JP2001519224A - 流体衝突熱サイクラーのための装置 - Google Patents

流体衝突熱サイクラーのための装置

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JP2001519224A JP2000514741A JP2000514741A JP2001519224A JP 2001519224 A JP2001519224 A JP 2001519224A JP 2000514741 A JP2000514741 A JP 2000514741A JP 2000514741 A JP2000514741 A JP 2000514741A JP 2001519224 A JP2001519224 A JP 2001519224A
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Abstract

(57)【要約】 少なくとも２つの温度間にて試料を熱循環させる装置が開示されている。この装置は、試料含有領域の外壁上へ流体ジェットを衝突させることにより、作動する。衝突している流体ジェットは、このジェットと試料含有領域との間で、高い熱伝達係数を与えるので、この試料含有領域は、この２つの温度間で、均一に循環される。これらのジェットと試料領域との間の熱交換速度は、層流の場合よりも相当に大きい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、試料の急速で均一な温度循環を促進するための方法および装置に関
する。さらに特定すると、本発明は、ＤＮＡ増幅を実施するための装置に関する
。
【０００２】 （背景） 多くのオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド試料または試料混合物内の
特定のＤＮＡフラグメントが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅され
る、種々の研究設定がある。例えば、マイクロタイタープレートのウェルに含有
されているＤＮＡ試料は、アレイとして、ＰＣＲ増幅できる。さらに他の設定で
は、チューブホルダーにおける異なるチューブに含有された１個またはそれ以上
のＤＮＡフラグメントの増幅産物を比較することが望まれ得る。
【０００３】 もし、これらの異なる試料に由来の増幅フラグメントを、フラグメントサイズ
または量のいずれかについて比較するなら、実質的に同じ条件下にて、各試料の
ＰＣＲ増幅を行うことが望ましい。このことは、その熱循環時間および温度だけ
でなくＰＣＲ試薬の濃度もまた、注意深く制御されて、これらの試料の全ての間
で均一でなければならないことを意味する。
【０００４】 従来、複数の構造体にて、ＰＣＲ反応を同時に実施するために、種々の装置が
使用または提案されている。典型的には、これらの装置は、マイクロタイタープ
レートのウェルに対して配置された熱ブロック、または複数の試料チューブを保
持するように設計した熱ブロックを包含する。このブロックは、次に、このブロ
ックを通して加熱流体を循環させることにより、またはこのブロックへの熱伝導
により、交互に加熱および冷却される。この型の装置では、このブロック内で熱
伝達速度および温度が一様でないために、また、このブロックとこのウェルまた
はチューブとの間の良好な熱接続を与えることが困難であるために、均一な加熱
および冷却サイクルを達成することは、困難である。
【０００５】 Ｈａｌｌｓｂｙの米国特許第５，１８７，０８４号で示されているように、試
料チューブを過ぎて、温度制御した流体（例えば、空気または水）を循環させる
こともまた、提案されている。これにより、流れている流体の温度がそのブロッ
クの温度よりも簡単に制御できるので、高い頻度で温度循環できるようになる。
しかしながら、この方法は、チューブの回りの流体流れにより、この試料チュー
ブの次に流れている流体の温度が、この試料チューブ自体の温度によって影響さ
れるので、これらの試料チューブでは、温度勾配が生じる。それゆえ、このチュ
ーブの上流部分ではチューブに隣接した流体流れは、このチューブの下流部分で
チューブに隣接した流体流れとは異なる温度である。さらに、この流体がこれら
