【発明の詳細な説明】
ＣＣＲ５受容体リガンド、抗炎症薬および抗−ウイルス薬としての置換ビス−
アクリジンおよび関連化合物
発明の分野
本発明は、現在はＣＣＲ５（Nature Medicine 1996，2，1174-8）と称されて
いるＣＣケモカイン受容体ＣＣ−ＣＫＲ５のリガンド、アゴニストまたはアンタ
ゴニストである置換ビス−アクリジンおよび関連化合物に関する。さらに、本発
明は、ＣＣＲ５により媒介される病状の治療および予防に関する。
発明の背景
Ｔ細胞は、感染因子に対する免疫応答の重要な調節因子であるだけでなく、種
々の慢性疾患における炎症反応の開始および持続について重要なものであると考
えられている。Ｔ細胞、特に、ＣＤ４＋Ｔ細胞の数の増加または活性化状態の増
強が、慢性関節リウマチに罹患している個体の滑膜（M．J．ElliottおよびR．N
．Maini，Int．Arch．Allergy Immunol．104:112-1125，1994）、喘息の気管支
粘膜（C．J．CorriganおよびA．B．Kay，Immunol．Today 13:501-506，1992）、
多発性硬化症の病巣（R．MartinおよびH．F．McFarland，Crit．Rev．Clin．Lab
．Sci．32:121-182，1995）、乾癬病巣（J．L．Jones，J．Berth-Jone，A．Flet
cherおよびP．E．Hutchinson，J．Pathol．174:77-82，1994）およびアテローム
性動脈硬化症の脂肪条痕（R．Ross，Annu．Rev．Physiol．57:791-804，1995）
において示された。
Ｔ細胞ならびに他の炎症細胞は、種々の走化性因子の産生に反応して組織中に
移動する。これらの因子には、ケモカインとして知られている８−１２kDa蛋白
質のスーパーファミリーがある。これらの蛋白質は、３−４個の保存されたシス
テイン残基の存在などの構造的特徴を共有する。発現および分泌された活性化調
節性正常Ｔ細胞の略称であるランテス（ＲＡＮＴＥＳ；Regulated upon Activat
ion Normal T cell Expressed and Secreted）は、ケモカインファミリーのＣＣ
ブランチの８kDa蛋白質メンバーである。これらの蛋白質は、Ｇ蛋
白質結合受容体との相互作用により免疫および炎症細胞を補充し、活性化する。
ＣＣブランチは、最初の２つのシステイン残基の間に介在アミノ酸が存在しない
ことにより定義され、このファミリーのメンバーは、単核細胞、好酸球および好
塩基球の移動を主に誘起する（M．Baggiolini，B．DewaldおよびB．Moser，Adv
．Immunol．55:97-179，1994；ならびにJ．J．Oppenheim，C．O．C．Zachariae
，N．MukaidaおよびK．Matsushima，Annu．Rev．Immunol．9:617-648，1991）。
ランテスは、Ｔ細胞、好塩基球、好酸球、単球およびマスト細胞の走化性を強
力に生じさせる。ランテスは、初めは、Ｔ細胞の抗原活性化後に誘発される遺伝
子産物と定義された（T．J．Schall，J．Jongstra，B．J．Dyer，J．Jorgensen
ら，J．Immunol．141:1018-1025，1988）が、ランテスは、上皮細胞および内皮
細胞（C．Stellato，L．A．Beck，G.A．Gorgone，D．Proudら，J．Immunol．155
:410-418，1995；およびA．Marfaing-Koka，O．Devergne，G．Gorgone，A．Port
ierら，J．Immunol．154:1870-1878，1994）、滑膜線維芽細胞（P．Rathanaswam
i，M．Hachicha，M．Sadick，T．J．Schallら，J．Biol．Chem．268:5834-5839
，1993）および皮膚線維芽細胞（M．Sticherling，M．Kupper，F．Koltrowitz，
E．Bornscheuerら，J．Invest．Dermatol．105:585-591，1995）、メサンギウム
細胞（G．Wolf，S．Aberle，F．Thaissら，Kidney Int．44:795-804，1994）お
よび血小板（Y．Koameyoshi，A．Dorschner，A．I．Mallet，E．Christophersら
，J．Exp．Med．176:587-592，1992）を含む別の細胞グループにより合成および
分泌されることが示された。これらの細胞において、ランテスｍＲＮＡは、ＩＬ
−１またはＴＮＦαに反応して迅速にアップレギュレートされる。ランテスｍＲ
ＮＡは、通常、正常な細胞では検出されないが（J．M．Pattison，P．J．Nelson
およびA．M．Krensky，Clin．Immunother．4:1-8，1995）、ｍＲＮＡまたは蛋白
質の増加が、単核浸潤により特徴付けられる疾患において見出された。例えば、
ランテスｍＲＮＡは、拒絶反応下の腎移植片（J．M．Pattison，P．J．Nelsonお
よびA.M．Krensky，Clin．Immunother．4:1-8，1995；ならびにK．C．Nadeau，H
．AzumaおよびN.I．Tilney，Proc．Natl．Acad．USA 92:8729-8733，1995）、抗
原への暴露後のアトピー性皮膚炎患者の
皮膚（S．Ying，L．Taborda-Barata，Q．Meng，M．Humbertら，J．Exp．Med．18
1:2153-2159，1995）および心臓移植後の急速アテローム性動脈硬化症下の冠動
脈の内皮細胞（J．M．Pattison，P．J．NelsonおよびA．M．Krensky，Clin．Imm
unother．4:1-8，1995）においてin situハイブリダイゼーションを用いて視覚
化された。さらに、ランテスに対する免疫反応性蛋白質の増加が、気管支肺胞洗
浄液（R．Alam，J．York，M．Boyersら，Am．J．Resp．Crit．Care Med．149:A9
51，1994）および喘息患者の痰（C．M．Gelder，P．S．Thomas，D．H．Yates，I
．M．Adcockら，Thorax 50:1033-1037，1995）において検出された。
ランテスを結合するいくつかの受容体が同定された。特に、ＣＣＲ５は、ＨＥ
Ｋ ２９３細胞またはＣＨＯ細胞のいずれかにおいて発現される場合、ランテス
を結合する。この受容体は、Ｔ細胞ならびに慢性炎症反応の持続において重要で
ある免疫／炎症細胞である単球およびマクロファージにおいて発現される。ＣＣ
Ｒ５の薬理学的特徴は、単離Ｔ細胞上で観察されるランテス結合部位に対する類
似性を示す。したがって、ＣＣＲ５に対するランテスの作用の拮抗作用およびＣ
ＣＲ５の他の天然リガンドの拮抗作用は、Ｔ細胞の炎症病巣への補充を阻害し、
アトピー性および自己免疫性障害治療のための新規治療法を提供する。
Ｔ細胞は、ＣＣＲ５を発現するので、ＣＣＲ５の選択受容体リガンド、特に、
アンタゴニストは、限定するものではないが、哺乳動物、好ましくは、ヒトにお
ける喘息およびアトピー性障害（例えば、アトピー性皮膚炎およびアレルギー）
、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症のような自
己免疫疾患および炎症性腸疾患を含む疾患において有益な効果を与えると思われ
る。また、ＣＣＲ５は、ＨＩＶの細胞への侵入のための共受容体（co-receptor
）であるので、選択受容体リガンドは、ＨＩＶ感染症の治療に有用である。
式(Ｉ)で示される化合物に含まれる化合物のサブセットは、挿入活性（J．Med
．Chem．1978，21，868-74；Biochem．Pharmacol．1977，26，275-8;およびJ．M
ed．Chem．1978，21，658-68）、突然変異誘発活性（Mutat．Res．1990，232，3
37-43；およびBiochem．J．1985，226，175-82）、抗腫瘍活性（Biochem．Pharm
acol．1985，34，2123-8）、抗菌、抗結核および抗らい活性（Chem．Pharm．Bul
l．1972，20，206-8）ならびに抗アセチルコリンエステラーゼ活性（Anal．
Spectrosc．Libr．1995，6，281-311）を有することが報告されている。
驚くべきことに、今、このクラスの非ペプチド化合物、特に、式(Ｉ)で示され
る置換ビス−アクリジンおよび関連化合物がＣＣＲ５受容体リガンド、アゴニス
トまたはアンタゴニストとして機能し、従って、ＣＣＲ５受容体メカニズムの阻
害が予防または治療的処置のために指示される病状の治療における利用性を有す
ることが発見された。
発明の概要
１つの態様では、本発明は、限定するものではないが、哺乳動物、好ましくは
、ヒトにおける喘息およびアトピー性障害（例えば、アトピー性皮膚炎およびア
レルギー）、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症
のような自己免疫疾患、炎症性腸疾患ならびにＨＩＶ感染症を含むＣＣＲ５媒介
病状の治療方法であって、その必要のある哺乳動物に式(Ｉ)：
［式中、
Ｘは、独立して、１つ以上のＨ、所望により置換されていてもよいＣ1-6アル
キル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル、Ar−Ｃ0-4アルキル、ＣＨ2ＮＲ'2
、ＣＨ2ＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＲ'、ＣＯＮＲ'2、ＣＯ2Ｒ'、ＣＦ3、Ｎ(Ｒ')2、ＮＲ
'ＣＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ'Ｒ'、ＮＲ'ＣＯ2Ｒ''、ＮＲ'ＳＯ2Ｒ''、ＮＯ2、ＯＲ
'、Ｓ(Ｏ)0-2Ｒ''、Ｓ(Ｏ)0-2ＣＦ3またはハロであり；
Ｒ'は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロア
ルキル−Ｃ0-4アルキルまたはAr−Ｃ0-4アルキルであり；
Ｒ''は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキルまたはAr−Ｃ0 -4
アルキルであり；
ＤおよびＤ'は、独立して、ＣＸまたはＮであり；
ＶおよびＶ'は、独立して、Ｃ(Ｒ)2、ＮＲ1、ＯまたはＳ(Ｏ)0-2であり；
Ｒ1は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル
、Ar−Ｃ0-4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'または−ＳＯ2Ｒ''であるか
、または、ＶおよびＶ'が−ＮＲ1である場合、２つのＲ1基は、一緒になって(Ｃ
(Ｒ)2)2-3となり、５員〜９員の複素環を形成してもよく；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル
またはAr−Ｃ0-4アルキルであるか、または、ＶおよびＶ'が独立してＮＲ1、Ｏ
またはＳ(Ｏ)0-2である場合、いずれか２つのＲは、一緒になって(Ｃ(Ｒ)2)2-4
となり、３員〜８員の炭素環を形成してもよい］
で示される置換ビス−アクリジンもしくは関連化合物またはその医薬上有効な塩
の有効量を投与することからなる治療方法に関する。
別の態様では、本発明は、上記ＣＣＲ５媒介病状の治療に有用な式(Ｉ)：
［式中、
Ｘは、独立して、１つ以上のＨ、所望により置換されていてもよいＣ1-6アル
キル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル、Ar−Ｃ0-4アルキル、
ＣＨ2ＮＲ'2、ＣＨ2ＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＲ'、ＣＯＮＲ'2、ＣＯ2Ｒ'、ＣＦ3、Ｎ(
Ｒ')2、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ'Ｒ'、ＮＲ'ＣＯ2Ｒ''、ＮＲ'ＳＯ2Ｒ''、
ＮＯ2、ＯＲ'、Ｓ(Ｏ)0-2Ｒ''、Ｓ(Ｏ)0-2ＣＦ3またはハロであり；
Ｒ'は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロア
