JP2001518447A - 生ウイルスワクチン用組換えヒト血清アルブミン含有安定剤 - Google Patents

生ウイルスワクチン用組換えヒト血清アルブミン含有安定剤

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Abstract

(57)【要約】 例えば、水痘帯状疱疹、麻疹、おたふくかぜ及び風疹の生ウイルスを含む生ウイルスワクチンの安定性を改良するための組成物を提供する。改良した安定剤は、１成分として１〜１００ｇ／ｌの組換えヒト血清アルブミン（ｒＨＡ）を含有する水溶液である。生ウイルスワクチン及び前記安定剤を含有する生ウイルスワクチンの製造方法をも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、水痘帯状疱疹、麻疹、おたふくかぜ及び風疹ウイルスを個々にまた
は組合わせて含むワクチンを含めた生ウイルスワクチンに対する安定剤における
組換えヒト血清アルブミンの使用に関する。
【０００２】 （発明の背景） 水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）は、水痘及び帯状疱疹（帯状ヘルペス）を引
き起こすヘルペスウイルスの１つである。水痘は、ＶＺＶに対する抗体も細胞性
免疫も持たないヒトで伝染性の高い病気である。人口の９０％以上のヒトが生ま
れてから２０年の間にＶＺＶに触れる。免疫抑制されていない小児の場合、水痘
の特徴は軽度〜中程度の発熱並びに斑丘疹性及び小嚢性病巣の発現である。これ
らの病変は最初顔及び体幹に現れ、通常３〜５日続く。免疫抑制されていない小
児では通常重大な問題ではないが、ＶＺＶを原因とする疾患は免疫抑制された小
児及び大人にとって非常に脅威である。多くの場合、ＶＺＶは後根神経節細胞に
潜伏するようになる。慢性的な疼痛状態の帯状ヘルペスは、ＶＺＶが潜伏状態か
ら再活性化したときに生ずる。
【０００３】 麻疹ウイルスはモルビリウイルス属に属するマイナス鎖ＲＮＡウイルスである
。麻疹ウイルスはヒト宿主内で感染しやすく、感染宿主が咳やくしゃみをするこ
とにより広まる。このウイルスは血流に入って、体内に広がり、リンパ球様組織
を冒す。感染期間は約６〜７日間に続き、その後発疹が現れ、発疹はその後約２
〜３日間続く。接触してから約１０日間熱と倦怠感の前兆症状が現れる。その後
、痰の絡んだ咳、鼻感冒、結膜炎及び場合により羞明の症状が出る。発疹が現れ
る約２日前にコプリック斑が現れる。感染の最もひどい段階では、患者は頭痛、
腹痛、嘔吐、下痢及び／または筋肉痛を訴えることがある。
【０００４】 おたふくかぜウイルスはパラミクソウイルス属に属するマイナス鎖ＲＮＡウイ
ルスである。おたふくかぜウイルスの潜伏期間は通常１７〜２１日であるが、８
〜３７日にも及び得る。感染し、気道で増殖後、ウイルスは血流に入り、いろい
ろな体組織に全身的に広がる。おたふくかぜの特徴的な症状は耳下腺及び場合に
より他の唾液腺の腫脹と圧通である。腫脹が現れる前、患者は顎の後及び耳の直
ぐ下に痛みを感じ、その痛みが顎を押したり動かすと増すと感じる。より重い症
例では、食欲不振、頭痛、嘔吐、筋肉痛及び高熱のような前兆症状が現れること
がある。
【０００５】 風疹ウイルスはプラス鎖ＲＮＡウイルスであり、風疹を引き起こすトガウイル
ス科の単一メンバーである。風疹ウイルスは通常感染飛沫が空気感染して広がる
。不顕性：顕性な病気が約２：１の比率で、多くの風疹感染は無症状である。風
疹ウイルスの潜伏期間は１４〜２１日であり、アデノパシー、発疹及び低い熱の
特徴的なパターンを示す。妊娠初期に風疹にかかると、しばしば胎児が感染し、
この感染は慢性的であり得、先天性風疹症候群（ＣＲＳ）として公知の病気のス
ペクトルを生じ得る。
【０００６】 水痘帯状風疹、麻疹、おたふくかぜ及び風疹ウイルスにより引き起こされる病
気を予防することが強く望まれており、これらのウイルスに対する生ウイルスワ
クチンが現在市販されている。例えば、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．製Ｖ
ＡＲＩＶＡＸ（登録商標）は水痘帯状風疹ウイルスに対するワクチンである。Ｍ
ｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．製の別のワクチンＭ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩ
は麻疹、おたふくかぜ及び風疹ウイルスを含む生ワクチンである。
【０００７】 ＶＡＲＩＶＡＸ（登録商標）やＭ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩのような生ウイル
スワクチンを製造、使用する際の１つの問題は、これらのワクチンに含まれてい
るウイルスが不安定になりがちなことである。例えば、無細胞生水痘帯状疱疹ウ
イルス（ＶＺＶ）は、ワクチン中に通常使用されている生ウイルスの中で最も不
安定なものの１つである。ＶＺＶの不安定性は、ワクチン製剤中に存在するウイ
ルス及び細胞培養から採取したウイルスや長期間貯蔵用にウイルスを凍結乾燥す
るために使用する手段にも当てはまる（Ｂｅｎｎｅｔｔら，Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｓｔａｎｄ．，７４：２１５−２１１（１９９１））。この不安定性の
ために、他の生ウイルスワクチンと同様にＶＺＶワクチンはたとえ凍結乾燥され
るとしても安定化物質と混合されなければならない。例えば、米国特許第４，３
３８，３３５号明細書、米国特許第４，１４７，７７２号明細書及びＨｏｗｅｌ
ｌ ＆ Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，１８：６５６−
６６２（１９８３）参照。ＶＺＶに対する安定剤の改良は高く望まれている。な
ぜならば、安定剤が改良されると、ＶＺＶが組織培養物からより効率的に採取さ
れ、ＶＺＶワクチンがより長く且つより都合よく貯蔵され得るからである。前記
改良安定剤が他の生ウイルスに対しても有用であることが判明したならば、該安
定剤は更に望ましいことである。
【０００８】 ワクチン安定剤は、低温貯蔵または凍結乾燥後の貯蔵中のワクチン安定性を高
めるためにワクチン組成物に添加される化学物質として当業界で公知である。
【０００９】 １つの化学安定剤はＳＰＧＡと呼ばれ、Ｂｏｖａｒｎｉｃｋら，Ｊ．Ｂａｃｔ
．５９：５０９−５２２（１９５０）に記載されている。ＳＰＧＡは、１リッタ
ーあたり、０．２１８Ｍ スクロース（７４．６２ｇ）、０．００３７６Ｍ Ｋ
Ｈ２ＰＯ４（０．５２ｇ）、０．００７１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４（１．２５ｇ）、０
．００４９Ｍ グルタミン酸カリウム（０．９１２ｇ）及び１％血清アルブミン
（１０ｇ）を含有する。
【００１０】 米国特許第３，７８３，０９８号明細書には、グルタミン酸モノカリウムをグ
ルタミン酸モノナトリウムに置換したＳＰＧＡの修正が記載されている。また、
スクロースの全部もしくは一部の代わりにでんぷん水解物、例えばグルコースま
たはデキストロースを使用してもよい。最後に、米国特許第３，９１５，７９４
号明細書に記載されているようにアルブミンの全部もしくは一部をカゼインまた
はＰＶＰで置換してもよい。
【００１１】 米国特許第４，０００，２５６号明細書には、滅菌蒸留水１リッターあたり、
７４．６２ｇのスクロース、０．４５ｇのＫＨ２ＰＯ４、１．３５ｇのＫ２ＨＰ
Ｏ４、０．９５６ｇのＬ−グルタミン酸モノナトリウム及び４０ｍｌの２５％ヒ
ト血清アルブミン溶液を含有するＳＰＧＡ安定剤が記載されている。
【００１２】 一般に、ＳＰＧＡ安定剤は、約２〜約１０％の特定の糖（例えば、スクロース
）、約０．０５〜約０．３％の一塩基性及び／または二塩基性リン酸アルカリ金
属塩（例えば、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４またはＮａ２ＨＰ
Ｏ４）、約０．０５〜約０．２％のグルタミン酸アルカリ金属塩（例えば、グル
タミン酸ナトリウムまたはカリウム）、及び約０．５〜約２％の血清アルブミン
（例えば、ウシ血清アルブミンまたはヒト血清アルブミン）を含有する。
【００１３】 当業界で公知の別の化学安定剤は、水解ゼラチン、Ｍｅｄｉｕｍ Ｏ及びソル