のチューブに衝突する場所での熱伝達が、この流体流れがこれらのチューブを通
り過ぎる場所での熱伝達とは異なるので、この試料チューブ内にて、温度勾配が
生じる。
【０００６】 （発明の要旨） 本発明は、少なくとも２つの温度間で複数の試料を熱循環させるための装置を
包含する。これらの試料の各々は、アレイ内の複数の試料領域の１領域で保持さ
れている。このアレイ内の試料領域の各々は、外部熱交換壁拡張部（ｏｕｔｅｒ
ｈｅａｔ−ｅｘｃｈａｎｇｅ ｗａｌｌ ｅｘｐａｎｓｅ）を規定している。
この装置は、選択した第一および第二温度で加圧流体を供給するソースを包含す
る。この装置はまた、このアレイを支持するように適合された構造体を含有する
チャンバを包含する。このチャンバは、マニホルドを包含し、これは、この加圧
流体を受容し、そしてこのアレイがこの支持構造体により保持されるとき、この
試料壁拡張部に対して向けられ、そして実質的に垂直である、複数の流体ジェッ
トとしてこの流体を分配する。この壁拡張部に衝突している加圧流体は、これら
の流体ジェットと試料との間で、実質的に均一な熱交換を作り出す。この装置は
また、出口を包含し、これは、これらの流体ジェットに由来の流体をこのチャン
バから排出するためにある。
【０００７】 １局面では、この装置は、試料領域（例えば、複数の試料ウェルを有するマイ
クロタイタープレート、またはチューブホルダーで保持された複数のチューブ）
のアレイを包含する。代替局面では、この装置は、このアレイと共に使用するの
に適合されている。
【０００８】 本発明の上述の局面および多数の他の局面は、種々の図面と関連して、以下の
好ましい実施態様の詳細な説明を読むと、さらに充分に明らかとなる。
【０００９】 （好ましい実施態様の説明） 本発明は、試料のアレイの温度を均一に変えるのに使用される高性能熱循環装
置である。本発明の１用途には、ＰＣＲ増幅用途がある。
【００１０】 図１は、少なくとも２つの温度間で試料を熱循環するための熱循環装置（これ
は、全体参照番号１００で示されている）を図示している。熱循環装置１００は
、複数の試料領域を有するアレイ１０１と共に使用するように、設計されている
。アレイ１０１は、図２に関連して、引き続いて記述されている。熱循環装置１
００は、閉鎖ループ流体チャンバ１０３を包含し、これは、加圧流体１０５を循
環させる。閉鎖ループ流体チャンバ１０３は、この流体を含有するために、密封
されている。加圧流体１０５は、ソース１０７により、加圧される。ソース１０
７はまた、加圧流体１０５の温度を調節する。加圧流体１０５は、マニホルド１
０９（これは、衝突プレート１１１を包含する）に入る。マニホルド１０９では
、加圧流体１０５は、衝突プレート１１１に均一に分配される。アレイ１０１は
、構造体１１３により、閉鎖ループ流体チャンバ１０３で支持されている。
【００１１】 加圧流体１０５は、衝突プレート１１１の穴を通って流れて、流体ジェット１
１５（これは、衝突プレート１１１から上へ向かって伸長している矢印により、
示される）を作り、これは、外部熱交換壁拡張部１１７に衝突する。流体ジェッ
ト１１５が外部熱交換壁拡張部１１７に衝突した後、これらのジェットを形成し
た使用済み流体は、出口１１９へと流れて通り、ソース１０７へと流体ループを
完結する。ソース１０７では、この使用済み流体は、再度、加圧され、そして加
熱または冷却される。ソース１０７は、当該技術分野でよく知られている方法を
用いて、制御ユニット１２１により制御されて、加圧流体１０５の温度および圧
力を調節する。
【００１２】 ソース１０７は、この使用済み流体を圧縮するためのインペラー（図示せず）
を含有する。それはまた、この使用済み流体を加熱および冷却するための機構（
図示せず）も含有する。このインペラーは、温度制御した使用済み流体を充分に
混合するように、この加熱／冷却機構の後に位置づけられている。それゆえ、加
圧流体１０５は、熱勾配を有しない。加圧流体１０５の温度勾配をさらに最小化
するために、マニホルド１０９の壁は、断熱できる。
【００１３】 ある実施態様では、衝突プレート１１１は、マニホルド１０９の残りの部分か
ら取り除かれ、そして異なる形状のプレートで置き換えることができる。他の実
