JP2001516261A - 生物分解性の組織開創器 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、手術中に組織特に内部組織を安定させ且つ引っ張るための新規な方法及び器具を記載している。好ましくは生物分解性の材料からなる絆創膏が組織表面に接着される。この絆創膏を、例えば、鉗子によって直接又は絆創膏に取り付けられた縫い糸を介して操作することにより、組織への傷が最少の状態で組織を引っ張り又は操作することができる。この方法は、最少侵入手術において特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 生物分解性の組織開創器発明の分野 本発明は、概して外科手術用器具に関し、より特定すると、開放可能な方法で 組織に接着された生物分解性の絆創膏を使用して組織を引っ張り且つ安定させる ための材料及び方法に関する。発明の背景 手術中に、組織特に内部組織を引っ張って同組織又は隣接する組織に手術を施 す必要がある場合が多い。このような場合に、通常は、鉗子か又はこの目的に適 した他の機械的把持器具を使用して行われる。組織の引っ張り又は操作は、組織 内に縫い糸を埋め込むことによって行うこともできるが、このような場合には、 強い筋肉組織でさえ引き裂かれる危険性が高い。 米国特許第４，６２１，６１９号（Ｓｈａｒｐｅ）は、人間の体の切開部又は 開口部の端縁において肉を開くためのプラスチック製で使い捨ての手を使って使 用する医療用開創器を記載している。この開創器は、肉を突き刺すためのフック を含んでおり且つ肉を開いた状態で保持するために開創器を留めるための皮膚に 接着することができる接着面を有している。 米国特許第８９９，７６２号（Ｍｕｌｌｅｒ）は、外科用覆い布、包帯及び閉 塞構造の組み合わせ並びにこれらの手術前、手術中及び手術後での使用方法を記 載している。包帯部分は、手術部位を覆うように接着することができ、切開部位 は、切開された後に包帯部分に固定された開創器、鉗子又はクランプによって開 くことができる。 米国特許第５，０２６，３８９号は、外科手術による傷を開き且つ閉じるため の手術方法及び装置を記載している。処置部位において患者の皮膚を横切るよう に弾性部材が接着される。この弾性部材及び患者の皮膚を貫通して切ることによ って切開がなされ、外科手術を行うことができる。処置部位において患者の皮膚 を再接合し且つ弾性部材の切断端縁を結び合わせ且つ同弾性部材を覆うように比 較的弾性が少ない密閉部材を接着して、傷が治る間切断端縁を保持する。 １９９６年９月２６日発行の国際公開ＷＯ ９６／２９３７０号は、適用され る組織表面に接着されるバリア又は薬剤投与装置を記載している。組織は、光に よる開始剤によって色をつけられ、次いでポリマー溶液又は規定された量のポリ マー溶液が添加されたゲル又は別の光開始剤を組織に塗布することができる。光 にさらすと、組織表面での重合化が生じ、ゲルの接着及び形成がなされる。この 結果得られる重合可能なバリア材料は、流体が漏れないように組織表面及び接合 部を密閉するのに有用である。組織表面同士もまた相互に接合され得る。この材 料の接着特性は、安楽死させたねずみから摘出し且つバインダクリップでクラン プしてスライドガラスにした腹部の壁の部片の例によって実証されている。ポリ マー材料は、腹部の壁の組織に接着した。このポリマーは、組織に接着した部分 を残して組織からはぎ取り且つ破砕した。 上記の及びその他の開示は、いくつかの場合に有用な組織接着部材を記載して いるけれども、肝臓や脾臓のような軟らかい内部組織を引っ張る必要もある。従 って、本発明は、外科手術と関連して患者の内部組織を引っ張るための器具を提 供することを目的としている。発明の概要 組織を引っ張るための新規な技術を以下に説明する。本発明は、組織に接合す る薬剤を使用して組織を引っ張ることに関する種々の方法、キット、装置、器具 及び新しい使用方法を提供する。これらの器具、キット及び装置は全て本発明の 改良された使用方法及び方法と組み合わせて使用することができ、またその逆も 可能である。 第１の点においては、本発明は、患者の内部組織の表面に組織貼り付け部材を 適用することを含む方法を提供する。この組織貼り付け部材は、組織の表面に接 着され、この組織貼り付け部材に操作する力をかけることによって、組織が引っ 張られる。一つの実施形態においては、この方法は、患者の体内で組織に接着剤 を付け、接着剤を介して組織を引っ張ること、すなわち、接着剤に直接又は好ま しくは間接的に力をかけることにより、組織を物理的に操作することである。こ の操作は、適当な接着剤を使用して十分な引っ張り強度を有する材料からなる絆 創膏を組織に貼り付けることにより行われる。一つの実施形態においては、絆創 膏の接着されていない部分は、次いで、この接着されていない部分に通した又は 絆創膏に予め永久的に取り付けた開創器具又は縫い糸のような適当な開創手段に よって容易に把持し、動かし、安定化させることができる。別の方法として、こ の絆創膏を組織に完全に接着し、次いで、縫い糸を接着された絆創膏に通し、必 ずしも組織に通すことなく、張力を与えてもよく、又は開創器具を接着剤又は絆 創膏に適用しても良い。