ビトールを含有する。この化学安定剤は米国特許第４，１４７，７７２号明細書
に記載されており、約３．５％の水解ゼラチン、３．５％ソルビトール、１．０
％のＭｅｄｉｕｍ Ｏに加えて少量の重炭酸ナトリウム及びフェノールレッドを
含有する。
【００１４】 米国特許第４，２７３，７６２号明細書には、米国特許第４，１４７，７７２
号明細書に記載されている安定剤に修正を加えたワクチン安定剤が記載されてい
る。この安定剤は米国特許第４，１４７，７７２号明細書に記載されている成分
に加えて少量の、特にシステイン、グルタチオン、アスコルビン酸及びビタミン
Ａを含有するＤＰＧ溶液を含有する。
【００１５】 凍結乾燥及び貯蔵中のウイルス安定性を向上させるために、生ウイルスワクチ
ン用安定剤は通常高濃度の糖、例えばスクロース、マンニトールまたはソルビト
ールを必要とする。更に、ウイルスバルクは組織培地中に比較的高濃度の塩を含
有する。こうした高濃度の糖及び塩のために、ワクチン製剤の凍結乾燥は困難と
なっている。１つの問題は、凍結乾燥するとワクチン製剤が物理的に崩壊する恐
れがあることである。崩壊温度を上げるために、デキストラン、非組換えヒト血
清アルブミン（ＨＳＡ）や水解及び非水解ゼラチンのようなポリマー添加剤がワ
クチンに添加されてきた。ＨＳＡやゼラチンの場合、これらの物質が危険にさら
されているヒトまたは動物から誘導されている場合には当該物質を配合すること
により安全性が潜在的に懸念される。前記添加剤は必ずしもウイルスを不活化に
対して安定化させない。前記添加剤は、凍結乾燥及びその後の固体状態での貯蔵
中に凍結乾燥した物質の物理的崩壊を防止するのに役立つ。従って、不活化に対
して生ウイルスを直接安定化させるだけでなく、凍結乾燥状態のワクチン製剤を
物理的崩壊から保護する安定剤を開発することが有利である。
【００１６】 （発明の要旨） 本発明は、生ウイルス、例えば水痘帯状疱疹、麻疹、おたふくかぜ及び風疹の
生ウイルスを含む生ウイルスワクチンの安定性を改良するための組成物を提供す
る。前記の改良安定剤は、組換えヒト血清アルブミン（ｒＨＡ）を一成分として
含有する。前記組成物中にｒＨＡを配合すると、液体及び固体状態のワクチンの
安定性が向上し、ワクチン製剤のためにウイルス採取中の収率が増加する。ｒＨ
Ａを使用すると、動物起源物質、例えば非組換えヒト血清アルブミンまたはゼラ
チンを含有しないワクチン安定剤が製造され得る。
【００１７】 ｒＨＡを含有する改良安定剤は、水痘帯状疱疹、麻疹、おたふくかぜまたは風
疹ウイルスを個々にまたは組合わせて含むワクチンを製造するために使用するこ
とができる。従って、本発明は、水痘帯状疱疹、麻疹、おたふくかぜまたは風疹
ウイルスを個々にまたは組合わせて含み、ｒＨＡをも含有するワクチンを提供す
る。
【００１８】 生ウイルス及びｒＨＡを含有するワクチンの製造方法をも提供する。
【００１９】 （発明の詳細な説明） 本発明は、生ウイルスワクチンに対する改良安定剤である組成物に関する。前
記の改良安定剤では、非水解もしくは水解ゼラチンや非組換えヒト血清アルブミ
ン（ＨＳＡ）のような従来の安定剤中の成分が組換えヒト血清アルブミン（ｒＨ
Ａ）で置換されている。本発明は、前記改良安定剤を含有するワクチンをも提供
する。
【００２０】 本発明によれば、ｒＨＡが（水解ゼラチンと比較して）生ウイルスを不活化に
対して安定化させ、凍結乾燥ワクチンの崩壊に対して高い保護効果を与えること
が判明したことで、ゼラチンまたはＨＳＡのような上記成分を含有する従来の安
定剤を使用した場合に比べて大きな改良を示す。
【００２１】 ｒＨＡとＨＳＡが化学的に大きく異なっているので、ＨＳＡをｒＨＡで置換さ
れ得ることは予期できなかった。例えば、ｒＨＡは、グリケーション、脂質含量
及び結合リガンドの点で血清から精製したＨＳＡ中に認められる化学的不均一性
を持たない（例えば、Ｄａｙら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５４：５９５−
５９７（１９７９）参照）。ＨＳＡ製剤は、ｒＨＡ中には低レベルでしか存在し
ないアルブミンダイマー及び高次オリゴマーをも含有している（例えば、Ｄｏｄ
ｓｗｏｒｔｈら，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２４：
１７１−１７６（１９９６）参照）。このように、ｒＨＡはＨＳＡとは大きく異
なり、かなり明確なタンパク質である。更に、ｒＨＡをワクチン安定剤に配合す
る前に凍結乾燥状態でのｒＨＡの凝集に関連する公知の問題を解決しなければな
らなかった（例えば、Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｏら，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌ．，
１３：４９３−４９６（１９９５）参照）。
【００２２】 本発明は、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、麻疹ウイルス、おたふくかぜウ
イルス及び風疹ウイルスを含む生ウイルスワクチンを安定化させるための組成物
を包含し、前記組成物は０．１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．５〜５．０
％（ｗ／ｖ）、より好ましくは１．０〜３．０％（ｗ／ｖ）の組換えヒト血清ア
ルブミン（ｒＨＡ）を含有する水溶液からなる。特に好ましい実施態様では、前
記組成物は２．５％（ｗ／ｖ）のｒＨＡを含有する。特定実施態様では、前記組
成物はゼラチンもＨＳＡも含有しない。
【００２３】 特定実施態様では、前記組成物は、溶液１リッターあたり、２５ｇのｒＨＡ、
０．１６ｇの塩化カリウム、０．１６ｇの一塩基性リン酸カリウム、６．４ｇの
塩化ナトリウム、０．９１ｇの二塩基性リン酸ナトリウム、１．０ｇのＬ−グル
タミン酸ナトリウム、５０．０ｇのスクロース、残部として水を含有する。
【００２４】 ｐＨはＮａＯＨで７．０に調節される。
【００２５】 ｒＨＡを、例えば１００ｍｌの２５％（ｗ／ｖ）ｒＨＡ溶液のようなｒＨＡ溶
液を用いて供給することが好都合である。“ｒＨＡ溶液”は、ｒＨＡ１グラムあ
たり０．１６ｍｍｏｌのオクタノエート及び１リッターあたり１５ｍｇのＴＷＥ
ＥＮ（登録商標）８０をも含み得るｒＨＡ水溶液を指す。
【００２６】 当業者は認識しているように、上記溶液の各成分の組成は若干変更され得る。
例えば、スクロース組成は約２０〜９０ｇ／ｌの範囲であり得る。リン酸塩は、
約０．５〜３ｇ／ｌの総リン酸濃度の一塩基性リン酸カリウム及び二塩基性リン
酸ナトリウムとして、またＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４または
Ｎａ２ＨＰＯ４のような他の一塩基性及び／または二塩基性リン酸アルカリ金属
塩として供給され得る。Ｌ−グルタミン酸塩は、約０．５〜２ｇ／ｌのグルタミ
ン酸ナトリウムまたはグルタミン酸カリウムのようなグルタミン酸アルカリ金属
塩により供給され得る。塩素濃度は若干変更可能であり、塩化ナトリウムまたは
塩化カリウムの各種組合せとして供給され得る。勿論、上記したように、ｒＨＡ
濃度も同様である。上記安定剤中のスクロースを他の糖及び糖アルコール、例え
ばラクトース、グルコース、フルクトース、ソルビトールまたはマンニトールで
置換してもよい。
【００２７】 従って、本発明は、１〜１００ｇ／ｌ、好ましくは５〜５０ｇ／ｌ、より好ま
しくは１０〜３０ｇ／ｌの組換えヒト血清アルブミン（ｒＨＡ）、２０〜９０ｇ
／ｌの糖または糖アルコール（例えば、スクロース、ソルビトール、ラクトース
、グルコース、フルクトースまたはマンニトール）、０．５〜３ｇ／ｌの総リン
酸濃度の一塩基性及び／または二塩基性リン酸アルカリ金属塩（例えば、ＫＨ２ ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４またはＮａ２ＨＰＯ４）、０．５〜２ｇ
／ｌのグルタミン酸アルカリ金属塩（例えば、グルタミン酸ナトリウムまたはカ
リウム）、及び４〜１０ｇ／ｌの総塩素濃度を与える塩化ナトリウムと塩化カリ
ウムの組合せを含有する安定剤を包含する。
【００２８】 特定実施態様では、本発明は、溶液１リッターあたり、５〜５０ｇのｒＨＡ、
０．０５〜０．３ｇの塩化カリウム、０．０５〜０．３ｇの一塩基性リン酸カリ
ウム、４〜１０ｇの塩化ナトリウム、０．５〜２ｇの二塩基性リン酸ナトリウム