施態様では、衝突プレート１１１は、マニホルド１０９により形成される。さら
に、ある実施態様は、加圧流体１０５を濾過するために、衝突プレート１１１の
前に、マニホルド１０９内に無菌フィルター１２３を有し得る。
【００１４】 図２は、全体参照番号１２４で示すように、図１のアレイ１０１の拡大部を図
示している。この図では、アレイ１０１は、マイクロタイタープレートである。
マイクロタイタープレート１０１は、複数の試料１２７をそれぞれ保持するため
の複数のウェル１２５（試料領域）を有する。複数のウェル１２５の各々は、ウ
ェル底面１２９を有する。この実施態様では、複数のウェル１２５の各々のウェ
ル底面１２９は、図１の熱循環装置１００の外部熱交換壁拡張部１１７を構成す
る。平坦な衝突プレート１１１中の開口部は、流体ジェット１１５を発生させる
。流体ジェット１１５の各々は、その特定の流体ジェットに付随したウェル底面
１２９に衝突する。それゆえ、ウェル底面１２９は、その各個の流体ジェット（
単数または複数）の温度に（熱的に）密接に連関している。
【００１５】 外部熱交換壁拡張部１１７に衝突した流体ジェット１１５に由来の使用済み流
体１３１は、他の複数のウェル１２５を過ぎて出口１１９へと、層流様式で流れ
る。層流流体と表面との間の熱伝達は、直接衝突している流体と表面との間の熱
伝達よりも数倍少ないので、この使用済み流体の温度は、他の複数のウェル１２
５の温度に影響を与えない。衝突している流体ジェットからこの表面への熱伝達
もまた、使用済み流体１３１が充分に発達した乱流でこの表面を過ぎて流れると
きでさえ、この表面と使用済み流体１３１との間の熱伝達よりも著しく大きい。
それゆえ、複数のウェル１２５の各々は、同じ温度を有し、複数のウェル１２５
のいずれの２個間でも、著しい温度勾配はない。
【００１６】 閉鎖ループ流体チャンバ１０３は、マイクロタイタープレート１０１の頂部が
この流体に晒されないように、マイクロタイタープレート１０１により、閉鎖さ
れる。マイクロタイタープレート１０１は、構造体１１３（これは、流体を通さ
ないプレートシール１３３を包含する）により、閉鎖ループ流体チャンバ１０３
上に保持される。流体を通さないプレートシール１３３は、この流体がこのチャ
ンバから漏れないように、マイクロタイタープレート１０１と閉鎖ループ流体チ
ャンバ１０３との間の界面を密封する。マイクロタイタープレート１０１は、こ
の流体に完全には浸されないので、複数のウェル１２５の頂部は、開いたままで
あるか、または安価なキャップを付けて閉じた状態にされ得る。当業者は、もし
、複数のウェル１２５が、この流体に対して密封されているなら、マイクロタイ
タープレート１０１は、この流体内に浸けることができることを理解する。
【００１７】 流体ジェット１１５の各々は、加圧流体１０５を衝突プレート１１１の開口部
（例えば、オリフィス、成形ノズル、または成形スロット）に通すことにより、
形成される。衝突プレート１１１は、一定距離（これは、この流体の用途および
所望の圧力低下に依存して、流体ジェット１１５の幅の２倍〜１０倍のオーダー
である）で、外部熱交換壁拡張部１１７から分離されている。加圧流体１０５の
圧力は、この開口部により形成された流体ジェット１１５が、ウェル底面１２９
に到達して、ウェル底面１２９で完全な乱流を形成するような程度である。ウェ
ル底面１２９に衝突している流体ジェット１１５の熱伝達効率は、このインペラ
ーに加えられる出力の関数である。流体ジェット１１５を形成する開口部の形状
は、円形である必要はない。当業者は、１個より多い流体ジェット１１５が特定
のウェル底面１２９に向けられ得ることを理解する。逆に、このウェル底面間の
温度勾配が許容範囲内にとどまる限り、流体ジェット１１５の１個だけを複数の
ウェル表面に衝突するように向けてもよい。
【００１８】 さらに、当業者は、衝突プレート１１１が、マニホルド１０９から取り外され
るように作成でき、またはマニホルド１０９の一部として形成できることを理解
する。図２で示した実施態様では、衝突プレート１１１は、マニホルド１０９か
ら取り外し可能であり、得られた界面は、流体を通さないマニホルドシール１３
５により、密封される。
