JP2001510873A - シアニン色素 - Google Patents
シアニン色素Info
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Abstract
(57)【要約】
構造（１）：
【化１】
Description
【０００１】 シアニン色素群は、写真適用および生物学的適用の両方において、非常に鮮明
で用途の広い色素群であることが証明されている。スルホン酸の添加、およびコ
ンジュゲーションを目的とした官能性の付加は、それらが生物学的研究適用に関
して十分に開発されることを可能としている。さらなる水溶性および鮮明度の向
上を目的としたスルホン酸の添加により、該色素が全体的に中性または負に帯電
するようになる。米国特許第５,２６８,４８６号および同第５,４８６,６１６号
に記載されているように、塩基性シアニン構造は、＋１の正の総電荷、例えば、
で用途の広い色素群であることが証明されている。スルホン酸の添加、およびコ
ンジュゲーションを目的とした官能性の付加は、それらが生物学的研究適用に関
して十分に開発されることを可能としている。さらなる水溶性および鮮明度の向
上を目的としたスルホン酸の添加により、該色素が全体的に中性または負に帯電
するようになる。米国特許第５,２６８,４８６号および同第５,４８６,６１６号
に記載されているように、塩基性シアニン構造は、＋１の正の総電荷、例えば、
【化３】 を有する。
【０００２】 ある適用においては、正に帯電した原子を幾つか有する色素が有益なものとな
り得る。本発明は、その必要性に応える。
り得る。本発明は、その必要性に応える。
【０００３】 本発明は、構造：
【化４】 ［式中、 点線は、各々の環が５個または６個の炭素原子をもち、その環にＲ3、Ｒ4、Ｒ 5 、およびＲ6が結合した、１つの環または２つもしくは３つの縮合環システムに
必要な炭素原子を表し； ＸおよびＹは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＲ8 2（ここで、Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4ア ルキルである。）から選択され； ｎは、１、２、または３であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうち少なくとも１つは場合によ り、反応性基または官能基を含んでなり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうち少なくとも１つには、１個 〜５個の正に帯電した窒素またはリンまたは硫黄原子が組み込まれており； 残りのＲ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6はいずれも独立して、Ｈ、ＳＯ3 -、Ｃl、Ｂr
、ＯＲ9、およびＳＲ9（ここで、Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまた
はアルアルキルである。）から選択され； 残りのＲ1およびＲ2はいずれも独立して、置換されていない、またはＳＯ3 -で
置換されている、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまたはアルアルキルから選 択され； 残りのＲ7はいずれも、Ｈ、および置換されていない、またはＳＯ3 -で置換さ れている、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまたはアルアルキルから選択され る。］ （ただし、窒素およびリンおよび硫黄から選択される少なくとも２個の正に帯電
した原子は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7基に存在する。） を有するシアニン色素を提供する。
必要な炭素原子を表し； ＸおよびＹは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＲ8 2（ここで、Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4ア ルキルである。）から選択され； ｎは、１、２、または３であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうち少なくとも１つは場合によ り、反応性基または官能基を含んでなり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうち少なくとも１つには、１個 〜５個の正に帯電した窒素またはリンまたは硫黄原子が組み込まれており； 残りのＲ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6はいずれも独立して、Ｈ、ＳＯ3 -、Ｃl、Ｂr
、ＯＲ9、およびＳＲ9（ここで、Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまた
はアルアルキルである。）から選択され； 残りのＲ1およびＲ2はいずれも独立して、置換されていない、またはＳＯ3 -で
置換されている、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまたはアルアルキルから選 択され； 残りのＲ7はいずれも、Ｈ、および置換されていない、またはＳＯ3 -で置換さ れている、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまたはアルアルキルから選択され る。］ （ただし、窒素およびリンおよび硫黄から選択される少なくとも２個の正に帯電
した原子は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7基に存在する。） を有するシアニン色素を提供する。
【０００４】 好ましくは、該シアニン色素は、構造（２）：
【化５】 を有する。
【０００５】 好ましくは、該シアニン色素は、＋２〜＋６の正の総電荷を有する。該色素の
総電荷は、正に帯電した窒素(またはリンもしくは硫黄)原子の数からスルホネー
ト(またはカルボキシルもしくはホスフェート)基の数を引いたものとみなされ得
る。従って、例えば、３個の正に帯電した窒素原子および０または２つまたは４
つのスルホネート基を有する色素は、各々、＋３または＋１または−１の総電荷
を有するであろう。原子または基が帯電する度合いは、その環境のpＨに依存し 得る。
総電荷は、正に帯電した窒素(またはリンもしくは硫黄)原子の数からスルホネー
ト(またはカルボキシルもしくはホスフェート)基の数を引いたものとみなされ得
る。従って、例えば、３個の正に帯電した窒素原子および０または２つまたは４
つのスルホネート基を有する色素は、各々、＋３または＋１または−１の総電荷
を有するであろう。原子または基が帯電する度合いは、その環境のpＨに依存し 得る。
【０００６】 好ましくは、反応性基または官能基は、構造： −Ｌ−Ｑ ［式中、 Ｌは、リンカーであり；および Ｑは、反応性基または官能基である。］ として存在する。該色素の反応性基は、標的分子の官能基と反応させることがで
き；または該色素の官能基は、標的分子の反応性基と反応させることができ；そ
のことによって、その標的分子は、該色素で標識化されるようになる。好ましく
は、Ｑは、第一級アミン、第二級アミン、ヒドラジン誘導体、ヒドロキシルアミ
ン誘導体、およびピラゾロンから選択される官能基である。あるいはまた、官能
基は、スルフヒドリル、カルボキシル、ヒドロキシル、チオホスフェート、イミ
ダゾール、並びにアルデヒドおよびケトンが含まれるカルボニルから選択され得
る。
き；または該色素の官能基は、標的分子の反応性基と反応させることができ；そ
のことによって、その標的分子は、該色素で標識化されるようになる。好ましく
は、Ｑは、第一級アミン、第二級アミン、ヒドラジン誘導体、ヒドロキシルアミ
ン誘導体、およびピラゾロンから選択される官能基である。あるいはまた、官能
基は、スルフヒドリル、カルボキシル、ヒドロキシル、チオホスフェート、イミ
ダゾール、並びにアルデヒドおよびケトンが含まれるカルボニルから選択され得
る。
【０００７】 好ましくは、反応性基は、スクシンイミジルエステル、イソチオシアネート、
ジクロロトリアジン、イソシアネート、ハロアセトアミド、マレイミド、ハロゲ
ン化スルホニル、酸ハロゲン化物、アルキルイミドエステル、アリールイミドエ
ステル、カルボジイミド、ホスホルアミダイト、無水物、およびアシルアジドか
ら選択される。
ジクロロトリアジン、イソシアネート、ハロアセトアミド、マレイミド、ハロゲ
ン化スルホニル、酸ハロゲン化物、アルキルイミドエステル、アリールイミドエ
ステル、カルボジイミド、ホスホルアミダイト、無水物、およびアシルアジドか
ら選択される。
【０００８】 これらの官能基および反応性基により、本発明のシアニン色素を標的物質と結
合させて、コンジュゲートを形成する。適当な標的物質には、抗体、抗原、タン
パク質、炭水化物、脂質、ヌクレオチド、核酸、ポリマー粒子、またはガラスビ
ーズが含まれ得る。従って、例えば、上述した好ましい官能基を有するシアニン
色素は、炭水化物と反応させて、それと共にコンジュゲートを形成するのに適当
である。
合させて、コンジュゲートを形成する。適当な標的物質には、抗体、抗原、タン
パク質、炭水化物、脂質、ヌクレオチド、核酸、ポリマー粒子、またはガラスビ
ーズが含まれ得る。従って、例えば、上述した好ましい官能基を有するシアニン
色素は、炭水化物と反応させて、それと共にコンジュゲートを形成するのに適当
である。
【０００９】 Ｌは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１−６０個の鎖原子を含み得
るリンカー、例えば、１個またはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓ、またはＰ原子が組み込
まれている１−３０個の炭素原子からなる直鎖である。例えば、そのリンカーは
、
るリンカー、例えば、１個またはそれ以上のＮ、Ｏ、Ｓ、またはＰ原子が組み込
まれている１−３０個の炭素原子からなる直鎖である。例えば、そのリンカーは
、
【化６】 ［式中、 ｘは、１−３０、好ましくは、１−１０であり； ｐは、１−５であり； ｑは、０−５であり；および ｙは、１−５である。］ であり得る。
【００１０】 本発明のシアニン色素に存在するのは、１−５個の正に帯電した窒素またはリ
ンまたは硫黄原子が組み込まれている分枝鎖または直鎖である。(これらの正に 帯電したＮまたはＰまたはＳ原子の幾つかまたは全ては、リンカー基であるＬに