いずれの場合にも、開創手段によって直接接触する組織 の面積よりも広い組織の表面積に亘ってかけられた力を分配することができ、従 って、縫い糸を組織に直接通して引っ張る場合に起こり得る組織の外傷を減らす ことができる。更に、進入穴の妨害を最小化する開創手段を使用して、閉じこめ られた空間内の組織を引っ張り且つ維持する機能は、腹腔鏡又はその他の内視鏡 を使用する手術のような最小限の侵入による手術において特に重要である。この 概念は、最小限侵入による手術における心臓組織、肺組織及びＧＩ（胃腸内）組 織のような臓器に特に適用可能である。 本発明による上記の及びその他の方法は最小限の侵入による処置において行う ことができ、この方法においては、絆創膏又は縫い糸と絆創膏との組み合わせの ようなものとすることができる組織に貼り付ける部材を、小径の針アクセス穴に 通し且つ目標組織に接着することができる。次いで、この縫い糸は、人体から針 アクセス穴を通るので、手術が行われるより大きい内視鏡の穴を遮ることはない 。別の方法として、引っ張り用縫い糸を外部から組織を通して人体の内部へと通 し、この目的のためのアクセス穴を追加することなく開創を可能にすることがで きる。 別の実施形態においては、本発明は、接着剤を患者の内部組織の面に固定する こと、及びこの接着剤を介して組織に力をかけて手術に関連して組織を引っ張る ことを含む。接着剤（例えば、接着材料によって形成されたタブ）を直接把持す るか又は接着剤に接着されるか又は接着剤内に固定された部材に力をかけること によって接着剤に間接的に力をかけることによって、組織に力をかけることがで きる。例えば、接着剤に絆創膏を接着することができ、接着剤が光又はその他の ものによって凝固せしめられる流体である場合には、接着剤内にメッシュを形成 することができる。 別の実施形態においては、組織貼り付け部材を経皮的に患者の体内に挿入し、 患者の体内で組織面に貼り付け部材を接着し、この貼り付け部材を介して組織表 面を開くことを含む方法が提供される。 本発明の別の特徴には組織開創器具及び装置が含まれる。一つの実施形態にお いては、組織貼り付け部材は、接着剤及び同部材に係止可能な縫い糸と組み合わ せて提供される。 別の実施形態によれば、本発明は、経皮的に患者の体内に挿入できるように構 成された構造の末端部分と、手術中に患者の体外に留まるような構造及び配置と された基端部分とを含み、末端部分は組織貼り付け部材を含むような構造及び配 置の経皮的に取り付け可能なアセンブリを提供している。 本発明はまた、患者の体内に適用し且つ患者の体内で組織を引っ張るための組 織貼り付け部材と、この組織貼り付け部材を組織に接合するための接着剤とを含 むキットをも提供する。 組織貼り付け部材を組織に経皮的に取り付けるための器具もまた提供される。 この器具は閉塞膜を含み、同閉塞膜は、組織貼り付け部材を保持するための切り 欠きと、この閉塞膜への経皮的なアクセスのための針又はカニューレとを含んで いる。 別の特徴によれば、本発明は、手術において、上記したようなキット、器具及 び装置を使用する使用方法を提供する。一つの実施形態においては、このような 器具、キット及び装置は、最小限の侵入による手術において使用することができ る。別の実施形態においては、これらは、切開による内部手術において使用する こともできる。 本発明のこの他の新規な特徴及び目的は、図示的であるが縮小して描くことは 意図していない添付図面を参考にすれば、以下の本発明の詳細な説明から明らか となるであろう。図において、種々の図面において示されている同じ部品又はほ ぼ同じ部品は単一の符号によって示されている。明確化の為に、各図面において ことごとくではないが部品に符号が付してある。図面の説明 図１は、縫い糸に結合された組織貼り付け部材を図示しており、この組織貼り 付け部材は、心臓の組織表面に接着して固定されている。 図２は、組織貼り付け部材が取り付けられる穴を有している末端の挿入可能な 部分を含んでいる経皮的に挿入可能な入口を図示している。発明の詳細な説明 開創器及び付属器具 図１は、生物適合性の接着剤によって心臓の外側の組織の面（１０）に接着さ れ、縫い糸（４０）を介して絆創膏の接着されていないタブ（３０）に引っ張り 力がかけられている組織貼り付け部材（２０）を示している。図２は、任意に備 えられるリテーナ（１１０）を備えた縫い糸（１００）が予め取り付けられた巻 かれた組織貼り付け部材（１５０）を経皮的に挿入するための経皮的に挿入可能 な適用アセンブリの実施形態を示している。巻き込まれた組織貼り付け部材は、 断面２−２に示された閉塞膜（１４０）内の切り欠き内に配置されており、縫い 糸は、断面１−１に示された閉塞膜内の溝の中を通っている。閉塞膜は針（１３ ０）内に封入されており、針（１３０）は、同針の挿入中の閉塞膜の動きを防止 するために取り外し可能な閉鎖部材によって基端に蓋をしても良い。この針は、 本明細書において使用されている「入口」の一つの実施形態を規定しており、閉 塞膜と針とは、本発明の経皮的に通すことができるアセンブリの一つの実施形態 を規定している。針を皮膚に通して引っ張りがなされる体腔内に挿入した後に、 閉塞膜が進入せしめられ、組織貼り付け部材が閉塞膜内の切り欠き部から取り外 される。次いで、閉塞膜と任意に備えられる針とは、抜き取られ、体腔の壁を貫 通する縫い糸のみが残される。