ルキル−Ｃ0-4アルキルまたはAr−Ｃ0-4アルキルであり；
Ｒ''は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキルまたはAr−Ｃ0 -4
アルキルであり；
ＤおよびＤ'は、独立して、ＣＸまたはＮであり；
ＶおよびＶ'は、独立して、Ｃ(Ｒ)2、ＮＲ1、ＯまたはＳ(Ｏ)0-2であり；
Ｒ1は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル
、Ar−Ｃ0-4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'または−ＳＯ2Ｒ''であるか
、または、ＶおよびＶ'が−ＮＲ1である場合、２つのＲ1基は、一緒になって(Ｃ
(Ｒ)2)2-3となり、５員〜９員の複素環を形成してもよく；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル
またはAr−Ｃ0-4アルキルであるか、または、ＶおよびＶ'が独立してＮＲ1、Ｏ
またはＳ(Ｏ)0-2である場合、いずれか２つのＲは、一緒になって(Ｃ(Ｒ)2)2-4
となり、３員〜８員の炭素環を形成してもよい；
ただし、式(Ｉ)で示される化合物が９,９'−(１,３−プロパンジイル)ビス−
アクリジン；９,９'−(１,５−ペンタンジイル)ビス−アクリジン；Ｎ,Ｎ'−ジ
−９−アクリジニル−１,２−エタンジアミン；Ｎ,Ｎ'−ビス(４−エチル−９−
アクリジニル)−１,２−エタンジアミン；Ｎ,Ｎ'−ビス(３−メトキシ−９−ア
クリジニル)−１,２−エタンジアミン；Ｎ,Ｎ'−ビス(４−ブトキシ−９−アク
リジニル)−１,２−エタンジアミン；Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−メトキシ
−９−アクリジニル)−１,２−エタンジアミン；トランス−Ｎ,Ｎ'−ビス(６−
クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,２−シクロヘキサンジアミン；
９,９'−(１,４−ピペラジンジイル)ビス[６−クロロ−２−メトキシ−アクリジ
ン]；Ｎ,Ｎ'−ジ−９−アクリジニル−１,２−プロパンジアミン；Ｎ,Ｎ'−ジ−
９−アクリジニル−１,３−プロパンジアミン；Ｎ,Ｎ'−ビス(１−ニトロ−９−
アクリジニル)−１,３−プロパンジアミン；Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−メ
トキシ−９−アクリジニル)−１,３−プロパンジアミン；Ｎ,Ｎ'−ビス(６−ク
ロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−２,２−メチル−１,３−プロパンジ
アミン；Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−フルオロ−９−アクリジニル)−１,３
−プロパンジアミン；Ｎ,Ｎ'−ジ−９−アクリジニル−１,４−ブタンジアミン
；Ｎ,Ｎ'−ビス(４−エチル−９−アクリジニル)−１,４−ブタンジアミン；Ｎ,
Ｎ'−ビス(１−ニトロ−９−アクリジニル)−１,４−ブタンジアミン；Ｎ,Ｎ'−
ビス(３−メトキシ−９−アクリジニル)−１,４−ブタンジアミン；Ｎ,Ｎ'−ビ
ス(４−プロポキシ−９−アクリジニル)−１,４−ブタンジアミン；Ｎ,Ｎ'−ビ
ス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,４−ブタンジアミン；
Ｎ,Ｎ'−ビス(３,６−ジクロロ−９−アクリジニル)−１,４−ブタンジアミン；
６−クロロ−Ｎ−[２−[(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)チオ]
エチル]−２−メトキシ−９−アクリジンアミン；９,９'−[１，２−エタンジイ
ルビス(チオ)]ビス−アクリジン；９,９'−[１,２−エタンジイルビス(チオ)]ビ
ス−３−アクリジンアミン；９,９'−[１，３−プロパンジイルビス(チオ)]ビス
−アクリジン；９,９'−[１,４−ブタンジイルビス(チオ)]ビス−アクリジン；
９,９'−[１,４−ブタンジイルビス(チオ)]ビス−１−アクリジンアミン；９,９
'−[１,４−ブタンジイルビス(チオ)]ビス−３−アクリジンアミン；９,９'−[
１,４−ブタンジイルビス(チオ)]ビス−４−アクリジンアミン；９,９'−[メチ
レンビス(オキシ)]ビス−アントラセン；９,９'−[メチレンビス(オキシ)]ビス[
１０−メトキシ−アントラセン]；９,９'−[メチレンビス(オキシ)]ビス[１０−
プロポキシ−アントラセン]；９,９'−[メチレンビス(オキシ)]ビス[１０−(２
−メトキシエトキシ)−アントラセン]；９,９'−[１,２−エタンジイルビス(オ
キシ)]ビス−アントラセン；９,９'−(１,３−プロパンジイル)ビス−アントラ
セン；９,９'−(１,４−ブタンジイル)ビス−アントラセン；９,９'−(１,４−
ブタンジイル)ビス[１０−(クロロメチル)−アントラセン；９−[３−(９−アン
トラセニルオキシ)プロピル]アントラセン；９,９'−(１,５−ペンタンジイル)
ビス−アントラセン；９,９'−(１,５−ペンタンジイル)ビス[１０−(クロロ
メチル)−アントラセン；および９,９'−(１,６−ヘキサンジイル)ビス−アント
ラセンではない］
で示される新規化合物またはその医薬上有効な塩に関する。
さらに別の態様では、本発明は、式(Ｉ)で示される新規化合物および医薬上許
容される担体を含有する医薬組成物に関する。特に、本発明の医薬組成物は、限
定するものではないが、喘息およびアトピー性障害（例えば、アトピー性皮膚炎
およびアレルギー）、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発
性硬化症などの自己免疫疾患、炎症性腸疾患ならびにＨＩＶ感染症を含むＣＣＲ
５媒介病状の治療に用いられる。
発明の詳細な説明
式(Ｉ)で示される置換ビス−アクリジンおよび関連化合物がＣＣＲ５受容体リ
ガンドであることを見出した。また、式(Ｉ)で示される受容体リガンドまたはそ
の医薬上許容される塩を用いる処置によるＣＣＲ５受容体メカニズムの選択阻害
が、限定するものではないが、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおける喘息および
アトピー性障害（例えば、アトピー性皮膚炎およびアレルギー）、慢性関節リウ
マチ、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症のような自己免疫疾患、炎
症性腸疾患ならびにＨＩＶ感染症を含む種々の病状の処置に対する新規治療法お
よび予防法であることを見出した。
「アルキル」なる用語は、本明細書では、全ての場合、鎖長を限定しない限り
炭素原子１〜６個の直鎖または枝分れ鎖を意味するために用い、限定するもので
はないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−
ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」なる用語は、本明細書では、全ての場合、好ましくは、炭
素原子３〜７個の環式基を意味するために用い、限定するものではないが、シク
ロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、本明細書では、全ての場合、塩素、
フッ素、ヨウ素および臭素原子から誘導されるラジカルを意味する同意語として
用いる。
「ヘテロ環」または「複素環」なる用語は、本明細書では、全ての場合、例え
ば、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、イミダゾリジンまたはピラゾリジンなどの、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から
選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する飽和または完全もしくは部分不飽和
の５員、６員、７員、８員または９員環系を意味するために用いる。
「アリール」または「Ar−」なる用語は、本明細書では、全ての場合、二環式
系または三環式系を含みうる置換および非置換芳香環または環系を意味するため
に用いる。代表例としては、限定するものではないが、フェニル、ベンジルおよ
びナフチルが挙げられる。
「所望により置換されていてもよい」なる用語は、本明細書では、全ての場合
、その基が−ＯＣＨ3、−Ｎ(Ｒ')2および−ＣＯ2Ｒ''を含む１つ以上の官能基で
置換されているかまたは置換されていないことを意味するために用いる。任意の
置換基は、お互いに独立して選択される。
置換基Ｘは、該置換基が結合する式(Ｉ)の芳香環上のいずれかの空いている位
置にある。さらに、式(Ｉ)で示されるいずれの化合物も２つ以上の置換基Ｘがあ
ってもよく、置換基Ｘが２つ以上ある場合、該置換基は、同一または異なっても
よい。
「ＣＣＲ５媒介病状」なる用語は、本明細書では、全ての場合、ＣＣＲ５によ
り媒介される（または、調節される）病状を意味するために用いる。
適切には、式(Ｉ)で示される化合物の医薬上許容される塩としては、限定する
ものではないが、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、およ
び硝酸塩などの無機酸による塩、または、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩
、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パルミチン酸塩、サリチル酸塩およびステアリン
酸塩などの有機酸による塩が挙げられる。さらにまた、式(Ｉ)で示される化合物
の医薬上許容される塩は、例えば、置換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許
容される陽イオンで形成されてもよい。適切な医薬上許容される陽イオンは、当
業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第４ア
ンモニウム陽イオンが挙げられる。
式(Ｉ)で示される化合物について、種々の具体例は、以下のとおりである。
Ｘは、適切には、独立して、１つ以上のＨ、所望により置換されていてもよい
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル、Ar−Ｃ0-4アルキル、Ｃ
Ｈ2ＮＲ'2、ＣＨ2ＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＲ'、ＣＯＮＲ'2、ＣＯ2Ｒ'、ＣＦ3、ＮＲ'2
、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ'Ｒ'、ＮＲ'ＣＯ2Ｒ''、ＮＲ'ＳＯ2Ｒ''、ＮＯ2
、ＯＲ'、Ｓ(Ｏ)0-2Ｒ''、Ｓ(Ｏ)0-2ＣＦ3またはハロである。Ｘは、好ましく
は、２−ＯＲ'および６−Clである。
Ｒ'は、適切には、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3- 7
シクロアルキル−Ｃ0-4アルキルまたはAr−Ｃ0-4アルキルである。Ｒ'は、好ま
しくは、Ｈまたは所望により置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり、より
好ましくは、ＣＨ3、ネオペンチルまたはｔ−ブトキシカルボニルメチルである
。
Ｒ''は、適切には、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキルま
たはAr−Ｃ0-4アルキルである。Ｒ''は、好ましくは、Ｃ1-6アルキルである。
ＤおよびＤ'は、適切には、独立して、ＣＸまたはＮである。ＤおよびＤ'は、
好ましくは、Ｎである。
ＶおよびＶ'は、適切には、独立して、Ｃ(Ｒ)2、ＮＲ1、ＯまたはＳ(Ｏ)0-2で
ある。ＶおよびＶ'は、好ましくは、ＮＲ1である。
Ｒ1は、適切には、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル
−Ｃ0-4アルキル、Ar−Ｃ0-4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＳＯ2
