JP2001513757A - 骨吸収の阻害用組成物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
開示された発明は、機能性NMDA受容体が破骨細胞に存在するという観察に基づく。骨吸収を阻害するためのNMDAアンタゴニストの使用が開示され、それゆえ、骨粗鬆症やパジェット病のような骨疾患の治療において有用である。使用されるNMDAアンタゴニストは、フェンシクリジンとジゾシルピンである。
Description
【発明の詳細な説明】
骨吸収の阻害用組成物
この発明は骨生化学の分野に関し、特に骨の疾患の治療用の薬剤の供給
に関係する。この発明はまた、公知物質と組成物の新規用法およびそれらの製造
方法に関係する。
身体用の組織供給性の物理的な支柱としての脊椎骨は、骨芽細胞と破骨
細胞のそれぞれの働きにより媒介されると広く考えられている骨の形成と吸収に
より絶えず改造作用(remodelling)を受けている。骨の改造作用は、細胞と細
胞外基質(ECM)との間の複雑で高度に組織化された相互作用からなっている。
しかし、改造作用工程は成長または環境的な緊張に対する要求に応じて適応性が
ある。正常な健康な成人骨格において、骨形成の速度は骨吸収(カップリングと
して知られる工程)の速度に近い。骨吸収または形成は、しかし、骨格の全身的
な特徴ではなく、静止状態の骨の領域に囲まれ得る別個の部位において生じる。
吸収が過度に起こる場合には、幾つかの臨床的問題が特定の場所または骨格全体
にさらに広く起こり得る。
例えば、骨粗鬆症は骨組織の量および構築上の配列において異常である
ことに特徴がある疾患である。骨粗鬆症は骨の過剰な吸収から生じ、ほんのわず
かな外傷の後で、骨折を引き起こし得る主要な臨床的状態である。患者にとって
の苦痛に加え、骨粗鬆症の直接的な病院での費用は、米国だけでも女性にのみに
対して520万ドルが見積もられている(Phillipsら、(1988),Bone9:271〜279)
。用語「骨粗鬆症」は、実
際は、骨組織の損失と、網状の骨空間内で起こる付随的な建築上の異常性とに関
連した一連の状態を指す。閉経後の女性に病気が発現したとき、それは閉経後骨
粗鬆症と称される。骨折は一般に臀部、脊柱および末端の橈骨で起こり、多くの
国で主要な公衆衛生の問題であると見なされている(Lindasay R(1993),Clinic
al Rheumatology Osteoporosis;V.7,No.3)。食物および生活様式がこの疾患の
病因において要因と思われるが、卵巣機能の喪失が、少なくとも閉経後の骨粗鬆
症においては重要な決定因子である。
骨粗鬆症関連の他の疾患状態は、ステロイド誘因性骨粗鬆症、特発性若
年性骨粗鬆症、骨の吸収が不調の二次的な指標である移植後骨粗鬆症を含む。
パジェット病として知られる老年期の疾患において、構造の損失を伴う
骨の過度の破骨吸収と再体制化が存在し、それにより奇形と骨折しやすさが引き
起こされる。
長期のベッドでの療養または骨の疾患に必ずしも直接関連するとは限ら
ない理由による不具により、再可動化またはリハビリテーションの際に骨を損失
したり骨折する危険性が生じ得る。
癌において、骨巨細胞種および他の第一または第二次腫瘍がしばしば、
吸収させたり、その結果として骨折しやすさを増大させる原因となる。
腫瘍誘因性の骨溶解はまた、癌患者において著しく罹患率を増加
させると考えられている、血清カルシウムレベルを病理的に上昇させることもあ
る。
骨の吸収を制限するのに幾つかのアプローチが取られたが、望ましくな
い持続する副作用に関する懸念を完全に満足させるものはなかった。エストロゲ
ンや他のホルモン置換物は、単独または他の治療と組み合わせて使用された歴史
があるが、骨粗鬆症の患者の大部分を形成する個体群の年長の女性グループにお
いてしばしば歓迎されない月経出血の再開はもちろん、子宮内膜および乳癌の危
険性が増すことが示唆されたため、別のアプローチを必要とした。
ビスホスホネートの使用は理想的ではない、というのは副作用の程度が
いくらかの人にとって容認しがたいほど高いと見なされたり、その使用が個体群
のかなりの大部分により十分に耐えられないためである。
日本特開昭63-295561号において、2−キノロン誘導体が骨吸収阻害活
性を有すると開示されている。
