JP2001519326A5

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Publication number: JP2001519326A5
Application number: JP2000514880A
Authority: JP
Filing date: 1998-10-01
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2018-10-01

Description

【請求項９】医薬上許容しうるキャリアと、式ＩＩ
【化２】

（式中、ｎは、０又は１であり；
Ｒ₁は、水素、塩素、フッ素及び臭素を含む群から選択され；
Ｒ₂は、水素、塩素、フッ素、臭素、メチル及びメトキシを含む群から選択され；及び
Ｒ₃は水素、塩素及びフッ素を含む群から選択され；
ここで、Ｒ₂は、Ｒ₁及びＲ₃の両方が水素でありｎが０又は１であるときメチル又はメトキシであってはならず；及び
Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、ｎが１であるとき全てが水素であってはならないことを条件とする）
の化合物と、を含むことを特徴とする医薬組成物。

（式中、ｎは、０又は１であり；
Ｒ₁は、水素、塩素、フッ素及び臭素を含む群から選択され；
Ｒ₂は、水素、塩素、フッ素、臭素、メチル及びメトキシを含む群から選択され；及び
Ｒ₃は水素、塩素及びフッ素を含む群から選択され；
ここで、Ｒ₂は、Ｒ₁及びＲ₃の両方が水素でありｎが０又は１であるときメチル又はメトキシであってはならず；及び
Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、ｎが１であるとき全てが水素であってはならないことを条件とする）
の化合物と、を含むことを特徴とする医薬組成物が提供される。

（Ｅ）−スチリル及びベンジルスルホン類は、芳香族アルデヒド類と、アリール、ベンジル、スチリルスルホニル酢酸類、フェナシルアリールスルホン類及びスルホニルアセト酢酸などの活性メチレン分子類とのクネベナゲル縮合によって調製される。その手順は、レディー（Reddy）ら［レディーら、Acta. Chim. Hung.１１５：２６９（１９８４）；レディーら、Sulfur Letters １３：８３（１９９１）；レディーら、Synthesis ３２２（１９８４）；及びレディーら、Sulfur Letters ７：４３（１９８７）］によって記述されている。これら全開示を、参照により本明細書に援用する。（Ｚ）−ベンジル及び（Ｚ）−スチリルスルホン類は、芳香族及び脂肪族チオール類のフェニルアセチレンへの求核付加、及び続くその生成物の３０％過酸化水素による酸化によって合成される。

ベンジルスルホニル及びアリールスルホニル酢酸類の調製
アリール及びベンジルスルホニル酢酸類は、（Ｅ）−スチリルアリール及び（Ｅ）−スチリルベンジルスルホン類の合成のための出発化合物である。アリールスルホニル酢酸類は、アリールスルフィン酸ナトリウムとクロロ酢酸とのアルカリ性ｐＨでの縮合によって調製しうる。同化合物類の合成の別法としては、ナトリウムアリールチオレート（sodium arylthiolate）とクロロ酢酸との縮合によって得られた生成物を酸化することが含まれる。

（Ｅ）−スチリルアリール及び（Ｅ）−ベンジルスルホン類の合成
（Ｅ）−スチリルベンジル及び（Ｅ）−スチリルベンジルスルホン類を調製するために、適当なスルホニル酢酸（例えば、１０ｍｍｏｌ）、芳香族アルデヒド（例えば１０ｍｍｏｌ）及び触媒量の酢酸中ベンジルアミン（例えば１５ｍｌ）の混合物を２〜３時間還流した。冷却した後、脱水エーテル（ドライエーテル）を加え、又反応混合物を一晩冷却した。このエーテルの溶液は、連続的に炭酸水素ナトリウム、亜硫酸水素（重亜硫酸）ナトリウムの飽和溶液、希塩酸及び最終的に水で洗浄する。硫酸ナトリウム脱水エーテル溶液をエバポレーション（気化）して、（Ｅ）−スチリルアリール又はベンジルスルホン類の固体生成物を得、これを２−プロパノール又は９５％エタノールで再結晶させることができる。

（Ｚ）−スチリルアリール及び（Ｚ）−スチリルベンジルスルホン類の合成
（Ｚ）−スチリルアリール及び（Ｚ）−スチリルベンジルスルホン類は、適当なチオール（例えば１０ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（例えば２０ｍｍｏｌ）から調製されたナトリウムアリールチオレート又はベンジルチオレートを、新たに蒸留された、メタノール中のフェニルアセチレンに加えることによって調製しうる。混合物を２４時間還流し、粉砕氷上に注ぐ。この（Ｚ）−スチリルアリール及び（Ｚ）−スチリルベンジルスルフィド類を、３０％過酸化水素で酸化し、それぞれ（Ｚ）−スチリルアリール及び（Ｚ）−スチリルベンジルスルホン類を得る。