存在し得る)。好ましくは、各々の正に帯電した原子は窒素原子であり、これは 、第四級アンモニウム基により与えられるか、あるいはまた、プロトン化された
第三級アミノ基、グアニジニウム基、イミダゾール基、またはピリジニウム基に
より与えられる。正に帯電したＰおよびＳ原子は、各々、ホスホニウムイオンお
よびスルホニウムイオンにより与えられ得る。好ましくは、１個〜５個の正に帯
電した窒素原子が組み込まれている分枝鎖または直鎖は、鎖炭素原子が６０個ま
であって、構造： −(ＣＨ2)mＮ+Ｒ10Ｒ10Ｒ11；または −ＣＨ2−Ｐh−Ｎ+Ｒ10Ｒ10Ｒ11 ［式中、 ｍは、１〜４であり； Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ10アルキルであり；および Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたは−(ＣＨ2)mＮ+Ｒ10Ｒ10Ｒ11である。］ を有する。
ンまたは硫黄原子が組み込まれている分枝鎖または直鎖である。(これらの正に 帯電したＮまたはＰまたはＳ原子の幾つかまたは全ては、リンカー基であるＬに
存在し得る)。好ましくは、各々の正に帯電した原子は窒素原子であり、これは 、第四級アンモニウム基により与えられるか、あるいはまた、プロトン化された
第三級アミノ基、グアニジニウム基、イミダゾール基、またはピリジニウム基に
より与えられる。正に帯電したＰおよびＳ原子は、各々、ホスホニウムイオンお
よびスルホニウムイオンにより与えられ得る。好ましくは、１個〜５個の正に帯
電した窒素原子が組み込まれている分枝鎖または直鎖は、鎖炭素原子が６０個ま
であって、構造： −(ＣＨ2)mＮ+Ｒ10Ｒ10Ｒ11；または −ＣＨ2−Ｐh−Ｎ+Ｒ10Ｒ10Ｒ11 ［式中、 ｍは、１〜４であり； Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ10アルキルであり；および Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたは−(ＣＨ2)mＮ+Ｒ10Ｒ10Ｒ11である。］ を有する。
【００１１】 または、リンカー基であるＬおよび／または正に帯電した窒素原子が組み込ま
れている鎖は、１つまたはそれ以上の天然アミノ酸残基または人工アミノ酸残基
を含んでなり得る。幾つかの数、例えば、１−２０のリジン残基を導入して、所
望ならば、ε−アミノ基を四級化するのは簡単な事である。そのようなリンカー
は、−(ＣＯ.ＮＨＷ)r（ここで、ｒは、１〜６であるのが好ましく；およびＷは
、アミノアルキル、または−(ＣＨ2)4ＮＨ2もしくは−(ＣＨ2)4Ｎ+Ｒ10 J（ここ で、Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ10アルキルである。）といったような四級化されたアミノ アルキルである。）という分属を含み得る。
れている鎖は、１つまたはそれ以上の天然アミノ酸残基または人工アミノ酸残基
を含んでなり得る。幾つかの数、例えば、１−２０のリジン残基を導入して、所
望ならば、ε−アミノ基を四級化するのは簡単な事である。そのようなリンカー
は、−(ＣＯ.ＮＨＷ)r（ここで、ｒは、１〜６であるのが好ましく；およびＷは
、アミノアルキル、または−(ＣＨ2)4ＮＨ2もしくは−(ＣＨ2)4Ｎ+Ｒ10 J（ここ で、Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ10アルキルである。）といったような四級化されたアミノ アルキルである。）という分属を含み得る。
【００１２】 少なくとも２個の正に帯電した窒素またはリンまたは硫黄原子、および好まし
くは、少なくとも１つの反応性基または官能基は、該色素のコア構造に結合した
側基に存在する。それらは、同じ基または異なる基 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、およびＲ7に位置し得る。
くは、少なくとも１つの反応性基または官能基は、該色素のコア構造に結合した
側基に存在する。それらは、同じ基または異なる基 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、
Ｒ6、およびＲ7に位置し得る。
【００１３】 好ましくは、該シアニン色素は、構造（２）： ［式中、 ＸおよびＹは、Ｃ(ＣＨ3)2であり； ｎは、１または２であり； Ｒ1は、−(ＣＨ2)5−ＣＯＯＨであり； Ｒ2は、−(ＣＨ2)3−Ｎ+(Ｃ2Ｈ5)3または−(ＣＨ2)3−Ｎ+(ＣＨ3)2−(ＣＨ2)3 −Ｎ+(ＣＨ3)2(Ｃ2Ｈ5)であり；および Ｒ3およびＲ4は、Ｈである。］ を有する。
【００１４】 以下の実験セクションに記載する色素は、該色素の正の総電荷を増大させると
いう具体的な目的のために結合した第四級アンモニウムイオンを有する。該色素
は、ＤＮＡまたは他の生体分子を活性エステル誘導体によって標識化する際のそ
れらの使用を可能とするよう、カルボン酸として製造されている。正の電荷の増
大は、ある具体的な適用におけるＤＮＡとの静電的相互作用において、および他
の目的のために特定の電荷を有する標識化ヌクレオチドを与える際に有益となり
得る。少なくとも１つのスルホン酸基を＋３(またはそれ以上)の色素のいずれか
に加えて、正もしくは負の総電荷を有し得る色素、または中性であり得る色素、
並びに改良された写真安定性および鮮明度を有し得る色素を与えることができる
こともまた予想される。この改良は、染料での総電荷が重要なものとなる、ＷＯ ９６／３３４０６に記載されている差ゲル電気泳動技術のような適用において 有用である。
いう具体的な目的のために結合した第四級アンモニウムイオンを有する。該色素
は、ＤＮＡまたは他の生体分子を活性エステル誘導体によって標識化する際のそ
れらの使用を可能とするよう、カルボン酸として製造されている。正の電荷の増
大は、ある具体的な適用におけるＤＮＡとの静電的相互作用において、および他
の目的のために特定の電荷を有する標識化ヌクレオチドを与える際に有益となり
得る。少なくとも１つのスルホン酸基を＋３(またはそれ以上)の色素のいずれか
に加えて、正もしくは負の総電荷を有し得る色素、または中性であり得る色素、
並びに改良された写真安定性および鮮明度を有し得る色素を与えることができる
こともまた予想される。この改良は、染料での総電荷が重要なものとなる、ＷＯ ９６／３３４０６に記載されている差ゲル電気泳動技術のような適用において 有用である。
【００１５】 カルボン酸誘導体を、１,３−ジアミノプロパンまたはエチレンジアミンのよ うなジアミン種と反応させて、第一級アミン官能基を得ることができ；または保
護されたヒドラジンと反応させて、対応するヒドラジンを生成することができ、
これを脱保護することができる(例えば、炭化水素に結合させるために)。過剰の
第四級アミノ基の添加およびスルホン酸基の使用の制御により、６まで、または
さらにそれ以上の範囲にわたる正の総電荷を有する色素の範囲とすることができ
る。
護されたヒドラジンと反応させて、対応するヒドラジンを生成することができ、
これを脱保護することができる(例えば、炭化水素に結合させるために)。過剰の
第四級アミノ基の添加およびスルホン酸基の使用の制御により、６まで、または
さらにそれ以上の範囲にわたる正の総電荷を有する色素の範囲とすることができ
る。
【００１６】 Ｃy３(ｎ＝１)およびＣy５(ｎ＝２)およびＣy７(ｎ＝３)色素には、マルチプ レキシング(multiplexing)、すなわち、同時分析のために様々な色素で標識化し
た標的の混合物の使用を可能とするというさらなる利点がある。この概念はまた
、インドール、チアゾール、およびオキサゾール誘導体の間で中間誘導体を変更
することにより、そして色素への融合芳香族環の数を変えることにより増大させ
ることもできる。
た標的の混合物の使用を可能とするというさらなる利点がある。この概念はまた
、インドール、チアゾール、およびオキサゾール誘導体の間で中間誘導体を変更
することにより、そして色素への融合芳香族環の数を変えることにより増大させ
ることもできる。
【００１７】 化学的方法 このセクションは、２〜６の正の電荷を有するシアニン色素を製造する際に予
想される化学を示す。番号を付けたパラグラフは各々、円内に＋として示す単一
の正の電荷を有する、長方形として示すシアニン色素の一般図で始まる。その長
方形の２つの角に、少なくとも１つの正の電荷および／または少なくとも１つの
官能基もしくは反応性基であるＱもしくはＱ'を含んでなり得る曲線をつなぎ； これらの曲線は、上および特許請求の範囲に示した構造（１）および（２）にお
ける、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7、最も通常は、Ｒ1およびＲ2 に対応する。該シアニン色素の幾つかは製造されており、以下の例に記載し；他
のものは、準備中であるか、または予想される。
想される化学を示す。番号を付けたパラグラフは各々、円内に＋として示す単一
の正の電荷を有する、長方形として示すシアニン色素の一般図で始まる。その長
方形の２つの角に、少なくとも１つの正の電荷および／または少なくとも１つの
官能基もしくは反応性基であるＱもしくはＱ'を含んでなり得る曲線をつなぎ； これらの曲線は、上および特許請求の範囲に示した構造（１）および（２）にお
ける、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7、最も通常は、Ｒ1およびＲ2 に対応する。該シアニン色素の幾つかは製造されており、以下の例に記載し；他
のものは、準備中であるか、または予想される。
【００１８】 ＋２の色素 １．
【化７】 該色素は、固有の＋１の電荷を持つ。もう１つの＋の電荷は、一方の色素Ｎ原
子に結合した鎖上にある。官能基または反応性基であるＱは、他方の色素Ｎ原子
に結合した鎖の末端にある。
子に結合した鎖上にある。官能基または反応性基であるＱは、他方の色素Ｎ原子
に結合した鎖の末端にある。
【００１９】 例：
【化８】
【００２０】 ２．
【化９】 該色素は、固有の＋１の電荷を持つ。もう１つの＋の電荷は、一方の色素Ｎ原
子に結合した鎖上にある。官能基または反応性基であるＱは、同じ鎖の末端にあ
る。
子に結合した鎖上にある。官能基または反応性基であるＱは、同じ鎖の末端にあ
る。
【００２１】 例：
【化１０】
【００２２】 ＋２の中間体の合成：
【化１１】 この中間体を使用して、保護された色素を製造する。塩酸中での加水分解によ
りフタルイミドを除去して、アミン色素を得る。