その結果、過剰または好ましくない骨吸収を特徴とする先に概説したよ
うな疾患または臨床的状態の治療について、向上させる緊急の必要性がある。ゆ
えにこの発明の目的は、この必要性を満たし、または少なくとも先行技術のこれ
らに対する別のアプローチを提供することである。
N−メチル−D−アスパルテート(NNDA)様受容体アンタゴニストは、
アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化、ハンチントン病、ダウン
症、慢性的疼痛、アヘン剤耐性等のような神経変性疾患はもちろん、不調、卒中
と関連した神経損失のような1次的な状況、虚血、CNS外傷、低血糖症および手
術を処置する際の薬剤の分野で使用された歴史がある。
我々は驚いたことに、学習および発育のような過程において関連してい
ると信じられている中枢神経系(CNS)に主に存在するものと考えられていたNMD
A様受容体がまた、少なくとも破骨細胞(骨の吸収に主に責任のある細胞)の表
面に存在し、さらにこの受容体の阻害剤が破骨細胞活性を阻害することを見出し
た。
よって、この発明の第1の観点においては、望ましくない骨吸収を特徴
とする疾患または臨床的状態の治療用の薬剤の製造において、NMDA-受容体アン
タゴニストの使用を提供する。
この発明の別の観点においては、治療的に効果的な量のNMDA-受容体ア
ンタゴニストを投与する工程からなる、前述のような疾患または臨床的状態の治
療の方法を提供する。
この発明のさらに別の観点においては、治療的に効果的な量のNMDA-受
容体アンタゴニストを反復投与する工程からなる、前述のような疾患または臨床
的状態の予防のための予防法を提供する。
さらなる観点において、骨量不足の疾患の治療用薬剤の製造においてNM
DA-受容体タンタゴニストの使用を提供する。
ここで使用される用語「NMDA-受容体アンタゴニスト」は、破骨
細胞または他の骨細胞タイプの表面に存在するNMDA受容体またはそのサブタイプ
に、グルタメートまたは他の他の天然のリガンドが結合することにより引き起こ
される生物的作用を阻害する医薬組成品を意味する。これは、例えば、NMDA受容
体の一部分に結合し、その活性を阻害する可逆的もしくは不可逆的な競合性結合
部位の受容体阻害剤または他の阻害剤(例えば非拮抗阻害剤)、例えばグリシン
NMDA関連アンタゴニスト、グルタメート部位NMDA受容体アンタゴニストおよびポ
リアミン部位アンタゴニストを含む。他の阻害剤には例えばNMDA受容体抗体もし
くはそのFabフラグメントまたは他のタンパク部位を含む。当業者はまた、これ
が破骨細胞内のNMDA-受容体mRNAの翻訳を阻害し得るアンチセンスmRNAをも含む
ことを理解されるであろう。
この発明は、過度の吸収をしばしば含む望ましくない骨吸収の治療を目
的としている。この疾患または臨床的状態は、骨吸収を特徴とし得る。すなわち
、骨吸収は不調の2次的指標である。代わりに、骨吸収は特徴となる、すなわち
不調の1次的指標であり得る。
多核性破骨細胞は、酵素であるタータレート抵抗性酸ホスホジエステラ
ーゼ(TRAP)の最大級の発現を特徴とし、そのアッセイ法はBarkaら;(1962)J
Histochem Cytochem;10,p741〜753に開示されており、ここに引例として組み込
む。
Hollmannら(1994)、Annu.Rev.Neurosci.17;p31〜108に記載のグルタ
メート群の受容体の分類の議論は、ここに引例として組み込む。
この発明の受容体-アンタゴニストは、その形態(例えば、担体と結合
して)および/または投与経路により、血液脳関門をかなりの程度通過しないも
のが好ましい。
この発明から利益を得ることができ得る骨損失の臨床的状態および疾患
には、骨粗鬆症(無為骨粗鬆症、シュラー病、閉経後の骨粗髭症、外傷後の骨粗
鬆症、老人性骨粗鬆症)、パジェット病、癌に特徴的な望ましくない骨吸収、腎
臓病、骨折治療、慢性関節リュウマチおよび他の関節炎状態が含まれる。
CNSに関して先に使用した受容体-アンタゴニストは、例えば当業者に公
知なように、脂質溶解度を変更したりまたは受容体-アンタゴニストに対する負
荷(charge)を増加させることにより、この発明による薬剤の製造において使用