組織貼り付け部材は、次いで、目標とする組織に 接着されて同組織の引っ張りが可能となる。 使用の際においては、図２に示した器具は、例えば、組織表面に組織貼り付け 部材を突き固めるか又は押しつけることにより、組織貼り付け部材を組織表面に 適用するために使用することができ、或いは別の器具を使用してもよい。例えば 、入口を（針によって形成された穿刺部又はトロカールカニューレ等を介して） 経皮的に挿入することができ、任意に別の切り傷から挿入される別の器具を使用 して組織貼り付け部材を操作し且つ組織貼り付け部材を組織に適用することがで きる。図２に示された器具は、（図示していない）接着剤分散穴及び電磁放射線 の射出装置を含むことができ、その結果、図２の器具を組織に固定するために光 活性接着剤が使用される図示の実施形態においては、図２の器具を使用して組織 貼り付け部材を展開させ、組織表面に接着剤を塗布し、組織を組織貼り付け部材 に光によって接着することができる。この実施形態においては、図２の器具によ って組織貼り付け部材を全体に適用することができる。別の実施形態においては 、組織貼り付け部材は図２の器具によって展開され、組織表面に光接着剤を塗布 するため及び組織貼り付け部材を光接着剤に適用するため及び組織を組織貼り付 け部材に光接着するためには、別の器具が使用されるであろう。 図示しない更に複雑な実施形態においては、組織貼り付け部材を展開し且つ接 着するために、組織貼り付け部材を経皮的に挿入する器具も使用することができ る。例えば、組織貼り付け部材は、以下に説明するような乾燥させた接着剤によ って再処理し、例えば、機械的な修理において小さい部品を修復するために使用 されるタイプの一組の拡張可能なフォーク状の部材に緩く取り付けることができ る。組織貼り付け部材は、次いで、経皮的に挿入した後に、フォーク状部材によ って拡張され、組織にあてがわれ、体液又は補助的に添加された流体内で水和せ しめて接着剤を活性化させる。次いで、光又は噴霧された化学薬品又は体液もし くは補助的に添加された流体内の水分による自己活性化によって外部手段接着剤 を硬化させる。予め決定された適切な硬化時間が経過すると、開創器は使用可能 である。 組織貼り付け部材のための材料 一つの実施形態において、本発明は、少なくとも２つの材料構成要素、すなわ ち医学的に許容可能な組織貼り付け部材と、組織貼り付け部材のための組織と適 合性のある接着剤と、を含んでいる。これらの構成要素は、適用の便宜のために 結合しても良い。更に別の構成要素としては、把持又は剥離のための予め取り付 けられた縫い糸又はタブのような引っ張り部材がある。引っ張り部材がタブを含 んでいる場合には、タブは、組織貼り付け部材に取り付けられる別個の部材であ っても良く、又は、組織表面に接着されない組織貼り付け部材自体の領域によっ て作っても良い。更に任意の部材としては生物活性材料がある。別の実施形態に おいては、本発明は、組織適合性の接着剤と、直接又は好ましくは経皮的に接着 剤を物理的に操作して組織を引っ張るための鉗子等のような接着剤操作部材を含 んでいる。 組織貼り付け部材及び／又は接着剤は、組織への適用及び（必要ならば）接着 剤の硬化後に、縫い糸又は鉗子等を介して単一箇所において組織を引っ張るのに 必要とされる力が組織貼り付け部材及び／又は接着剤にかけられたときに、かか る力に耐える十分な機械的強度及び強さを有していなければならない。組織貼り 付け部材及び／又は接着剤は、組織表面の十分な面積に亘って力を分配しなけれ ばならない。ここで使用されている「力」は、化学的平衡、浸透圧等における駆 動力と異なる物理的な力をかけることを意味している。本発明の状況における「 力」は、抗しなければ、組織の物理的な動きを引き起こす。 この組織貼り付け部材は、本発明の目的のために十分な強度を有していると信 じられるビクリル（Ｖｉｃｒｙｌ：登録商標）生物分解性メッシュ又はメルシレ ン（Ｍｅｒｓｉｌｅｎｅ：登録商標）非生物分解性メッシュによって作られた絆 創膏とすることができる。接着剤が硬化後に十分な強度を有する場合には、この 絆創膏の材料は接着剤であっても良い。別の方法として、組織貼り付け部材は、 接着剤自体の一部分とすることができる。 組織貼り付け部材すなわち絆創膏は、医療用途に適したあらゆる形態の種々の 材料のいずれによって作っても良い。適用に適した物理的な形態としては、限定 的ではないが、フィラメント、小繊維、メッシュ、スポンジ、膜、穴の開いてい ないフィルム、フェーハ及び予め成形された接着剤又は接着先駆物質がある。最 も典型的には、物理的成形は、組織表面に適用する前に行われるが、適用後に例 えば相分離形成膜又はコアセルベートとして同時に形成しても良い。組織貼り付 け部材すなわち絆創膏を作るために使用される材料としては、適当な生物適合性 と十分な引っ張り強度とを有するいかなる材料とすることもできる。医療東都に 適するものとして知られている材料が好ましい。適切な材料としては、限定的で はないが、以下に説明するメルシレン（Ｍｅｒｓｉｌｅｎｅ：登録商標）メッシ ュのようなポリオレフィンメッシュ、ゴアテックス（Ｇｏｒｅ−Ｔｅｘ：登録商 標）ペルフルオロポリマーのようなポリ（フッ化アルキレン）膜及びメッシュ、 ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリカーボネート、シリコーン、ポリエステル 、ポリアクリレート及びポリアミドを含む医療グレードの一般的な材料、綿、絹 、アルギン酸塩等の天然繊維、並びにガラス、セラミック及び金属のような無機 材料がある。