、０．５〜２ｇのＬ−グルタミン酸ナトリウムまたはＬ−グルタミン酸カリウム
、２０〜９０ｇのスクロース、ソルビトール、ラクトース、グルコース、フルク
トースまたはマンニトール、残部として水を含有する安定剤を包含する。
【００２９】 ｐＨはＮａＯＨで７．０に調節される。
【００３０】 関連実施態様において、上記安定剤は０．１〜２ｇ／ｌのＥＤＴＡをも含み得
る。例えば、本発明は、１リッターあたり、２５ｇのｒＨＡ、０．１６ｇの塩化
カリウム、０．１６ｇの一塩基性リン酸カリウム、８．０ｇの塩化ナトリウム、
１．１５ｇの二塩基性リン酸ナトリウム、５０．０ｇのスクロース、０．３ｇの
ＥＤＴＡトリナトリウム塩、残部として水を含有する組成物を包含する。
【００３１】 ｐＨはＮａＯＨで７．０に調節される。
【００３２】 別の実施態様では、本発明は、溶液１リッターあたり、２６．７５ｇのｒＨＡ
、５６．８ｇのソルビトール、７５．０ｍｌの１Ｍ リン酸ナトリウム（ｐＨ６
．２）、残部として組織培養培地を含有する安定剤を包含する。
【００３３】 ｐＨはリン酸緩衝液で調節され、最終ｐＨを６．５〜６．８とする。
【００３４】 「組織培養培地」は、アミノ酸類、ビタミン類、無機塩類及び他の成分を含み
得る。各種培地、例えばＭｅｄｉｕｍ １９９またはＭｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅ
ｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｉｇｉｅｓ
カタログ、１９９７，ｐ．１−５３）を使用することができる。組織培養培地は
、少量の重炭酸ナトリウム、ネオマイシン、または細胞増殖及び一体性を維持す
るために使用される他の成分を含有していてもよい。
【００３５】 直ぐ上に記載した安定剤中のｒＨＡ濃度は１〜１００ｇ／ｌの範囲で変更され
得、好ましくは５〜５０ｇ／ｌ、より好ましくは１０〜３０ｇ／ｌである。ソル
ビトールは２０〜９０ｇ／ｌの範囲で存在し得る。スクロースは場合により７０
ｇ／ｌまで存在する。
【００３６】 別の実施態様では、本発明は、溶液１リッターあたり、０．１〜１０％濃度の
ｒＨＡ、５０μｇ／ｌのネオマイシン、２ｍＭ Ｌ−グルタミン及び２５％ Ｓ
ＰＧを含有するＭｅｄｉｕｍ １９９を含有する安定剤を提供する。なお、ＳＰ
Ｇはアルブミンを含有しない（下記する）ＳＰＧＡである。
【００３７】 直ぐ上に記載した安定剤の特定実施態様において、ｒＨＡは０．５〜５％の濃
度で存在する。別の実施態様では、ｒＨＡは１〜３％の濃度で存在する。
【００３８】 本発明は、多くの従来の安定剤中に存在するＨＳＡ、ウシ血清アルブミンまた
はゼラチンに代えてｒＨＡを使用することにより形成される安定剤を包含する。
例えば、米国特許第４，３３８，３３５号明細書は、滅菌蒸留水中に、重量／容
量基準で、約２〜１０％の糖（例えば、スクロース）、約０．０５〜０．３％の
一塩基性及び／または二塩基性リン酸アルカリ金属塩（例えば、ＫＨ２ＰＯ４、
Ｋ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４またはＮａ２ＨＰＯ４）、約０．０５〜０．２％
のグルタミン酸アルカリ金属塩（例えば、グルタミン酸ナトリウムまたはカリウ
ム）、及び約０．５〜２％のウシ血清アルブミンまたはＨＳＡを含有する安定剤
を開示している。
【００３９】 従って、本発明は、滅菌蒸留水中に、重量／容量基準で、約２〜１０％の糖（
例えば、スクロース）、約０．０５〜０．３％の一塩基性及び／または二塩基性
リン酸アルカリ金属塩（例えば、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４ またはＮａ２ＨＰＯ４）、約０．０５〜０．２％のグルタミン酸アルカリ金属塩
（例えば、グルタミン酸ナトリウムまたはカリウム）、及び約０．５〜２％のｒ
ＨＡを含有する生ウイルス用安定剤を提供する。
【００４０】 ｒＨＡは、従来技術に記載されている多くの生ウイルスワクチン及び安定剤中
のポリマー、ＨＳＡまたはゼラチンに代えて使用することができる。例えば、欧
州特許出願第２５２０５９号明細書に記載されている組成物中のカゼイン水解物
及びデキストランをｒＨＡで置換することができる。欧州特許出願第３５３１０
８号明細書に記載されている組成物中のＨＳＡをｒＨＡで置換することができる
。米国特許第４，９８５，２４４号明細書に記載されている組成物中のゼラチン
をｒＨＡで置換することができる。米国特許第３，９１５，７９４号明細書に記
載されている組成物中のカゼインまたはＰＶＰをｒＨＡで置換することができる
。
【００４１】 Ｂｏｖａｒｎｉｃｋら，Ｊ．Ｂａｃｔ．，５９：５０９−５２２（１９５０）
には、１リッターあたり、７４．６２ｇのスクロース、０．５２ｇのＫＨ２ＰＯ ４ 、１．２５ｇのＫ２ＨＰＯ４、０．９１２ｇのＬ−グルタミン酸カリウム及び
１０ｇのウシ血清アルブミンを含有する、ＳＰＧＡとして公知の安定剤が記載さ
れている。
【００４２】 従って、本発明は、１リッターあたり、７４．６２ｇのスクロース、０．５２
ｇのＫＨ２ＰＯ４、１．２５ｇのＫ２ＨＰＯ４、０．９１２ｇのＬ−グルタミン
酸カリウム及び１０ｇのｒＨＡを含有する生ウイルス用安定剤を提供する。
【００４３】 上記した安定剤中のＬ−グルタミン酸カリウムをＬ−グルタミン酸ナトリウム
で置換することができる。また、スクロースの一部または全部をスターチ水解物
、例えばグルコースまたはデキストリンで置換することができる。
【００４４】 米国特許第４，０００，２５６号明細書には、１リッターあたり、７４．６２
ｇのスクロース、０．４５ｇのＫＨ２ＰＯ４、１．３５ｇのＫ２ＨＰＯ４、０．
９５６ｇのＬ−グルタミン酸モノナトリウム及び１０ｇのＨＳＡを含有する、Ｓ
ＰＧＡを修正した安定剤が記載されている。
【００４５】 従って、本発明は、１リッターあたり、７４．６２ｇのスクロース、０．４５
ｇのＫＨ２ＰＯ４、１．３５ｇのＫ２ＨＰＯ４、０．９５６ｇのＬ−グルタミン
酸モノナトリウム及び１０ｇのｒＨＡを含有する生ウイルス用安定剤を提供する
。
【００４６】 当業界で公知の別の化学安定剤は水解ゼラチン、Ｍｅｄｉｕｍ Ｏ及びソルビ
トールを含有する。この化学安定剤は米国特許第４，１４７，７７２号明細書に
記載されており、約３．５％の水解ゼラチン、３．５％のソルビトール、１．０
％のＭｅｄｉｕｍ Ｏに加えて、少量の重炭酸ナトリウム及びフェノールレッド
を含有する。本発明によれば、前記安定剤中の３．５％の水解ゼラチンを３．５
％のｒＨＡで置換して改良安定剤を形成することができる。
【００４７】 米国特許第４，１４７，７７２号明細書に記載されているワクチン安定剤を修
正したワクチン安定剤は米国特許第４，２７３，７６２号明細書に記載されてい
る。この安定剤は、米国特許第４，１４７，７７２号明細書に記載されている成
分に加えて、少量の、特にシステイン、グルタチオン、アスコルビン酸及びビタ
ミンＡを含有するＤＰＧ溶液を含有する。米国特許第４，２７３，７６２号明細
書に記載されている安定剤は、水解ゼラチンをｒＨＡで置換することにより改良
することができる。
【００４８】 本発明は、米国仮特許出願第６０／０３３，５６５号明細書に記載されている
安定剤中のＨＳＡまたは水解ゼラチンをｒＨＡで置換することにより形成した安
定剤を包含する。従って、本発明は、約１５〜約９０ｇ／ｌの炭素数６の多価ア
ルコール（非限定的な例に、ソルビトール、マンニトール及びズルシトールが含
まれる）、約１０〜約７０ｇ／ｌの二糖（非限定的な例に、スクロース、ラクト
ース、マルトースまたはトレハロースが含まれる）、約１〜１００ｇ／ｌ、好ま
しくは約５〜５０ｇ／ｌ、より好ましくは約１０〜３０ｇ／ｌのｒＨＡ、及びｐ
Ｈを６．０〜７．０に調節する量の生理学的に活性な緩衝液を含有する安定剤を
包含する。
【００４９】 特定実施態様では、上記安定剤は、約１５〜約９０ｇ／ｌの炭素数６の多価ア
ルコールとしてのソルビトール、約１０〜約７０ｇ／ｌの二糖としてのスクロー
スを含有する。
【００５０】 別の実施態様では、上記安定剤は、最高約１０ｇ／ｌ、好ましくは約１〜約６
ｇ／ｌの塩化ナトリウム、最高約１．５ｇ／ｌ、好ましくは約０．２〜約１．２
ｇ／ｌの重炭酸ナトリウム、及びインビトロで細胞増殖を促進する栄養培地であ
る細胞培養培地（非限定的な例に、Ｓｏｌｕｔｉｏｎ １９９、Ｍｅｄｉｕｍ
Ｔ、Ｍｅｄｉｕｍ Ｏ、ダルベッコ変法イーグル培地、最少必須培地及び基礎イ