するために変更してもよい。他の可能性としては、受容体-アンタゴニストを、
テトラサイクリン、ビスホスホネートまたは抗体のような「骨要求性」物質と不
安定にカップリングすることが含まれる。代わりに、CNS不調を治療するには血
液脳関門を効果的に貫通する能力がないために、最低限の治療用途しか有さない
と以前は考えられていたNMDA-受容体アンタゴニストは、この発明において有用
であろう。例えば、5,7ジクロロキヌレン酸およびインドール−2−カルボン酸
のようなグリシンNMDA関連アンタゴニストは、この関門を超える能力がないこと
(McNarmara,Dら;Neurosci.Lett;120;17〜20(1990)およびGaryN.Mら、J.Med
.Chem;341283〜1292(1991))から、NMDA受容体と関連した疾患を治療するため
の治療剤として効果がないと見なされてきた。
従って、この発明において使用されるNMDA受容体-アンタゴニストは、
タータレート類、マレアート類およびホスホノペンタン酸類からなる群より選択
できるが、これに限定されない。
好ましいタータレート類には、(7)-2-(4-ベンジルピペリジノ-1)-p-ヒ
ドロキシフェニルプロパノール酒石酸塩(Cas No.23210-58-4,バ
好ましいマレアート類には、MK-801マレイン酸(メルク、シャープドー
ムInc)のようなマレアートが含まれる。
好ましいホスホノペンタン酸類には、D(-)-2-アミノ-5-ホスホノペンタ
ン酸(リサーチ バイオケミカルズ インターナショナル RBI)およびD,L-2-
アミノ-5-ホスホノ吉草酸(RBI)が含まれる。
好ましいグリシンNMDA関連アンタゴニストには、さまざまなヘテロ環式
化合物および特に芳香族ヘテロ環式化合物が含まれる。この発明のグリシンNMDA
関連阻害剤は、キノロン類、キノキサリンジオン類、インドール-2-カルボキシ
レート類および6-フェニルピラジノン類群から選択されてもよい。芳香族アリー
ル環は、ハロゲン、例えば塩素で置換されたアリール環からなるのが好ましい。
ゆえに好ましいキノロン類は、7-クロロ-2-キノロン類であり、例えば7
-クロロ-4-ヒドロキシ-3-(3-フェノキシフェニル)-2(1H)-キノリノン;7-クロロ-
4-ヒドロキシ-3-メトキシカルボニル-2-キノロン;または7-クロロ-4-ヒドロキシ
-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)ピリダ
ジノ[4,5-b]キノリン-1,10(2H,5H)-ジオン一ナトリウム塩である。
好ましいキノキサリンジオン類は、7-クロロ-キノキサリン-2,3-ジオン
類であり、例えば7-クロロ-6-メチル-5-ニトロ,14-ジヒドロキノキサリン;6,7-
ジクロロ-5-ニトロ-1,4-ジヒドロキノキサリン-2-3-ジオン;または(S)-9-クロロ
-5-[p-アミノメチル-o-(カルボキシ-メトキシ)フェニル-カルバモイルメチル]-6
,7-ジヒドロ-1H,5H-ピリドール[1,2,3-de]キノキサリン-2,3-ジオン、例えば塩
酸塩三水和物である。
好ましいインドール-2-カルボキシレート類は、例えばGV-150526Aとして
知られているグラクソウエルカム社の化合物である。
好ましい6-フェニルピラジノン類は、6-(4-クロロフェニル)ピラジノン
類であり、例えば6-(4-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジノンである。
この発明の受容体アンタゴニストは、それ自体が公知であるか、または
当該分野の教義に従って製造できうる。例えば、MK801の製造は米国特許第4,399
,141号に開示されている。
薬剤は経口的に、皮下的に、筋肉内的に、静脈内的に、系統的しかし好
ましくは局所的に、腹膜内的に、または経皮的に(例えば、皮膚パッチ)に投与
されてもよく、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、経口投与用のエリキシル剤、ま
たは非経口投与用無菌溶液もしくは懸濁剤の組成物形態でもよい。さらに組成物
形態には丸剤および座剤を含む。
受容体-アンタゴニストの治療的に効果的な量は、慣例的な観察と実験
により決定されてもよく、治療下にある臨床的状態または疾患、患者の年齢、つ