りフタルイミドを除去して、アミン色素を得る。
【００２３】 ３．
【化１２】
【００２４】 ＋１のモノ反応性色素をリンカーで伸張すると、それ自体が第二の＋の電荷を
含む。可能な例は、次の通りである：
含む。可能な例は、次の通りである：
【化１３】
【００２５】 考案された＋１のリンカーの合成：
【化１４】
【００２６】 ＋３の色素 これらの例は、＋２の色素に関する例と類似している。 １．
【化１５】 該色素は、固有の＋１の電荷を持つ。２つの余分な＋の電荷は、一方の色素Ｎ
原子に結合した鎖上にある。官能基または反応性基であるＱは、他方の色素Ｎ原
子に結合した鎖の末端にある。
原子に結合した鎖上にある。官能基または反応性基であるＱは、他方の色素Ｎ原
子に結合した鎖の末端にある。
【００２７】 例：
【化１６】
【００２８】 ２．
【化１７】 該色素は、固有の＋１の電荷を持つ。色素Ｎ原子に結合した各々の鎖上に、１
つの余分な＋の電荷がある。官能基または反応性基であるＱは、これらの鎖の一
方の末端にある。
つの余分な＋の電荷がある。官能基または反応性基であるＱは、これらの鎖の一
方の末端にある。
【００２９】 例：
【化１８】
【００３０】 ３．
【化１９】 該色素は、固有の＋１の電荷を持つ。他の２つの＋の電荷は両方とも、色素Ｎ
原子のない一方の鎖上にあり；この鎖にはまた、官能基または反応性基であるＱ
も含まれる。これは、官能基または反応性基を含む＋３に帯電した中間体を必要
とする。
原子のない一方の鎖上にあり；この鎖にはまた、官能基または反応性基であるＱ
も含まれる。これは、官能基または反応性基を含む＋３に帯電した中間体を必要
とする。
【００３１】 例：
【化２０】
【００３２】 ４．＋１のリンカーの付加による＋２の色素の＋３の色素への転換
【化２１】
【００３３】 例：
【化２２】
【００３４】 ５．＋２のリンカーの付加による＋１の色素の＋３の色素への転換
【化２３】
【００３５】 例：
【化２４】
【００３６】 ＋４の色素 １．＋２のリンカーの付加による＋２の色素の＋４の色素への転換
【化２５】
【００３７】 例：
【化２６】
【００３８】 ２．＋３のリンカーの付加による＋１の色素の＋４の色素への転換
【化２７】
【００３９】 例：
【化２８】
【００４０】 ３．
【化２９】 反応性基をもつ＋２の中間体および＋３の中間体を必要とする。
【００４１】 例：
【化３０】
【００４２】 ＋５および＋６の色素 １．＋３のリンカーの付加による＋２の色素の＋５の色素への転換
【化３１】
【００４３】 ２．＋４のリンカーの付加による＋１の色素の＋５の色素への転換
【化３２】
【００４４】 ＋４のリンカー：
【化３３】
【００４５】 ３．＋４のリンカーの付加による＋２の色素の＋６の色素への転換
【化３４】
【００４６】 ポリ−リジンを基礎とするリンカー鎖
【化３５】
【化３６】 もまた有用である。
【００４７】 保持体上でオリゴマーを構築し、＋１の色素に結合させて、ｎ＋の色素を得る
：
：
【化３７】
【００４８】 実施例１ ＋３に帯電した色素、＋１に帯電したジアミンリンカーが含まれる(ＢＯＣ−保 護) ｉ）＋２に帯電したカルボキシＣy３色素の製造
【化３８】
【００４９】 Ｎ−(３−ブロモプロピル)トリエチルアンモニウムブロミド［１.１］ １,３−ジブロモプロパン(２０.０ｇ、１００mmol)およびトリエチルアミン( ５.０６ｇ、５０mmol)を無水トルエン(５０ml)中で混合した。この溶液を窒素雰
囲気下に１００℃で４時間加熱すると、この間に、濃白色の固体が沈殿した。次
いで、その混合物を冷却し、固体を濾過により集め、トルエンおよびエーテルで
洗浄し、減圧下に５０℃で乾燥させて、標記化合物［１.１］５.０ｇ(３６％)を
得た。 δH（３００ＭＨz，ＤＭＳＯ）ブロードピーク。１.１７(９Ｈ，３ｘ Ｎ+−ＣＨ 2 −ＣＨ 3)、２.１５(２Ｈ，ＢrＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ2−)、３.２６(８Ｈ，４ｘ Ｎ+−
ＣＨ 2)、３.６２(２Ｈ，Ｂr−ＣＨ 2−)。
囲気下に１００℃で４時間加熱すると、この間に、濃白色の固体が沈殿した。次
いで、その混合物を冷却し、固体を濾過により集め、トルエンおよびエーテルで
洗浄し、減圧下に５０℃で乾燥させて、標記化合物［１.１］５.０ｇ(３６％)を
得た。 δH（３００ＭＨz，ＤＭＳＯ）ブロードピーク。１.１７(９Ｈ，３ｘ Ｎ+−ＣＨ 2 −ＣＨ 3)、２.１５(２Ｈ，ＢrＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ2−)、３.２６(８Ｈ，４ｘ Ｎ+−
ＣＨ 2)、３.６２(２Ｈ，Ｂr−ＣＨ 2−)。
【００５０】 １−((３−トリエチルアンモニウム)プロピル)−２,３,３−トリメチルインドリ
ウムジブロミド［１.２］ 新たに蒸留した２,３,３−トリメチルインドレニン(０.８ｇ、５mmol)および Ｎ−(３−ブロモプロピル)トリエチルアンモニウムブロミド［１.１］(１.５２ ｇ、５mmol)を混合して、アルゴン雰囲気下に置いた。次いで、その混合物を１ ４０℃で１.５時間加熱すると、深紅色の粘性融解物を得、これを冷却してガラ ス上で凝固させた。それをジエチルエーテルの下に粉末となるまで粉砕し、これ
を濾過により集め、沸騰しているアセトンでトリチュレートし、メタノール／ア
セトンから再結晶化させて、標記化合物［１.２］を淡桃色の粉末７９５mg(３４
％)として得た。 δH（３００ＭＨz，ＤＭＳＯ）１.２２(９Ｈ，ｔ，Ｊ ６.６Ｈz，３ｘ Ｎ+−Ｃ Ｈ2−ＣＨ 3)、１.５５(６Ｈ，ｓ，インドール Ｃ３Ｍe2)、２.２１(２Ｈ，ｍ， −ＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ2−)、２.９２(３Ｈ，ｓ，インドール Ｃ２−Ｍe)、３.２７( ６Ｈ，ｑ，Ｊ ６.６Ｈz，３ｘ Ｎ+−ＣＨ 2−ＣＨ3)、３.５１(２Ｈ，〜ｔ，−Ｃ Ｈ 2 −ＮＥt3)、４.５７(２Ｈ，〜ｔ，インドール Ｎ+−ＣＨ 2−)、７.６４(２Ｈ
，ｍ)、７.８６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ６.５Ｈz)、８.１２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.３Ｈz)。
ウムジブロミド［１.２］ 新たに蒸留した２,３,３−トリメチルインドレニン(０.８ｇ、５mmol)および Ｎ−(３−ブロモプロピル)トリエチルアンモニウムブロミド［１.１］(１.５２ ｇ、５mmol)を混合して、アルゴン雰囲気下に置いた。次いで、その混合物を１ ４０℃で１.５時間加熱すると、深紅色の粘性融解物を得、これを冷却してガラ ス上で凝固させた。それをジエチルエーテルの下に粉末となるまで粉砕し、これ
を濾過により集め、沸騰しているアセトンでトリチュレートし、メタノール／ア
セトンから再結晶化させて、標記化合物［１.２］を淡桃色の粉末７９５mg(３４
％)として得た。 δH（３００ＭＨz，ＤＭＳＯ）１.２２(９Ｈ，ｔ，Ｊ ６.６Ｈz，３ｘ Ｎ+−Ｃ Ｈ2−ＣＨ 3)、１.５５(６Ｈ，ｓ，インドール Ｃ３Ｍe2)、２.２１(２Ｈ，ｍ， −ＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ2−)、２.９２(３Ｈ，ｓ，インドール Ｃ２−Ｍe)、３.２７( ６Ｈ，ｑ，Ｊ ６.６Ｈz，３ｘ Ｎ+−ＣＨ 2−ＣＨ3)、３.５１(２Ｈ，〜ｔ，−Ｃ Ｈ 2 −ＮＥt3)、４.５７(２Ｈ，〜ｔ，インドール Ｎ+−ＣＨ 2−)、７.６４(２Ｈ
，ｍ)、７.８６(１Ｈ，ｄ，Ｊ ６.５Ｈz)、８.１２(１Ｈ，ｄ，Ｊ ７.３Ｈz)。
【００５１】 １−(５−カルボキシペンチル)−２−(Ｎ−フェニル−２−アミノビニル)−３, ３−ジメチルインドリウムブロミド［１.３］ １−(５−カルボキシペンチル)−２,３,３−トリメチルインドリウムブロミド
(１.７７ｇ、５mmol)およびＮ,Ｎ'−ジフェニルホルムアミジン(１.９６ｇ、１ ０mmol)を酢酸(１５ml)中で混合した；次いで、その結果得られた混合物を還流 温度で加熱した。その反応をＵＶ／ＶＩＳ分光法(メタノール溶液、生成物の吸 光度λmax３９８nm)およびＴＬＣ(シリカ。メタノール ２０：ジクロロメタン ８０；生成物は黄色の縞として流れる、Ｒf ０.１−０.２５)によりモニターし た。次いで、２.５時間後、橙色−赤色の溶液を１６時間放置して冷却した後、 溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ。５ −２０％ メタノール／ジクロロメタン)により精製して、乾燥させた後、標記化
合物［１.３］１.５ｇ(６６％)を黄色−橙色の泡状物質として得た。 ＵＶ／ＶＩＳ λmax（ＭeＯＨ）３９８nm δH（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）１.５３(２Ｈ，ｍ)、１.６３(６Ｈ，ｓ，インド ール Ｃ３ Ｍe2)、１.７０(２Ｈ，ｍ)、１.７８(２Ｈ，ｍ)、２.３５(２Ｈ，ｔ ，Ｊ ７.０Ｈz，−ＣＨ 2−ＣＯ2Ｈ)、３.９９(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz，インド ール Ｎ+−ＣＨ 2−)、６.３(２Ｈ，ブロード，ＮＨ＋ＣＯ2Ｈ)、７.０−７.４５
(１０Ｈ，ｍ)、８.４０(２Ｈ，ｄ，Ｊ １２.５)。
(１.７７ｇ、５mmol)およびＮ,Ｎ'−ジフェニルホルムアミジン(１.９６ｇ、１ ０mmol)を酢酸(１５ml)中で混合した；次いで、その結果得られた混合物を還流 温度で加熱した。その反応をＵＶ／ＶＩＳ分光法(メタノール溶液、生成物の吸 光度λmax３９８nm)およびＴＬＣ(シリカ。メタノール ２０：ジクロロメタン ８０；生成物は黄色の縞として流れる、Ｒf ０.１−０.２５)によりモニターし た。次いで、２.５時間後、橙色−赤色の溶液を１６時間放置して冷却した後、 溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ。５ −２０％ メタノール／ジクロロメタン)により精製して、乾燥させた後、標記化
合物［１.３］１.５ｇ(６６％)を黄色−橙色の泡状物質として得た。 ＵＶ／ＶＩＳ λmax（ＭeＯＨ）３９８nm δH（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）１.５３(２Ｈ，ｍ)、１.６３(６Ｈ，ｓ，インド ール Ｃ３ Ｍe2)、１.７０(２Ｈ，ｍ)、１.７８(２Ｈ，ｍ)、２.３５(２Ｈ，ｔ ，Ｊ ７.０Ｈz，−ＣＨ 2−ＣＯ2Ｈ)、３.９９(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.４Ｈz，インド ール Ｎ+−ＣＨ 2−)、６.３(２Ｈ，ブロード，ＮＨ＋ＣＯ2Ｈ)、７.０−７.４５