【００１９】 図３は、少なくとも２つの温度間でチューブ内に保持された試料を熱循環する
ための熱循環装置（これは、全体参照番号３００で示されている）を図示してい
る。熱循環装置３００は、この試料領域として複数のチューブを用いるチューブ
アレイ３０１と共に使用するように、設計されている。チューブアレイ３０１は
、図４に関連して、引き続いて記述されている。熱循環装置３００は、閉鎖ルー
プ流体チャンバ３０３を包含し、これは、加圧流体３０５を循環させる。閉鎖ル
ープ流体チャンバ３０３は、この流体を含有するために、密封されている。加圧
流体３０５は、ソース３０７により、加圧されている。ソース３０７はまた、加
圧流体３０５の温度を調節する。加圧流体３０５は、マニホルド３０９（これは
、成形衝突プレート３１１を包含する）に入る。チューブアレイ３０１は、チュ
ーブアレイ３０１内のチューブの各々が成形衝突プレート３１１により形成され
たポケット（これは、図４に関連して示されており、引き続いて記述されている
）へと伸長するように、構造体３１３により、閉鎖ループ流体チャンバ３０３で
支持されている。加圧流体３０５は、マニホルド３０９により、成形衝突プレー
ト３１１に均一に分配される。加圧流体３０５は、成形衝突プレート３１１の穴
を通って流れて、流体ジェット（これは、図４に関連して示されており、引き続
いて記述されている）を作る。これらの流体ジェットを形成した使用済み流体は
、出口３１５へと流れて通り、ソース３０７へと流体ループを完結する。ソース
３０７では、この使用済み流体は、再度、加圧され、そして加熱または冷却され
る。ソース３０７は、当該技術分野でよく知られている方法を用いて、制御ユニ
ット３１７により制御されて、加圧流体３０５の温度および圧力を調節する。
【００２０】 ある実施態様は、加圧流体３０５を濾過するために、成形衝突プレート３１１
の前に、マニホルド３０９内に無菌フィルター３１９を有し得る。
【００２１】 ソース３０７は、この使用済み流体を圧縮するためのインペラー（図示せず）
を含有する。それはまた、この使用済み流体を加熱および冷却するための機構（
図示せず）も含有する。このインペラーは、加圧流体３０５が熱勾配を有しない
ように、この使用済み流体を充分に混合する。このインペラーは、温度制御した
使用済み流体を充分に混合するように、この加熱／冷却機構の後に位置づけられ
ている。それゆえ、加圧流体３０５は、熱勾配を有しない。加圧流体３０５の温
度勾配をさらに最小化するために、マニホルド３０９の壁は、断熱できる。
【００２２】 図４は、全体参照番号３２０で示すように、図３のチューブアレイ３０１の拡
大部を図示しており、これは、チューブアレイ３０１内の複数のチューブ３２３
を強固に保持する支持プレート３２１を包含する。図示した実施態様では、複数
のチューブ３２３の各々は、支持プレート３２１で成形されている。当業者は、
例えば、ネジ接続の使用により、複数のチューブ３２３の各々を支持プレート３
２１に強固に装着するための他の方法が存在することを理解する。
【００２３】 複数のチューブ３２３の各々は、細長試料保持部分３２７を有し、これは、成
形衝突プレート３１１により形成された複数のポケット３２９の１個へと伸長し
ている。複数のポケット３２９の各々は、１個またはそれ以上の開口部３３１を
有し、その各々は、加圧流体３０５から流体ジェット３３３を形成し、これは、
細長試料保持部分３２７の表面から約９０度で、複数のチューブ３２３の１個の
細長試料保持部分３２７に衝突する。細長試料保持部分３２７の外側は、この外
部熱交換壁拡張部である。この外部熱交換壁拡張部に衝突している流体ジェット
３３３は、流体ジェット３３３とこの外部熱交換壁拡張部との間で、効率的に熱
伝達する。複数のチューブ３２３の各々は、試料３２５を保持しており、これは
、流体ジェット３３３の温度に依存して、少なくとも２つの温度間で循環される
。流体ジェット３３３に由来の使用済み流体３３７は、複数のポケット３２９の
各々から流れ出し、そして複数のチューブ３２３の試料非保持部分を過ぎて、層
流様式で流れる。層流の熱伝達係数は、衝突している流体の熱伝達係数よりもず
っと小さいので、この使用済み流体は、他のチューブに保持されている試料の温