Ｒ''であるか、または、ＶおよびＶ'が−ＮＲ1である場合、２つのＲ1基は、一
緒になって(Ｃ(Ｒ)2)2-3となり、５員〜９員の複素環を形成してもよい。Ｒ1は
、好ましくは、Ｈであるか、または、Ｒ1の１つは、−ＣＯ(ＣＦ3)である。
ｎは、適切には、０、１、２または３である。ＶがＮＲ1であり、Ｖ'がＮＲ1
、ＯまたはＳである場合、本発明が、ｎが０である場合に不安定であると解され
る化合物を含まない以外は、ｎは、０、１、２または３であり得る。ｎは、好ま
しくは、１である。
Ｒは、適切には、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0- 4
アルキルまたはAr−Ｃ0-4アルキルであるか、または、ＶおよびＶ'が独
立してＮＲ1、ＯまたはＳ(Ｏ)0-2である場合、いずれか２つのＲは、一緒になっ
て(Ｃ(Ｒ)2)2-4となり、３員〜８員の炭素環を形成してもよい。Ｒは、好ましく
は、Ｈである。
本発明の好ましい化合物には、以下の化合物がある：
Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,２−エタ
ンジアミン ビス(トリフルオロアセテート)；
Ｎ,Ｎ'−ジ−９−アクリジニル−１,２−エタンジアミン ビス(トリフルオロ
アセテート)；
Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,３−プロ
パンジアミン ビス(トリフルオロアセテート)；
９,９'−(１,４−ピペラジンジイル)ビス[６−クロロ−２−メトキシ−アクリ
ジン]ビス(トリフルオロアセテート)；
Ｎ−(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−Ｎ'−(６−クロロ−２
−ヒドロキシ−９−アクリジニル)−１,２−エタンジアミン ビス(トリフルオロ
アセテート)；
Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−アクリジニル)−１,２−エ
タンジアミン ビス(トリフルオロアセテート)；
Ｎ−[６−クロロ−２−(２,２−ジメチルプロポキシ)−９−アクリジニル]−
Ｎ'−(６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−アクリジニル]−１,２−エタンジアミ
ン ビス(トリフルオロアセテート)；
Ｎ−[６−クロロ−２−(２,２−ジメチルプロポキシ)−９−アクリジニル)−
Ｎ'−(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル]−１,２−エタンジアミン
ビス(トリフルオロアセテート)；
Ｎ,Ｎ'−ビス[６−クロロ−２−(２,２−ジメチルプロポキシ)−９−アクリジ
ニル]−１,２−エタンジアミン ビス(トリフルオロアセテート)；
Ｎ,Ｎ'−ビス[６−クロロ−２−(tert−ブトキシカルボニル)メトキシ−９−
アクリジニル]−１,２−エタンジアミン ビス(トリフルオロアセテート)；
Ｎ−[６−クロロ−２−(tert−ブトキシカルボニル)メトキシ−９−アクリジ
ニル]−Ｎ'−(６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−アクリジニル)−１,２−エタ
ンジアミン ビス(トリフルオロアセテート)；
Ｎ−[６−クロロ−２−(tert−ブトキシカルボニル)メトキシ−９−アクリジ
ニル]−Ｎ'−(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,２−エタン
ジアミン ビス(トリフルオロアセテート)；
Ｎ,Ｎ'−ビス[(６−クロロ−２−カルボキシメトキシ−９−アクリジニル)−
１,２−エタンジアミン ビス(トリフルオロアセテート)；
Ｎ−[６−クロロ−２−(２−ジメチルアミノ)エトキシ−９−アクリジニル]−
Ｎ'−(６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−アクリジニル]−１,２−エタンジアミ
ン ビス(トリフルオロアセテート)；
Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−Ｎ,Ｎ'−ジメ
チル−１,２−エタンジアミン ビス(トリフルオロアセテート)；
Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−Ｎ,Ｎ'−ビス
(トリフルオロメチルカルボニル)−１,２−エタンジアミン ビス(トリフルオロ
アセテート)；
Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−Ｎ−(トリフ
ルオロメチルカルボニル)−１,２−エタンジアミン ビス(トリフルオロアセテー
ト)；
ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,３−プロパン；
ビス(２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,４−ブタンビス(トリフルオロア
セテート)；
１−(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−４−(２−メトキシ−
９−アクリジニル)ブタン；
Ｎ−(９−アクリジニル)−Ｎ'−(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニ
ル)−１,２−エタンジアミン ビス(トリフルオロアセテート)；および
Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−Ｎ,Ｎ'−ビス
(アセチル)−１,２−エタンジアミン。
式(Ｉ)で示される化合物の範囲内の好ましい化合物のグループは、式(ＩＡ)：［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよい
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル、Ar−Ｃ0-4アルキル、Ｃ
Ｈ2ＮＲ'2、ＣＨ2ＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＲ'、ＣＯＮＲ'2、ＣＯ2Ｒ’、ＣＦ3、Ｎ(
Ｒ')2、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ'Ｒ'、ＮＲ'ＣＯ2Ｒ''、ＮＲ'ＳＯ2Ｒ''、
ＮＯ2、ＯＲ'、Ｓ(Ｏ)0-2Ｒ''、Ｓ(Ｏ)0-2ＣＦ3またはハロであり；
Ｒ'は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロア
ルキル−Ｃ0-4アルキルまたはAr−Ｃ0-4アルキルであり；
Ｒ''は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキルまたはAr−Ｃ0 -4
アルキルであり；
Ｒ1は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル
、Ar−Ｃ0-4アルキル、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ3、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'または−ＳＯ2Ｒ''であるか
、または、２つのＲ1基は、一緒になって(Ｃ(Ｒ)2)2-3となり、５員〜９員の複
素環を形成してもよく；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル
またはAr−Ｃ0-4アルキルであるか、または、いずれか２つのＲは、一緒になっ
て(Ｃ(Ｒ)2)2-4となり、３員〜８員の炭素環を形成してもよく；
ただし、ｎが１、２または３であり、Ｒ1が共にＨであり、Ｒが全てＨである
場合、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、全てが水素となることはなく；ｎが１であり
、Ｒ1が共にＨであり、Ｒの１つがＣＨ3である場合、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は
、全てが水素となることはなく；ｎが１であり、Ｒ1が共にＨであり、Ｒが全て
Ｈであり、Ｘ2およびＸ3が各々水素である場合、Ｘ1およびＸ4は、各々、４−エ
チル、３−メトキシまたは４−ブトキシではなく；ｎが１であり、Ｒ1が共にＨ
である場合、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、２−メトキシ−６−クロロではなく；
２つのＲ1基が一緒になって(ＣＨ2)2となって６員複素環を形成し、Ｒが全てＨ
である場合、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、２−メトキシ−６−クロロではなく；
ｎが１であり、Ｒ1が共にＨであり、２つのＲが(ＣＨ2)4となって６員炭素環を
形成し、残りのＲの全てがＨである場合、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、２−メト
キシ−６−クロロではなく；ｎが２であり、Ｒ1が共にＨであり、Ｒが全てＨで
あり、Ｘ2およびＸ3が各々水素である場合、Ｘ1およびＸ4は、各々、１−ＮＯ2
ではなく；ｎが２であり、Ｒ1が共にＨであり、Ｒが全てＨである場合、Ｘ1、Ｘ2
、Ｘ3およびＸ4は、２−メトキシ−６−クロロまたは２−フルオロ−６−クロ
ロではなく；[Ｃ(Ｒ)2]nＣ(Ｒ)2がＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2である場合、Ｘ1、Ｘ2
、Ｘ3およびＸ4は、２−メトキシ−６−クロロではなく；ｎが３であり、Ｒ1が
共にＨであり、Ｒが全てＨであり、Ｘ2およびＸ3が各々水素である場合、Ｘ1お
よびＸ4は、各々、４−エチル、１−ニトロ、３−メトキシまたは４−プロポキ
シではなく；ｎが３であり、Ｒ1が共にＨであり、Ｒが全てＨである場合、Ｘ1、
Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、３,６−ジクロロまたは２−メトキシ−６−クロロではな
い］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
さらに好ましい化合物のグループは、式(ＩＡ)：［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、独立して、Ｈ、所望により置換されていてもよい
Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキル、Ar−Ｃ0-4アルキル、Ｃ
Ｈ2ＮＲ'2、ＣＨ2ＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＲ'、ＣＯＮＲ'2、ＣＯ2Ｒ'、ＣＦ3、Ｎ(Ｒ
')2、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ'Ｒ'、ＮＲ'ＣＯ2Ｒ''、ＮＲ'ＳＯ2Ｒ''、Ｎ
Ｏ2、ＯＲ'、Ｓ(Ｏ)0-2Ｒ''、Ｓ(Ｏ)0-2ＣＦ3またはハロであり；
Ｒ'は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロア
ルキル−Ｃ0-4アルキルまたはAr−Ｃ0-4アルキルであり；
Ｒ''は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキルまたはAr−Ｃ0 -4
アルキルであり；
Ｒ1は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキルであるか、または、Ｒ1の１つは、−Ｃ(
Ｏ)ＣＦ3であり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒは、ＨまたはＣ1-6アルキルである；
ただし、ｎが１、２または３であり、Ｒ1が共にＨであり、Ｒが全てＨである
場合、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、全てが水素となることはなく；ｎが１であり
、Ｒ1が共にＨであり、Ｒの１つがメチルである場合、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4