ーグル培地が含まれる）を含有する。好ましい培地成分は生物学的に有効な量の
Ｍｅｄｉｕｍ Ｏ、Ｍｅｄｉｕｍ Ｔ及びＳｏｌｕｔｉｏｎ １９９を含有する
。上記安定剤中の他の成分には、生物学的に活性な量の抗生物質（例えば、ネオ
マイシン）及びｐＨ指示薬（例えば、フェノールレッド）が挙げられるが、これ
らに限定されない。
【００５１】 本発明は、ｇ／ｌ基準で表１に示す組成を有する安定剤Ｓ１〜Ｓ１２をも包含
する。
【００５２】
【表１】 表１にリストした安定剤中の重炭酸塩及びクエン酸塩は都合よい形態で供給さ
れ得る。
【００５３】 本発明は、本発明の上記安定剤中に生ウイルス、例えば水痘帯状疱疹ウイルス
（ＶＺＶ）、麻疹ウイルス、おたふくかぜウイルスまたは風疹ウイルスを個々に
または１つ以上の他の生ウイルスと組合わせて含むワクチンを包含する。特定実
施態様では、前記ワクチンはＶＺＶ、麻疹、おたふくかぜ及び風疹からなる群か
ら選択される生ウイルスを含む。別の実施態様では、前記ワクチンは麻疹、おた
ふくかぜ及び風疹ウイルスを含む。別の実施態様では、前記ワクチンはＶＺＶ、
麻疹、おたふくかぜ及び風疹ウイルスを含む。他のウイルスも本発明の安定剤と
一緒に使用することができる。従って、本発明は、上記した本発明の安定剤中に
インフルエンザ、ポリオ、肝炎、１型単純ヘルペスまたは２型単純ヘルペスウイ
ルス、ロタウイルス、またはその組合せを含むワクチンを包含する。
【００５４】 ワクチン中のｒＨＡの濃度は０．１〜１０％（ｗ／ｖ）の範囲であり得、好ま
しくは０．５〜５．０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは１．０〜３．０％（ｗ／ｖ
）である。特定の好ましい実施態様では、前記ワクチンは２．５％（ｗ／ｖ）の
ｒＨＡを含有する。特定実施態様では、前記ワクチンはゼラチンもＨＳＡも含有
しない。従って、特定実施態様において、本発明はＶＺＶ、麻疹、おたふくかぜ
及び風疹からなる群から選択される少なくとも１つの生ウイルス及び０．１〜１
０％（ｗ／ｖ）のｒＨＡを含有するワクチンを提供する。別の実施態様では、本
発明はＶＺＶ、麻疹、おたふくかぜ及び風疹からなる群から選択される少なくと
も１つの生ウイルス及び０．５〜５％（ｗ／ｖ）のｒＨＡを含有するワクチンを
提供する。別の実施態様では、本発明はＶＺＶ、麻疹、おたふくかぜ及び風疹か
らなる群から選択される少なくとも１つの生ウイルス及び１．０〜３．０％（ｗ
／ｖ）のｒＨＡを含有するワクチンを提供する。別の実施態様では、本発明はＶ
ＺＶ、麻疹、おたふくかぜ及び風疹からなる群から選択される少なくとも１つの
生ウイルス及び２．５％（ｗ／ｖ）のｒＨＡを含有するワクチンを提供する。
【００５５】 本発明はまた、水痘帯状疱疹ウイルス、麻疹ウイルス、おたふくかぜウイルス
及び風疹ウイルスからなる群から選択される少なくとも１つの生ウイルス、１〜
１００ｇ／ｌ、好ましくは５〜５０ｇ／ｌ、より好ましくは１０〜３０ｇ／ｌ、
最も好ましくは２５ｇ／ｌの濃度の組換えヒト血清アルブミン、２０〜９０ｇ／
ｌの糖または糖アルコール、０．５〜３ｇ／ｌの総リン酸濃度の一塩基性及び／
または二塩基性リン酸アルカリ金属塩、０．５〜２ｇ／ｌのグルタミン酸アルカ
リ金属塩、及び４〜１０ｇ／ｌの総塩素濃度を与える塩化ナトリウムと塩化カリ
ウムの組合せを含有するワクチンを包含する。
【００５６】 本発明はまた、水痘帯状疱疹ウイルス、麻疹ウイルス、おたふくかぜウイルス
及び風疹ウイルスからなる群から選択される少なくとも１つの生ウイルス、１〜
１００ｇ／ｌ、好ましくは５〜５０ｇ／ｌ、より好ましくは１０〜３０ｇ／ｌ、
最も好ましくは２５ｇ／ｌの濃度の組換えヒト血清アルブミンを含有し、更に１
リッターあたり、０．０５〜０．３ｇの塩化カリウム、０．０５〜０．３ｇの一
塩基性リン酸カリウム、４〜１０ｇの塩化ナトリウム、０．５〜２ｇの二塩基性
リン酸ナトリウム、０．５〜２ｇのＬ−グルタミン酸ナトリウムまたはＬ−グル
タミン酸カリウム、２０〜９０ｇのスクロース、ソルビトール、ラクトース、グ
ルコース、フルクトースまたはマンニトールを含有するワクチンを包含する。
【００５７】 本発明はまた、水痘帯状疱疹ウイルス、麻疹ウイルス、おたふくかぜウイルス
及び風疹ウイルスからなる群から選択される少なくとも１つの生ウイルス、１〜
１００ｇ／ｌ、好ましくは５〜５０ｇ／ｌ、より好ましくは１０〜３０ｇ／ｌ、
最も好ましくは２５ｇ／ｌの濃度の組換えヒト血清アルブミンを含有し、更に１
リッターあたり、０．１６ｇの塩化カリウム、０．１６ｇの一塩基性リン酸カリ
ウム、６．４ｇの塩化ナトリウム、０．９１ｇの二塩基性リン酸ナトリウム、１
．０ｇのＬ−グルタミン酸ナトリウム、５０．０ｇのスクロースを含有するワク
チンを包含する。
【００５８】 本発明はまた、水痘帯状疱疹ウイルス、麻疹ウイルス、おたふくかぜウイルス
及び風疹ウイルスからなる群から選択される少なくとも１つの生ウイルス、１〜
１００ｇ／ｌ、好ましくは５〜５０ｇ／ｌ、より好ましくは１０〜３０ｇ／ｌ、
最も好ましくは２５ｇ／ｌの濃度の組換えヒト血清アルブミンを含有し、更に、
１リッターあたり、２０〜９０ｇ／ｌのソルビトール、０〜７０ｇ／ｌのスクロ
ース、６５〜８５ｍｌの１Ｍ リン酸ナトリウム（ｐＨ６．２）、及び組織培養
培地を含有するワクチンを包含する。
【００５９】 本発明はまた、水痘帯状疱疹ウイルス、麻疹ウイルス、おたふくかぜウイルス
及び風疹ウイルスからなる群から選択される少なくとも１つの生ウイルス、１〜
１００ｇ／ｌ、好ましくは５〜５０ｇ／ｌ、より好ましくは１０〜３０ｇ／ｌ、
最も好ましくは２５ｇ／ｌの濃度の組換えヒト血清アルブミンを含有し、更に、
１リッターあたり、５６．８ｇ／ｌのソルビトール、７５．０ｍｌの１Ｍ リン
酸ナトリウム（ｐＨ６．２）、及び残部として組織培養培地を含有するワクチン
を包含する。
【００６０】 上記したワクチンは、当業界で公知の方法により凍結乾燥することにより改良
された安定性を有する凍結乾燥ワクチンを提供することができる。
【００６１】 本発明はまた、最終ワクチン組成物を製造するために、本発明の安定剤の１つ
に本来存在しないウイルスを本発明の安定剤の１つと混合した生ウイルスワクチ
ンを包含する。最終ワクチン組成物を製造するために混合されるウイルス製剤と
安定剤の比率（容量／容量基準で）は、通常約１：１００〜１：１である。好ま
しい比率は１：２０、より好ましくは１：１０、最も好ましくは１：３であるが
、１：２または１：１の比率も考えられる。従って、生ウイルスストックが存在
するどんな溶液であっても、有利には前記ストックを上記した比率に従って本発
明の安定剤の１つと混合してワクチン製剤を製造することができる。
【００６２】 従って、本発明は、生ウイルス製剤を安定剤に基づいて０．１〜１０％（ｗ／
ｖ）の濃度のｒＨＡを含有する安定剤と約１：１００〜１：１、好ましくは１：
２０、１：１０または１：３のウイルス対安定剤の比率で混合して製造した生ウ
イルスワクチン、及び生ウイルスワクチンの製造方法をも包含する。
【００６３】 特定実施態様では、安定剤はＨＳＡも、水解もしくは非水解ゼラチンも含有し
ない。
【００６４】 特定実施態様では、生ウイルスはＶＺＶ、麻疹、おたふくかぜ及び風疹からな
る群から選択される。
【００６５】 特定実施態様では、安定剤は０．５〜５％（ｗ／ｖ）のｒＨＡを含有する。別
の実施態様では、安定剤は１〜３％（ｗ／ｖ）のｒＨＡを含有する。別の実施態
様では、安定剤は２．５％（ｗ／ｖ）のｒＨＡを含有する。
【００６６】 上記したようにウイルス製剤を本発明の安定剤と混合後、こうして形成された
ワクチンを当業界で公知の方法により凍結乾燥して改良された安定性を有する凍
結乾燥ワクチンを提供することができる。
【００６７】 ＶＺＶは、水痘の急性期の小児の丘疹状疹から分離され得る。こうして分離さ
れたＶＺＶをインビトロで適当な細胞系において複数回経代培養して生弱毒化ウ
イルスを産生し、細胞から採取し、ワクチンを製造するために使用する。これは
、例えば米国特許第４，０００，２５６号明細書、同第４，９５２，６７４号明
細書、同第５，３６０，７３６号明細書に記載されている方法に従って実施され
得る。混合ワクチンを製造するためにＶＺＶと他のウイルスを混合する方法は当
業界で公知である。例えば、ＶＺＶ、麻疹、おたふくかぜ及び風疹の４種混合ワ
クチンを記載している米国特許第５，０２４，８３６号明細書を参照されたい。