度に影響を与えない。衝突している流体ジェットからこの表面への熱伝達もまた
、使用済み流体３３７が充分に発達した乱流でこの表面を過ぎて流れるときでさ
え、この表面と使用済み流体３３７との間の熱伝達よりも著しく大きい。この流
体ジェットは、ジェット寸法を有する。この流体ジェットの直径は、使用する流
体および所望の圧力低下に依存して、０．５ｍｍ〜約２ｍｍの範囲である。細長
試料保持部分３２７は、一定距離（これは、このジェット直径の２倍〜１０倍の
オーダーである）で、複数のポケット３２９の１個の壁から分離されている。
【００２４】 上述のことから、もし、複数のチューブ３２３が確実に閉じられるなら、チュ
ーブアレイ３０１は、この流体内に完全に浸けることができることが分かる。さ
らに、当業者は、成形衝突プレート３１１が、マニホルド３０９から取り外され
るように作成でき、またはマニホルド３０９の一部として形成できることを理解
する。図３で示した実施態様では、成形衝突プレート３１１は、マニホルド３０
９の一部として形成されている。当業者は、ある実施態様では、このマニホルド
上で、異なる衝突プレートを交換可能にできることを理解する。これにより、こ
の装置は、本明細書中で記述したもの以外のアレイ設計に適合可能となる。
【００２５】 上述のことから、この装置は、この試料アレイなしで提供でき、また、この装
置は、既存のチューブ、マイクロタイタープレート、または他の類似の試料保持
機構とともに使用できることが分かる。この熱伝達は、表面に衝突している流体
ジェットの結果であるので、当業者はまた、熱ブロックと試料容器との間で高度
な熱密封を形成しなくてもよいことを理解する。それゆえ、この壁拡張部は、不
定形であり得、機械的な接触熱伝導経路には依存しない。また、本発明は、上で
記述したもの以外の多くの衝突ジェット設計を考慮していることも分かる。特に
、限定しないが、本発明は、マイクロタイタープレートの両側に衝突しているジ
ェットを、閉鎖試料容器の蓋、およびケイ素をミクロ機械加工したウェルまたは
プラスチックを打ち抜いたウェルに適用することを考慮している。
【００２６】 本発明で最も一般的に使用される流体は、気体（例えば、空気）、および高熱
容量液体（例えば、水）である。液体は、より小さな幾何学的アレイを使用する
とき、または急速な温度傾斜速度（ｒａｍｐ ｒａｔｅ）を有するとき、好まし
い流体である。さらに、もし、圧縮可能気体が膨張するにつれて冷却するとき、
この流体ジェットの温度が臨界であり、そしてこの温度制御機構がこの冷却を考
慮していないなら、圧縮不能液体は、好まれ得る。
【００２７】 上述のことから、本発明は、以下の利点を有することが分かる： １．これらの試料領域間での温度勾配をなくすための、この流体と各試料領域
との間の直接熱伝達。
【００２８】 ２．この熱交換表面に対して実質的に９０度で衝突している流体ジェットは、
この表面と流体との間で、この熱交換表面に隣接する層流流体よりも急速で効率
的な熱伝達を与える。衝突しているジェットに由来の使用済み流体は、このよう
な層流で他の試料領域を過ぎて流れるので、他の試料領域は、この使用済み流体
の温度により影響されない。それゆえ、このアレイ内の試料領域間の温度勾配を
低くする。
【００２９】 ３．別個の試料領域（例えば、複数のウェルまたはチューブ）間での正確に制
御された均一な熱循環を可能にする。これにより、実質的に同じ条件下にて別個
の試料のＰＣＲ増幅が可能になる。
【００３０】 本発明は、現在好ましい実施態様によって記述されているものの、当業者は、
本発明の範囲から逸脱することなく、種々の改良および変更がなされ得ることを
理解する。従って、本発明の範囲は、本明細書中で述べた特定の発明実施態様に
限定されず、添付の特許請求の範囲およびその等価物によってのみ、規定される
べきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明に１実施態様に従って、試料のアレイを熱循環させるための装
置を図示している。
【図２】 図２は、図１の装置で使用される衝突プレート、付随した構造体およびマイク
ロタイタープレートの断片拡大図である。
【図３】 図３は、本発明に１実施態様に従って、チューブ内の試料のアレイを熱循環さ