らさおよび疾患の場所のようなファクターに依存している。例えば我々は、MK80
1は試験管内で10μM濃度で極小効果を示し、100μM濃度で最大効果を示すという
容量-反応関係を示すことを立証した。
もちろん、臨床的な症状発現の前における疾患の予防的予防の治療的に
効果的な量は、症状発現の後に続く臨床的状態の治療のための効果的な量に対応
する必要はない。
受容体-アンタゴニストの治療的に効果的な量は、生理的に許容な溶剤
、担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香料等と組み合わせて、容認された
医薬的慣習により称されるような単位投与形態であってもよい。この発明の医薬
組成物は補助剤と共にアンタゴニストからなってもよい。
錠剤、カプセル剤等に組み込まれてもよい実証的な補助剤は、以下のと
おりである:ガムトラガカント、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのよ
うな結合剤;ジカルシウムホスフェートのような賦形剤;コーンスターチ、ジャ
ガイモスターチ、アルギン酸のような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのよう
な滑剤;スクロースのような甘味剤。シロップ剤またはエリキシル剤は受容体-
アンタゴニスト、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロ
ピルパラベン(paralen)、染料ならびに香料を含有してもよい。
この発明は本来ヒトを目的としているが、類似のまたは関連した骨の不
調に苦しんでいる他の動物、例えば競争馬または犬のような哺乳類も、この発明
から恩恵を受けることができる。
この発明はここで実施例として説明する。1 .試験管内での破骨細胞形成に対するNMDAアンタゴニストの効果 破骨細胞/骨芽細胞共培養物の製造
破骨細胞/骨芽細胞共培養物は以下のように製造される;12〜20の生ま
れたてのマウスの頭蓋冠を解剖し(2〜3日齢のBb/CBA)、骨芽細胞をコラゲナ
ーゼ中での骨の消化、次いでEDTA中でインキュベートおよび第2のコラゲナーゼ
消化[Takahashi Uら、(1988);Endocrinology,122,p.1373〜1382(それはこ
こに引例として組み込む)に従う]をすることにより単離した。細胞を各フラク
ションから集め、10%FCSおよび抗生物質で補われたα-MEM(ギブコ BRL,ペーズ
リー,英国)中に再び懸濁させて、氷上で保持した。細胞はその後、2×75cm2
フラスコ中で培養し、最低1時間後に非付着性細胞を除去し、培地を置き換えた
。
長い骨を2〜3の成長マウスから解剖し、骨髄を10% FCSで補われたハ
ンクの平衡塩類溶液(ギブコ BRL,ペーズリー,英国)の2〜4mLで2SGニードル
を使用して洗浄した。貯められた骨髄を次いでより大きなゲージ(19Gから25G)
のニードルに通した。赤い色の細胞をFicoll-Paque(Pharmacist)の緩衝剤(cu
shion)で600×gで25分間遠心分離で除去した。骨髄細胞を接続器から取り入れ
、一度洗浄し、10%FCSと抗
生物質で補ったα-最小必要培地(MEM)(ギブコ)中に再懸濁させた。付着性骨芽
細胞を静かにトリプシン処理することにより再懸濁させ、4×104骨芽細胞と、9
×105骨脊髄細胞との共培養物を10% FCSと1,25(OH)2D3(10nM)とα-MEM含有の24
ウエルプレート中に調製した。
細胞の数と生存度をJournal of Immunological Methods;168:253〜256;
1994(これをここに参照として組み込む)に記載のように、ミトコンドリアのコ
ハク酸塩デヒドロゲナーゼ用MTTアッセイにより測定した。試験実験
ウェルを試験するために、公知のNMDA-受容体アンタゴニストMK-801(
メルク)およびフェンサイクリジン(PCP)の試験量を指示された濃度にするた
めに記載された回数添加した。
ウェルをコントロールするために、アンタゴニストを調製した容量と同
等のα-MEMの容量を加えた。
多核の破骨細胞の形成を、11日間後タータレート耐性ホスファターゼ(T
RAP)の最大級の発現と無機質化された象牙質マトリックス(この上でAkatsuら(1
