JP2001506141A - 分析物経皮モニタリングを行う方法および装置 - Google Patents
分析物経皮モニタリングを行う方法および装置Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、移植された要素(6)の蛍光の寿命の体内への侵入が最小である経皮測定を、試薬の消費を伴わず、また痛みを伴う血液採取を必要とせずに可能にする装置および方法である。モニタリング装置(32)は、存在する皮膚中の選択された物質の量を表示し、およびデータをメモリ(36)中に貯蔵する。貯蔵された情報は、モデムまたはアンテナを介して診断目的または臨床評価のためにマスターステーションに転送される。本方法および装置の使用は、血液モニタリングの制御を改良し、従ってより少ない複雑さで長期間疾病の取扱を強化する。
Description
【発明の詳細な説明】
分析物経皮モニタリングを行う方法および装置
合衆国政府は、本発明における払い込み済の特許権、およびNational Science
Foundationによって授与された認可番号BES-9413262並びにNational Institute
of Healthによって授与された認可番号RR-08199並びにRR-07510の各期間によっ
て定まる合理的な期間について特許権者が他者に許諾するのに必要とする権利を
制限された状況で有する。
発明の背景
1.発明の分野
本発明は、体内への侵入が最小である移植された要素が発する蛍光の経皮測定
を、試薬を消費すること無しでおよび体内へ侵入する採取を必要とせずに可能に
する装置および方法に関する。方法は1回の移植の後、完全に非体内侵入性であ
る。モニタリング装置は、存在する選択された物質の皮膚中の量を表示し、そし
てデータをメモリ中に貯蔵する。貯蔵された情報は、モデムまたはアンテナを介
して診断目的または臨床算定のためにマスターステーションに転送されることが
できる。この方法および装置の使用は血液モニタリングの管理を改良し、そして
従ってより少ない複雑さを伴って長期間疾病の管理
を強化する。
2.従来技術の説明
血液の化学組成を連続的に示すことのできる装置は、患者の手術のおよび手術
後の管理を統制すること、教示することおよび調査することにおいて有用である
と考えられてきている。最初に、そのような装置は、体外血液回路に直接設置さ
れたセンサーを用いて使用され、開胸外科患者の灌流について使用された。その
後、機械および患者の双方の連続モニタリングが、適したセンサーを装備した体
外のキュベット中にポンプ送りされた血液の連続回収の手段によって、または動
脈カテーテルの移植の使用によって導かれた。
他の技術が、血液中の生物学的物質を測定することのために用いられてきてい
る。例えば、血液中のエタノールは直接または息採取のいずれかによって、伝統
的な化学、ガスクロマトグラフィーおよび酵素法によって現在測定される。アル
コール酵素法の一つは、過酸化水素のポーラログラフ測定に依存し、他のものは
酸素の消費に依存する。
充血皮膚に設置された加熱電極による血液酸素の連続モニタリングは達成され
ている。ハロゲン化有機化合物、特にフッ素化化合物のような物質もまた、皮膚
を通して拡散することが見いだされ、そして測定されている。
血液中の物質を皮膚で測定するための他の方法は、基質がほ乳類の皮膚を通し
て分析される基質のために選択
される酵素と接触すること、その後基質を酵素と反応させること、および基質の
量の測定として皮膚の状態を直接検出することを含む。
以下は、使用可能な従来技術の系の代表である:
Wider et al.、合衆国特許第5184618号は、血液ガスパラメータ、例えば
pH、pO2またはpCO2を体内に侵入して測定するための系、または蛍光色素
の励起状態の時間定数、および血液ガスパラメータの相対値と蛍光測定プローブ
の時間定数の会合値との間の相関に影響を及ぼす他のパラメータを測定するため
の系を開示する。
Murray Jr.et.al.、合衆国特許第4752115号は、酸素を検出するため
の、特に医療用途における使用のための装置を開示する。装置は、光学導波管お
よび導波管に設置された酸素検出媒体を含む。蛍光の強度のような、光源からの
光への応答する検出媒体蛍光は、その状態における酸素の分圧に依存する。検出
媒体は、熱可塑化されたポリマーからなるマトリックス中に、酸素感受性蛍光色
素を含む。
Lefkowitz et al.、合衆国特許第4994396号は、酸素の濃度または分圧
を決定するためのセンサーおよび方法であって、(a)光を変性する媒体に光を
伝達する手段および該媒体から光を収集するための手段と、および(b)マトリ