組織貼り付け部材すなわち絆創膏は、番号を記すことによって本明 細書に組み入れられている米国特許第５，０２６，３８９号に記載されているよ うなエラストマとすることができる。 生物分解性の材料は、特に手術の後に材料が後に残されるような場合に好まし い。ビクリルメッシュのような多くの適切な生物分解性の材料が市販されており 、これらは、通常は、吸収可能な縫い糸を作るために使用される同じホモポリマ ー及びコポリマーによって作られる。このようなポリマーのためのモノマーとし ては、限定的ではないが、ラクチド、グリコライド、カプロラクトン、１，３− ジオキサン−２−オン及びその他の脂肪族炭酸塩、１，４−ジオキサン−２−オ ン、無水物並びにオルトカーボネートがある。プロテイン及び多糖類のような吸 収可能な天然物質のポリマーもまた、適切な引っ張り特性を有するように作られ ている場合には有効である。このような材料としては、腸線及びその他の材料並 びにヒアルロン酸、アルギン酸塩又は部分的に酸化されたセルロースのような生 物分解性の糖類がある。 生物分解性の材料は、多くの目的のために好ましいであろう。ほとんどの場合 には、的確な劣化時間は、手術を完了させるのに十分な長さである限り、重要な 変数ではない。引っ張りのために単独で使用される場合には、組織貼り付け部材 又は絆創膏材料は、手術後に定位置に残してもよいように、生物分解性であるの が好ましい。組織貼り付け部材又は絆創膏が組織部位の補強のような補助的な機 能をも果たすように意図されている場合には、非生物分解性の材料が好ましい。 生物分解性のメッシュ材料が特に好ましい。 接着要素 接着剤は、組織の引っ張りに含まれる力に耐えるために組織貼り付け部材又は 絆創膏と組織との間に十分に強い接合を提供する医学的に許容可能ないかなる接 着剤であっても良い。適切な接着剤の例としては、上記の米国特許第５，０２６ ，３８９号又は番号を記すことによって本明細書に組み入れている米国特許第４ ，６２１，６１９号に開示されたものがある。接着剤は、１ｃｍ²の組織貼り付 け部材又は絆創膏が接着剤によって（種に応じて、心臓、肝臓又は脾臓のような ）約２００ｇの重量の臓器に接着される場合に、臓器を容易に動かすことができ 又は接着剤を介して臓器にかけられる力によって例えば回転、持ち上げ等の動き が防止される（安定させる）ように、十分強く且つ十分に良好に接合されなけれ ばならない。接着による接合は、典型的には、９０度剥離試験において少なくと も１０００ｇの強度を有し、この試験においては、好ましくは少なくとも１５０ ０ｇの強度、より好ましくは少なくとも２０００ｇの強度を有するのが好ましい であろう。ここで使用しているように、この性質の組織の全ての物理的な操作（ 回転、持ち上げ、並進、移動等又はこれらの防止）は、人体の内蔵、構造及び組 織をもつれさせるような動き又はそれらの動きの防止のような物理的な操作又は 物理的な安定化のあらゆる方法に適用すべきであると理解される「引っ張り」と 称している。 いくつかの好ましい接着剤は、活性モノマーの反応によって作られるであろう 。これらの反応性モノマーは、機械的安定性のため及び毒性を最少化するための 両方のために、高分子を基材とされることが多いだろう。これらのより大きなモ ノマーは、「マクロマー」としても知られている。しかしながら、ここでの議論 においては、特にことわらない限り、「マクロマー」と言う用語と「モノマー」 と言う用語とは区別されていない。 一組の適切な接着剤が、国際公開ＷＯ ９６／２９３７０並びに同時係属中の 共有に係る米国特許出願第０８／４７８，１０４号及び第０８／７１０，６８９ 号に詳細に開示されており、これらは、その番号を記すことによって本明細書に 組み入れられている。これらの文献は、組織に対して強く接着し、しかも生物分 解性である接着性ゲル材料を開示している。このようなポリマーの合成は、番号 を記すことによって本明細書に組み入れられている米国特許第５，４１０，０１ ６号に記載されており、この文献においては、組織に生物分解性のマクロマーを 適用し、次いで、光重合させてゲルを形成することが記載されている。一方、ゲ ルを組織表面に形成する方法は、その番号を記すことによって本明細書に組み入 れられている米国特許第５，５７３，９３４号に記載されている。以下において 更に詳細に説明されている方法及び材料は、本発明のために現在好ましいが当技 術分野において知られている他の生物接着性の材料が好ましいかもしれない。こ のような材料としては、シアノアクリレート、ポリ（メタ）アクリレート、ポリ ウレタン並びにコラーゲン及びフィブリンを組み入れているプロテイン含有接着 剤がある。接着材料は、適切な組織接着性及び低い毒性を有する如何なる種類の ものであっても良く且つ固体又は好ましいゲルを硬化させた後のゲルであっても よい。 接着剤は、生物分解性すなわち体内で生物分解して新陳代謝することができる か又は排出される成分となるのが好ましく且つ生物適合性すなわち炎症又は他の 組織反応の刺激性が最少であるのが好ましい。 