は、全てが水素となることはなく；ｎが１であり、Ｒ1が共にＨであり、Ｒが全
てＨであり、Ｘ2およびＸ3が各々水素である場合、Ｘ1およびＸ4は、各々、
４−エチル、３−メトキシまたは４−ブトキシではなく；ｎが１であり、Ｒ1が
共にＨであり、Ｒが全てＨである場合、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、２−メトキ
シ−６−クロロではなく；ｎが２であり、Ｒ1が共にＨであり、Ｒが全てＨであ
り、Ｘ2およびＸ3が各々水素である場合、Ｘ1およびＸ4は、各々、１−ＮＯ2で
はなく；ｎが２であり、Ｒ1が共にＨであり、Ｒが全てＨである場合、Ｘ1、Ｘ2
、Ｘ3およびＸ4は、２−メトキシ−６−クロロまたは２−フルオロ−６−クロロ
ではなく；[Ｃ(Ｒ)2]nＣ(Ｒ)2がＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2である場合、Ｘ1、Ｘ2、
Ｘ3およびＸ4は、２−メトキシ−６−クロロではなく；ｎが３であり、Ｒ1が共
にＨであり、Ｒが全てＨであり、Ｘ2およびＸ3が各々水素である場合、Ｘ1およ
びＸ4は、各々、４−エチル、１−ニトロ、３−メトキシまたは４−プロボキシ
ではなく；ｎが３であり、Ｒ1が共にＨであり、Ｒが全てＨである場合、Ｘ1、Ｘ2
、Ｘ3およびＸ4は、３,６−ジクロロまたは２−メトキシ−６−クロロではない
］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
さらに別の好ましい化合物のグループは、式(ＩＡ)：
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、独立して、１つ以上のＨ、ＯＲ'またはハロであ
り；
Ｒ'は、Ｈまたは所望により置換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキルであるか、または、Ｒ1の１つは、−ＣＯ(ＣＦ3)
であり；
ｎは、１またはは２であり；
Ｒは、ＨまたはＣ1-6アルキルである；
ただし、Ｒ1が共にＨである場合、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、全てが水素と
なることはなく；ｎが１であり、Ｒ1が共にＨであり、Ｘ2およびＸ3が各々水素
である場合、Ｘ1およびＸ4は、各々、４−エチル、３−メトキシ、４−ブトキシ
ではなく；ｎが１であり、Ｒ1が共にＨである場合、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は
、２−メトキシ−６−クロロではなく；ｎが２であり、Ｒ1が共にＨである場合
、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、２−メトキシ−６−クロロまたは２−フルオロ−
６−クロロではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
さらに好ましい化合物のグループは、式(ＩＡ)：
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、独立して、１つ以上のＨ、ＯＲ'またはハロであ
り；
Ｒ'は、Ｈ、または、所望によりＮ(ＣＨ3)2もしくはＣＯ2Ｃ1-6アルキルで置
換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3であるか、または、Ｒ1の１つは、−ＣＯ(ＣＦ3)であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒは、Ｈである；
ただし、Ｒ1が共にＨである場合、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、全てが水素と
なることはなく；ｎが１であり、Ｒ1が共にＨであり、Ｘ2およびＸ3が各々水素
である場合、Ｘ1およびＸ4は、各々、４−エチル、３−メトキシ、４−ブトキシ
ではなく；ｎが１であり、Ｒ1が共にＨである場合、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は
、２−メトキシ−６−クロロではなく；ｎが２であり、Ｒ1が共にＨである場合
、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、２−メトキシ−６−クロロまたは２−フルオロ−
６−クロロではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
特に好ましい化合物のグループは、式(ＩＡ)：
［式中、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、独立して、１つ以上のＨ、ＯＲ'またはハロであ
り；
Ｒ'は、Ｈ、または、所望によりＮ(ＣＨ3)2もしくはＣＯ2Ｃ1-6アルキルで置
換されていてもよいＣ1-6アルキルであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＨ3であるか、または、Ｒ1の１つは、−ＣＯ(ＣＦ3)であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒは、Ｈである；
ただし、Ｒ1が共にＨである場合、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、全てが水素と
なることはなく；ｎが１であり、Ｒ1が共にＨであり、Ｘ2およびＸ3が各々水素
である場合、Ｘ1およびＸ4は、各々、４−エチル、３−メトキシ、４−ブトキ
シではなく；ｎが１であり、Ｒ1が共にＨである場合、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4
は、２−メトキシ−６−クロロではなく；ｎが２であり、Ｒ1が共にＨである場
合、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、２−メトキシ−６−クロロまたは２−フルオロ
−６−クロロではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
本発明は、また、以下のとおり、式(Ｉ)で示される新規化合物の製造方法を含
む。
特に、ＤおよびＤ'がＮであり、ＶおよびＶ'がＮＲ1である式(Ｉ)で示される
化合物の製造方法であって、
ａ）式(II)：
［式中、Ｘ1は、適切な離脱基、例えば、クロロ、フェノキシ、エトキシ、また
はブロモである］
で示される化合物約２当量を式(III)：
で示される化合物で処理するか；または
ｂ）式(II)で示される化合物を式(III)で示される化合物と反応させて式(IV)
：で示される化合物を得、次いで、式(IV)で示される化合物を式(II)で示される同
一または異なる化合物と反応させるか；または
ｃ）（ｉ）式(II)で示される化合物を式(Ｖ)：
［式中、Ｒ2は、適切な保護基、例えば、ベンジルまたはベンジルオキシカルボ
ニルである］
で示される化合物と反応させて式(VI)：
で示される化合物を得；
（ii）保護基Ｒ2を除去して式(IV)で示される化合物を得；
（iii）式(IV)で示される化合物を式(II)で示される化合物と反応させて、Ｘ、
Ｒ、ｎおよびＲ1が式(Ｉ)についての上記定義と同じである式(Ｉ)で示される化
合物を得ることからなる製造方法を包含する。
式(ＩＡ)で示される好ましい化合物は、出発物質の置換基を変化させることに
より類似の方法により製造できると解される。
医薬組成物の製剤化
本発明の医薬上有効な化合物（およびその医薬上許容される塩）は、当該技術
分野でよく知られている慣用的な方法に従って、喘息およびアトピー性障害（例
えば、アトピー性皮膚炎およびアレルギー）、慢性関節リウマチ、アテローム性
動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症などの自己免疫疾患、炎症性腸疾患ならびにＨ
ＩＶ感染症を治療するのに充分な量の式(Ｉ)で示される化合物（「有効成分」）
を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせて投与する。これらの方法は、所
望の調製物に応じて、成分を混合し、顆粒化し、打錠することを含む。
用いる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固体担
体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペ
クチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げら
れる。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などが挙げ
られる。同様に、該担体または希釈剤は、単独またはワックスと一緒に用いるモ
ノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当該技術分野
でよく知られている遅延物質が挙げられる。
種々の医薬形態を用いることができる。かくして、固体担体を用いる場合、調
製物は、錠剤化するか、粉末もしくはペレットの形態でハードゼラチンカプセル
に入れるか、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態であり得る。固体担体
の量は、広範囲に変化するが、好ましくは、約２５mg〜約１０００mgである。液
体担体を用いる場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤
、アンプル剤などの無菌注射液剤または非水性液体懸濁液剤の形態である。
該有効成分は、また、ＣＣＲ５媒介病状の治療を必要とする哺乳動物に局所投
与できる。かくして、該有効成分は、限定するものではないが、喘息およびアト
ピー性障害（例えば、アトピー性皮膚炎およびアレルギー）、慢性関節リウマチ
、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症などの自己免疫疾患、炎症性腸
疾患ならびにＨＩＶ感染症を含むＣＣＲ５媒介病状の治療または予防において局
所
投与できる。
局所投与に対する治療効果のために必要な有効成分の量は、もちろん、選択し
た化合物、治療する病状の性質および重篤度ならびに治療を受ける哺乳動物によ
り変化し、最終的には医師の裁量にまかせられる。有効成分の適切な用量は、局
所投与については１.５mg〜５００mgであり、最も好ましい用量は、１mg〜１０
０mgであり、例えば、５〜２５mgを１日２回または３回投与する。
局所投与とは、非全身投与を意味し、有効成分の表皮および口腔への外用、な
らびに、かかる化合物の耳、眼および鼻への点滴注入を含み、この場合、該化合
物は、血流に有意には進入しない。全身投与とは、経口、静脈内、腹腔内および
筋肉内投与を意味する。
有効成分は、原料化学物質として単独で投与できるが、医薬製剤として投与す
るのが好ましい。局所投与については、有効成分は、製剤の０.００１％〜１０
％ｗ／ｗ、例えば、１重量％〜２重量％を構成するが、製剤の１０％ｗ／ｗ程度
、好ましくは、５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは、０.１％〜１％ｗ／ｗを構成
してもよい。
獣医学およびヒト医薬用の両方について、本発明の局所製剤は、有効成分を１
種類以上の許容される担体および所望により他の治療成分と一緒に含有する。担
体は、製剤の他の成分と適合でき、かつ、その受容者に対して有害ではないとい
う意味において「許容」されなければならない。
局所投与に適した製剤としては、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、
軟膏剤またはペースト剤などの皮膚を介して炎症部位への浸透に適した液体また
は半液体調製物、および、眼、耳または鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。
本発明の滴剤は、無菌水性または油性溶液または懸濁液を含有し、殺菌剤およ
び／または殺真菌剤および／または他の適切な保存剤の好ましくは界面活性剤を
含む適切な水性またはアルコール性溶液に有効成分を溶解することにより調製で