ックス中または上に拡散され、かつ酸素に敏感である蛍光色素を含む光を変性す
る媒体からな
るものであって、該蛍光色素は配位位置を有するモリブデン、タングステンまた
はそれらの混合物の六核中心を含み、ここでそれぞれの配位位置は配位子によっ
て占められている蛍光色素とからなる方法を開示する。
Khalil et al.、合衆国特許第5043286号は、試験液体の酸素濃度を測
定する方法、およびそのための蛍光物質を開示する。試験液体は蛍光物質を含む
プラスチックフィルムと接触させられ、その蛍光発光強度は酸素の存在において
消光される。フィルムに蛍光物質によって強く吸収される光による照射を受けさ
せ、そして蛍光発光強度I(t)の時間依存性の測定が得られる。I(t)から
の消光および従う酸素濃度を測定することの3種の方法が記載される。
Khalil et al.、合衆国特許第5284159号は、測定温度での血液中の酸
素の分圧(pO2)についての値を、参照温度(37℃)での対応する値に変換
するための方法を開示する。pO2の値は、患者の血液流において、酸素の濃度
に感受性のある燐光化合物を使用して測定することによって決定される。燐光化
合物は、光の短いパルスを用いて照射され、それは燐光化合物を取り囲んでいる
血液中の酸素の分圧の関数として変化する衰退速度を有する燐発光の生成を引き
起こす。検出器は、燐発光の強度に対応する電気信号を生成し、そして電気信号
はマイクロコンピュータに入力するために対応するデジタル値に変換される。同
様に燐光化合物が設置され
ている測定位置での温度を示す信号も、デジタル形態においてマイクロコンピュ
ータに供給される。マイクロコンピュータは燐光衰退速度を決定し、またその値
から測定が行われた温度についての測定位置でのpO2を決定する。参照温度で
のpO2の対応する値の初期算定は、測定温度およびその温度でのpO2の関数と
してなされる。
Wolfbeis et al.、合衆国特許第4580059号は、いくつかの物質の濃度
の同時測定を教示する。試験される物質の数に対応する数の蛍光測定が、少なく
とも一つの蛍光指標であって、試験される少なくとも一つの物質に特別に関係し
ないものを使用して行われる。それぞれの蛍光指標は、個々の物質がその強度を
消光することに関して異なる消光定数を有する。用いられた蛍光指標の既知の消
光しない蛍光強度から、測定によって得られた消光された蛍光強度、および既知
、またはむしろグラフ法または計算よる所定の消光定数から、個々の基質の濃度
および/または濃度比が得られる。
Clark、合衆国特許第4401122号は、ほ乳類綱の対象において物質を測
定するための皮膚方法を開示している。皮膚の状態を、いくつかの重要な基質で
あって、皮膚を通して拡散する、または皮下の血液または組織に存在するものを
測定するために使用する。この技術によれば、特別な物質または基質について活
性が特別である酵素が、反応のために皮膚の上、中または下に置かれ
る。皮膚の状態は、その後体内の基質の量の測定に適した手段によって検出され
る。例えば、反応の酵素反応生成物または副反応生成物は、基質の量の測定とし
て皮膚を通して直接検出される。ポーラグラフ電極または酵素電極が、グルコー
スまたはアルコールのような物質を定量的に検出する酸素または過酸化水素の経
皮測定において、皮膚接触分析機として用いられる。好ましい定量技術において
、皮膚は、例えば測定がなされるときに皮膚毛細管を動脈血化する加熱または他
の処理によって動脈血化される。比色検出法もまた用いられる。
様々な臨床測定の中で、血液ガス(pH、pCO2、pO2)の決定は最も重要
なものの一つである。血液ガス測定は危険医療ユニット(Critical Care Unit)
において患者に決まって行われる。現在、そのような測定は大部分は伝統的な方
法、例えばガスクロマトグラフィーおよびpH電極によって行われており、それ
らは通常中央実験室に設置されている。
患者の状態がしばしば全く異なってしまう、30分以内に血液ガス報告を得る
ことは困難である。さらに、健康医療従事者による血液の取扱は、AIDSおよ
び他の感染疾病の危険に関して望ましくない。現在、血液ガスの決定は時間を消
費し、かつ高価であり、合衆国において一年当り少なくとも$400,000,
000の費用を伴う。
上述によって見ることができるように、血液ガスおよ
び他の物質の測定のために使用可能な技術の多様性が存在する。しかしながら、
体内非侵入性の連続モニタリング、即刻のデータ利用可能性、分析についてのデ
ータを自動的に貯蔵しそして転送する能力を与えることができ、そして調和的に
働く健康モニタリング系の一部として使用されることのできる、新規な装置およ