米国特許第５，４１０，０１６号に記載された光重合可能な材料に加えて、表 面上に接着剤を形成するための装置は、Ｄｕｎｎらに付与された米国特許第４， ９３８，７６３号、Ｃｏｈｎらに付与された米国特許第５，１００，９９２号及 び第４，８２６，９４５号、ＤｅＬｕｃａらに付与された米国特許第４，７４１ ，８７２号及び第５，１６０，７４５号、Ｓｕｇｇｓらに付与された米国特許第 ５，５２７，８６４号並びにＮｏｗｉｎｓｋｉらに付与された米国特許第４，５ １１，４７８号に記載されたポリマーを含む当技術分野において公知の他のポリ マーを含んでも良く、これらの米国特許は、全てその番号を記すことによって本 明細書に組み入れられている。これらの材料は、遊離基重合によって共有結合に よって架橋することができるか、又は米国特許第５，４１０，０１６号に記載さ けているような公知の化学修飾によって作ることができ、本発明の好ましい材料 である。更に、他の機構によって架橋するか又は低分子量反応モノマーを含む材 料もまた、これらが生物適合性であり且つ毒性がない場合には本質的に本発明に 適している。 特に、重い内部組織の引っ張りが重要でないいくつかの用途のためには、組織 貼り付け部材又は絆創膏に予め形成された接着層が適切である。しかしながら、 古典的な感圧接着剤は、表面が粘液性又は観血性である場合には接着性が低い。 心臓手術が一つの例である重要な用途のためには、開創器の接着性の喪失は危険 であり、接着性の高い接着剤が好ましい。このような接着性の高い接着剤は、水 溶液の存在下で他の化合物と共有結合を形成することができる架橋可能な基を含 むのが好ましい。これらの架橋可能な基は、モノマーの熱依存ゲル化又は沈澱の 後か又は独立にモノマーの架橋を許容してゲル又は固体を形成する。当技術分野 において知られている化学的又はイオンによって架橋可能な基がモノマーに提供 されても良い。好ましい実施形態における架橋基は、好ましくは、可視光又は長 波長紫外線によって遊離基を発生する光開始剤を使用して重合される。好ましい 架橋可能な基は、ビニル基、アリル基、桂皮酸基、アクリレート、ジアクリレー ト、オリゴアクリレート、メタクリレート、ジメチルアクリレート、オリゴ（メ タ）アクリレート又はその他の生物学的に許容される重合可能な基を含む不飽和 基である。 使用しても良い他の重合化学作用としては、例えば、アミン若しくはアルコー ルをイソシアン酸塩若しくはイソチオシアン酸塩と反応させること、又はアミン 若しくはチオールをアルデヒド、エポキシド、オキシラン若しくは鎖状イミンと 反応させること、があり、ここで、アミン若しくはチオールかその他の反応物質 又はその両方は、共有係合でモノマーに結合させても良い。共有重合系の混合物 もまた考慮に入れられる。スルホン酸又はカルボン酸基を使用することもできる 。 好ましくは、特に、接着剤がヒドロゲルを形成するためのものである場合には 、反応モノマーの少なくとも一部分が、架橋剤すなわち重合されたモノマーの架 橋を確保することによって接着剤層及び／又は凝集性のヒドロゲルの形成を可能 にするために一つ以上の反応基を有するであろう。１００％以下のモノマーは、 一つ以上の反応基を有するかも知れない。典型的には、合成においては、このパ ーセンテージは、５０〜９５％程度、例えば、６０〜８０％であろう。一つの活 性基のみを含むコモノマーを添加することによって、このパーセンテージを減ら しても良い。架橋剤の濃度の下限は、特定のモノマーとモノマー全体の濃度の特 性に依存するであろうが、典型的には、反応基の前記モル濃度の少なくとも約３ ％であろう。より好ましくは、架橋剤の濃度は、少なくとも１０％であり、多く の薬剤の分散の最大遅延に対して３０％〜９０％のようなより高い濃度が最適で あろう。任意により、低分子量の架橋剤によって、少なくとも架橋機能の一部が 提供される。投与されるべき薬剤が高分子である場合には、より高範囲の多価モ ノマー（すなわち、１つ以上の反応基を有している）が好ましい。殆どの用途に おいて好ましいように、ゲルが生物分解性である場合には、架橋反応基は、生物 分解性の結合によって相互に分離されるべきである。生物分解性のブロックポリ マーのような生体内環境で生物分解性であることが知られている如何なる結合も 適しているかも知れない。化学的及び／又は光活性の開始剤によって遊離基重合 によって架橋したエチレン性不飽和基の使用は、架橋基として好ましい。モノマ ーもまた、モノマーに対して共有結合されたイオン化されて帯電された成分を含 んでも良く、これは、任意にモノマーのゲル化又はイオンによる架橋を許容する 。 適用方法 好ましい実施形態においては、組織貼り付け部材又は絆創膏は、「プライミン グ（下塗り）」と呼ばれるプロセスによって組織に接着される。この「プライミ ング」という用語は、国際公開ＷＯ ９６／２９３７０及び同時係属の米国特許 出願第０８／４７８，１０４号及び米国特許出願第０８／７１０，６８９号によ り詳細に説明されている。 ここで説明したように、一以上の開始剤が適用されて、吸収される層が形成さ れる。「吸収される」という用語は、ここでは、「吸収される」という意味と「 吸着される」という意味との両方を包含するために使用されている。次いで、こ こで「モノマー」と称している重合可能な分子の溶液が適用される。