本発明では、細胞系からＶＺＶを採取し、ＶＺＶワクチンを製造する上記した従
来方法の安定剤中のＨＳＡ、ウシ血清アルブミンまたはゼラチンの代わりにｒＨ
Ａを使用する。特に、本明細書に詳記しているように、本発明はＭＲＣ−５細胞
からＶＺＶを採取するために使用される安定剤中のｒＨＡの使用を包含する。
【００６８】 ＶＺＶ製剤の力価の測定方法は当業界で公知である。例えば、Ｋｒａｈら，Ｊ
．Ｖｉｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２７：３１９−３２６（１９９０）を参照された
い。ここには、ＶＺＶ感染に対して感受性のＭＲＣ−５細胞を能動複製状態、す
なわち細胞の集密度が約５０〜８０％の点まで培養することを含有する方法が記
載されている。次いで、ＶＺＶを最少容量で細胞単層上に重層し、細胞に付着さ
せ、次いで追加の増殖培地を添加する。数日間増殖後、細胞をタンパク質染料に
接触させ、透明な部分、すなわちプラークをカウントする。
【００６９】 ＶＺＶの場合のように、麻疹、おたふくかぜ及び風疹ウイルスの力価を単離及
び測定する方法は当業界で公知である。
【００７０】 「水解ゼラチン」は、分子量が約３，０００の部分水解ゼラチンを生ずるよう
に部分加水分解したゼラチンを指す。このゼラチン加水分解物はゼラチンとほぼ
同一のアミノ酸組成を有する。ゲルを形成するが冷水に溶解しないゼラチンとは
異なり、水解ゼラチンはゲルを形成しないが、冷水及びミルクやオレンジジュー
スのような他の一般的な液体には溶解する。最高約１０％の水解ゼラチンを含有
する水溶液は粘度を殆ど上昇させない。約１０％濃度を超えると、粘度は次第に
上昇する。約５０％濃度では、溶液はかなり粘性である。水解ゼラチンの典型的
なアミノ酸組成は当業界で公知である。部分加水分解したゼラチンは、多数の市
販源、例えばＤｙｎａｇｅｌの商標で販売されている市販品から入手可能である
。部分加水分解したゼラチンは、ゼラチンをパパイン、キモパパイン及びブロメ
リンのようなタンパク分解酵素を用いる酵素加水分解により得ることもできる。
但し、他の公知の加水分解手段、例えば酸加水分解を使用することも可能である
。
【００７１】 「ＭＥＭ」は、Ｇｉｂｃｏ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓカタログ（
１９９７）の１〜５７ページに記載されている組織培養培地である。
【００７２】 本発明を更に示すために下記非限定的実施例を提示する。
【００７３】 実施例１ 組換えヒト血清アルブミンは、水痘帯状疱疹単独または他のウイルスとの組合せ
をいろいろな温度において各種時間に亘り安定化する。
【００７４】 ４℃での安定性 水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）単独（ＶＡＲＩＶＡＸ（登録商標））または
麻疹、おたふくかぜ及び風疹生ウイルスとの組合せ（Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）Ｉ
Ｉ−ＶＺＶ）の４℃での安定性を、組換えヒト血清アルブミン（ｒＨＡ）を含有
するもしくは含有しない安定剤中で試験した。ＶＡＲＩＶＡＸ（登録商標）は、
Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ニュージャージー州
モントバーレに所在のＭｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ）の１９９７年版の
１８０７〜１８１０ページに記載されている現在認可されているＶＺＶワクチン
である。Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩ−ＶＺＶは、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉ
ｎｃ．が現在製造している（下記する）ＰＧＳ安定剤中にＶＺＶ及びＭ−Ｍ−Ｒ
（登録商標）ＩＩを含む４種混合ワクチンである。Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩ
は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ニュージャージ
ー州モントバーレに所在のＭｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ）の１９９７年
版の１７３０〜１７３２ページに記載されている麻疹、おたふくかぜ及び風疹ウ
イルスを含有する生ワクチンである。
【００７５】 ＥＤＴＡを含有する安定剤ＰＧＳは当業界で公知であり、複数の文献（例えば
、Ｋｏｙａｍａ，Ｋ．及びＯｓａｍｅ，Ｊ．，Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｌｉｖｅ
ｖａｃｃｉｎｅ，欧州特許出願公開第５６８７２６号明細書（１９９３））に
記載されている。
【００７６】 ＰＧＳは、１リッターあたり、２５ｇの水解ゼラチン、０．１６ｇの塩化カリ
ウム、０．１６ｇの一塩基性リン酸カリウム、６．４ｇの塩化ナトリウム、０．
９１ｇの二塩基性リン酸ナトリウム、１．０ｇのＬ−グルタミン酸ナトリウム、
５０．０ｇのスクロース、残部として水を含有する。
【００７７】 ｒＨＡ含有安定剤として、ＰＧＳ中の水解ゼラチンを等重量のｒＨＡで置換し
て安定剤Ｐ（ｒＨＡ）Ｓを形成した。従って、Ｐ（ｒＨＡ）Ｓの組成は、１リッ
ターあたり、１００ｍｌの２５％（ｗ／ｖ）ｒＨＡ溶液、０．１６ｇの塩化カリ
ウム、０．１６ｇの一塩基性リン酸カリウム、６．４ｇの塩化ナトリウム、０．
９１ｇの二塩基性リン酸ナトリウム、１．０ｇのＬ−グルタミン酸ナトリウム、
５０．０ｇのスクロース、残部の水である。
【００７８】 Ｐ（ｒＨＡ）Ｓ中のｒＨＡの濃度は２．５％（ｗ／ｖ）、すなわち２５ｇ／ｌ
である。
【００７９】 ＶＺＶ感染ＭＲＣ−５細胞を両安定剤［ＰＧＳ及びＰ（ｒＨＡ）Ｓ］中で採取
し、音波処理し、清澄化し、次いでＶＡＲＩＶＡＸ（登録商標）のように単独で
、またはＭＭＲＩＩ（登録商標）−ＶＺＶのように麻疹、おたふくかぜ及び風疹
ウイルスと組合わせて凍結乾燥した。その後、凍結乾燥したウイルス製剤を４℃
で３ヶ月間インキュベートした。
【００８０】 インキュベート後、ＶＺＶウイルス力価を、Ｋｒａｈら，Ｊ．Ｖｉｏｌ．Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ ２７：３１９（１９９０）に記載されているようにして測定した。
結果を表２に記載し、記載した時間において残存しているパーセント（ＰＦＵ／
ｍｌ）として表す。表２から、安定剤中にゼラチンではなくｒＨＡを配合したと
き４℃で２時間または３時間インキュベート後のウイルスの力価は同等であるか
或いは高いことが分かる。
【００８１】
【表２】
【００８２】 ３０℃での安定性 ＶＺＶ単独（ＶＡＲＩＶＡＸ（登録商標））または麻疹、おたふくかぜ及び風
疹生ウイルスとの組合せ（Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩ−ＶＺＶ）の凍結乾燥物
の３０℃での安定性を、ｒＨＡを含有するもしくは含有しない安定剤中で試験し
た。ｒＨＡ非含有安定剤として、ＰＧＳＥを使用した。ＰＧＳＥは、１リッター
あたり、２５．０ｇの水解ゼラチン、０．１６ｇの塩化カリウム、０．１６ｇの
一塩基性リン酸カリウム、８．０ｇの塩化ナトリウム、１．１５ｇの二塩基性リ
ン酸ナトリウム、５０．０ｇのスクロース、０．３ｇのＥＤＴＡトリナトリウム
塩、残部として水を含有する。
【００８３】 ｒＨＡ含有安定剤として、ＰＧＳＥの水解ゼラチンを等重量のｒＨＡで置換し
て安定剤Ｐ（ｒＨＡ）ＳＥを形成した。従って、Ｐ（ｒＨＡ）ＳＥの組成は、１
リッターあたり、１００ｍｌの２５％（ｗ／ｖ）ｒＨＡ溶液、０．１６ｇの塩化
カリウム、０．１６ｇの一塩基性リン酸カリウム、８．０ｇの塩化ナトリウム、
１．１５ｇの二塩基性リン酸ナトリウム、５０．０ｇのスクロース、０．３ｇの
ＥＤＴＡトリナトリウム塩、残部の水である。
【００８４】 Ｐ（ｒＨＡ）ＳＥ中のｒＨＡ濃度は２．５％（ｗ／ｖ）、すなわち２５ｇ／ｌ
である。
【００８５】 上記した４℃で実施した安定性試験と同様にして、ＶＺＶをＶＡＲＩＶＡＸ（
登録商標）として単独でまたはＭ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩ−ＶＺＶとして麻疹