び方法が望まれている。発明の要約
分析物経皮モニターの好ましい態様は、所定の波長および一時性特徴を有する
励起光を発するための発光手段と、
生体適合性移植材であって、前記発光手段から発せられた前記励起光の吸収の際
、所定の波長および一時性特徴を有する蛍光を発する前記生体適合性移植材と、
前記生体適合性移植材からの前記蛍光を検出する検出手段であって、前記蛍光に
比例する電気信号を生成する検出手段と、
前記発光手段から発せられた前記光の前記波長および一時性特徴と、前記生体適
合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴とを比較する比較手段で
あって、前記発光手段および前記検出手段からの入力を受け、そして出力をする
前記比較手段と、および
前記比較手段の前記出力を受け、かつ前記発光手段から発せられた前記光の前記
波長および一時性特徴と、前記生体適合性皮膚移植材からの前記蛍光の前記波長
および
一時性特徴との前記比較を、存在する生物学的に重要な物質の量に関係づける算
定手段とからなるモニターである。
本発明の他の好ましい態様は、前記蛍光の前記所定の波長および一時性特徴は
、所定の生物学的に重要な物質の存在によって引き起こされる衝突消光によって
変化するものを含むモニターである。
本発明の他の好ましい態様は、前記発光手段から発せられた前記光の前記波長
および一時性特徴と、前記生体適合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一
時性特徴とを比較する前記比較手段は、強度に基づいて感知する手段であるモニ
ター、および前記発光手段から発せられた前記光の前記波長および一時性特徴と
、前記生体適合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴とを比較す
る前記比較手段は、寿命に基づいて感知する手段であるモニターを含む。
他の好ましい態様において、前記生体適合性移植材は、蛍光供与体および前記
蛍光供与体とスペクトル重複する分析物依存の受容体であって、前記生体適合性
移植材は、前記発光手段から発せられた前記励起光の吸収の際、所定の波長およ
び一時性特徴の蛍光を発し、前記蛍光の波長および一時性特徴は、所定の生物学
的に重要な物質が存在するとき変化し、そして前記発光手段から発せられた前記
光の前記波長および一時性特徴と、前記生体適合性移植材からの前記蛍光の前記
波長および一時性特
徴とを比較するための前記比較手段は、強度に基づいて感知する手段であるモニ
ターを含む。
他の好ましい態様において、前記生体適合性移植材は、蛍光供与体および前記
蛍光供与体とスペクトル重複する分析物依存の受容体であって、前記生体適合性
移植材は、前記発光手段から発せられた前記励起光の吸収の際、所定の波長およ
び一時性特徴の蛍光を発し、前記蛍光の波長および一時性特徴は、所定の生物学
的に重要な物質が存在するとき変化し、そして前記発光手段から発せられた前記
光の前記波長および一時性特徴と、前記生体適合性移植材からの前記蛍光の前記
波長および一時性特徴とを比較する前記比較手段は、寿命に基づいて感知する手
段であるモニターを含む。
他の好ましい態様において、前記生体適合性移植材は、分析物遊離および分析
物結合形態の蛍光発光手段からなり、またここで二つの励起または発光波長での
信号の割合を所定の生物学的に重要な物質の定量的な測定のために使用し、そし
て前記発光手段から発せられた前記光の前記波長および一時性特徴と、前記生体
適合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴とを比較する前記比較
手段は、強度に基づいて感知する手段であるモニターを含む。
他の好ましい態様において、前記生体適合性移植材は、分析物遊離および分析
物結合形態の蛍光発光手段からなり、またここで二つの励起または発光波長での
信号の
割合を所定の生物学的に重要な物質の定量的な測定のために使用し、そして前記
発光手段から発せられた前記光の前記波長および一時性特徴と、前記生体適合性
移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴とを比較する前記比較手段は
、寿命に基づいて感知する手段であるモニターを含む。
さらに分析物経皮モニターの他の好ましい態様は、所定の波長および一時性特
徴を有する励起光を発するための発光手段と、
前記発光手段から発せられた前記励起光の吸収の際、所定の波長および一時性特
徴を有する蛍光を発する生体適合性移植材と、
前記生体適合性移植材からの前記蛍光を検出する検出手段であって、前記生体適