(１０Ｈ，ｍ)、８.４０(２Ｈ，ｄ，Ｊ １２.５)。
【００５２】 １−(カルボキシペンチル)−１'−((トリエチルアンモニウム)プロピル)インド カルボシアニンジブロミド［１.４］ １−(５−カルボキシペンチル)−２−(Ｎ−フェニル−２−アミノビニル)−３
,３−ジメチルインドリウムブロミド［１.３］(２２９mg、０.５mmol)を無水ピ リジン(５ml)に溶解して、橙色の溶液を得た。これに無水酢酸(０.５ml)を加え て、その混合物を５分間撹拌した。次いで、１−((３−トリエチルアンモニウム
)プロピル)−２,３,３−トリメチルインドリウムジブロミド［１.２］(２３１mg
、０.５mmol)を加え、その混合物を一時的に温めて、固体の溶解を助けた。間も
なく、深紅色−桃色になった。 ２時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去して、残留物を高真空下に乾燥させた
。次いで、それをフラッシュクロマトグラフィー(グレードＩの中性アルミナ。 ５−２０％ メタノール／クロロホルム)により精製し、主要な桃色の成分を単離
して、標記色素［１.４］２７８mgを赤色の固体として得た。 ＴＬＣ（Ｃ−１８シリカ。酢酸、５０：水、４５：メタノール、５：Ｒfピンク スポット０.５５) ＵＶ／ＶＩＳ λmax（ＭeＯＨ）５４８nm。 蛍光（ＭeＯＨ）λex ５４８nm；λem ５６４nm。 δH（３００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）１.１７(９Ｈ，ｔ，Ｊ ６.５Ｈz，３ｘ Ｎ+−Ｃ
Ｈ2ＣＨ 3)、１.３２(２Ｈ，ｍ)、１.７２−１.８８(１６Ｈ，ｍ)、２.２(２Ｈ，
ｔ，Ｊ ７.３Ｈz，−ＣＨ 2ＣＯ2Ｈ＋２Ｈ，ブロード，Ｎ+−ＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ2Ｎ Ｅt3)、３.３７(６Ｈ，ｑ，Ｊ ６.５，３ｘ Ｎ+−ＣＨ 2ＣＨ3)、３.５０(２Ｈ，
ｍ，−ＣＨ 2ＮＥt3)、４.１９＋４.２６(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz＋２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz，２ｘ インドール Ｎ+−ＣＨ 2−)、４.５９(１Ｈ，ブロード，−ＣＯ 2 Ｈ)、６.５５(１Ｈ，ｄ，Ｊ １３.６Ｈz，メチン＝ＣＨ−)、６.６１(１Ｈ，ｄ
，Ｊ １３.２Ｈz，２ｘ メチン＝ＣＨ−インドール)、７.２８−７.４９(６Ｈ，
ｍ)、７.５４-５８(２Ｈ，ｍ)、８.５７(１Ｈ，〜ｔ，Ｊ〜１３.４Ｈz，＝ＣＨ −ＣＨ＝ＣＨ−)。
,３−ジメチルインドリウムブロミド［１.３］(２２９mg、０.５mmol)を無水ピ リジン(５ml)に溶解して、橙色の溶液を得た。これに無水酢酸(０.５ml)を加え て、その混合物を５分間撹拌した。次いで、１−((３−トリエチルアンモニウム
)プロピル)−２,３,３−トリメチルインドリウムジブロミド［１.２］(２３１mg
、０.５mmol)を加え、その混合物を一時的に温めて、固体の溶解を助けた。間も
なく、深紅色−桃色になった。 ２時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去して、残留物を高真空下に乾燥させた
。次いで、それをフラッシュクロマトグラフィー(グレードＩの中性アルミナ。 ５−２０％ メタノール／クロロホルム)により精製し、主要な桃色の成分を単離
して、標記色素［１.４］２７８mgを赤色の固体として得た。 ＴＬＣ（Ｃ−１８シリカ。酢酸、５０：水、４５：メタノール、５：Ｒfピンク スポット０.５５) ＵＶ／ＶＩＳ λmax（ＭeＯＨ）５４８nm。 蛍光（ＭeＯＨ）λex ５４８nm；λem ５６４nm。 δH（３００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）１.１７(９Ｈ，ｔ，Ｊ ６.５Ｈz，３ｘ Ｎ+−Ｃ
Ｈ2ＣＨ 3)、１.３２(２Ｈ，ｍ)、１.７２−１.８８(１６Ｈ，ｍ)、２.２(２Ｈ，
ｔ，Ｊ ７.３Ｈz，−ＣＨ 2ＣＯ2Ｈ＋２Ｈ，ブロード，Ｎ+−ＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ2Ｎ Ｅt3)、３.３７(６Ｈ，ｑ，Ｊ ６.５，３ｘ Ｎ+−ＣＨ 2ＣＨ3)、３.５０(２Ｈ，
ｍ，−ＣＨ 2ＮＥt3)、４.１９＋４.２６(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.７Ｈz＋２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３Ｈz，２ｘ インドール Ｎ+−ＣＨ 2−)、４.５９(１Ｈ，ブロード，−ＣＯ 2 Ｈ)、６.５５(１Ｈ，ｄ，Ｊ １３.６Ｈz，メチン＝ＣＨ−)、６.６１(１Ｈ，ｄ
，Ｊ １３.２Ｈz，２ｘ メチン＝ＣＨ−インドール)、７.２８−７.４９(６Ｈ，
ｍ)、７.５４-５８(２Ｈ，ｍ)、８.５７(１Ｈ，〜ｔ，Ｊ〜１３.４Ｈz，＝ＣＨ −ＣＨ＝ＣＨ−)。
【００５３】 ii）＋１に帯電したジアミンリンカーの製造(ＢＯＣ−保護)
【化３９】 Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−(３−ジメチルアミノ)プロピルアミン［１
.５］ ３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン(２.０４ｇ、２０mmol)をジクロロ メタン(５ml)と混合した；氷水浴を使用して、その結果得られた溶液を０℃まで
冷却した。これに、ジクロロメタン(１５ml)中のジ炭酸ジ−ｔ−ブチル(４.４ｇ
、２０mmol)の溶液を加えた：次いで、その混合物を室温まで温めた。２時間後 、その溶液を水で２回洗浄した後、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過し、溶媒を減圧下
に蒸発させて、無色の油状物質を得た。高真空で乾燥させることにより、標記化
合物３.０７ｇ(７６％)を得た。 δH（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）１.４４(９Ｈ，ｓ)、１.６４(２Ｈ，クインテッ ト，Ｊ ６.８)、２.２１(６Ｈ，ｓ)、２.３１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０)、３.１７( ２Ｈ，ブロードカルテット)、および５.１５(１Ｈ，ブロードｓ)。
.５］ ３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン(２.０４ｇ、２０mmol)をジクロロ メタン(５ml)と混合した；氷水浴を使用して、その結果得られた溶液を０℃まで
冷却した。これに、ジクロロメタン(１５ml)中のジ炭酸ジ−ｔ−ブチル(４.４ｇ
、２０mmol)の溶液を加えた：次いで、その混合物を室温まで温めた。２時間後 、その溶液を水で２回洗浄した後、乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過し、溶媒を減圧下
に蒸発させて、無色の油状物質を得た。高真空で乾燥させることにより、標記化
合物３.０７ｇ(７６％)を得た。 δH（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）１.４４(９Ｈ，ｓ)、１.６４(２Ｈ，クインテッ ト，Ｊ ６.８)、２.２１(６Ｈ，ｓ)、２.３１(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.０)、３.１７( ２Ｈ，ブロードカルテット)、および５.１５(１Ｈ，ブロードｓ)。
【００５４】 Ｎ−(フタルイミドプロピル)−Ｎ−((ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル)
−Ｎ,Ｎ−ジメチルアンモニウムブロミド［１.６］ Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−(３−ジメチルアミノ)プロピルアミン［
１.５］(３.０３ｇ、１５mmol)および３−(ブロモプロピル)フタルイミド(４.０
２ｇ、１５mmol)を無水トルエン(８ml)に溶解した。その結果得られた溶液を５ ０℃で１６時間加熱すると、この間に、ガラス性樹脂がフラスコの内側に形成さ
れた。その混合物を冷却して、液をデカントした；残留物をエーテルでトリチュ
レートして、ガラス性粉末を得た。高真空下で乾燥させることにより、標記化合
物［１.６］４.１２ｇ(５８％)を得た。 δH（３００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）１.４２(９Ｈ，ｓ)、１.９１(２Ｈ，ｍ)、２.１
８(２Ｈ，ｍ)、３.０７(６Ｈ，ｓ)、３.１２(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.６)、３.３−３.
５(４Ｈ，ｍ)、３.８０(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.４)、および７.８０−７.９０(４Ｈ，
ｍ)。
−Ｎ,Ｎ−ジメチルアンモニウムブロミド［１.６］ Ｎ−(ｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−(３−ジメチルアミノ)プロピルアミン［
１.５］(３.０３ｇ、１５mmol)および３−(ブロモプロピル)フタルイミド(４.０
２ｇ、１５mmol)を無水トルエン(８ml)に溶解した。その結果得られた溶液を５ ０℃で１６時間加熱すると、この間に、ガラス性樹脂がフラスコの内側に形成さ
れた。その混合物を冷却して、液をデカントした；残留物をエーテルでトリチュ
レートして、ガラス性粉末を得た。高真空下で乾燥させることにより、標記化合
物［１.６］４.１２ｇ(５８％)を得た。 δH（３００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）１.４２(９Ｈ，ｓ)、１.９１(２Ｈ，ｍ)、２.１
８(２Ｈ，ｍ)、３.０７(６Ｈ，ｓ)、３.１２(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.６)、３.３−３.