この溶液の 適用方法のいくつかの実施形態がある。 その最も簡単な実施形態においては、開始系の一以上の開始剤又は構成成分が 表面に直接適用され、吸収されない過剰分は、洗浄又は吸い取りによって任意に 除去される。開始剤溶液は、一以上の重合可能なモノマーと、促進剤、共−開始 剤剤、増感剤及びコモノマーを含む他の有用な処方成分を更に含んでも良い。開 始系（第１の段階において吸収されたものと同じものでも異なるものでも良い） の一以上の開始剤又は開始剤成分と組み合わせた重合可能なモノマーを含む溶液 は、次いで、例えば、適当な波長の光に晒すことによって刺激され且つ重合する 。 プライミングとモノマーの適用段階もまた、組み合わせることができる。例え ば、モノマーの添加前に余分の開始剤が除去されない場合には、引き続いてモノ マーを添加すると、モノマー層内に開始剤が混合されることとなるであろう。同 様に、モノマー層が表面に高い親和力を有する開始剤を含む場合には、開始剤を 含んでいるモノマー層を適用することが可能であり且つ適当な時間を待って表面 への開始剤の吸収を可能にして同じ結果を得る。 これらの方法は全て、開始剤の吸収された層と被覆される表面に存在する開始 剤を組み入れたモノマーの層との両方をもたらす適用及び混合のあらゆる手段を 包含する「開始剤−組み込み方法」におけるモノマーの適用としてひとまとめに して記載されている。 開始剤は、化学的、光化学的又はこれらの組み合わせであっても良い。非光化 学的系においては、還元剤成分及び酸化剤成分を溶液の二つの部分すなわち下塗 り層とコーティング層とに提供しても良い。 別の方法として、ポリマー特に生物吸収性のヒドロゲルを組織上に形成するた めに、二段階プロセスを使用することができる。第一の段階においては、組織が 開始剤又はオレフィン（例えば、アクリル酸の）又は機能的モノマーの重合のた めに開始系の一部分、任意に下塗り溶液内のモノマーによって処理される。第二 の段階においては、モノマー及び適当であれば開始剤の残りの部分が活性化され た組織と接触状態とされ、組織上に重合をもたらす。このような系の例は、一部 分に過酸化化合物を含み別の部分に遷移金属のような反応性イオンを含む組み合 わせである。 自然重合のこの方法は、別個のエネルギ源を必要としない。更に、重合プロセ スが、第一の部分が第二の部分と接触するときに開始せしめられるので、重合の 開始による「可使時間」の問題がない。所望ならば、第一の部分又は第二の部分 がヒドロゲルコーティングを可視化するための染料又はその他の手段を含むこと ができる。 絆創膏を組織に接着するための光開始方法の適用においては、組織及び好まし くは絆創膏が任意に重合可能な材料をも含んでいる光開始剤によって着色（下塗 り）される。次いで、規定量のポリマー溶液又は異なる光開始剤が添加されたポ リマー溶液が、組織又は絆創膏に塗布される。絆創膏は、下塗り及びポリマー溶 液の適用前又は後のどちらかに組織領域に適用される。光に晒すと、得られた系 は重合して組織及び絆創膏の両方に対し優れた接着性を有するゲルを塗布された 量全体に亘って形成する。ここで使用した「光による接着」という用語は、上記 した例に記載されたような電磁放射線を使用して組織表面に部材を接着すること を定義することを意味している。 従って、組織貼り付け部材又は絆創膏は、接着剤上に適用してもよく且つ硬化 されるか若しくは組織に接着されるか若しくは組織貼り付け部材又は絆創膏を覆 う流体の予−接着剤内に含めることができるメッシュ又はその他の構造とするこ とが出来る。タブ、縫い糸又はその他の組織貼り付け部材若しくは絆創膏は、オ ペレータによって又は任意に器具を介して把持されて接着剤を介する組織の操作 のために硬化した接着剤の外方へと延ばすことができる。 いかなる接着系、特に一以上の構成要素を含む系においては、接着系の一以上 の構成要素を組織への適用前に組織貼り付け部材又は絆創膏に適用しても良い。 例えば、接着系の構成要素のいくつか又は全部を組織貼り付け部材又は絆創膏上 で乾燥させるか又は凍結乾燥させることが出来る。組織への適用の際に、流体は 吸収されて接着剤を再形成する。接着剤は、次いで、光のような外部刺激を介し て又は内部の化学反応を介して重合するか又は組織に接着される。 更に別の実施形態においては、接着剤によって提供される組織貼り付け部材又 は絆創膏の組織への接着程度は、例えば、引っ張りによる応力に耐えるけれども 端縁から引き剥がして又は他の非外傷性の除去方法によって除去することが可能 であるように作ることができる。除去のための端縁からの引き剥がしが意図され る場合には、引っ張り点（縫い糸、タブ又は接着面への鉗子の適用点）は、組織 貼り付け部材又は接着領域の中央近くであるのが好ましく、引っ張り力は、組織 貼り付け部材又は絆創膏の面にほぼ直角にかけられるべきである。 更に別の実施形態においては、係留用絆創膏は、体腔内に設けて、開創された 臓器又は組織が取り付けられた絆創膏を介して例えば、縫い糸、ステープル又は クリップによって係留用絆創膏に固定できるようにすることが出来る。別の方法 として、開創用絆創膏及び係留用絆創膏の面は、ベルクロ（登録商標）からなる ループ／フック閉止部材内で相互作用することができる。 