1-戊烯)、有机硅聚合物、聚砜、聚醚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、尼龙弹性体、聚酯、聚四氟乙烯、硅橡胶、聚醚醚酮、聚乙烯醇、聚乳酸、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、壳聚糖、胶原、丝素蛋白或纤维素中的一种或多种组合。
5.根据权利要求1所述的一种具有磷酰胆碱抗凝表面的高分子瓣叶的制造方法,其特征在于:步骤(2)和步骤(3)中所述射频电源放电电压为5-60V;所述射频电源放电功率为30~300W。
6.根据权利要求1所述的一种具有磷酰胆碱抗凝表面的高分子瓣叶的制造方法,其特征在于:步骤(2)中所述活化气体为空气、氧气、氮气、氨气、二氧化碳中的一种或任意比例的混合物。
7.根据权利要求1所述的一种具有磷酰胆碱抗凝表面的高分子瓣叶的制造方法,其特征在于:具有抗凝血表面的所述高分子材料厚度为0.1~10μm。
8.根据权利要求1所述的一种具有磷酰胆碱抗凝表面的高分子瓣叶的制造方法,其特征在于:所述等离子体频率为13.54~100MHz。
9.根据权利要求1所述的一种具有磷酰胆碱抗凝表面的高分子瓣叶的制造方法,其特征在于:所述高分子瓣叶的厚度为0.1~0.4mm。
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CN115845154A (zh) * | 2022-11-28 | 2023-03-28 | 中国科学院深圳先进技术研究院 | 纳米抗菌材料与抗凝组分的组合物及其等离子体制备方法 |
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