５(４Ｈ，ｍ)、３.８０(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.４)、および７.８０−７.９０(４Ｈ，
ｍ)。
【００５５】 Ｎ−(３−アミノプロピル)−Ｎ−((ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル)−
Ｎ,Ｎ−ジメチルアンモニウムブロミド［１.７］ Ｎ−(フタルイミドプロピル)−Ｎ−((ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロピ ル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアンモニウムブロミド［１.６］(４.１ｇ、０.８７mmol) をエタノール性メチルアミン(３３重量％、８.０２Ｍ、１０ml)に溶解した。無 色の溶液を室温で３日間撹拌すると、その間に、濃白色の沈殿が形成された(Ｎ,
Ｎ'−ジメチルフタルアミド)。その混合物を濾過した；固体を少量の冷エタノー
ルで洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させて、油状物質を得た；これをエーテルで
トリチュレートし、高真空下に乾燥させて、標記化合物［１.７］を泡状物質と して得た。さらに精製することなく使用した。 δH（３００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）１.４３(９Ｈ，ｓ)、１.８８−２.００(４Ｈ， ｍ)、２.７５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８)、３.１０(６Ｈ，ｓ)、３.１５(２Ｈ，ｔ， Ｊ ６.６)、および３.３−３.５(４Ｈ，ｍ)。少量のＮ,Ｎ'−ジメチルフタルア ミドもまた見られる。
Ｎ,Ｎ−ジメチルアンモニウムブロミド［１.７］ Ｎ−(フタルイミドプロピル)−Ｎ−((ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロピ ル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアンモニウムブロミド［１.６］(４.１ｇ、０.８７mmol) をエタノール性メチルアミン(３３重量％、８.０２Ｍ、１０ml)に溶解した。無 色の溶液を室温で３日間撹拌すると、その間に、濃白色の沈殿が形成された(Ｎ,
Ｎ'−ジメチルフタルアミド)。その混合物を濾過した；固体を少量の冷エタノー
ルで洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させて、油状物質を得た；これをエーテルで
トリチュレートし、高真空下に乾燥させて、標記化合物［１.７］を泡状物質と して得た。さらに精製することなく使用した。 δH（３００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）１.４３(９Ｈ，ｓ)、１.８８−２.００(４Ｈ， ｍ)、２.７５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.８)、３.１０(６Ｈ，ｓ)、３.１５(２Ｈ，ｔ， Ｊ ６.６)、および３.３−３.５(４Ｈ，ｍ)。少量のＮ,Ｎ'−ジメチルフタルア ミドもまた見られる。
【００５６】 iii）＋２に帯電したＣy３カルボキシ色素［１.４］の＋１に帯電したリンカー ［１.７］への結合
【化４０】 色素［１.４］(３７mg、５０μmol)およびＯ−(Ｎ−スクシンイミジル)−Ｎ, Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(＝ＴＳＴＵ、１ ７mg、５５μmol)を無水アセトニトリル(１ml)に溶解した。次いで、その結果得
られた深桃色−赤色の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１０μl、 ５７μmol)を加えて、ＴＬＣ(シリカ。メタノール ５０：水 ５０。ＮaＢrで飽 和した。遊離酸［１.４］ Ｒf＝０.４ → 活性エステル Ｒf＝０.５)でモニター
しながら、その混合物を室温で撹拌した。活性化が完了したら(１時間)、ＴＬＣ
(上記)がほぼ完全な変換を示すまで(活性エステル Ｒf＝０.５ → ［１.８］ Ｒ f ＝０.３５)、アミン［１.７］を少しずつ加えた。次いで、溶媒を減圧下に蒸発
させた；残留物をエーテルでトリチュレートして、真鍮色の粉末を得た。分取Ｔ
ＬＣ(シリカ。濃縮ゾーンをもつ２０×２０×０.１cm。メタノール ５０：水 ５
０。ＮaＢrで飽和した)により２回精製した。主要な桃色のバンドを擦り取って 、溶離液で抽出した後、メタノールで抽出した。溶媒を減圧下に除去して、残留
物を乾燥させた。クロロホルムを使用して、生成物である色素をＮaＢrから抽出
した：再び溶媒を減圧下に除去して、標記化合物［１.８］２４mgを得た。 ＵＶ／ＶＩＳ λmax（ＭeＯＨ）；５４８nm。 δH（３００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）１.３４(９Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２)、１.４１(９Ｈ，
ｓ)、１.５８(２Ｈ，ｍ)、１.６７−２.０３(２０Ｈ，ｍ，gem−ジメチル基に関
する２ｘｓが含まれる)、２.２５−２.３１(４Ｈ，ｍ)、３.０９(６Ｈ，ｓ)、３
.１３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.３)、３.２６(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.３)、３.３−３.５(１ ０Ｈ，ｍ，ＣＨＤ2ＯＤにより部分的に不明瞭である)、３.６０(２Ｈ，app.t)、
４.２４(２Ｈ，ブロードｔ，Ｊ ７.６)、４.３３(２Ｈ，ブロードｔ，Ｊ ７.４)
、６.９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ １３.６)、６.９２(１Ｈ，ｄ，Ｊ １３.２)、７.２８ −７.５８(８Ｈ，ｍ)、および８.５８(１Ｈ，ｔ，Ｊ １３.４)。
られた深桃色−赤色の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１０μl、 ５７μmol)を加えて、ＴＬＣ(シリカ。メタノール ５０：水 ５０。ＮaＢrで飽 和した。遊離酸［１.４］ Ｒf＝０.４ → 活性エステル Ｒf＝０.５)でモニター
しながら、その混合物を室温で撹拌した。活性化が完了したら(１時間)、ＴＬＣ
(上記)がほぼ完全な変換を示すまで(活性エステル Ｒf＝０.５ → ［１.８］ Ｒ f ＝０.３５)、アミン［１.７］を少しずつ加えた。次いで、溶媒を減圧下に蒸発
させた；残留物をエーテルでトリチュレートして、真鍮色の粉末を得た。分取Ｔ
ＬＣ(シリカ。濃縮ゾーンをもつ２０×２０×０.１cm。メタノール ５０：水 ５
０。ＮaＢrで飽和した)により２回精製した。主要な桃色のバンドを擦り取って 、溶離液で抽出した後、メタノールで抽出した。溶媒を減圧下に除去して、残留
物を乾燥させた。クロロホルムを使用して、生成物である色素をＮaＢrから抽出
した：再び溶媒を減圧下に除去して、標記化合物［１.８］２４mgを得た。 ＵＶ／ＶＩＳ λmax（ＭeＯＨ）；５４８nm。 δH（３００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）１.３４(９Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２)、１.４１(９Ｈ，
ｓ)、１.５８(２Ｈ，ｍ)、１.６７−２.０３(２０Ｈ，ｍ，gem−ジメチル基に関
する２ｘｓが含まれる)、２.２５−２.３１(４Ｈ，ｍ)、３.０９(６Ｈ，ｓ)、３
.１３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.３)、３.２６(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.３)、３.３−３.５(１ ０Ｈ，ｍ，ＣＨＤ2ＯＤにより部分的に不明瞭である)、３.６０(２Ｈ，app.t)、
４.２４(２Ｈ，ブロードｔ，Ｊ ７.６)、４.３３(２Ｈ，ブロードｔ，Ｊ ７.４)
、６.９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ １３.６)、６.９２(１Ｈ，ｄ，Ｊ １３.２)、７.２８ −７.５８(８Ｈ，ｍ)、および８.５８(１Ｈ，ｔ，Ｊ １３.４)。
【００５７】 遊離アミンの脱保護は、メタノール／クロロホルム中のトリフルオロ酢酸を使
用して成し遂げられる(方法の詳細に関しては、実施例２を参照)。
用して成し遂げられる(方法の詳細に関しては、実施例２を参照)。
【００５８】 実施例２ ＋３に帯電した色素、＋２に帯電したジアミンリンカーが含まれる(ＢＯＣ−保 護) ｉ）＋２に帯電したジアミンリンカーの製造(ＢＯＣ−保護)
【化４１】
【００５９】 Ｎ−(３−ジメチルアミノ)フタルイミド［２.１］ ３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン(５.１ｇ、５０mmol)および無水フ タル酸(８.１５ｇ、５５mmol)をクロロホルム(１００ml)と混合した；その結果 得られた混合物を還流下に４.５時間加熱した(ＣaＣl2防湿管)。冷却した後、そ
の反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した後、水で洗浄した
。有機溶液を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて、淡黄色
の油状物質を得た。高真空下に乾燥させた後、標記化合物［２.１］１０.２ｇ( ８８％)を得た。 δH（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）１.８４(２Ｈ，クインテット，Ｊ ７.２)、２.２
１(６Ｈ，ｓ)、２.３４(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３)、３.７５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２)、
７.７０−７.７４(２Ｈ，ｍ)、および７.８２−７.８６(２Ｈ，ｍ)。
の反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した後、水で洗浄した
。有機溶液を乾燥させ(ＭgＳＯ4)、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて、淡黄色
の油状物質を得た。高真空下に乾燥させた後、標記化合物［２.１］１０.２ｇ( ８８％)を得た。 δH（３００ＭＨz，ＣＤＣl3）１.８４(２Ｈ，クインテット，Ｊ ７.２)、２.２
１(６Ｈ，ｓ)、２.３４(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３)、３.７５(２Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２)、
７.７０−７.７４(２Ｈ，ｍ)、および７.８２−７.８６(２Ｈ，ｍ)。
【００６０】 Ｎ−(３−フタルイミドプロピル)−Ｎ−(３−ブロモプロピル)−Ｎ,Ｎ−ジメチ ルアンモニウムブロミド［２.２］ Ｎ−(３−ジメチルアミノ)フタルイミド［２.１］(２.３２ｇ、１０mmol)およ
び１,３−ジブロモプロパン(４.０４ｇ、２０mmol)をトルエン(１０ml)に溶解し
て、透明な溶液を得た。これを８０℃まで温めて、５時間撹拌した。白色の沈殿
が形成された。冷却した後、この固体を集め、トルエンおよびエーテルで洗浄し
、真空下に乾燥させて、生成物３.５５ｇ(８２％)を得た。 δH（３００ＭＨz，Ｄ2Ｏ）２.０８(２Ｈ，ｍ)、２.２０(２Ｈ，ｍ)、２.９７( ６Ｈ，ｓ)、３.２７−３.４０(６Ｈ，ｍ)、３.６３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.６)、およ
び７.６６−７.７３(４Ｈ，ｍ)。
び１,３−ジブロモプロパン(４.０４ｇ、２０mmol)をトルエン(１０ml)に溶解し
て、透明な溶液を得た。これを８０℃まで温めて、５時間撹拌した。白色の沈殿
が形成された。冷却した後、この固体を集め、トルエンおよびエーテルで洗浄し
、真空下に乾燥させて、生成物３.５５ｇ(８２％)を得た。 δH（３００ＭＨz，Ｄ2Ｏ）２.０８(２Ｈ，ｍ)、２.２０(２Ｈ，ｍ)、２.９７( ６Ｈ，ｓ)、３.２７−３.４０(６Ｈ，ｍ)、３.６３(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.６)、およ
び７.６６−７.７３(４Ｈ，ｍ)。
【００６１】 Ｎ−(３−フタルイミドプロピル)−Ｎ'−(３−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)
プロピル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−１,３−プロパンジアンモニウムジ ブロミド［２.３］ Ｎ−(３−フタルイミドプロピル)−Ｎ−(３−ブロモプロピル)−Ｎ,Ｎ−ジメ チルアンモニウムブロミド［２.２］(４.３４ｇ、１０mmol)およびＮ−(ｔ−ブ トキシカルボニル)−Ｎ−(３−ジメチルアミノ)プロピルアミン［１.５］(２.０
２ｇ、１０mmol)をアセトニトリル(２０ml)と混合して、撹拌し続けた。その混 合物を６０℃まで加熱したが、全ての固体が溶解したわけではなかった。２０ml
過剰に加えたことになるまで、アセトニトリルをさらに少しずつ加えると、全て
の固体が溶解した。この溶液を６０℃で１６時間反応させた。この時間の後に、
その溶液を冷却して、溶媒を減圧下に蒸発させた；その結果得られた樹脂性泡状
物質をエーテルでトリチュレートした後、高真空下に乾燥させて、標記化合物６
.４ｇ(１００％)を粉末として得た。 δH（３００ＭＨz，ＣＤ3ＣＮ）０.８６(９Ｈ，ｓ)、１.４５(２Ｈ，ｍ，ＣＨＤ 2 ＣＮにより部分的に不明瞭である)、１.６６(２Ｈ，ｍ)、２.０８(２Ｈ，ｍ)、
２.５８−２.７０(オーバーラッピング６Ｈ，ｓ＋６Ｈ，ｓ＋２Ｈ，カルテット)