きる。次いで、得られた溶液を濾過により透明にし、適当な容器に移し、次いで
、これを密封し、オートクレーブ処理するかまたは９８−１００℃で１時間半維
持することにより滅菌する。別法としては、該溶液を濾過滅菌し、無菌技術によ
り容器に移す。滴剤に含有させるのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例としては
、
硝酸フェニル水銀または酢酸フェニル水銀（０.００２％）、塩化ベンザルコニ
ウム（０.０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０.０１％）が挙げられる。油
性溶液の調製に適した溶媒としては、グリセロール、希アルコールおよびプロピ
レングリコールが挙げられる。
本発明のローション剤としては、皮膚または眼用に適したものが挙げられる。
眼用ローション剤は、所望により殺菌剤を含有していてもよい無菌水溶液を含有
し、滴剤の調製方法と同様の方法により調製できる。皮膚用ローション剤または
リニメント剤は、また、アルコールまたはアセトンなどの速乾し皮膚を冷却する
薬剤および／またはグリセロールなどの保湿剤またはヒマシ油もしくは落花生油
などの油を含んでもよい。
本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は、外用の有効成分の半固体製
剤である。それらは、微粉または粉末形態の有効成分を単独または水性または非
水性流体中溶液または懸濁液中で、適切な機械により、グリース状または非グリ
ース状の基剤と混合することにより調製する。該基剤は、プロピレングリコール
などのアルコールと一緒に、固形、軟もしくは流動パラフィン、グリセロール、
蜜蝋、金属石鹸などの炭水化物；粘滑薬；扁桃油、コーン油、落花生油、ヒマシ
油またはオリーブ油などの天然原料の油；羊毛脂もしくはその誘導体、または、
ステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸を含有する。該製剤は、エステル
またはそのポリオキシエチレン誘導体のような陰イオン、陽イオンまたは非イオ
ン界面活性剤などの適当な界面活性剤を含有してもよい。天然ガム、セルロース
誘導体またはケイ酸含有シリカのような無機物質などの沈殿防止剤およびラノリ
ンなどの他の成分を含有してもよい。
有効成分は、また、吸入により投与してもよい。「吸入」とは、鼻腔内および
経口吸入投与を意味する。エアゾール剤または定量吸入器などのかかる投与に適
した投与形態は、慣用的な技術により調製できる。吸入により投与する有効成分
の日用量は、１日当たり約０.１mg〜約１００mg、好ましくは、１日当たり約１m
g〜約１０mgである。
１つの態様では、本発明は、哺乳動物、好ましくは、ヒトにおける喘息および
アトピー性障害（例えば、アトピー性皮膚炎およびアレルギー）、慢性関節リウ
マチ、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症などの自己免疫疾患、炎症
性腸疾患ならびにＨＩＶ感染症の治療方法であって、かかる哺乳動物に有効量の
ＣＣＲ５受容体リガンド、特に、式(Ｉ)で示されるアンタゴニストを投与するこ
とからなる治療方法に関する。
「治療」なる用語は、予防的または治療的治療を意味する。かかる式(Ｉ)で示
される化合物は、式(Ｉ)で示される化合物を公知技術に従って慣用的な医薬上許
容される担体または希釈剤と合わせることにより調製した慣用的な投与形態でか
かる哺乳動物に投与できる。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特
性が組み合わせる有効成分の量、投与径路および他のよく知られている可変因子
に従うことは当業者により認識されている。式(Ｉ)で示される化合物は、喘息お
よびアトピー性障害（例えば、アトピー性皮膚炎およびアレルギー）、慢性関節
リウマチ、アテローム性動脈硬化症、乾癬、多発性硬化症などの自己免疫疾患、
炎症性腸疾患ならびにＨＩＶ感染症の治療を必要とする哺乳動物にこれらの病状
に伴う症状を軽減するのに充分な量で投与する。投与径路は、経口または非経口
である。
本明細書で用いる場合、非経口なる用語は、静脈内、筋肉内、皮下、直腸内、
膣内または腹腔内投与を含む。非経口投与の皮下および筋肉内形態が一般に好ま
しい。１日非経口投与方針は、好ましくは、有効成分約３０mg〜約３００mg／日
である。１日経口投与方針は、好ましくは、有効成分約１００mg〜約２０００mg
／日である。
式(Ｉ)で示される化合物の個々の最適な投与量および投与間隔は、治療する状
態の性質および程度、投与形態、投与径路および投与部位ならびに治療する特定
の哺乳動物により決定し、かかる最適事項が慣用的な技術により決定できること
は、当業者により認識される。また、最適な治療単位、すなわち、所定の日数の
間１日に投与される式(Ｉ)で示される化合物の投与回数は、慣用的な治療単位決
定試験を用いて当業者により確かめることができることは、当業者に認識される
。
製造方法
式(Ｉ)で示される化合物は、公知または市販の出発物質から技術的に認識され
た方法により製造できる。出発物質が市販の原料から入手できない場合、それら
の合成法は、本明細書に記載するか、または、当該技術分野で知られている方法
により製造できる。
特に、ＤおよびＤ'がＮであり、ＶおよびＶ'がＮＲ1である式(Ｉ)で示される
化合物は、スキーム１の一般的な方法に従って、Ｘ1が適切な離脱基、例えば、
クロロ、フェノキシ、エトキシまたはブロモであり、Ｘが式(Ｉ)における定義と
同じである適切に置換されたアクリジン１−１から製造する。置換アクリジン１
−１は、当該技術分野で知られており、当該技術分野で知られている方法により
製造できる。例えば、“The Acridines”，第2版，William Clowes and Sons，L
ondon，1966；“Acridines”，第2版，Acheson，R．M．編，Interscience Publi
shers，New York，1973，第1章；Heterocycles 1977，6(7)987-1060；およびJ．
Med．Chem．1978，21，868-874を参照。
化合物１−１を、ｎ、ＲおよびＲ1が式(Ｉ)における定義と同じである適切に
置換されたジアミン１−２で処理する；ジアミン１−２は、当該技術分野で知ら
れており、当該技術分野で知られている方法により製造できる。
例えば、J．Am．Chem．Soc．1947，69，468；J．Med．Chem．1978，21，658-6
68；およびJ．Med．Chem．1978，21，868-874における記載に従って、適切に置
換されたアクリジン１−１約２当量を、適切な温度、例えば、２５−１８０℃で
、適切な時間、例えば、１−４時間、適切な溶媒、例えば、フェノールまたは１
−メチル−２−ピロリジノン中、適切に置換されたジアミン１−２で処理して１
−４を得る。
別法としては、１−４は、１−１を１−２と反応させて１−３を得、次いで、
これを同一または異なる１−１と反応させて１−４を得ることにより、二工程で
得られる。
別法としては、１−３を、適切な温度、例えば、１３０℃で、適切な時間、例
えば、４日間、適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中で加熱して、１−４
を得る。
スキーム１
別法としては、スキーム１の一般的な方法を用いて、１−２の代わりに、Ｒ2
が適切な保護基、例えば、ベンジルまたはベンジルオキシカルボニルである１−
２'を用いてもよい。１−１および１−２'の反応により、１−３'を得；当該技
術分野で知られている条件を用いて１−３'から保護基Ｒ2を除去して、１−３を
得、次いで、これを１−１と反応させて１−４を得る。 スキーム２に示すように、ジアミン１−２の代わりにアミノ−メルカプタン２
−２を用いる以外はスキーム１の一般的な方法に従って、ＤおよびＤ'がＮであ
り、ＶがＮＲ1であり、Ｖ'がＳである式(Ｉ)で示される化合物を製造する。
化合物２−１を、ｎ、ＲおよびＲ1が式(Ｉ)における定義と同じである適切に
置換されたアミノ−メルカプタン２−２で処理する；アミノ−メルカプタン２−
２は、当該技術分野で知られており、当該技術分野で知られている方法により製
造できる。
例えば、Tetrahedron 1989，45，6455-66の記載に従って、２−１約２当量を
、適切な温度、例えば、８０℃で、適切な時間、例えば、３時間、適切な溶媒、
例えば、フェノール中、２−２と一緒に加熱して２−３を得る。
スキーム２
スキーム３の方法に従って、Ｘが式(Ｉ)における定義と同じである置換９−
（メルカプト）アクリジン３−１から、ＤおよびＤ'がＮであり、ＶおよびＶ'が
Ｓである式(Ｉ)で示される化合物を製造する。９−(メルカプト)アクリジン３−
１は、それらの互変異性体１０Ｈ−アクリジン−９−チオンとして存在していて
もよく、これは、当該技術分野で知られており、当該技術分野で知られている方
法により製造できる。
化合物３−１を、Ｘ2が独立してクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシまた
はトシルオキシなどの適切な離脱基であり、ｎおよびＲが式(Ｉ)における定義と
同じである化合物３−２と反応させて３−３を得る。化合物３−２は、当該技術
分野で知られており、当該技術分野で知られている方法により製造できる。
例えば、Eur．J．Med．Chem．1991，26，117-9の記載に従って、３−１約２当
量を、適切な温度で、例えば、還流させながら、適切な時間、例えば、２時間、
適切な溶媒、例えば、トルエン、および、適切な塩基、例えば、５０％水酸化カ
リウム水溶液中、３−２で処理して３−３を得る。
スキーム３
スキーム４の一般的な方法により、Ｘが式(Ｉ)における定義と同じである適切
に置換された９−(ヒドロキシ)アントラセン４−１から、ＤおよびＤ'がＣＸで
あり、ＶおよびＶ'がＯである式(Ｉ)で示される化合物を製造する。置換９−(ヒ
ドロキシ)アントラセン４−１は、それらの互変異性体アントロンとして存在し
てもよく、これは、当該技術分野で知られており、当該技術分野で知られている
方法により製造できる。
化合物４−１を、Ｘ2が独立してクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシまた
はトシルオキシなどの適切な離脱基であり、ｎおよびＲが式(Ｉ)における定義と
同じである化合物４−２と反応させて４−４を得る。化合物４−２は、当該技術
分野で知られており、当該技術分野で知られている方法により製造できる。
例えば、適切に置換された９−(ヒドロキシ)アントラセン４−１を、適切な温
度で、例えば、還流させながら、適切な時間、例えば、１１日間、適切な溶媒、
例えば、ジクロロメタン、および、適切な塩基、例えば、水酸化ナトリウム水溶
液、および、適切な相転移剤、例えば、水酸化テトラブチルアンモニウム中、４
−２で処理して４−３を得る。J．Chem．Soc．Perkin Trans．II 1988，1885-18
94の記載に従って、同様の条件を用いて、４−３を同一または異なる４−１で処
理して４−４を得る。
スキーム４ スキーム５の方法に従って、Ｘ2がクロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシま
たはトシルオキシなどの適切な離脱基であり、Ｘ、Ｒおよびｎが式(Ｉ)における
定義と同じである適切に置換されたアントラシン５−１から、ＤおよびＤ'がＣ
Ｘであり、ＶがＣ(Ｒ)2であり、Ｖ'がＯである式(Ｉ)で示される化合物を製造す
る。置換アントラシン５−１は、当該技術分野で知られており、当該技術分野で
知られている方法により製造できる。
化合物５−１を、Ｘが式(Ｉ)における定義と同じである適切に置換された９−
(ヒドロキシ)アントラシン５−２で処理する；９−(ヒドロキシ)アントラシン５
−２は、当該技術分野で知られており、当該技術分野で知られている方法により
製造できる。
例えば、J．Chem．Soc．Perkin Trans．II 1988，1885-1894の記載に従って、
５−１および５−２を、適切な温度で、例えば、還流させながら、適切な時間、
例えば、４時間、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、および、適切な塩