合性皮膚移植材蛍光の波長および一時性特徴を測定し、そしてさらに受けた蛍光
の波長および一時性特徴に正比例する電気信号を放出する検出手段と、
前記発光手段から発せられた前記光の前記波長および一時性特徴と、前記生体適
合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴とを比較する比較手段と
、
前記発光手段から発せられた前記強度変調光の前記波長および一時性特徴と、前
記生体適合性皮膚移植剤からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴との前記比
較を、存在する生物学的に重要な物質の量に関係づける算定手段と、
前記生物学的に重要な物質の量を表示するための表示手段と、
前記算定手段の前記出力を受けるためのメモリ貯蔵装置と、および
データ転送手段であって、前記メモリ貯蔵装置からの入力を受け、そしてそれに
よって前記メモリ貯蔵装置中に貯蔵された前記存在する生物学的に重要な物質の
前記量を遠隔ステーションに転送する前記データ転送手段とからなるモニターで
ある。
分析物経皮モニターの他の好ましい態様は、周波数合成機であって、変調電気
出力を生成する前記周波数合成機を含み、
前記発光手段は、前記周波数合成機の前記変調電気出力を受け、前記発光手段に
所定の波長および一時性特徴の強度変調励起光を発するようにせしめ、
そして前記検出手段は、前記生体適合性移植材蛍光の波長および一時性特徴を測
定し、そしてさらに前記検出手段は、受けた蛍光の波長および一時性特徴に正比
例する電気信号を放出し、
そして前記比較手段は、前記励起光の所定の波長および一時性特徴と、前記生体
適合性蛍光の前記波長および一時性特徴との間の位相角差を比較し、
そして前記算定手段は、前記発光手段から発せられた前記光と、前記生体適合性
移植材からの前記蛍光の前記波長および一時的特徴との前記比較より、存在する
前記生
物学的に重要な物質の量を算定し、また前記発光手段は発光ダイオードであるモ
ニターである。
経皮モニター分析のための好ましい方法は、発光手段から変調励起光を発する
ことであって、所定の波長および一時性特徴を有する前記励起光を発することと
、
生体適合性移植材を移植することであって、前記発光手段から発せられた前記励
起光の吸収の際、所定の波長および一時性特徴を有する蛍光を発する前記移植材
を移植することと、
前記生体適合性移植材からの前記蛍光の波長および一時性特徴を検出することと
、
前記発光手段から発せられた前記励起光の前記波長および一時性特徴と、前記生
体適合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴とを比較することと
、および
前記発光手段から発せられた前記光の前記波長および一時性特徴、および前記生
体適合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴を算定して、皮膚下
の存在する生物学的に重要な物質の量を定量することからなる方法である。
他の好ましい方法は、前記生物学的に重要な物質の量を表示することと、
メモリ貯蔵装置中に前記算定手段の前記出力を貯蔵することと、
前記データを前記メモリ貯蔵装置から遠隔受信ステーシ
ョンに転送することとを含む方法である。
他の好ましい方法は、前記生体適合性移植材は発蛍光団からなり、前記生体適
合性移植材は所定の波長および一時性特徴の蛍光を発し、所定の波長および一時
性特徴の前記蛍光は、所定の生物学的に重要な物質の存在によって引き起こされ
る衝突消光によって変化する方法である。
他の好ましい方法において、前記生体適合性移植材は、分析物遊離および分析
物結合形態からなり、またここで二つの励起または発光波長での信号の割合を定
量的な測定のために使用する方法である。
他の好ましい方法は、蛍光供与体および前記蛍光供与体とスペクトル重複する
分析物依存の受容体であって、前記生体適合性移植材は、前記発光手段から発せ
られた前記励起光の吸収の際、所定の波長および一時性特徴の蛍光を発し、前記
蛍光の波長および一時性特徴は、所定の生物学的に重要な物質が存在するとき変
化する方法である。
さらなる他の好ましい方法は、周波数合成機を用いて変調電気出力を合成する
ことと、
前記周波数合成機の前記変調電気出力を発光手段に入力することであって、それ
によって該発光手段は強度変調励起光を発し、前記励起光は所定の波長および一
時性特徴を有する前記変調電気出力を発光手段に入力することと、
生体適合性移植材を移植することであって、前記発光手段から発せられた前記励
起光の吸収の際、所定の波長および一時性特徴の蛍光を発し、前記蛍光の波長お
よび一時性特徴は所定の生物学的に重要な物質が存在するとき変化する前記生体