、２.８６−３.０６(８Ｈ，ｍ)、３.２２(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.２)、５.７０(１Ｈ ，ブロードapp.t)、および７.２３−７.３２(４Ｈ，ｍ)。
プロピル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−１,３−プロパンジアンモニウムジ ブロミド［２.３］ Ｎ−(３−フタルイミドプロピル)−Ｎ−(３−ブロモプロピル)−Ｎ,Ｎ−ジメ チルアンモニウムブロミド［２.２］(４.３４ｇ、１０mmol)およびＮ−(ｔ−ブ トキシカルボニル)−Ｎ−(３−ジメチルアミノ)プロピルアミン［１.５］(２.０
２ｇ、１０mmol)をアセトニトリル(２０ml)と混合して、撹拌し続けた。その混 合物を６０℃まで加熱したが、全ての固体が溶解したわけではなかった。２０ml
過剰に加えたことになるまで、アセトニトリルをさらに少しずつ加えると、全て
の固体が溶解した。この溶液を６０℃で１６時間反応させた。この時間の後に、
その溶液を冷却して、溶媒を減圧下に蒸発させた；その結果得られた樹脂性泡状
物質をエーテルでトリチュレートした後、高真空下に乾燥させて、標記化合物６
.４ｇ(１００％)を粉末として得た。 δH（３００ＭＨz，ＣＤ3ＣＮ）０.８６(９Ｈ，ｓ)、１.４５(２Ｈ，ｍ，ＣＨＤ 2 ＣＮにより部分的に不明瞭である)、１.６６(２Ｈ，ｍ)、２.０８(２Ｈ，ｍ)、
２.５８−２.７０(オーバーラッピング６Ｈ，ｓ＋６Ｈ，ｓ＋２Ｈ，カルテット)
、２.８６−３.０６(８Ｈ，ｍ)、３.２２(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.２)、５.７０(１Ｈ ，ブロードapp.t)、および７.２３−７.３２(４Ｈ，ｍ)。
【００６２】 Ｎ−(３−アミノプロピル)−Ｎ'−(３−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロピ
ル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−１,３−プロパンジアンモニウムジブロミ ド［２.４］ Ｎ−(３−フタルイミドプロピル)−Ｎ'−(３−(ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ)プロピル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−１,３−プロパンジアンモニウム
ジブロミド［２.３］(６.４ｇ、１０mmol)をエタノール性メチルアミン(３３重 量％、８.０２Ｍ、１０ml)と混合して、撹拌し続けた。これでは、全てを溶解す
るのが遅いので、試薬をさらに１０ml加えた；暫くした後、全ての樹脂性塊状物
質が溶解した。次いで、その混合物を３日間室温で撹拌しておいた。この時間の
間に、白色の固体が沈殿した(Ｎ,Ｎ'−ジメチルフタルアミド)。これを濾過によ
り除去した後、少量の冷エタノールで濯いだ。濾液を減圧下に蒸発させた；残留
物をエタノールに２回再溶解して、２回再蒸発させた。最終残留物をエーテルで
トリチュレートし、高真空下に乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た
(非常に潮解性であった)。これをアルゴン下に保存して、さらに精製することな
く使用した。 δH（３００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）１.３４(９Ｈ，ｓ)、１.８２−１.９３(４Ｈ， ｍ)、２.２８−２.３９(２Ｈ，ｍ)、２.６８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.６)、３.０２− ３.１８(１４Ｈ，ｍ)、および３.４２(８Ｈ，app.クインテット)。少量のＮ,Ｎ'
−ジメチルフタルアミドもまた明白である。
ル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−１,３−プロパンジアンモニウムジブロミ ド［２.４］ Ｎ−(３−フタルイミドプロピル)−Ｎ'−(３−(ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ)プロピル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−１,３−プロパンジアンモニウム
ジブロミド［２.３］(６.４ｇ、１０mmol)をエタノール性メチルアミン(３３重 量％、８.０２Ｍ、１０ml)と混合して、撹拌し続けた。これでは、全てを溶解す
るのが遅いので、試薬をさらに１０ml加えた；暫くした後、全ての樹脂性塊状物
質が溶解した。次いで、その混合物を３日間室温で撹拌しておいた。この時間の
間に、白色の固体が沈殿した(Ｎ,Ｎ'−ジメチルフタルアミド)。これを濾過によ
り除去した後、少量の冷エタノールで濯いだ。濾液を減圧下に蒸発させた；残留
物をエタノールに２回再溶解して、２回再蒸発させた。最終残留物をエーテルで
トリチュレートし、高真空下に乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た
(非常に潮解性であった)。これをアルゴン下に保存して、さらに精製することな
く使用した。 δH（３００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）１.３４(９Ｈ，ｓ)、１.８２−１.９３(４Ｈ， ｍ)、２.２８−２.３９(２Ｈ，ｍ)、２.６８(２Ｈ，ｔ，Ｊ ６.６)、３.０２− ３.１８(１４Ｈ，ｍ)、および３.４２(８Ｈ，app.クインテット)。少量のＮ,Ｎ'
−ジメチルフタルアミドもまた明白である。
【００６３】 ii）＋１に帯電したＣy３カルボキシ色素の、＋２に帯電したリンカー［２.４］
への結合
への結合
【化４２】 １−プロピル−１'−(カルボキシペンチル)インドカルボシアニン色素(２５mg
、約５０μmol)を無水アセトニトリル(２ml)に室温で撹拌しながら溶解した。そ
の結果得られた桃色−赤色の溶液に、Ｏ−(Ｎ−スクシンイミジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',
Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(＝ＴＳＴＵ、１８mg、６
０μmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５μl、６０μmol)を加え た。活性エステルへの変換をＴＬＣ(シリカ。メタノール ２０：クロロホルム ８０。カルボキシ色素 Ｒf＝０.３ → 活性エステル Ｒf＝０.５)によりモニタ ーした。
、約５０μmol)を無水アセトニトリル(２ml)に室温で撹拌しながら溶解した。そ
の結果得られた桃色−赤色の溶液に、Ｏ−(Ｎ−スクシンイミジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',
Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(＝ＴＳＴＵ、１８mg、６
０μmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(５μl、６０μmol)を加え た。活性エステルへの変換をＴＬＣ(シリカ。メタノール ２０：クロロホルム ８０。カルボキシ色素 Ｒf＝０.３ → 活性エステル Ｒf＝０.５)によりモニタ ーした。
【００６４】 １時間後、ＴＬＣ(シリカ。メタノール ５０：水 ５０。ＮaＢrで飽和した。 活性エステル Ｒf＝０.５５ → ［２.５］ Ｒf＝０.４５)でモニターしながら、
アミン［２.４］を少しずつ加えた。反応が完了したと思われたら、溶媒を減圧 下に除去し、残渣をエーテルでトリチュレートして、高真空に乾燥させた。
アミン［２.４］を少しずつ加えた。反応が完了したと思われたら、溶媒を減圧 下に除去し、残渣をエーテルでトリチュレートして、高真空に乾燥させた。
【００６５】 粗製の生成物を分取ＴＬＣ(シリカ、濃縮ゾーンをもつ２０×２０×０.２cm。
メタノール ５０：水 ５０。ＮaＢrで飽和した。メタノール溶液中に充填した。
)により精製した。主要な桃色のバンドを擦り取って、溶離液で抽出した後、メ タノールで抽出した。溶媒を減圧下に除去して、残留物を乾燥させた。クロロホ
ルムを使用して、生成物である色素をＮaＢrから抽出した；再び溶媒を減圧下に
除去して、標記化合物［２.５］３０mgを得た。その化合物を更に特性決定しな かったが、アミン脱保護に付した。 ＵＶ／ＶＩＳ λmax（ＭeＯＨ）；５４８nm。
メタノール ５０：水 ５０。ＮaＢrで飽和した。メタノール溶液中に充填した。
)により精製した。主要な桃色のバンドを擦り取って、溶離液で抽出した後、メ タノールで抽出した。溶媒を減圧下に除去して、残留物を乾燥させた。クロロホ
ルムを使用して、生成物である色素をＮaＢrから抽出した；再び溶媒を減圧下に
除去して、標記化合物［２.５］３０mgを得た。その化合物を更に特性決定しな かったが、アミン脱保護に付した。 ＵＶ／ＶＩＳ λmax（ＭeＯＨ）；５４８nm。
【００６６】 遊離アミノ色素を得るためのアミノ基の脱保護 化合物［２.５］(３０mg)を１０％ メタノール／クロロホルム(２ml)に溶解し
た；次いで、トリフルオロ酢酸(０.５ml)を加えて、その混合物を室温で撹拌し た。脱保護をＴＬＣ(シリカ。メタノール ５０：水 ５０。ＮaＢrで飽和した。 ［２.５］ Ｒf＝０.５５ → ［２.６］ Ｒf＝０.７)によりモニターした。３時 間後、反応を停止させて、溶媒を減圧下に除去した。残留物をエーテルでトリチ
ュレートして、高真空下に乾燥させた。
た；次いで、トリフルオロ酢酸(０.５ml)を加えて、その混合物を室温で撹拌し た。脱保護をＴＬＣ(シリカ。メタノール ５０：水 ５０。ＮaＢrで飽和した。 ［２.５］ Ｒf＝０.５５ → ［２.６］ Ｒf＝０.７)によりモニターした。３時 間後、反応を停止させて、溶媒を減圧下に除去した。残留物をエーテルでトリチ
ュレートして、高真空下に乾燥させた。
【００６７】 分取ＴＬＣ(シリカ、濃縮ゾーンをもつ２０×２０×０.２cm。メタノール ５ ０：水 ５０。ＮaＢrで飽和した。メタノール溶液中に充填した。)により精製し
た。主要な桃色のバンドを擦り取って、溶離液で抽出した後、メタノールで抽出
した。溶媒を減圧下に除去して、残留物を乾燥させた。活性炭のフラッシュプラ
グを使用して、生成物である色素をＮaＢrから分離した。粗製の色素を水に充填
し、そのプラグを水で溶出し、メタノールで溶出した後、メタノール １：クロ ロホルム １で溶出して、色素を除去した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空に 乾燥させて、標記化合物［２.６］１０mgを得た。 δH（３００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ，広がったピーク）１.０８(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３)
、１.５２(２Ｈ，ｍ)、１.６−１.９(２０Ｈ，ｍ)、２.０２(２Ｈ，ｍ)、２.１ ４−２.３９(６Ｈ，ｍ)、３.０９(２Ｈ，app.t)、３.１８−３.３(１４Ｈ，ｍ) 、３.４５−３.６５(８Ｈ，ブロードｍ)、４.１１−４.１９(４Ｈ，ｍ)、６.５ １(１Ｈ，ｄ，Ｊ １３.２)、６.５３(１Ｈ，ｄ，Ｊ １３.６)、７.２８−７.５ ６(８Ｈ，ｍ)、および８.５５(１Ｈ，ｔ，Ｊ １３.４)。 ＵＶ／ＶＩＳ λmax（ＭeＯＨ）；５４８nm。
た。主要な桃色のバンドを擦り取って、溶離液で抽出した後、メタノールで抽出
した。溶媒を減圧下に除去して、残留物を乾燥させた。活性炭のフラッシュプラ
グを使用して、生成物である色素をＮaＢrから分離した。粗製の色素を水に充填
し、そのプラグを水で溶出し、メタノールで溶出した後、メタノール １：クロ ロホルム １で溶出して、色素を除去した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空に 乾燥させて、標記化合物［２.６］１０mgを得た。 δH（３００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ，広がったピーク）１.０８(３Ｈ，ｔ，Ｊ ７.３)
、１.５２(２Ｈ，ｍ)、１.６−１.９(２０Ｈ，ｍ)、２.０２(２Ｈ，ｍ)、２.１ ４−２.３９(６Ｈ，ｍ)、３.０９(２Ｈ，app.t)、３.１８−３.３(１４Ｈ，ｍ) 、３.４５−３.６５(８Ｈ，ブロードｍ)、４.１１−４.１９(４Ｈ，ｍ)、６.５ １(１Ｈ，ｄ，Ｊ １３.２)、６.５３(１Ｈ，ｄ，Ｊ １３.６)、７.２８−７.５ ６(８Ｈ，ｍ)、および８.５５(１Ｈ，ｔ，Ｊ １３.４)。 ＵＶ／ＶＩＳ λmax（ＭeＯＨ）；５４８nm。
【００６８】 実施例３ ＋４に帯電した色素、＋２に帯電したジアミンリンカーが含まれる(ＢＯＣ−保 護)
【化４３】 ＋２に帯電したカルボキシ色素［１.４］(３７mg、約５０μmol)およびＯ−( Ｎ−スクシンイミジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオ
ロボレート(ＴＳＴＵ、１７mg、５５μmol)を無水アセトニトリル(１ml)に溶解 して、深桃色−赤色の溶液を得た。これに、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ ン(１０μl、５７μmol)を加えた；その結果得られた溶液を室温で撹拌しておい
た。その反応をＴＬＣ(シリカ。メタノール ５０：水 ５０。ＮaＢrで飽和した 。［１.４］ Ｒf＝０.４５ → 活性化エステル Ｒf＝０.６)によりモニターした
。
ロボレート(ＴＳＴＵ、１７mg、５５μmol)を無水アセトニトリル(１ml)に溶解 して、深桃色−赤色の溶液を得た。これに、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ ン(１０μl、５７μmol)を加えた；その結果得られた溶液を室温で撹拌しておい
た。その反応をＴＬＣ(シリカ。メタノール ５０：水 ５０。ＮaＢrで飽和した 。［１.４］ Ｒf＝０.４５ → 活性化エステル Ｒf＝０.６)によりモニターした
。
【００６９】 １時間後、ＴＬＣ(上記。ＮＨＳエステル Ｒf＝０.６ → ［３.１］ Ｒf＝０.