基、例えば、水酸化ナトリウム水溶液中で反応させて５−３を得る。
スキーム５
スキーム６の方法に従って、Ｘが式(Ｉ)における定義と同じである適切に置換
されたジヒドロ−アントラシン６−１から、ＤおよびＤ'がＣＸであり、Ｖおよ
びＶ1がＣＲ2である式(Ｉ)で示される化合物を製造する。置換アントラシン６−
１は、当該技術分野で知られており、当該技術分野で知られている方法により製
造できる。
化合物６−１を、Ｘ2が独立して適切な離脱基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨ
ード、メシルオキシまたはトシルオキシであり、ｎおよびＲが式(Ｉ)における定
義と同じである適切に置換された６−２で処理する。化合物６−２は、当該技術
分野で知られており、当該技術分野で知られている方法により製造できる。
例えば、J．Chem．Soc．Perkin Trans II 1988，1885-1894の記載に従って、
６−１を、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、適切な塩基、例えば、
ｎ−ブチルリチウムと反応させ、６−２で処理し、次いで、適切な酸化剤、例え
ば、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンで処理して６−
３を得る。
別法としては、J．Am．Chem．Soc．1980，102，3524-3530の記載に従って、適
切に置換されたアントロンおよびビス−グリニャールから６−３を製造する。
スキーム６
スキーム７の一般的な方法に従って、１つ以上のＸがＯＲ'である式(Ｉ)で示
される化合物を製造する。例えば、１つ以上のＸがＯＲ''であり、Ｒ''が所望に
より置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキ
ルまたはAr−Ｃ0-4アルキルである式(Ｉ)で示される化合物、例えば、７−１を
、適切な温度、例えば、８５℃で、適切な時間、例えば、４−１８時間、
適切な溶媒、例えば、メタンスルホン酸中、４−１０当量のメチオニンまたは適
切な硫黄求核試薬と反応させて、１つ以上のＸがＯＨである式(Ｉ)で示される化
合物、例えば、７−２を得る。
さらに、例えば、７−２を、適切な温度、例えば、８５℃で、適切な時間、例
えば、４−１８時間、適切な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドまたはジメチ
ルホルムアミド中、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム
の存在下、適切な試薬Ｒ''Ｘ2［ここで、Ｒ''は、所望により置換されていても
よいＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-4アルキルまたはAr−Ｃ0-4アル
キルであり、Ｘ2は、クロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシまたはトシルオキ
シなどの適切な離脱基である］で処理して、１つ以上のＸがＯＲ''である式(Ｉ)
で示される化合物、例えば、７−３を得る。Ｒ''Ｘ2により定義される試薬は、
当該技術分野で知られているか、または、当該技術分野で知られている方法によ
り製造される。
スキーム７
試薬：（ａ）メチオニン、ＣＨ3ＳＯ3Ｈ；（ｂ）ＤＭＳＯ、ＮａＨまたはＤＭＦ
、Ｋ2ＣＯ3、Ｒ''Ｘ2。
スキーム８の一般的な方法により、ＤおよびＤ'がＮであり、ＶおよびＶ'がＮ
Ｒ1であり、Ｒ1の１つ以上がアシルである式(Ｉ)で示される化合物を製造する。
例えば、８−１を、適切な温度、例えば、２５℃で、適切な時間、例えば、１８
時間、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、適切なアシル化剤、例えば、無
水トリフルオロ酢酸、および、適切な塩基、例えば、トリエチルアミンと反応さ
せて８−２を得る。
スキーム８
試薬：（ａ）(ＣＦ3ＣＯ)2Ｏ、Ｅｔ3Ｎ、ＣＨ2Ｃｌ2。
スキーム９の一般的な方法により、ＤおよびＤ'がＮであり、ＶおよびＶ'がＮ
Ｒ1であり、Ｒ1が所望により置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロ
アルキル−Ｃ0-4アルキルまたはAr−Ｃ0-4アルキルである式(Ｉ)で示される化合
物を製造する。例えば、９−１を、適切な温度、例えば、７５℃で、適切な時間
、例えば、１−２時間、適切な溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、および、
適切なアルキル化剤、例えば、ヨードメタン中、適切な塩基、例えば、水素化ナ
トリウムで処理して９−２を得る。
スキーム９
試薬：（ａ）ＤＭＳＯ、ＮａＨ、ＣＨ3Ｉ。
スキーム１０の一般的な方法に従って、ＤおよびＤ'がＮであり、ＶおよびＶ'
がＣＨ2であり、ｎが０である式(Ｉ)で示される化合物を製造する。例えば、Ｘ1
が適切な離脱基、例えば、クロロ、フェノキシ、エトキシまたはブロモである１
０−１を、適切な温度、例えば、８５−１００℃で、適切な時間、例えば、１６
時間、適切な溶媒混合物、例えば、エタノールおよびトルエン中、適切な塩基、
例えば、ナトリウムエトキシドの存在下、適切なマロン酸エステル、例えば、マ
ロン酸ジエチルと反応させることによりマロネート１０−２に転換する。J．Med
．Chem．1969，12，913の一般的な方法を用いて、得られたマロネートを、適切
な温度、例えば、１００−１２０℃で、適切な時間、例えば、４時間、適切な試
薬、例えば、塩酸で加水分解して１０−２を得る。
さらに、例えば、Bull．Chem．Soc．Japan、1972，45，3187の一般的な方法を
用いて、１０−２を、適切な温度、例えば、７５−８５℃で、適切な時間、例え
ば、２時間、適切な溶媒、例えば、エタノール中、適切なアルデヒド、例えば、
パラホルムアルデヒド、および、適切な第二アミン塩酸塩、例えば、ジメチルア
ミン塩酸塩と反応させて式１０−３で示される化合物を得る。
スキーム１０
試薬：（ａ）マロン酸ジエチル／Na／EtOH；（ｂ）濃HCl／Ｈ2Ｏ；
（ｃ）パラホルムアルデヒド／ジメチルアミンHCl。
スキーム１１の一般的な方法に従って、ＤおよびＤ'がＮであり、ＶおよびＶ'
がＣ(Ｒ)2であり、ＲがＨであり、ｎが２である式(Ｉ)で示される化合物を製造
する。例えば、Ｘ1が適切な離脱基、例えば、クロロ、フェノキシ、エトキシま
たはブロモである化合物１１−１を、適切な温度、例えば、９０℃で、適切な時
間、例えば、１８時間、適切な溶媒混合物、例えば、トリエチルアミンおよびジ
メチルホルムアミド中、適切なパラジウム触媒、例えば、ビス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウムジクロリドの存在下、適切なアルキノール、例えば、２−
メチル−３−ブチン−２−オールで処理して中間体アルキノールを得る。J．Het
．Chem.，1984，21，607の一般的な方法を用いて、該アルキノールを、適切な温
度、例えば、１２０−１５０℃で、適切な時間、例えば、２時間、適切な溶媒、
例えば、トルエン中、適切な塩基、例えば、固体NaOHの存在下、加熱還流して１
１−２を得る。
化合物１１−２を、適切な温度、例えば、２５℃で、適切な時間、例えば、２
時間、適切な溶媒混合物、例えば、ジイソプロピルアミンおよびジメチルホルム
アミド中、適切なパラジウム触媒、例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウムジクロリド、CuI、および、適切な酸化剤、例えば、Ｉ2で処理する。Tet
．Lett.，1997，4371の一般的な方法を用いて、得られたジイン１１−３を、適
切な温度、例えば、２５℃で、適切な時間、例えば、１８時間、適切な溶媒混合
物、例えば、酢酸エチルおよびメタノール中、適切な触媒、例えば、１０％パラ
ジウム−炭素の存在下、水素ガス雰囲気下で水素添加して１１−４を得る。
スキーム１１試薬：（ａ）２−メチル−３−ブチン−２−オール／Pd(PPh3)2Cl2／ＤＭＦ／Ｔ
ＥＡ；（ｂ）NaOH／トルエン；（ｃ）Pd(PPh3)2Cl2／CuI／Ｉ2／ＤＭＦ／ｉ−プ
ロピルアミン、（ｄ）Ｈ2、１０％Pd／Ｃ、MeOH、EtOAc。
実験
実施例１ Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,２−エタ ンジアミン ビス(トリフルオロアセテート)の製造
Ｎ−(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,２−エタンジアミ
ン（２５０mg）（Tetrahedron Lett．1995，36，6651-4）をＤＭＳＯに溶解し、
１３０℃に４日間加熱した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。得
られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、ＭＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、２０％ア
セトニトリル／水−０.１％トリフルオロ酢酸）に付すことにより精製して、標
記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ５４３.１(Ｍ＋Ｈ)+；融点２２０−２２
５℃（分解）。
実施例２ Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,２−エタ ンジアミン ビス(トリフルオロアセテート)の製造
６,９−ジクロロ−２−メトキシアクリジン（７g、２５.３ミリモル）、エチ
レンジアミン（０.８ｍＬ、１２.６ミリモル）およびトリエチルアミン（３.５
ｍＬ、２５.３ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（３５ｍＬ）中混合
物を１３０℃で２時間加熱した。得られた懸濁液を濾過して標記化合物を得、こ
れを熱エタノール中で粉砕し、乾燥させた（３.８g）。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ５４
３.１(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例３ Ｎ,Ｎ'−ジ−９−アクリジニル−１,２−エタンジアミン ビス(トリフルオロ アセテート)の製造
フェノール（５g）中の９−クロロアクリジン（１g、４.６８ミリモル）、エ
チレンジアミン（０.１６ｍＬ、２.３４ミリモル）およびジイソプロピルエチル
アミン（１.６３ｍＬ、９.３６ミリモル）を１１５℃で３時間攪拌した。該反応
を冷却し、濃塩酸（４ｍＬ）を添加し、次いで、エーテル（１０ｍＬ）を添加し
た。得られた沈殿物を濾過し、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）と一
緒に粉砕し、再度濾過し、水で洗浄し、５０℃で一夜真空乾燥させた。得られた
固体の一部をＭＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、２０％アセトニトリル／水−０.
１％トリフルオロ酢酸）に付すことにより精製し、得られた固体の一部をさらに
ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、１００×２５０mm、８０ｍＬ／分、勾配液、
Ａ：アセトニトリル、Ｂ：水−０.１％トリフルオロ酢酸、２０分間に１０−５
０％、２５４nmでＵＶ検出）に付すことにより精製して、黄色固体として所望の
化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ４１５.３(Ｍ＋Ｈ)+；融点２２５−２３０℃
（分解）。
実施例４ Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,３−プロ パンジアミン ビス(トリフルオロアセテート)の製造
６,９−ジクロロ−２−メトキシアクリジン（０.５６g、２ミリモル）、１,３
−ジアミノプロパン（０.０８ｍＬ、１ミリモル）およびトリエチルアミン（０.