、おたふくかぜ及び風疹ウイルスとの混合物をＰＧＳＥまたはＰ（ｒＨＡ）ＳＥ
のいずれかにおいて３０℃で１週間インキュベートした。ＶＺＶ単独もＰＧＳＥ
またはＰ（ｒＨＡ）ＳＥのいずれかにおいて３０℃で１週間インキュベートした
。
【００８６】 インキュベート後、ウイルス力価を上記と同様にして測定した。結果を表３に
示す。データは、３０℃で１週間後に残存するＶＺＶのパーセント（ＰＦＵ／ｍ
ｌ）として表している。表３から、試験したいずれのケースでも安定剤中にゼラ
センよりもｒＨＡを配合した方が３０℃で１週間インキュベート後のウイルスの
力価が高いことが分かる。
【００８７】
【表３】
【００８８】 ３７℃での安定性 凍結乾燥したＶＺＶ（ＶＡＲＩＶＡＸ（登録商標）として）の３７℃での安定
性をｒＨＡを含有するもしくは含有しない安定剤中で試験した。ｒＨＡ非含有安
定剤として、ＰＧＳを使用した。ＰＧＳは上記した通りである。ｒＨＡ含有安定
剤として、Ｐ（ｒＨＡ）Ｓを使用した。Ｐ（ｒＨＡ）Ｓは上記した通りである。
【００８９】 上記した４℃及び３０℃で実施した安定性試験と同様にして、ＶＺＶをＰＧＳ
またはＰ（ｒＨＡ）Ｓのいずれかにおいて３７℃で１週間インキュベートした。
【００９０】 インキュベート後、ウイルス力価を上記と同様にして測定した。結果を表４に
示す。データは、３７℃で１週間後に残存するＶＺＶのパーセント（ＰＦＵ／ｍ
ｌ）として表している。表４から、安定剤中にゼラチンよりもｒＨＡを配合した
方が３７℃で１週間インキュベート後のウイルスの力価が高いことが分かる。
【００９１】
【表４】
【００９２】 本実施例に示した結果から、水解ゼラチンと比較した、貯蔵中の固体状態のウ
イルス安定性に対するｒＨＡの直接的効果が立証される［すなわち、（ゼラチン
またはｒＨＡを含有する）いずれの組成物も貯蔵中にプラグ崩壊を生起しなかっ
たので凍結乾燥ウイルスの物理的崩壊が防止されることにより媒介される効果で
はない］。
【００９３】 実施例２ 組換えヒト血清アルブミンはウイルス採取中に水痘帯状疱疹ウイルスを安定化す
る。
【００９４】 水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）をＭＲＣ−５細胞中で増殖させ、Ａｓａｎｏ
＆ Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｂｉｋｅｎ Ｊ．，２１：１５−２３（１９７８）
及びＴａｋａｈａｓｈｉら，Ｂｉｋｅｎ Ｊ．，１８：２５−３３（１９７５）
に記載されている方法により採取した。同様の方法は米国特許第５，６０７，８
５２号明細書及び同第５，３６０，７３６号明細書に記載されている。上記方法
を修正して、採取中に安定剤ＰＧＳ、ＰＧＦまたはＰ（ｒＨＡ）Ｓを添加した。
ＰＧＳ及びＰ（ｒＨＡ）Ｓは上記した通りである。ＰＧＦは、１リッターあたり
、２５ｇの水解ゼラチン、０．１６ｇの塩化カリウム、０．１６ｇの一塩基性リ
ン酸カリウム、６．４ｇの塩化ナトリウム、０．９１ｇの二塩基性リン酸ナトリ
ウム、１．０ｇのＬ−グルタミン酸ナトリウム、５０．０ｇのフルクトース、残
部として水を含有する。
【００９５】 ３種すべての安定剤に対して同一ロットのウイルス感染細胞を使用した。採取
、音波処理及び清澄後、ＶＺＶ力価を上記と同様にして測定した。結果を表５に
示す。
【００９６】
【表５】
【００９７】 表５から、ｒＨＡ含有安定剤を使用すると、他の安定剤を使用した場合に比し
て力価がほぼ１０倍上昇したことが分かる。この結果は採取、処理及び濾過ステ
ップ中に収率が増加した証しである。このようにバルク力価が上昇した理由の１
つは、凍結または凍結乾燥が含まれていなかったので、処理中の液体状態のウイ
ルス安定性に対するｒＨＡの直接的効果である（すなわち、凍結乾燥したワクチ
ンプラグの物理的崩壊の防止により媒介される効果ではない）。別の理由は、ウ
イルスバルク特性及びウイルスの濾過材料との相互作用に影響を及ぼすことによ
り濾過ステップ中にウイルス力価が低下することがｒＨＡにより防止されること
である。よって、水解ゼラチンよりもｒＨＡを使用すると、貯蔵中の固体状態で
の凍結乾燥したウイルスプラグの物理的崩壊を単に保護するのではなく液体及び
固体状態でのウイルスの直接的安定化に対して予期せぬ効果が得られる。
【００９８】 実施例３ 組換えヒト血清アルブミンの他のウイルスの安定性に対する効果 組換えヒト血清アルブミン（ｒＨＡ）の水痘帯状疱疹以外の他のウイルスの安
定性に対する効果を試験した。麻疹、おたふくかぜ及び風疹ウイルスの安定性を
ｒＨＡを含有するまたは含有しない安定剤中で評価した。麻疹、おたふくかぜ及
び風疹ウイルスをＭ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩとして試験した。Ｍ−Ｍ−Ｒ（登
録商標）ＩＩは、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ニ
ュージャージー州モントバーレに所在のＭｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ）
の１９９７年版の１７３０〜１７３２ページに記載されている。
【００９９】 ｒＨＡ非含有安定剤として、ＧＯＳを使用した。ＧＯＳは、Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録
商標）ＩＩに対する安定剤である。最終Ｍ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩワクチン中
に、ＧＯＳは総容量の６７．５％を占め、７．５％の１Ｍ リン酸緩衝液（ｐＨ
６．２）及び２５％のウイルスバルク及び希釈剤と混合されている。ＧＯＳは、
溶液１リッターあたり、３９．７ｇの水解ゼラチン、３９．７ｇのソルビトール
、残部として組織培養培地を含有する。
【０１００】 ｒＨＡ含有安定剤として、ＧＯＳ中の水解ゼラチンを等重量のｒＨＡで置換し
て安定剤（ｒＨＡ）ＯＳを形成した。よって、（ｒＨＡ）ＯＳの組成は、１リッ
ターあたり、３９．７ｇのｒＨＡ、３９．７ｇのソルビトール、残部の組織培養
培地である。
【０１０１】 Ｍ−Ｍ−Ｒ（凍結乾燥）ＩＩを安定剤ＧＯＳまたは（ｒＨＡ）ＯＳを使用して
製造し、凍結乾燥し、次いで３７℃で１週間インキュベートした。インキュベー
ト後、ウイルス力価を測定した。結果を表６に示し、３７℃で１週間後の力価の
損失（ｌｏｇ ＰＦＵ／ｍｌとして表示）として表す。
【０１０２】
【表６】
【０１０３】 表６に示す結果から、麻疹、おたふくかぜ及び風疹ウイルスの安定性はＧＯＳ
及び（ｒＨＡ）ＯＳにおいて同等であることが分かる。これらの結果から、安定
剤中にｒＨＡを配合してもＶＺＶ以外のウイルスの安定性に悪影響を及ぼさず、
生ウイルスワクチン安定剤中の水解ゼラチンをｒＨＡで代替し得ることが立証さ
れる。このことは、上記した代替によりゼラチンが動物起源であることから生ず
る安全性に関する潜在的懸念が解消されるので非常に有利である。従って、Ｍ−
Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩワクチンまたはＭ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩ−ＶＺＶの
ようなＶＺＶと他のウイルスを含有する混合ワクチンに対する安定剤中にｒＨＡ
を配合することは実現可能であり、望ましくもある。
【０１０４】 上記した結論は、図１Ａ及び１Ｂに示す別の研究により理解される。図１Ａ及
び１Ｂには、組織培養培地中にｒＨＡを配合しても悪影響は生ぜず、場合によっ
てはＶＺＶ以外のウイルスの安定性を向上し得ることが示されている。図１Ａ及
び１Ｂは、各種濃度の非組換えヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）またはｒＨＡを含
有するかまたはアルブミンを含有しない組織培養培地において２〜８℃でインキ
ュベートしたＭ−Ｍ−Ｒ（登録商標）ＩＩ中の麻疹及び風疹ウイルスの安定性を
調べた結果を示す。
【０１０５】 図１Ａにおいて試験した組成物は以下の通りであった： １×ＨＳＡ＝５０μｇ／ｍｌのネオマイシン、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、２５
％（ｖ／ｖ） ＳＰＧ（ここで、ＳＰＧはアルブミンを含有しない前記ＳＰＧＡ