せるための装置を図示している。
【図４】 図４は、図３の装置で使用される成形衝突プレート、付随した構造体およびチ
ューブアレイの断片拡大図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シゲウラ， ジョン アメリカ合衆国 カリフォルニア 94539, フレモント， ローリーン ドライブ 126 (72)発明者 ウッデンバーグ， ティモシー エム. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94019, ハーフ ムーン ベイ， ブリッジポー ト ドライブ 360 Ｆターム(参考） 4B024 AA11 AA19 CA01 HA11 4B029 AA23 BB20 CC01 4B063 QQ42 QS11 QS25 QS39 4G057 AD01 AD11

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 各試料がアレイ内の複数の試料領域の１領域で保持されるよ
    うに、少なくとも２つの異なる温度間で複数の試料を熱循環させるための装置で
    あって、各試料領域は、外部熱交換壁拡張部を規定しており、該装置は、以下を
    包含する： 選択した第一および第二温度で加圧流体を供給するためのソース；および 以下を含有するチャンバ： （ａ）支持構造体であって、該支持構造体は、該アレイを支持するように、適
    合されている； （ｂ）マニホルドであって、該マニホルドは、該加圧流体を受容するため、お
    よび該アレイが該支持構造体により保持されるとき、該壁拡張部に対して向けら
    れ、そして実質的に垂直である、複数の流体ジェットとして該流体を分配して、
    該流体ジェットと該試料との間で、実質的に均一な熱交換を発生させるためにあ
    る；および （ｃ）出口であって、該出口は、該流体ジェットに由来の該流体を該チャンバ
    から発散させるためにある、 を包含する、装置。
  2. 【請求項２】 前記試料領域が、マイクロタイタープレート内の複数のウェ
    ルとして設けられており、各ウェルが、前記壁拡張部を規定する底面を有し、こ
    こで、該プレートが前記支持構造体により保持されるとき、前記流体ジェットが
    、該底面に衝突する、請求項１に記載の装置。
  3. 【請求項３】 前記試料領域が、複数のチューブとして設けられており、各
    チューブが、細長試料保持部分を有し、該細長試料保持部分が、前記壁拡張部の
    １個を規定しており、そして 前記マニホルドが、複数のポケットを有し、該ポケットの各々が、流体ジェッ
    トを囲んで該チューブの１個の該壁拡張部上へと分配するように、適合されてい
    る、請求項１に記載の装置。
  4. 【請求項４】 さらに、流体再循環手段を包含し、該流体再循環手段が、前
    記出口を前記ソースに接続してその間で前記流体を再循環させる、請求項１に記
    載の装置。
  5. 【請求項５】 さらに、前記流体を濾過するための無菌フィルターを包含す
    る、請求項４に記載の装置。
  6. 【請求項６】 前記支持構造体が、該支持構造体と前記アレイとの間で流体
    を通さないシールを形成するように、適合されている、請求項１に記載の装置。
  7. 【請求項７】 前記加圧流体が、液体である、前出の請求項のいずれかに記
    載の装置。
  8. 【請求項８】 前記加圧流体が、気体である、請求項１〜６のいずれか１項
    に記載の装置。
  9. 【請求項９】 少なくとも２つの異なる温度間で複数の試料を循環させる方
    法であって、前出の請求項のいずれかに記載の装置に複数の試料を配置すること
    、および前記流体ジェットの温度を少なくとも２つの異なる温度間で循環させる
    ことを包含する、方法。
  10. 【請求項１０】 前記試料が、ポリヌクレオチドである、請求項９に記載の
    方法。
  11. 【請求項１１】 ポリメラーゼ連鎖反応を行うための、請求項１〜８のいず
    れか１項に記載の装置の使用。
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