生物学的活性剤 いつくかの実施形態においては、組織貼り付け部材若しくは絆創膏、接着剤又 はその両方が、局部又は全身制御の解放薬剤のような生物学的活性成分を含むこ とができる。この活性物質は、存在する状態の又は手術自体の作用又は医療処置 に対する補助部品（例えば、抗生物質）として又は処置の主要目的（例えば、遺 伝子を局所的に投与すること）として治療を提供することができる。ヒアルロン 酸のような受動的な機能物質ばかりでなく成長因子のような活性剤を含む種々の 生物学的活性物質を含んでも良い。プロテイン（酵素、成長因子、ホルモン及び 抗体物質）、ペプチド、有機合成分子、無機化合物、天然抽出物、核酸、脂質、 ステロイド、炭水化物、糖タンパク質及びこれらの組み合わせのような薬剤の一 般的な化学クラスの全てが含まれる。更なる例としては、鎮痛薬（例えば、リド カイン）、抗刺激薬、抗炎症薬（ステロイド性及び非ステロイド性の両方）、傷 治療の調節遺伝子、成長因子、拮抗薬及び止血剤がある。 特定用途における使用の例としては、抗血栓剤（例えば、プロスタシクリン、 及びサリチル酸塩）、血栓溶解剤（例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ 、組織プラスミノーゲンアクティベータ（ＴＰＡ）及びアニソイル化プラスミノ ーゲン−ストレプトキナーゼアクティベータ複合体（ＡＰＳＡＣ））、血管拡張 剤（例えば、硝酸塩、カルシウムチャンネルブロッキング薬剤）、抗−増殖剤（ 例えば、コルヒチン及びアルキル化剤、インターカレーティング剤）、成長変調 因子（インターロイキン、トランスフォーメイション成長因子８及び血小板由来 成長因子の同属類、成長因子に対するモノクロール抗体のような）、並びに局部 的若しくは全体の生物学的機能又は介入後の臓器の傷への治療反応を変調させる その他の薬剤がある。 接着剤もまた、細胞生産薬剤（成長因子及び成長阻害剤を含む）のような治療 薬剤としての細胞又は始原細胞、例えば、治癒プロセスを加速するために包まれ る臓器と同じ細胞のタイプの始原細胞を含んでも良い。 引っ張り部位 本発明は、いかなる臓器又は内部組織の引っ張りにも適用出来る。更に、本発 明の技術及び器具は、皮膚のような外部組織の引っ張りに使用することもできる 。引っ張り方法は、特に、軟らかい臓器に対して重要であり、本願発明者の知っ ている限り、傷を付けない真に満足すべき引っ張り方法は現在のところ存在しな い。これらの軟らかい臓器としては、限定的ではないが、肝臓、脾臓、膵臓、胆 嚢及び腎臓、胃及び腸を含む胃腸領域、膀胱、子宮、卵巣、卵管及び精巣を含む 尿生殖器の要素、神経束、脊髄、脳、肺のような圧迫に敏感な臓器、目及び目の 内部構成要素がある。 本発明はまた、従来の引っ張りが傷を残すより多くの筋肉組織の引っ張り又は 置き換えに有用である。以下の例に示されているように、本発明の合成物及び方 法は、鼓動している心臓に適用することができる。操作することができる他の筋 肉組織としては、舌、子宮並びに大動脈及び大静脈を含む主要血管がある。本発 明はまた、腹腔鏡及びこれと類似の過程中に、胸壁又は腹壁のような組織壁を位 置決めするために使用することもできる。このような構造は、現存の装置によっ て操作することもできるけれども、必要とされる器具は本発明と比較してかさば るものであり且つ邪魔になるものでもある。 適用される組織貼り付け部材又は絆創膏の大きさは、目標とする臓器又は領域 の大きさに合わせた大きさとされるであろう。例えば、より大きな接着領域は、 脾臓よりも肝臓のために好ましいであろう。これとは別に、接着剤の組織への接 着強度は、接着剤の操作又は適用技術によって変えることができる。例えば、目 、内耳又は卵巣内の小さい構成要素に対しては、接着を必要とされる面積は小さ いであろう。このような場合には、結び目のある又は輪になっている縫い糸を引 っ張り部品として接着するか又は補強無しで直接接着剤に力をかければ十分かも しれない。顕微鏡内で有用かもしれない適用される接着面積の大きさには、はっ きりした下限はない。一方、例えば、最少侵入手術における腹壁の引っ張りのた めには、皮膚の比較的大きい面積が補強された接着剤に接着されて、比較的脆い 表皮上に引っ張り力を広い範囲に亘って広げることができる。実施例 本発明の特性は、実験的な例によって明確に実証される。生きた犬の鼓動して いる心臓を操作するためにこの技術を使用することができる。緩衝液で処理して 生理学的ｐＨとし、５０ｐｐｍエオジン（Ｅｏｓｉｎ）Ｙ、０．１０Ｍ中性トリ エタノールアミン（ＴＥＡ）緩衝液と、約５個の乳酸塩残留物が結合され、アク リル酸エステルで末端封鎖したポリエチレングリコール主鎖（３５００ＭＷ）を 含んでいた）１０％の重合可能なマクロマーとを含むプライマー溶液を、組織貼 り付け部材、特に２ｃｍ×６ｃｍのポリエステル（メルシレン（Ｍｅｒｓｉｌｅ ｎｅ：登録商標））のメッシュの絆創膏の２ｃｍ×４ｃｍの面積と、開胸術によ って露出された鼓動している心臓のＬＶ頂点の心外膜面上とに、刷毛で塗った。 同じくエオジンＹ及びＴＥＡ緩衝液を含むプレポリマーの層（トリメチレンカー ボネート結合を含みアクリル酸塩で末端封鎖した２０％、３５，０００ＭＷのＰ ＥＧ）を心臓上のプライマ上に塗布した。メッシュはコーティングされた組織上 に配置し、密閉剤の層をメッシュ／組織表面に刷毛で塗った。