992);V.7;11;J.Bone and Min.Res[これはここに参照として組み込む]に概説
されているように、それらは培養されている)中での吸収によってモニターした
。
上述の実験計画をMK-801の代わりにフェンシクリジンを使用して追試し
た。結果
共培養物はMK-801(100μM)の存在下に11日間維持され、TRAP染色され
た。対照培養物において、MK-801処理された共培養物であるにもかかわらず、豊
富な大きい、多核性TRAP-陽性破骨細胞が発育し(図1aおよび1c)、TRAP-陽性細
胞はほとんど発育せず(図1b)、発育したものは優勢的に単核性であった(図1d
)。MK-801とPCPの両方は、11日の培養期間にわたってTRAP染色された細胞の面
積について用量依存性の効果を示した(図2)。共培養実験を、細胞を象牙質の
薄片上でインキュベーションし、さまざまな持続時間の間、NMDAアンタゴニスト
MK-801(図3)およびPCP(図4)に暴露して行った。これらの実験は、NMDAアン
タゴニストが大いに吸収を阻害することを示すものである。
【手続補正書】特許法第184条の8第1項
【提出日】平成11年2月24日(1999.2.24)
【補正内容】
請求の範囲
1. 望ましくない骨吸収を特徴とする疾患または臨床的状態の治療用薬剤の製
造におけるNMDA-受容体アンタゴニスト、ただし2−キノロン類およびインドー ルの2または3位に置換されたペンタジエンを有するインドール類は意味しない 、
の使用。
2. アンタゴニストがグルタメート部位アンタゴニストである請求項1の薬剤の使用
。
3. アンタゴニストがグリシン部位アンタゴニストである請求項1の薬剤の使 用
。
4. アンタゴニストがグルタメートイオンチャンネルアンタゴニストである請
求項1の薬剤の使用。
5. アンタゴニストが可逆的阻害剤である請求項1〜3のいずれか一つのにか
かる薬剤の使用。
6. アンタゴニストが拮抗阻害剤である請求項5にかかる薬剤の使用。
7. アンタゴニストが非拮抗阻害剤である請求項5にかかる薬剤の使用。
8. アンタゴニストが不可逆的阻害剤である請求項1〜4のいずれか一つにか
かる薬剤の使用。
9. アンタゴニストがNMDA 受容体抗体またはそのFabフラグメントである請求
項1にかかる薬剤の使用。
10. アンタゴニストが破骨細胞内のNMDA受容体mRNA翻訳を阻害する能力があ
るアンチセンスmRNAである請求項1にかかる薬剤の使用。
11. アンタゴニストがタータレート類、マレアート類、ホスホノペンタン酸
類からなる群より選択される請求項1にかかる薬剤の使用。
12. マレアートがマレイン酸である請求項10の薬剤の使用。
13. グリシン部位アンタゴニストがヘテロ環式化合物である請求項3にかか
る薬剤の使用。
14. グリシン部位アンタゴニストが2-キノロン類以外のキノロン類、キノキ
サリンジオン類、インドール-2-カルボキシレート類、6-フェニルピラジノン類
からなる群より選択される請求項12にかかる薬剤の使用。
15. キノロンがクロロ-キノロンである請求項14にかかる薬剤の使用。
16. キノキサリンジオンがクロロ-キノキサリンジオンである請求項14にかか
る薬剤の使用。
17. ピラジノンがクロロフェニルピラジノンである請求項14にかかる薬剤の 使用
。
18. 薬剤が、アンタゴニストと、それ用の生理学的に許容な担体と共になる
先のいずれかの請求項にかかる薬剤の使用。
19. 薬剤が経口投与に適した形態にある先のいずれかの請求項にかかる使用
。
20. 薬剤が注射に適した形態にある先のいずれかの請求項にかかる使用。
21. NMDA-受容体アンタゴニスト、ただし2−キノロン類およびインドールの 2または3位に置換されたペンタジエンを有するインドール類は意味しない、
の
治療的に効果的な量を投与する工程からなる、哺乳類の患者における望ましくな
い骨吸収を特徴とする臨床的状態の治療の方法。
22. NMDA-受容体アンタゴニスト、ただし2−キノロン類およびインドールの 2または3位に置換されたペンタジエンを有するインドール類は意味しない、
の
効果的な量を反復投与する工程からなる、望ましくない骨吸収を特徴とする疾患
または臨床的状態の予防のための予防的方法。23.