２８ｍＬ、１ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中混合物を
１３０℃で２時間加熱した。得られた固体を濾過し、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ
−ＡＱ、１００×２５０mm、８０ｍＬ／分、２０％アセトニトリル／水−０.１
％トリフルオロ酢酸、２５４nmでＵＶ検出）に付すことにより精製して、黄色固
体として標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ５５７.２(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例５ ９,９'−(１,４−ピペラジンジイル)ビス[６−クロロ−２−メトキシ−アクリ ジン]ビス(トリフルオロアセテート)の製造
６,９−ジクロロ−２−メトキシアクリジン（０.５６g、２ミリモル）、ピペ
ラジン（０.０８６g、１ミリモル）およびトリエチルアミン（０.２８ｍＬ、１
ミリモル）の１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）中混合物を１３０℃で２
時間加熱した。得られた固体を酢酸およびトリフルオロ酢酸の混合物と一緒に粉
砕して、黄色固体として標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ５６９.１(Ｍ＋
Ｈ)+。
実施例６ Ｎ−(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−Ｎ'−(６−クロロ−２ −ヒドロキシ−９−アクリジニル]−１,２−エタンジアミン ビス(トリフルオロ アセテート)の製造
Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,２−エタ
ンジアミン（０.５４g、１.０ミリモル）およびＤＬ−メチオニン（１.２g、８.
０ミリモル）のメタンスルホン酸（８.０ｍＬ）中混合物を８５℃で１６時間加
熱した。該反応を冷却し、冷水酸化アンモニウムでpH７.５に塩基性化した。得
られた赤色固体を濾過し、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、１００×２５０mm
、８０ｍＬ／分、２８％アセトニトリル／水−０.１％トリフルオロ酢酸、２５
４nmでＵＶ検出）に付すことにより精製し、得られた固体の一部をさらにＨＰＬ
Ｃに付すことにより精製して、黄色固体として標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ
／ｅ ５２９.３(Ｍ＋Ｈ)+。実施例７ Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−アクリジニル)−１,２−エ タンジアミン ビス(トリフルオロアセテート)の製造
Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,２−エタ
ンジアミン（０.５４g、１.０ミリモル）およびＤＬ−メチオニン（１.４８g、
１０.０ミリモル）のメタンスルホン酸（８.０ｍＬ）中混合物を８５℃で１６時
間加熱した。該反応を冷却し、冷水酸化アンモニウムでpH７.５に塩基性化した
。得られた赤色固体を濾過し、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、１００×２５
０mm、８０ｍＬ／分、２８％アセトニトリル／水−０.１％トリフルオロ酢酸、
２５４nmでＵＶ検出）に付すことにより精製し、得られた固体の一部をさらにＨ
ＰＬＣに付すことにより精製して、黄色固体として標記化合物を得た。ＭＳ(Ｅ
Ｓ)ｍ／ｅ ５１５.２(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例８ Ｎ−[６−クロロ−２−(２,２−ジメチルプロポキシ)−９−アクリジニル]− Ｎ'−(６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−アクリジニル]−１,２−エタンジアミ ン ビス(トリフルオロアセテート)の製造
７０℃で１５分間加熱したＤＭＳＯ(４ｍＬ)およびNaH（４４mg、１.１ミリモ
ル）の溶液にＮ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−アクリジニル)−
１,２−エタンジアミン（０.２５８g、０.５ミリモル）およびヨウ化ネオペンチ
ル（０.２２g、１.１０ミリモル）を添加した。２４時間後、該反応混合物を氷
水に注いだ。得られた固体を濾過し、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、１００
×２５０mm、８０ｍＬ／分、４２％アセトニトリル／水／０.１％トリフルオロ
酢酸、２５４nmでＵＶ検出）に付すことにより精製して、黄色固体として標記化
合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ５８５.２(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例９ Ｎ−[６−クロロ−２−(２,２−ジメチルプロポキシ)−９−アクリジニル]− Ｎ'−(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル]−１,２−エタンジアミン ビス(トリフルオロアセテート)の製造
Ｎ−(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−Ｎ'−(６−クロロ−２
−ヒドロキシ−９−アクリジニル]−１,２−エタンジアミン（０.２５７g、０.
５ミリモル）およびヨウ化ネオペンチル（０.２２g、１.１０ミリモル）のＤＭ
Ｆ（１０ｍＬ）中混合物を９０℃で２４時間加熱した。該反応混合物を冷却し、
氷水に注いだ。得られた固体を濾過し、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、１０
０×２５０mm、８０ｍＬ／分、４８％アセトニトリル／水／０.１％トリフルオ
ロ酢酸、２５４nmでＵＶ検出）に付すことにより精製して、黄色固体として標記
化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ５９９.２(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例１０ Ｎ,Ｎ'−ビス[６−クロロ−２−(２,２−ジメチルプロポキシ)−９−アクリジ ニル]−１,２−エタンジアミン ビス(トリフルオロアセテート)の製造
Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−アクリジニル)−１,２−エ
タンジアミン（０.２５８g、０.５ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（０.５６g、４ミリモ
ル）およびヨウ化ネオペンチル（０.８g、４.０ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ
）中混合物を９０℃で２４時間加熱した。該反応混合物を冷却し、氷水に注いだ
。得られた固体を濾過し、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、１００×２５０mm
、８０ｍＬ／分、５０％アセトニトリル／水／０.１％トリフルオロ酢酸、２５
４nmでＵＶ検出）に付すことにより精製して、黄色固体として標記化合物を得た
。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ６５５.３(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例１１ Ｎ,Ｎ'−ビス[６−クロロ−２−(tert−ブトキシカルボニル)メトキシ−９− アクリジニル]−１,２−エタンジアミン ビス(トリフルオロアセテート)の製造
７０℃で１５分間加熱したＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびNaH（２２mg、１.１ミリ
モル）の溶液にＮ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−アクリジニル)
−１,２−エタンジアミン（０.１２９g、０.５ミリモル）およびブロモ酢酸tert
−ブチル（０.１３g、０.６７ミリモル）を添加した。１８時間後、該反応混合
物を氷水に注いだ。得られた固体を濾過し、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、
１００×２５０mm、８０ｍＬ／分、３９％アセトニトリル／水／０.１％トリフ
ルオロ酢酸、２５４nmでＵＶ検出）に付すことにより精製して、黄色固体として
標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ７４３.４(Ｍ＋Ｈ)+。実施例１２ Ｎ−[６−クロロ−２−(tert−ブトキシカルボニル)メトキシ−９−アクリジ ニル]−Ｎ'−[(６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−アクリジニル)−１,２−エタ ンジアミン ビス(トリフルオロアセテート)の製造
７０℃で１５分間加熱したＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびNaH（２２mg、１.１ミリ
モル）の溶液にＮ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−アクリジニル)
−１,２−エタンジアミン（０.１２９g、０.５ミリモル）およびブロモ酢酸tert
−ブチル（０.１３g、０.６７ミリモル）を添加した。１８時間後、該反応混合
物を氷水に注いだ。得られた固体を濾過し、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、
１００×２５０mm、８０ｍＬ／分、３９％アセトニトリル／水／０.１％トリフ
ルオロ酢酸、２５４nmでＵＶ検出）に付すことにより精製して、黄色固体として
標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ６２９.４(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例１３ Ｎ−[６−クロロ−２−(tert−ブトキシカルボニル)メトキシ−９−アクリジ ニル]−Ｎ'−(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,２−エタン ジアミン ビス(トリフルオロアセテート)の製造
７０℃で１５分間加熱したＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびNaH（２２mg、１.１ミリ
モル）にＮ−(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−Ｎ'−(６−クロ
ロ−２−ヒドロキシ−９−アクリジニル]−１,２−エタンジアミン（０.３g、０
.６ミリモル）およびブロモ酢酸tert−ブチル（０.１５g、０.７６ミリモル）を
添加した。８時間後、該反応混合物を氷水に注いだ。得られた固体を濾過し、Ｈ
ＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、１００×２５０mm、８０ｍＬ／分、３８％アセ
トニトリル／水／０.１％トリフルオロ酢酸、２５４nmでＵＶ検出）に付すこと
により精製して、黄色固体として標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ６４３.
４(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例１４ Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−カルボキシメトキシ−９−アクリジニル)−１ ２−エタンジアミン ビス(トリフルオロアセテート)の製造
Ｎ,Ｎ'−ビス[６−クロロ−２−(tert−ブトキシカルボニル)メトキシ−９−
アクリジニル]−１,２−エタンジアミン（１２mg、０.１２ミリモル）およびト
リフルオロ酢酸（５ｍＬ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液を室温で１８時
間攪拌した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−
ＡＱ、１００×２５０mm、８０ｍＬ／分、２６％アセトニトリル／水／０.１％
トリフルオロ酢酸、２５４nmでＵＶ検出）に付すことにより精製して、黄色固体
として標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ６３１.３(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例１５ Ｎ−[６−クロロ−２−(２−ジメチルアミノ)エトキシ−９−アクリジニル]− Ｎ'−(６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−アクリジニル]−１,２−エタンジアミ ン ビス(トリフルオロアセテート)の製造
７０℃で１５分間加熱したＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびNaH（２２mg、１.１ミリ
モル）の溶液にＮ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−ヒドロキシ−９−アクリジニル)
−１,２−エタンジアミン（０.２５８g、０.５ミリモル）および２−(ジメチル
アミノ)エチルクロリド（０.３１７g、２.２ミリモル）を添加した。１８時間後
、該反応混合物を氷水に注いだ。得られた固体を濾過し、ＨＰＬＣ（ＹＭＣＯＤ
Ｓ−ＡＱ、１００×２５０mm、８０ｍＬ／分、２６％アセトニトリル／水／０.