可視光（約５００ ｍＷ）の２つの２０秒パルスを薄板に適用してこれを架橋させ、それによってメ ッシュが埋め込まれている組織表面にヒドロゲルの層を形成した。期待通りに、 ゲルは、組織表面とメッシュとの両方に強く接合した。 次に、メッシュ（２×２ｃｍ）の自由な部分を一般的な機械式開創器によって 把持して、頂点を上方にして向いている開いた心膜から鼓動している心臓を持ち 上げるために使用した。次いで、開創器を放し、縫い糸をゲル／メッシュ複合体 （組織ではない）に通し、同様に心臓を引っ張るために使用した。この適用及び 開創を通して、心臓は通常通り鼓動し続けた。 メッシュを心臓表面に接着するために使用した接着剤ゲルは、組織密閉剤とし て設計され且つ国際公開ＷＯ ９６／２９３７０及び同時係属の米国特許出願第 ０８／４７８，１０４号及び第０８／７１０，６８９号により詳しく説明されて いる材料であった。プレポリマーは、米国特許第５，４１０，０１６号に従って 合成した。 心臓の筋肉に傷を付けることなく手術中に鼓動している心臓を操作出来る機能 は、実際には、全ての心臓手術、特に最少侵入手術及び心臓バイパス手術におい て特に重要である。置き換えが必要な動脈は、これらの領域へのアクセスのため に引っ張って支える必要がある心臓の後部（「背部」）側に配置しても良い。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ピチョン，ディーン・エム アメリカ合衆国マサチューセッツ州02174, アーリントン，ベルトン・ストリート 20 (72)発明者 ソウニー，アマープリート・エス アメリカ合衆国マサチューセッツ州01730, ベッドフォード，スプリングス・ロード 164

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．患者の内側組織への適用及び引っ張りのための組織貼り付け部材と、同組 織貼り付け部材を組織に接合するための接着剤と、を含むキット。 ２．前記組織貼り付け部材が絆創膏である、請求項１に記載のキット。 ３．前記組織貼り付け部材が生物分解性である、請求項１又は２に記載のキッ ト。 ４．前記接着剤が生物分解性である、請求項１ないし３のいずれかに記載のキ ット。 ５．前記組織貼り付け部材が経皮的に適用されるような構造及び配置とされて いる、請求項１ないし５のいずれかに記載のキット。 ６．前記組織貼り付け部材に取り付けられた縫い糸を更に含む、請求項１ない し５のいずれかに記載のキット。 ７．組織貼り付け部材と組み合わされた引っ張り部材を更に含む、請求項１な いし６のいずれかに記載のキット。 ８．引っ張り部材が、前記組織貼り付け部材に固定されたタブである、請求項 ７に記載のキット。 ９．引っ張り部材が、組織に接着されていない前記組織貼り付け部材の一部分 である、請求項７に記載のキット。 １０．前記組織貼り付け部材と接触しない接着剤の少なくとも一つの構成要素 によって包囲されて、同組織貼り付け部材の使用中に組織貼り付け部材を適用す ることができるようになされた、請求項１〜９のいずれかに記載のキット。 １１．前記組織貼り付け部材及び／又は接着剤と組み合わせた生物学的活性薬 剤を更に含む請求項１５に記載のキット。 １２．組織への前記組織貼り付け部材の経皮的な適用のための器具であって、 同組織貼り付け部材を保持するための切り欠きを備えた閉塞部材と、同閉塞部材 の経皮的なアクセスのための針又はカニューレと、を含む器具を更に含む、請求 項１〜１１のいずれかに記載のキット。 １３．前記閉塞部材内に縫い糸を収容する溝を更に含む、請求項１２に記載の キット。 １４．患者の内部で組織に適用するための組織貼り付け部材と、 同組織貼り付け部材に適用可能な接着剤と、 前記組織貼り付け部材に係止可能な縫い糸と、を含む装置。 １５．前記組織貼り付け部材が、フィラメント、繊維、フィルム、小繊維、メ ッシュ、ガーゼ、発泡体、又は膜である、請求項１〜１４のいずれかに記載のキ ット又は装置。 １６．前記組織貼り付け部材が、経皮的に患者の体内へと通る入口から適用で きるような構造及び配置とされている、請求項１〜１５のいずれかに記載のキッ ト又は装置。 １７．前記入口が針である、請求項１６に記載のキット又は装置。 １８．前記入口がトロカールカニューレである、請求項１６に記載のキット又 は装置。 １９．前記接着剤が、光によって活性化されて組織に接着される、請求項１〜 １８のいずれかに記載のキット又は装置。 ２０．経皮的に患者の体内へと挿入されるような構造及び配置とされた経皮的 に挿入可能なアセンブリであって、患者の体内へ挿入可能な末端部分と、手術の 作業中に患者の体外に残るように設計された基端部分と、を含み、前記末端部分 は、組織貼り付け部材を含むように設計され且つ前記組織貼り付け部材を経皮的 に患者の体内へと運んで患者の体内で放すように設計された穴を含む、経皮的に 挿入可能なアセンブリを含む、請求項１〜１９のいずれかに記載のキット又は装 置。 ２１．前記入口の末端部分に電磁放射線の射出装置を更に含む、請求項２０に 記載のキット又は装置。 ２２．手術作業中に患者の体外に留まるような構造及び配置とされ且つ前記組 織貼り付け部材に作動できるように結合された外部把持部材を更に含む、請求項 ２０又は２１に記載のキット又は装置。