疾患が骨粗鬆症である請求項21または22のいずれかにかかる方法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 31/4704 A61K 31/4704
31/498 31/498
31/4985 31/4985
31/5025 31/5025
31/529 31/529
31/662 31/662
39/395 39/395 D
N
A61P 3/14 A61P 3/14
19/08 19/08
19/10 19/10
// A61K 31/7105 A61K 31/7105
48/00 48/00
C07D 211/14 C07D 211/14
215/22 215/22
241/42 241/42
241/44 241/44
471/04 119 471/04 119
471/08 471/08
487/04 144 487/04 144
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(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
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(72)発明者 スーバ ラリー ジョン
アメリカ合衆国、マサチューセッツ
02215、ボストン、ブルックリン アベニ
ュー 330、イスラエル―ディコネス メ
ディカル センター、ベス、ディビジョン
オブ ボーン アンド ミネラル メタ
ボリズム、デパートメント オブ メディ
スン
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 望ましくない骨吸収を特徴とする疾患または臨床的状態の治療用薬剤の製 造におけるNMDA-受容体アンタゴニストの使用。 2. アンタゴニストがグルタメート部位アンタゴニストである請求項1の薬剤 。 3. アンタゴニストがグリシン部位アンタゴニストである請求項1の薬剤。 4. アンタゴニストがグルタメートイオンチャンネルアンタゴニストである請 求項1の薬剤。 5. アンタゴニストが可逆的阻害剤である請求項1〜3のいずれか一つのにか かる薬剤。 6. アンタゴニストが拮抗阻害剤である請求項5にかかる薬剤。 7. アンタゴニストが非拮抗阻害剤である請求項5にかかる薬剤。 8. アンタゴニストが不可逆的阻害剤である請求項1〜4のいずれか一つにか かる薬剤。 9. アンタゴニストが抗体またはそのFabフラグメントである請求項1にかか る薬剤。 10. アンタゴニストが破骨細胞内のNMDA受容体mRNA翻訳を阻害する能力があ るアンチセンスmRNAである請求項1にかかる薬剤。 11. アンタゴニストがタータレート類、マレアート類、ホスホノペンタン酸 類からなる群より選択される請求項1にかかる薬剤。 12. マレアートがマレイン酸である請求項10の薬剤。 13. グリシン部位アンタゴニストがヘテロ環式化合物である請求項3にかか る薬剤。 14. グリシン部位アンタゴニストが2-キノロン類以外のキノロン類、キノキ サリンジオン類、インドール-2-カルボキシレート類、6-フェニルピラジノン類 からなる群より選択される請求項12にかかる薬剤。 15. キノロンがクロロ-キノロンである請求項14にかかる薬剤。 16. キノキサリンジオンがクロロ-キノキサリンジオンである請求項14にかか る薬剤。 17. ピラジノンがクロロフェニルピラジノンである請求項14にかかる薬剤。 18. 薬剤が、アンタゴニストと、それ用の生理学的に許容な担体と共になる 先のいずれかの請求項にかかる薬剤。 19. 経口投与に適した形態にある先のいずれかの請求項にかかる薬剤。 20. 注射に適した形態にある先のいずれかの請求項にかかる薬剤。 21. NMDA-受容体アンタゴニストの治療的に効果的な量を投与する工程からな る、哺乳類の患者における望ましくない骨吸収を特徴とする臨床的状態の治療の 方法。 22. NMDA-受容体アンタゴニストの効果的な量を反復投与する工程からなる、 望ましくない骨吸収を特徴とする疾患または臨床的状態の予防のための予防的方 法。 23. NMDA-受容体アンタゴニストからなる望ましくない骨吸収を特徴とする疾 患または臨床的状態の治療用の薬剤。 24. 疾患が骨粗鬆症である請求項21または22のいずれかにかかる方法。
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