１％トリフルオロ酢酸、２５４nmでＵＶ検出）に付すことにより精製して、黄色
固体として標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ５８６.３(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例１６ Ｎ,Ｎ'−ビス[(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−Ｎ,Ｎ'−ジ メチル−１,２−エタンジアミン ビス(トリフルオロアセテート)の製造
７０℃で１５分間加熱したＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびNaH（４０mg、１.０ミリ
モル）の溶液にＮ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−
１,２−エタンジアミン（０.２７g、０.５ミリモル）、次いで、ヨウ化メチル（
０.０６ｍＬ、１.０ミリモル）を添加した。１時間後、該反応混合物を氷水に注
いだ。得られた固体を濾過し、ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、１００×２５
０mm、８０ｍＬ／分、３５％アセトニトリル／水／０.１％トリフルオロ酢酸、
２５４nmでＵＶ検出）に付すことにより精製して、黄色固体として標記化合物を
得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ５７１.２(Ｍ＋Ｈ)+。実施例１７ Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−Ｎ−(トリフ ルオロメチルカルボニル)−１,２−エタンジアミン ビス(トリフルオロアセテー ト)の製造
Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,２−エタ
ンジアミン（０.２７g、０.５ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中懸濁
液にトリエチルアミン（１ｍＬ、ミリモル）、次いで、無水トリフルオロ酢酸（
１ｍＬ、７.０ミリモル）を添加した。１８時間後、該溶液をジクロロメタン（
１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、黄色の半固体に真空濃縮し、次
いで、これをＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、１００×２５０mm、８０ｍＬ／
分、５０％アセトニトリル／水／０.１％トリフルオロ酢酸、２５４nmでＵＶ検
出）に付すことにより精製して、黄色固体として標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)
ｍ／ｅ ６３９.１(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例１８ Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−Ｎ,Ｎ'−ビス (トリフルオロメチルカルボニル)−１,２−エタンジアミン ビス(トリフルオロ アセテート)の製造
Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,２−エタ
ンジアミン（０.１５７g、０.３ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中懸
濁液にトリエチルアミン（３ｍＬ、２０ミリモル）、次いで、無水トリフルオロ
酢酸（３ｍＬ、２０ミリモル）を添加した。１８時間後、該溶液をジクロロメタ
ン（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して、黄色固体を
得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１−２％メタノ
ール：ジクロロメタン）に付すことにより精製して、黄色固体として標記化合物
を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ７３５.３(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例１９ ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,３−プロパンの製 造
ａ）( ６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)マロン酸ジエチル
ナトリウム（１.３g、５２ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液にマロ
ン酸ジエチル（８.８g５５ミリモル）、次いで、６,９−ジクロロ−２−メトキ
シアクリジン（９.６８g、３５ミリモル）およびトルエン（５ｍＬ）を添加した
。該混合物を２４時間加熱還流し、炭酸カリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで
抽出し、乾燥させ、真空濃縮して、固体を得、これをフラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、５−１２％メタノール：ジクロロメタン）に付すこと
により精製して、標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ４０２.２(Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）６−クロロ−２−メトキシ−９−メチルアクリジン
実施例１９（ａ）の化合物（２.２g、５.５ミリモル）の水（５ｍＬ）および
濃塩酸中溶液を４時間加熱還流し、濾過して標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／
ｅ ２５８.２(Ｍ＋Ｈ)+。
ｃ）ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,３−プロパン
実施例１９（ｂ）の化合物（０.３２g、１.１ミリモル）、パラホルムアルデ
ヒド（４０mg）およびジメチルアミン塩酸塩（０.１４g、１.７ミリモル）のエ
タノール（４ｍＬ）中混合物を８０℃で２.５時間加熱した。該懸濁液を冷却し
、濾過して標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ５２７.３(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例２０−２１ ビス(２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,４−ブタンおよび１−(６−クロ ロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−４−(２−メトキシ−９−アクリジニル )ブタンの製造
ａ）２−メチル−４−(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−３− ブチン−２−オール
６,９−ジクロロ−２−メトキシアクリジン（３.５g、１２.６ミリモル）、２
−メチル−３−ブチン−２−オール（１.２７g、１５ミリモル）、ジクロロビス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム（１００mg）およびヨウ化第一銅（２５mg
）のトリエチルアミン（３５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中
混合物を９０℃で１２時間加熱した。該混合物を冷却し、炭酸カリウム水溶液で
希釈して標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ３２６.２(Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ）９−エチニル−６−クロロ−２−メトキシアクリジン
実施例２０（ａ）の化合物（２g、６.１５ミリモル）および水酸化ナトリウム
（０.２５g、６.２５ミリモル）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液を５時間加熱
還流した。該混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、
乾燥させ、真空濃縮して標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ２６８.１(Ｍ＋
Ｈ)+。
ｃ）ビス(２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,４−ブタジイン
実施例２０（ｂ）の化合物（０.２７２g、１ミリモル）、ジクロロビス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(１００mg)、ヨウ化第一銅（２５mg）、および
ヨウ素（０.１２８g、０.５ミリモル）のジエチルアミン（６ｍＬ）およびジメ
チルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物を２時間攪拌し、濾過して、標記化合物を
得た。
ｄ）ビス(２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,４−ブタンおよび１−(６− クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−４−(２−メトキシ−９−アクリジ ニル)ブタン
実施例２０（ｃ）の化合物および１０％パラジウム一炭素（０.１２g）のメタ
ノール（２５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）中混合物を水素雰囲気下で攪
拌した。１８時間後、該混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物をＨＰＬＣ
（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、１００×２５０mm、８０ｍＬ／分、３０％アセトニト
リル／水／０.１％トリフルオロ酢酸、２５４nmでＵＶ検出）に付すことにより
精製して、標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ各々、４７３.３(Ｍ＋Ｈ)+およ
び５２７.３(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例２２ Ｎ−(９−アクリジニル)−Ｎ'−(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニ ル)−１,２−エタンジアミン ビス(トリフルオロアセテート)の製造
Ｎ−(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,２−エタンジアミ
ン（０.４g、１.３ミリモル）および９−クロロアクリジン（０.２８g、１.３ミ
リモル）の混合物を１３０℃で１分間加熱した。得られた懸濁液を冷却し、濾過
した。濾液をＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ、１００×２５０mm、８０ｍＬ／
分、２０％アセトニトリル／水−０.１％トリフルオロ酢酸、２５４nmでＵＶ検
出）に付すことにより精製して、黄色固体として標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ)
ｍ／ｅ ４７９.３(Ｍ＋Ｈ)+。
実施例２３ Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−Ｎ,Ｎ'−ビス (アセチル)−１,２−エタンジアミンの製造
Ｎ,Ｎ'−ビス(６−クロロ−２−メトキシ−９−アクリジニル)−１,２−エタ
ンジアミン（０.１５７g、０.３ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中懸
濁液にトリエチルアミン（４.５ｍＬ、３２ミリモル）、次いで、無水酢酸（３
ｍＬ、３２ミリモル）を添加した。１８時間後、該溶液をジクロロメタン（１０
０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して黄色固体を得、これを
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１％メタノール：ジクロロ
メタン）に付すことにより精製して、黄色固体として標記化合物を得た。ＭＳ(
ＥＳ）ｍ／ｅ ６２７.３(Ｍ＋Ｈ)+。
生物学的データ： ＣＣＲ５受容体結合アッセイ：
９６ウエルプレート中、ＣＣＲ５を安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞か
ら誘導したＣＨＯ細胞膜（細胞０.２５×１０6個と等価）を０.３125Ｉ−ランテ
スと一緒に室温で４５分間インキュベートした（最終反応容量２００ul）。反応
を濾過により停止させ、フィルター（ＧＦ／Ｃ）を、０.１％ウシ血清アルブミ
ンおよび０.０５％NaN3を含有するリン酸緩衝生理食塩水の溶液で１２回洗浄し
た。フィルターに結合した放射能を液体シンチレーション分光測定により測定し
た。非標識ランテス（１０または３０ｎＭ）の存在下、非特異的結合を測定し、
これは総結合の平均３０−５０％であった。
ＣＣＲ５受容体機能アッセイ：
化合物のアンタゴニスト活性を評価するために用いた細胞機能アッセイは、ｈ
ＣＣＲ５受容体を安定に発現するＲＢＬ ２Ｈ３細胞（ＲＢＬ ２Ｈ３ ｈＣＣＲ
５）におけるランテス誘発性Ca2+動員であった。Ｔ−１５０フラスコ中、細胞を
集密度８０−１００％に増殖し、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。室温で３分
間、１ｍＭ ＥＤＴＡ ３ｍＬで処理し、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）、１ｍ
Ｍ
CaCl2、１ｍＭ MgCl2および０.１％ＢＳＡを含有するクレブス・リンゲル・ヘン
ゼライト緩衝液（ＫＲＨ；１１８ｍＭ NaCl、４.６ｍＭ ＫＣｌ、２５ｍＭNaHCO3
、１ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4および１１ｍＭグルコース）で２×１０6細胞／ｍＬに希
釈することにより、細胞をフラスコから取り外し、２００ｇで３分間遠心分離し
た。細胞を、２μＭ Fura−２ＡＭを有する同緩衝液中で２×１０6細胞／ｍＬの
濃度で再懸濁し、３７℃で３５分間インキュベートした。細胞を２００×ｇで３
分間遠心分離し、Fura−２ＡＭを含まない同緩衝液に再懸濁し、次いで、３７℃
で１５分間インキュベートして、細胞内Fura−２ＡＭの加水分解を完了し、次い
で、上記と同様に遠心分離した。細胞（１０6細胞／ｍＬ）を、５ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ（ｐＨ７.４）、１ｍＭ CaCl2、１ｍＭ MgCl2および０.１％ゼラチンを有する
冷ＫＲＨに再懸濁し、アッセイを行うまで氷上に維持した。アンタゴニスト研究
のために、３ｍＬのプラスチック製キュベット中、細胞のアリコット（２ｍＬ）
を３７℃で５分間予備加熱し、電磁攪拌しつつ、かつ、温度を３７℃に維持しつ
つ、蛍光計（アメリカ合衆国ペンシルベニア州フィラデルフィアのジョンソン・
ファウンデーション・バイオメディカル・グループ（Johnson Foundation Biome
dical Group））において蛍光を測定した。３４０nmで励起し、５１０ｎｍで発
光した。種々の濃度のアンタゴニストまたはビヒクルを添加し、〜１５秒間蛍光
をモニターして、基線蛍光の変化がないことを確認し、次いで、３３ｎＭランテ
スを添加した。Grynkiewiczら，（1985）の記載に従って、３３ｎＭランテス刺
激後に達した最大Ca2+を計算した。アンタゴニストの各濃度について最大ランテ
ス誘発Ca2+のパーセントを測定し、最大３３ｎＭランテス応答の５０％を阻害す
る試験化合物の濃度と定義したＩＣ50を濃度応答曲線（アンタゴニストの５−７
つの濃度）から得た。
本発明の化合物は、０.０００１〜１００μＭの範囲のＩＣ50を有するＣＣＲ
５受容体アンタゴニスト活性を示す。完全な構造／活性関係は、本発明の化合物
についてなおも確立されていない。しかしながら、本明細書の記載により、当業
者は、式(Ｉ)で示される化合物がＣＣＲ５受容体のリガンドであるか、および、
０.０００１〜１００μＭの範囲のＩＣ50値でもってそれに結合するかを決定す
るために当該アッセイを利用できる。
限定するものではないが本明細書に記載した特許および特許出願を含む全ての
刊行物は、出典明示により本明細書の記載として引用する。
以上、好ましい具体例を含む本発明を充分に記載したが、本明細書に詳細に記
載されている具体例の変更および改良も、以下の請求の範囲の範囲内である。ま
た、いずれの実施例も本発明を単に説明するものであり、如何なる場合も本発明
の範囲を限定するものではない。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04
9/10 １０１ 9/10 １０１
11/06 11/06
17/00 17/00
17/06 17/06
29/00 １０１ 29/00 １０１
31/18 31/18
37/06 37/06
37/08 37/08
Ｃ０７Ｄ 219/02 Ｃ０７Ｄ 219/02
219/04 219/04
219/06 219/06
219/12 219/12
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ
Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ
，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ
，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，
ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ
Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ
，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，
ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
(72)発明者 ク，トーマス・ウェン・フ
アメリカ合衆国19025ペンシルベニア州ド
レシャー、サウスウィンド・ウェイ1413番