４)でさらにモニターしながら、＋２のアミンリンカー［２.４］を少しずつ加え
た。反応が完了したようなら、溶媒を減圧下に除去した；残留物をエーテル下に
一晩放置した。次いで、エーテルをデカントして、残留物を分取ＴＬＣ(シリカ 、２０×２０×０.１cm。メタノール ５０：水 ５０。ＮaＢrで飽和した。メタ ノール溶液中に充填した。)により精製した。主要な桃色のバンドを擦り取って 、溶離液で抽出した後、メタノールで抽出した。溶媒を減圧下に除去して、残留
物を乾燥させた。クロロホルムを使用して、生成物である色素をＮaＢrから抽出
した：再び溶媒を減圧下に除去して、標記化合物［３.１］４０mgを得た。 δH（３００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）１.３４(９Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２)、１.４２(９Ｈ，
ｓ)、１.５７(２Ｈ，app.クインテット)、１.７０−２.０１(２０Ｈ，ｍ)、２. １９−２.３６(６Ｈ，ｍ)，３.１３−３.２０(６Ｈ，ｓ＋６Ｈ，ｓ＋２Ｈ，部分
的に不明瞭である)、３.３(２Ｈ，ｍ，ＣＨＤ2ＯＤにより部分的に不明瞭である
)、３.３３−３.６４(１６Ｈ，ｍ)、６.８７(１Ｈ，ｄ，Ｊ １３.６)、６.９０(
１Ｈ，ｍ，Ｊ １３.２)、７.２８−７.５９(８Ｈ，ｍ)、および８.５８(１Ｈ， ｔ，Ｊ １３.４)。 ＵＶ／ＶＩＳ λmax（ＭeＯＨ）：５４８nm。
４)でさらにモニターしながら、＋２のアミンリンカー［２.４］を少しずつ加え
た。反応が完了したようなら、溶媒を減圧下に除去した；残留物をエーテル下に
一晩放置した。次いで、エーテルをデカントして、残留物を分取ＴＬＣ(シリカ 、２０×２０×０.１cm。メタノール ５０：水 ５０。ＮaＢrで飽和した。メタ ノール溶液中に充填した。)により精製した。主要な桃色のバンドを擦り取って 、溶離液で抽出した後、メタノールで抽出した。溶媒を減圧下に除去して、残留
物を乾燥させた。クロロホルムを使用して、生成物である色素をＮaＢrから抽出
した：再び溶媒を減圧下に除去して、標記化合物［３.１］４０mgを得た。 δH（３００ＭＨz，ＣＤ3ＯＤ）１.３４(９Ｈ，ｔ，Ｊ ７.２)、１.４２(９Ｈ，
ｓ)、１.５７(２Ｈ，app.クインテット)、１.７０−２.０１(２０Ｈ，ｍ)、２. １９−２.３６(６Ｈ，ｍ)，３.１３−３.２０(６Ｈ，ｓ＋６Ｈ，ｓ＋２Ｈ，部分
的に不明瞭である)、３.３(２Ｈ，ｍ，ＣＨＤ2ＯＤにより部分的に不明瞭である
)、３.３３−３.６４(１６Ｈ，ｍ)、６.８７(１Ｈ，ｄ，Ｊ １３.６)、６.９０(
１Ｈ，ｍ，Ｊ １３.２)、７.２８−７.５９(８Ｈ，ｍ)、および８.５８(１Ｈ， ｔ，Ｊ １３.４)。 ＵＶ／ＶＩＳ λmax（ＭeＯＨ）：５４８nm。
【００７０】 メタノール／クロロホルム中のトリフルオロ酢酸を使用して、遊離アミンの脱
保護を成し遂げた(方法の詳細に関しては、実施例２を参照)。
保護を成し遂げた(方法の詳細に関しては、実施例２を参照)。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１月２８日（２０００．１．２８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 点線は、各々の環が５個または６個の炭素原子をもち、その環にＲ3、Ｒ4、Ｒ 5 、およびＲ6が結合した、１つの環または２つもしくは３つの縮合環システムに
必要な炭素原子を表し； ＸおよびＹは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＲ8 2（ここで、Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4ア ルキルである。）から選択され； ｎは、１、２、または３であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうち少なくとも１つは、反応性 基または官能基を含んでなり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうち少なくとも１つには、１個 〜５個の正に帯電した窒素またはリンまたは硫黄原子が組み込まれており； 残りのＲ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6はいずれも独立して、Ｈ、ＳＯ3 -、Ｃl、Ｂr
、ＯＲ9、およびＳＲ9（ここで、Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまた
はアルアルキルである。）から選択され； 残りのＲ1およびＲ2はいずれも独立して、置換されていない、またはＳＯ3 -で
置換されている、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまたはアルアルキルから選 択され； 残りのＲ7はいずれも、Ｈ、および置換されていない、またはＳＯ3 -で置換さ れている、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまたはアルアルキルから選択され る。］ （ただし、窒素およびリンおよび硫黄から選択される少なくとも２個の正に帯電
した原子は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7基に存在し；そして Ｒ7の第一原子(これによって、残りの分子に結合する)は、ＨまたはＣである 。） を有するシアニン色素。
必要な炭素原子を表し； ＸおよびＹは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＲ8 2（ここで、Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4ア ルキルである。）から選択され； ｎは、１、２、または３であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうち少なくとも１つは、反応性 基または官能基を含んでなり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうち少なくとも１つには、１個 〜５個の正に帯電した窒素またはリンまたは硫黄原子が組み込まれており； 残りのＲ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6はいずれも独立して、Ｈ、ＳＯ3 -、Ｃl、Ｂr
、ＯＲ9、およびＳＲ9（ここで、Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまた
はアルアルキルである。）から選択され； 残りのＲ1およびＲ2はいずれも独立して、置換されていない、またはＳＯ3 -で
置換されている、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまたはアルアルキルから選 択され； 残りのＲ7はいずれも、Ｈ、および置換されていない、またはＳＯ3 -で置換さ れている、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまたはアルアルキルから選択され る。］ （ただし、窒素およびリンおよび硫黄から選択される少なくとも２個の正に帯電
した原子は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7基に存在し；そして Ｒ7の第一原子(これによって、残りの分子に結合する)は、ＨまたはＣである 。） を有するシアニン色素。
【化２】 ［式中、 ＸおよびＹは、Ｃ(ＣＨ3)2であり； ｎは、１または２であり； Ｒ1は、−(ＣＨ2)5−ＣＯＯＨであり； Ｒ2は、−(ＣＨ2)3−Ｎ+(ＣＨ3)2−(ＣＨ2)3−Ｎ+(ＣＨ3)2(Ｃ2Ｈ5)であり； および Ｒ3およびＲ4は、Ｈである。］ を有するシアニン色素。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】 本発明は、構造：
【化４】 ［式中、 点線は、各々の環が５個または６個の炭素原子をもち、その環にＲ3、Ｒ4、Ｒ 5 、およびＲ6が結合した、１つの環または２つもしくは３つの縮合環システムに
必要な炭素原子を表し； ＸおよびＹは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＲ8 2（ここで、Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4ア ルキルである。）から選択され； ｎは、１、２、または３であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうち少なくとも１つは、反応性 基または官能基を含んでなり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうち少なくとも１つには、１個 〜５個の正に帯電した窒素またはリンまたは硫黄原子が組み込まれており； 残りのＲ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6はいずれも独立して、Ｈ、ＳＯ3 -、Ｃl、Ｂr
、ＯＲ9、およびＳＲ9（ここで、Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまた
はアルアルキルである。）から選択され； 残りのＲ1およびＲ2はいずれも独立して、置換されていない、またはＳＯ3 -で
置換されている、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまたはアルアルキルから選 択され； 残りのＲ7はいずれも、Ｈ、および置換されていない、またはＳＯ3 -で置換さ れている、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまたはアルアルキルから選択され る。］ （ただし、窒素およびリンおよび硫黄から選択される少なくとも２個の正に帯電
した原子は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7基に存在し；そして Ｒ7の第一原子(これによって、残りの分子に結合する)は、ＨまたはＣである 。） を有するシアニン色素を提供する。
必要な炭素原子を表し； ＸおよびＹは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＲ8 2（ここで、Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4ア ルキルである。）から選択され； ｎは、１、２、または３であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうち少なくとも１つは、反応性 基または官能基を含んでなり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうち少なくとも１つには、１個 〜５個の正に帯電した窒素またはリンまたは硫黄原子が組み込まれており； 残りのＲ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6はいずれも独立して、Ｈ、ＳＯ3 -、Ｃl、Ｂr
、ＯＲ9、およびＳＲ9（ここで、Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまた
はアルアルキルである。）から選択され； 残りのＲ1およびＲ2はいずれも独立して、置換されていない、またはＳＯ3 -で
置換されている、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまたはアルアルキルから選 択され； 残りのＲ7はいずれも、Ｈ、および置換されていない、またはＳＯ3 -で置換さ れている、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまたはアルアルキルから選択され る。］ （ただし、窒素およびリンおよび硫黄から選択される少なくとも２個の正に帯電
した原子は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7基に存在し；そして Ｒ7の第一原子(これによって、残りの分子に結合する)は、ＨまたはＣである 。） を有するシアニン色素を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１０】 本発明のシアニン色素に存在するのは、１−５個の正に帯電した窒素またはリ
ンまたは硫黄原子が組み込まれている分枝鎖または直鎖である。(これらの正に 帯電したＮまたはＰまたはＳ原子の幾つかまたは全ては、リンカー基であるＬに
存在し得る)。好ましくは、各々の正に帯電した原子は、第四級アンモニウム基 により与えられるか、あるいはまた、プロトン化された第三級アミノ基、グアニ ジニウム基、イミダゾール基、またはピリジニウム基により与えられる窒素原子 である 。正に帯電したＰおよびＳ原子は、各々、ホスホニウムイオンおよびスル