である）及び０．２５％ ＨＳＡを含有するＭｅｄｉｕｍ １９９； １×ｒＨＡ＝ＨＳＡを０．２５％ ｒＨＡで置換した以外は１×ＨＳＡと同じ
； ２×ｒＨＡ＝ＨＳＡを０．５０％ ｒＨＡで置換した以外は１×ＨＳＡと同じ
； ４×ｒＨＡ＝ＨＳＡを１．０％ ｒＨＡで置換した以外は１×ＨＳＡと同じ； ０．５×ｒＨＡ＝ＨＳＡを０．１２５％ ｒＨＡで置換した以外は１×ＨＳＡ
と同じ； アルブミンなし＝ＨＳＡを省いた以外は１×ＨＳＡと同じ（ｒＨＡも添加しな
かった）。
【０１０６】 図１Ｂにおいて試験した安定剤は以下の通りであった： １×ＨＳＡ＝６０％の、５０μｇ／ｍｌのネオマイシン、２ｍＭ Ｌ−グルタ
ミン、２５％（ｖ／ｖ） ＳＰＧ及び０．４％ ＨＳＡを含有するＭＥＭ及び４
０％の、組織培地中に３５．７ｇ／ｌのソルビトール、３５．７ｇ／ｌの水解ゼ
ラチン及び０．１Ｍ リン酸ナトリウムを含有するソルビトール−ゼラチン； １×ｒＨＡ＝ＨＳＡを０．４％ ｒＨＡで置換した以外は１×ＨＳＡと同じで
あり、最終ｒＨＡ濃度は０．２４％であった； ２×ｒＨＡ＝ＨＳＡを０．８％ ｒＨＡで置換した以外は１×ＨＳＡと同じで
あり、最終ｒＨＡ濃度は０．４８％であった； ４×ｒＨＡ＝ＨＳＡを１．６％ ｒＨＡで置換した以外は１×ＨＳＡと同じで
あり、最終ｒＨＡ濃度は０．９６％であった； ０．５×ｒＨＡ＝ＨＳＡを０．２％ ｒＨＡで置換した以外は１×ＨＳＡと同
じであり、最終ｒＨＡ濃度は０．１２％であった； アルブミンなし＝ＨＳＡを省いた以外は１×ＨＳＡと同じ（ｒＨＡも添加しな
かった）。
【０１０７】 図１Ａ及び１Ｂに示した結果から、幾つかの結論が引き出され得る。
【０１０８】 ２〜８℃で麻疹ウイルスに対して、試験した０．１２５〜１．０％の範囲のす
べての濃度でｒＨＡはＨＳＡよりも有効である。
【０１０９】 ２〜８℃で風疹ウイルスに対して、点がばらついているので確定した結論を引
き出すことは困難であるが、０．１２〜０．９６％の範囲の濃度でｒＨＡはＨＳ
Ａと少なくとも同等に有効である。
【０１１０】 上記した結果から、２〜８℃の麻疹及び風疹に対してｒＨＡはＨＳＡと少なく
とも同等に有効であり、幾つかの条件下ではより有効であり得る。３５℃でのよ
り促進したインキュベーション条件で同様なデータを作成した。
【０１１１】 更に、これらの結果から、０．１２〜１．０％の濃度範囲で、ワクチン安定剤
中のｒＨＡの量はウイルスの液状安定性に対する安定剤の有効性に関して著しい
影響を与えないようであると結論づけることができる。換言すると、ｒＨＡが１
．０％で有効ならば０．１２％でも有効であろう。
【０１１２】 実施例４ 組換えヒト血清アルブミン 組換えヒト血清アルブミン（ｒＨＡ）はＣｅｎｔｅｏｎ，Ｉｎｃ．から入手し
た。このｒＨＡは、アルブミンのヒト遺伝子及び組換えタンパク質の発酵培地へ
の分泌を調節するリーダー配列を用いて組換えたサッカロミセス・セレビシエ（
Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｉｖｉｓｉａｅ）で作成した。半連続発酵
方法を使用する。インキュベート後発酵培地を遠心して、ｒＨＡを含有する遠心
物から酵母細胞を分離した。遠心物を、残存する酵母タンパク質が約１ｐｐｍ（
検出限界）である純度までクロマトグラフィーに複数回かけて徹底的に精製した
。次いで、生成物を限外濾過により濃縮して、最高２５％（ｗ／ｖ）の溶液を得
た。生成物をｒＨＡ １ｇあたり０．１６ｍｍｏｌのオクタノエート及び１リッ
ターあたり１５ｍｇのツイーン−８０と一緒に処方する。
【０１１３】 上記したｒＨＡの作成方法は例示にすぎない。酵母宿主細胞において組換え方
法において作成したｒＨＡも本発明において使用することができる。前記方法は
当業界で公知である。
【０１１４】 文献のレポートによれば、ｒＨＡの凝集が凍結乾燥状態で認められ、これがワ
クチン製造の際の問題となり得る（Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｏら，Ｂｉｏ／Ｔｅｃ
ｈｎｏｌ．，１３：４９３−４９６（１９９５））。従って、本発明の数種のワ
クチン組成物中でｒＨＡの凝集状態を試験した。組成物を３７℃で１週間または
４℃で２ヶ月インキュベート後、凝集物含量を非変性サイズ排除ＨＰＬＣ（ＳＥ
Ｃ−ＨＰＬＣ）により分析したが、何の変化も認められなかった。また、ＦＴＩ
Ｒスペクトルから集めたコンフォメーションデータから、ｒＨＡの二次構造は凍
結乾燥状態でインキュベート後も変化しなかったことが示唆される。
【０１１５】
【表７】
【０１１６】 （ｒＨＡ）ＯＳ３３の組成は、１リッターあたり、１５９ｍｌの２５％（ｗ／
ｖ）ｒＨＡ溶液、８４．２ｇのソルビトール、４４．４ｇのスクロース、残部の
組織培養培地である。
【０１１７】 上記した安定剤（ｒＨＡ）ＯＳ３３中のソルビトール及びスクロースの量は変
更可能である。ソルビトールの量は２０〜９０ｇ／ｌの範囲であり得、スクロー
スの量は２〜７０ｇ／ｌの範囲であり得る。ｒＨＡの量は０．１〜１０％の範囲
で変更可能である。
【０１１８】 本発明の範囲は本明細書に記載した特定実施例により限定されない。実際、当
業者には本明細書に記載の実施態様に加えて本発明の多種多様の修正が本明細書
の記載から自明である。前記修正は添付する請求の範囲内であるべきである。
【０１１９】 複数の文献を本明細書に掲げたが、これらの記載内容は援用により本明細書に
含まれるとする。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 ２〜８℃における各種安定剤中の麻疹ウイルスの安定性を示す（実施例３参照
）。
【図１Ｂ】 ２〜８℃における各種安定剤中の風疹ウイルスの安定性を示す（実施例３参照
）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/02 Ａ６１Ｋ 47/02 47/18 47/18 47/26 47/26 47/42 47/42 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，Ｈ Ｕ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ボルキン，デイビツド アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 CC06 DD23 DD25 DD26 DD38 DD51 EE30 EE41Q FF63 4C085 AA03 BA58 BA63 BA79 DD16 EE07

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １〜１００ｇ／ｌの組換えヒト血清アルブミン（ｒＨＡ）、
    ２０〜９０ｇ／ｌの糖または糖アルコール、０．５〜３ｇ／ｌの総リン酸濃度の
    一塩基性及び／または二塩基性リン酸アルカリ金属塩、０．５〜２ｇ／ｌのグル
    タミン酸アルカリ金属塩、及び４〜１０ｇ／ｌの総塩素濃度を与える塩化ナトリ
    ウムと塩化カリウムの組合せを含有する水溶液からなることを特徴とする生ウイ
    ルスワクチン用安定剤。
  2. 【請求項２】 ｒＨＡ濃度は５〜５０ｇ／ｌであることを特徴とする請求の
    範囲第１項に記載の安定剤。
  3. 【請求項３】 ｒＨＡ濃度は１０〜３０ｇ／ｌであることを特徴とする請求
    の範囲第１項に記載の安定剤。
  4. 【請求項４】 更に、０．１〜２ｇ／ｌのＥＤＴＡを含有することを特徴と
    する請求の範囲第１項に記載の安定剤。
  5. 【請求項５】 １リッターあたり、５〜５０ｇのｒＨＡ、０．０５〜０．３
    ｇの塩化カリウム、０．０５〜０．３ｇの一塩基性リン酸カリウム、４〜１０ｇ
    の塩化ナトリウム、０．５〜２ｇの二塩基性リン酸ナトリウム、０．５〜２ｇの
    Ｌ−グルタミン酸ナトリウムまたはＬ−グルタミン酸カリウム、２０〜９０ｇの
    スクロース、ソルビトール、ラクトース、グルコース、フルクトースまたはマン
    ニトールを含有することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の安定剤。
  6. 【請求項６】 １リッターあたり、２５ｇのｒＨＡ、０．１６ｇの塩化カリ
    ウム、０．１６ｇの一塩基性リン酸カリウム、６．４ｇの塩化ナトリウム、０．