手順１
スチリル及びベンジルアリールスルホン類合成の一般的手順
メタノール（２００ｍｌ）中の水酸化ナトリウム溶液（８ｇ、０．２ｍｏｌ）に、適当なチオフェノール又はベンジルメルカプタン（０．１ｍｏｌ）をゆっくりと加える。その後、各部分にクロロ酢酸（０．１ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２〜３時間還流する。冷却された内容物を破砕氷上に注ぎ、希塩酸（２００ｍｌ）で中和する。生成したアリール及びベンジルチオ酢酸類（０．１ｍｏｌ）を、１〜２時間の還流によって、氷酢酸（２５ｍｌ）中の３０％過酸化水素（０．１２ｍｏｌ）で酸化する。内容物を冷却した後破砕氷上に注ぐ。分離した固体を温水（熱水）から再結晶し、純粋なアリール及びベンジルスルホニル酢酸類を得る。

氷酢酸（１５ｍｌ）中の、適当なアリール又はベンジルスルホニル酢酸（０．００１ｍｏｌ）、芳香族アルデヒド（０．００１ｍｏｌ）及びベンジルアミン（１ｍｌ）を２〜３時間還流する。内容物を冷却し、脱水エーテル（５０ｍｌ）で処理する。分離した如何なる生成物も濾過によって集める。この濾液を更なるエーテルで希釈し、連続的に重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）、亜硫酸水素（重亜硫酸）ナトリウム（２０ｍｌ）の飽和溶液、希塩酸（２０ｍｌ）及び最終的に水（３５ｍｌ）で洗浄する。脱水エーテル層をエバポレーションすると、多くの場合固体を得る。しかし、幾つかの場合には、シロップ状物質分離物を与えることもあり、これは２−プロパノールにて処理することで固体化する。この化合物類の純度は、ＴＬＣ（シリカゲルＢＤＨ、ヘキサン／エチル酢酸塩３：１）によって確認した。

（Ｅ），（Ｅ）−ビス（スチリル）スルホン類は、（Ｚ）−スチリルスルホニル酢酸の代わりにスルホニルアセト酢酸が用いられ、又２倍の量の芳香族アルデヒド（２０ｍｍｏｌ）が用いられることを除いて、上述と同様の手順に従って調製する。

手順３
２−（アリールスルホニル）−１−フェニル−３−アリール−２−プロペン−１−オン（ｏｎｅ）類合成の一般手順
これらの化合物類は、異なる反応条件、溶媒及び触媒を採用する２つの方法によって合成される。

方法１：フェナシルアリールスルホン類は、無水エタノール（２００ｍｌ）中でα−ブロモアセトフェノン類（０．０５ｍｏｌ）及びアリールスルフィン酸ナトリウム類（０．０５ｍｏｌ）を６〜８時間還流することによって作成される。冷却によって分離した生成物を濾過し、水で数回洗浄し、臭化ナトリウムを除去する。その後、この生成物をエタノールから再結晶させる：フェナシル−フェニルスルホン、ｍ．ｐ．９０〜９１℃；フェナシル−ｐ−フルオロフェニルスルホン、ｍ．ｐ．１４８〜１４９℃；フェナシル−ｐ−ブロモフェニルスルホン、ｍ．ｐ．１２１〜１２２℃；フェナシル−ｐ−メトキシフェニルスルホン、ｍ．ｐ．１０４〜１０５℃；ｐ−ニトロフェナシル−フェニルスルホン、ｍ．ｐ．１３６〜１３７℃。

酢酸（１０ｍｌ）中のフェナシルアリールスルホン溶液（０．０１ｍｏｌ）を、アルアルデヒド（０．０１ｍｏｌ）及びベンジルアミン（０．０２ｍｌ）と混合し、３時間還流する。その溶液を冷却し、脱水エーテル（５０ｍｌ）を加える。このエーテル溶液を、連続的に希塩酸、水性１０％ＮａＯＨ、飽和ＮａＨＳＯ₃溶液及び水で洗浄する。脱水エーテル層をエバポレーションして固体生成物を得、これを再結晶によって精製する。

方法２：脱水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）を、窒素にてさっと流した５００ｍｌのコニカルフラスコに採る。これに、無水四塩化炭素中の塩化チタン（ＩＶ）（１１ｍｌ、０．０１ｍｏｌ）を、連続攪拌しながら滴下して加える。フラスコの内容物は、この添加過程を通して−２０℃に維持する。フェナシルアリールスルホン（０．０１ｍｏｌ）及び芳香族アルデヒド（０．０１ｍｏｌ）の混合物を反応混合物に加え、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中のピリジン（４ｍｌ、０．０４ｍｏｌ）を１時間以上かけてゆっくりと加える。内容物を１０〜１２時間攪拌し、水（５０ｍｌ）で処理し、その後エーテル（５０ｍｌ）を加える。このエーテル層を分離し、１０％水酸化ナトリウム、亜硫酸水素（重亜硫酸）ナトリウム及び塩水（ブライン）の飽和溶液１５ｍｌで洗浄する。この脱水エーテル層をエバポレーションし、２−（アリールスルホニル）−１−フェニル−３−アリール−２プロペン−１−オン類を得る。