ホニウムイオンにより与えられ得る。好ましくは、１個〜５個の正に帯電した窒
素原子が組み込まれている分枝鎖または直鎖は、鎖炭素原子が６０個まであって
、構造： −(ＣＨ2)mＮ+Ｒ10Ｒ10Ｒ11；または −ＣＨ2−Ｐh−Ｎ+Ｒ10Ｒ10Ｒ11 ［式中、 ｍは、１〜４であり； Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ10アルキルであり；および Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたは−(ＣＨ2)mＮ+Ｒ10Ｒ10Ｒ11である。］ を有する。
ンまたは硫黄原子が組み込まれている分枝鎖または直鎖である。(これらの正に 帯電したＮまたはＰまたはＳ原子の幾つかまたは全ては、リンカー基であるＬに
存在し得る)。好ましくは、各々の正に帯電した原子は、第四級アンモニウム基 により与えられるか、あるいはまた、プロトン化された第三級アミノ基、グアニ ジニウム基、イミダゾール基、またはピリジニウム基により与えられる窒素原子 である 。正に帯電したＰおよびＳ原子は、各々、ホスホニウムイオンおよびスル
ホニウムイオンにより与えられ得る。好ましくは、１個〜５個の正に帯電した窒
素原子が組み込まれている分枝鎖または直鎖は、鎖炭素原子が６０個まであって
、構造： −(ＣＨ2)mＮ+Ｒ10Ｒ10Ｒ11；または −ＣＨ2−Ｐh−Ｎ+Ｒ10Ｒ10Ｒ11 ［式中、 ｍは、１〜４であり； Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ10アルキルであり；および Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたは−(ＣＨ2)mＮ+Ｒ10Ｒ10Ｒ11である。］ を有する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】 好ましくは、該シアニン色素は、構造（２）： ［式中、 ＸおよびＹは、Ｃ(ＣＨ3)2であり； ｎは、１または２であり； Ｒ1は、−(ＣＨ2)5−ＣＯＯＨであり； Ｒ2は、−(ＣＨ2)3−Ｎ+(ＣＨ3)2−(ＣＨ2)3−Ｎ+(ＣＨ3)2(Ｃ2Ｈ5)であり； および Ｒ3およびＲ4は、Ｈである。］ を有する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】 化学的方法 このセクションは、２〜６の正の電荷を有するシアニン色素を製造する際に予
想される化学を示し、この大部分は特許請求の範囲に包含されるが、全てが包含 されるというわけではない 。番号を付けたパラグラフは各々、円内に＋として示
す単一の正の電荷を有する、長方形として示すシアニン色素の一般図で始まる。
その長方形の２つの角に、少なくとも１つの正の電荷および／または少なくとも
１つの官能基もしくは反応性基であるＱもしくはＱ'を含んでなり得る曲線をつ なぎ；これらの曲線は、上および特許請求の範囲に示した構造（１）および（２
）における、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7、最も通常は、Ｒ1およ
びＲ2に対応する。該シアニン色素の幾つかは製造されており、以下の例に記載 し；他のものは、準備中であるか、または予想される。
想される化学を示し、この大部分は特許請求の範囲に包含されるが、全てが包含 されるというわけではない 。番号を付けたパラグラフは各々、円内に＋として示
す単一の正の電荷を有する、長方形として示すシアニン色素の一般図で始まる。
その長方形の２つの角に、少なくとも１つの正の電荷および／または少なくとも
１つの官能基もしくは反応性基であるＱもしくはＱ'を含んでなり得る曲線をつ なぎ；これらの曲線は、上および特許請求の範囲に示した構造（１）および（２
）における、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7、最も通常は、Ｒ1およ
びＲ2に対応する。該シアニン色素の幾つかは製造されており、以下の例に記載 し；他のものは、準備中であるか、または予想される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２４】 ＋１のモノ反応性色素をリンカーで伸張すると、それ自体が第二の＋の電荷を
含む。可能な例は、次の通りである：
含む。可能な例は、次の通りである：
【化１３】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３３】 例：
【化２２】
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４４】 ＋４のリンカー：
【化３３】
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４７】 保持体上でオリゴマーを構築し、＋１の色素に結合させて、ｎ＋の色素を得る
：
：
【化３７】
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４８】 実施例１ ＋３に帯電した色素、＋１に帯電したジアミンリンカーが含まれる(ＢＯＣ−保 護) ｉ）＋２に帯電したカルボキシＣy３色素の製造
【化３８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチャード・マーティン・ウエスト イギリス、ユービー８・１エックスティ、 ミドルセックス、アックスブリッジ、ペイ ジーズ・レイン38番 (72)発明者 ジョン・アンソニー・スミス イギリス、シーエフ４・６ジェイエス、カ ーディフ、ライウビナ、ロン−ワイ−リド １番 Ｆターム(参考） 4H056 CA01 CC02 CC08 CE03 DD03 FA05 FA08
Claims (10)
- 【請求項１】 構造： 【化１】 ［式中、 点線は、各々の環が５個または６個の炭素原子をもち、その環にＲ3、Ｒ4、Ｒ 5 、およびＲ6が結合した、１つの環または２つもしくは３つの縮合環システムに
必要な炭素原子を表し； ＸおよびＹは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＲ8 2（ここで、Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4ア ルキルである。）から選択され； ｎは、１、２、または３であり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうち少なくとも１つは場合によ り、反応性基または官能基を含んでなり； Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうち少なくとも１つには、１個 〜５個の正に帯電した窒素またはリンまたは硫黄原子が組み込まれており； 残りのＲ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6はいずれも独立して、Ｈ、ＳＯ3 -、Ｃl、Ｂr
、ＯＲ9、およびＳＲ9（ここで、Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまた
はアルアルキルである。）から選択され； 残りのＲ1およびＲ2はいずれも独立して、置換されていない、またはＳＯ3 -で
置換されている、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまたはアルアルキルから選 択され； 残りのＲ7はいずれも、Ｈ、および置換されていない、またはＳＯ3 -で置換さ れている、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはアリールまたはアルアルキルから選択され る。］ （ただし、窒素およびリンおよび硫黄から選択される少なくとも２個の正に帯電
した原子は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7基に存在する。） を有するシアニン色素。 - 【請求項２】 Ｒ7の第一原子(これによって、残りの分子に結合する)がＨ またはＣである、請求項１に記載のシアニン色素。
- 【請求項３】 ＋２〜＋６の正の総電荷を有する、請求項１または請求項２
に記載のシアニン色素。 - 【請求項４】 第一級アミン、第二級アミン、ヒドラジン、ヒドロキシルア
ミン、ピラゾロン、スルフヒドリル、カルボキシル、ヒドロキシル、チオホスフ
ェート、イミダゾール、並びにアルデヒドおよびケトンが含まれるカルボニルか
ら選択される官能基が、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうち少な くとも１つに存在する、請求項１〜３のいずれか１つに記載のシアニン色素。 - 【請求項５】 スクシンイミジルエステル、イソチオシアネート、ジクロロ
トリアジン、イソシアネート、ハロアセトアミド、マレイミド、ハロゲン化スル
ホニル、酸ハロゲン化物、アルキルイミドエステル、アリールイミドエステル、
カルボジイミド、ホスホルアミダイト、無水物、およびアシルアジドから選択さ
れる反応性基が、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうち少なくとも １つに存在する、請求項１〜３のいずれか１つに記載のシアニン色素。 - 【請求項６】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうち少なくと も１つが、６０個までの炭素原子からなる、またはアミノ酸残基を含んでなる分
枝鎖または直鎖であって、１個〜５個の正に帯電した窒素原子が組み込まれてい
る、請求項１〜５のいずれか１つに記載のシアニン色素。 - 【請求項７】 １個〜５個の正に帯電した窒素原子が組み込まれている、６
０個までの炭素原子からなる分枝鎖または直鎖が、構造： −(ＣＨ2)mＮ+Ｒ10Ｒ10Ｒ11；または −ＣＨ2−Ｐh−Ｎ+Ｒ10Ｒ10Ｒ11 ［式中、 ｍは、１〜４であり； Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ10アルキルであり；および Ｒ11は、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたは−(ＣＨ2)mＮ+Ｒ10Ｒ10Ｒ11である。］ を有する、請求項６に記載のシアニン色素。 - 【請求項８】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7のうち少なくと も１つが、構造： −Ｌ−Ｑ ［式中、 Ｌは、リンカーであり；および Ｑは、反応性基または官能基である。］ を有する、請求項１〜５のいずれか１つに記載のシアニン色素。
- 【請求項９】 リンカーが、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＰから選択される１−
６０個の原子からなる直鎖である、請求項１〜６のいずれか１つに記載のシアニ
ン色素。 - 【請求項１０】 請求項１に記載し、構造（２）： 【化２】 ［式中、 ＸおよびＹは、Ｃ(ＣＨ3)2であり； ｎは、１または２であり； Ｒ1は、−(ＣＨ2)5−ＣＯＯＨであり； Ｒ2は、−(ＣＨ2)3−Ｎ+(Ｃ2Ｈ5)3または−(ＣＨ2)3−Ｎ+(ＣＨ3)2−(ＣＨ2)3 −Ｎ+(ＣＨ3)2(Ｃ2Ｈ5)であり；および Ｒ3およびＲ4は、Ｈである。］ を有するシアニン色素。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97305550.2 | 1997-07-28 | ||
| EP97305550 | 1997-07-28 | ||
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|---|---|
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2000504202A Expired - Lifetime JP4549528B2 (ja) | 1997-07-28 | 1998-07-27 | シアニン色素 |
Country Status (8)
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|---|---|
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| EP (1) | EP1037947B1 (ja) |
| JP (1) | JP4549528B2 (ja) |
| AT (1) | ATE249500T1 (ja) |
| AU (1) | AU740661B2 (ja) |
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| DE (1) | DE69818096T2 (ja) |
| WO (1) | WO1999005221A1 (ja) |
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