    ９１ｇの二塩基性リン酸ナトリウム、１．０ｇのＬ−グルタミン酸ナトリウム、
    ５０．０ｇのスクロースを含有することを特徴とする請求の範囲第５項に記載の
    安定剤。
  7. 【請求項７】 １リッターあたり、１〜１００ｇの組換えヒト血清アルブミ
    ン（ｒＨＡ）、２０〜９０ｇのソルビトール、０〜７０ｇのスクロース、６５〜
    ８５ｍｌの１Ｍ リン酸ナトリウム（ｐＨ６．２）、及び組織培養培地を含有す
    る水溶液であることを特徴とする生ウイルスワクチン用安定剤。
  8. 【請求項８】 １リッターあたり、２６．７５ｇのｒＨＡ、５６．８ｇのソ
    ルビトール、７５．０ｍｌの１Ｍ リン酸ナトリウム（ｐＨ６．２）、残部とし
    て組織培養培地を含有することを特徴とする請求の範囲第７項に記載の安定剤。
  9. 【請求項９】 約１〜１００ｇ／ｌの組換えヒト血清アルブミン、約１５〜
    ９０ｇ／ｌの炭素数６の多価アルコール、約１０〜７０ｇ／ｌの二糖、及びｐＨ
    を６．０〜７．０に調節する量の生理学的に活性な緩衝液を含有する水溶液であ
    ることを特徴とする生ウイルスワクチン用安定剤。
  10. 【請求項１０】 炭素数６の多価アルコールがソルビトール、マンニトール
    及びズルシトールからなる群から選択され、二糖はスクロース、ラクトース、マ
    ルトース及びトレハロースからなる群から選択されることを特徴とする請求の範
    囲第９項に記載の安定剤。
  11. 【請求項１１】 炭素数６の多価アルコールが約１５〜９０ｇ／ｌのソルビ
    トールであり、二糖が約１０〜７０ｇ／ｌのスクロースであり、安定剤は更に約
    １〜６ｇ／ｌの塩化ナトリウム、約０．２〜１．２ｇ／ｌの重炭酸ナトリウム、
    及びＳｏｌｕｔｉｏｎ １９９、Ｍｅｄｉｕｍ Ｔ、Ｍｅｄｉｕｍ Ｏ、ダルベ
    ッコ変法イーグル培地、最少必須培地及び基礎イーグル培地からなる群から選択
    される細胞培養培地を含有することを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の安
    定剤。
  12. 【請求項１２】 ０．１〜１０％濃度のｒＨＡ、５０μｇ／ｌのネオマイシ
    ン、２ｍＭ Ｌ−グルタミン及び２５％（ｖ／ｖ）ＳＰＧを含有するＭｅｄｉｕ
    ｍ １９９を含有することを特徴とする生ウイルスワクチン用安定剤。
  13. 【請求項１３】 １リッターあたり、３９．７５ｇのｒＨＡ、８４．２ｇの
    ソルビトール、４４．４ｇのスクロース、及び残部として組織培養培地を含有す
    る水溶液であることを特徴とする生ウイルスワクチン用安定剤。
  14. 【請求項１４】 １リッターあたり、１〜１００ｇのｒＨＡ、２０〜９０ｇ
    のソルビトール、２〜７０ｇのスクロース、及び残部として組織培養培地を含有
    する水溶液であることを特徴とする生ウイルスワクチン用安定剤。
  15. 【請求項１５】 滅菌蒸留水中に、重量／容量基準で、約２〜１０％の糖、
    約０．０５〜０．３％の一塩基性及び／または二塩基性リン酸アルカリ金属塩、
    約０．０５〜０．２％のグルタミン酸アルカリ金属塩、及び約０．５〜２％のｒ
    ＨＡを含有することを特徴とする生ウイルスワクチン用安定剤。
  16. 【請求項１６】 （ａ）水痘帯状疱疹、麻疹、おたふくかぜ及び風疹からな
    る群から選択される少なくとも１つのウイルス、及び（ｂ）０．１〜１０％（ｗ
    ／ｖ）の組換えヒト血清アルブミンを含有することを特徴とする生ウイルスワク
    チン。
  17. 【請求項１７】 請求の範囲第１６項に記載のワクチンを凍結乾燥して製造
    されることを特徴とする生ウイルスワクチン。
  18. 【請求項１８】 ｒＨＡ濃度が０．５〜５％であることを特徴とする請求の
    範囲第１６項に記載のワクチン。
  19. 【請求項１９】 ｒＨＡ濃度が１〜３％であることを特徴とする請求の範囲
    第１６項に記載のワクチン。
  20. 【請求項２０】 ウイルスが水痘帯状疱疹であることを特徴とする請求の範
    囲第１６項に記載のワクチン。
  21. 【請求項２１】 ウイルスが麻疹、おたふくかぜ及び風疹であることを特徴
    とする請求の範囲第１６項に記載のワクチン。
  22. 【請求項２２】 ウイルスが水痘帯状疱疹、麻疹、おたふくかぜ及び風疹で
    あることを特徴とする請求の範囲第１６項に記載のワクチン。
  23. 【請求項２３】 更に、２０〜９０ｇ／ｌの糖または糖アルコール、０．５
    〜３ｇ／ｌの総リン酸濃度の一塩基性及び／または二塩基性リン酸アルカリ金属
    塩、０．５〜２ｇ／ｌのグルタミン酸アルカリ金属塩、及び４〜１０ｇ／ｌの総
    塩素濃度を与える塩化ナトリウムと塩化カリウムの組合せを含有することを特徴
    とする請求の範囲第１６項に記載のワクチン。
  24. 【請求項２４】 更に、１リッターあたり、０．０５〜０．３ｇの塩化カリ
    ウム、０．０５〜０．３ｇの一塩基性リン酸カリウム、４〜１０ｇの塩化ナトリ
    ウム、０．５〜２ｇの二塩基性リン酸ナトリウム、０．５〜２ｇのＬ−グルタミ
    ン酸ナトリウムまたはＬ−グルタミン酸カリウム、２０〜９０ｇのスクロース、
    ソルビトール、ラクトース、グルコース、フルクトースまたはマンニトールを含
    有することを特徴とする請求の範囲第１６項に記載のワクチン。
  25. 【請求項２５】 １リッターあたり、０．１６ｇの塩化カリウム、０．１６
    ｇの一塩基性リン酸カリウム、６．４ｇの塩化ナトリウム、０．９１ｇの二塩基
    性リン酸ナトリウム、１．０ｇのＬ−グルタミン酸ナトリウム、５０．０ｇのス
    クロースを含有することを特徴とする請求の範囲第２４項に記載のワクチン。
  26. 【請求項２６】 更に、１リッターあたり、２０〜９０ｇ／ｌのソルビトー
    ル、０〜７０ｇ／ｌのスクロース、６５〜８５ｍｌの１Ｍ リン酸ナトリウム（
    ｐＨ６．２）、及び組織培養培地を含有することを特徴とする請求の範囲第１６
    項に記載のワクチン。
  27. 【請求項２７】 ｒＨＡ濃度が２６．７５ｇ／ｌであり、更に、１リッター
    あたり、５６．８ｇのソルビトール、７５．０ｍｌの１Ｍ リン酸ナトリウム（
    ｐＨ６．２）、及び残部として組織培養培地を含有することを特徴とする請求の
    範囲第１６項に記載のワクチン。
  28. 【請求項２８】 ｒＨＡ濃度が３９．７５ｇ／ｌであり、更に、１リッター
    あたり、８４．２ｇのソルビトール、４４．４ｇのスクロース、及び残部として
    組織培養培地を含有することを特徴とする請求の範囲第１６項に記載のワクチン
    。
  29. 【請求項２９】 （ａ）水痘帯状疱疹、麻疹、おたふくかぜ及び風疹からな
    る群から選択される少なくとも１つのウイルス、及び（ｂ）０．１〜１０％濃度
    のｒＨＡ、５０μｇ／ｍｌのネオマイシン、２ｍＭ Ｌ−グルタミン及び２５％
    ＳＰＧを含有するＭｅｄｉｕｍ １９９を含有することを特徴とする生ウイル
    スワクチン。
  30. 【請求項３０】 水痘帯状疱疹、麻疹、おたふくかぜ及び風疹からなる群か
    ら選択される少なくとも１つのウイルスを含む生ウイルス製剤を請求の範囲第１
    項に記載の安定剤と混合することを含むことを特徴とする生ウイルスワクチンの
    製造方法。
  31. 【請求項３１】 生ウイルス製剤：安定剤の比率が１：１００〜１：１であ
    ることを特徴とする請求の範囲第３０項に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 生ウイルス製剤：安定剤の比率が１：３であることを特徴
    とする請求の範囲第３１項に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 生ウイルス製剤：安定剤の比率が１：２であることを特徴
    とする請求の範囲第３１項に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 水痘帯状疱疹ウイルスを含有する細胞を請求の範囲第１項
    に記載の安定剤の存在下で破壊することを含むことを特徴とする水痘帯状疱疹ウ
    イルスの採取方法。
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