適合移植材を移植することと、
前記生体適合性移植材が発する所定の波長および一時性特徴の蛍光を検出手段に
より検出することであって、受けた蛍光の波長および一時性特徴に正比例する電
気信号を放出する前記検出手段により検出することと、
前記発光手段から発せられた前記励起光の前記波長および一時性特徴と、前記生
体適合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴を比較することと、
前記発光手段から発せられた前記光と、前記生体適合性皮膚移植材からの前記蛍
光の前記波長および一時性特徴の前記比較の間の位相角差を、存在する前記生物
学的に重要な物質の量に算定し、前記位相角差を存在する生物学的に重要な物質
の量に関係づけることと、および前記存在する生物学的に重要な物質の量を表示
することとからなる方法である。図面の簡単な説明
図1は、寿命に基づいた(周波数領域)位相変調を表すグラフである。
図2は、濁った媒体中での寿命に基づいた検出のための実験の幾何配置を表す。
図3は、蛍光寿命の時間領域(3A)または位相変調(
3B)測定についての多重散乱現象の効果を表す。図はパルス化または変調され
た励起(・・・・)、時間遅延
てさらに遅延された蛍光(−−−−)を表す。
図4は、pHセンサー、カルボキシSNARF−6(CF6)および参照発蛍光
団テキサス赤ヒドラジド(TRH)の吸収および放出スペクトルを表す。また表
されている(・・・・)は、放出を分離するために使用された620nm干渉フ
ィルターの透過プロフィルを表す。内部脂肪は存在しない。
図5は、内部脂肪表面の下の様々な深さでのミクロキュベット中のTRHの周波
数応答を表す。
図6は、内部脂肪表面の4mm下のミクロキュベット中で、散乱された光に関し
て(A)、TRH標準に関して(B)、および内部脂肪無しで(C)測定したと
きのCS6の周波数応答を表す。
図7は、4mm深さでの0.25%内部脂肪におけるCS6を使用したpH検出
を表す。励起は514nmでのアルゴンイオンレーザーのモード固定出力である
。発光は640nmで検出した。位相および変調データは、内部脂肪無しで(○
)、内部脂肪で表面からの散乱光に対して(●)、および内部脂肪でTRH標準
に対して(■)得られた。
図8は、ヒヨコの皮膚の層を通して測定された様々な励起強度からの蛍光放出の
位相角差における変化を表す。
図9は、分析物経皮モニターのための代表系のブロック説明図である。
図10は、グルコース検出のための生物学的に重要な物質と分析物供与体と吸収
受容体との間の相互作用を表す。
図11は、グルコースが供与体から受容体を移動させるときに生じる位相および
寿命シフトを表すグラフを表す。
図12は、ディスプレイおよびキーボードを有する携帯可能な分析物経皮モニタ
ーの概要を表す。好ましい態様の詳細な説明
2種の通常の照度検出センサー系、吸収および発光が存在する。本発明は、2
種、すなわち燐光および蛍光が存在する発光系が使用する。そのような系は物質
の励起によって発せられた発光を測定することの概念において働く。
光学センサー、特に蛍光センサーは電気化学センサーを超える利点を提供する
。これらは、電気干渉(磁場または電場)の欠如、分析物消費の無いこと、光フ
ァイバーを使用した多重測定の可能性および小型化の可能性を含む。光ファイバ
ーは化学検出に容易に応用されることができ、また遠隔検出および化学環境中に
おける安全な操作に適した小型装置に製作することができる。おそらくより重要
なことに、分析物の光検出は放射性トレーサーの使用無しに達成することができ
、また試料の取扱および操作の必要を減縮することができる。蛍光検出は、発蛍
光団または検出要素内の構成の性状から得られる特異性を伴う良い感度というさ
らなる利点を与える。
現在、大部分の蛍光センサーは強度測定、すなわち、強度に基づいた検出であ
って、興味のある分析物に応答する強度の変化を測定する。これらの強度変化は
、プローブのイオン化のための吸光係数における変化、分析物の結合についての
プローブの量子収率における変化のためであるか、または指標の光密度変化から
の内部フィルタリング結果のためであることができる。
蛍光強度測定は、励起光の強度、吸光係数並びにプローブの濃度、励起並びに
発光波長での光学密度、光路長、プローブの蛍光量子収率、および検出器の感度
に依存する。蛍光強度はまた、試料の光散乱および/または吸収特性のために変
化することもできる。
もう一つの蛍光センサー測定は蛍光寿命についてである。試料の蛍光寿命は、
発蛍光団が励起状態にとどまる時間を意味する。パルス化された励起に続く、発
蛍光団の強度衰退の多くは次式
[式中、Ioはt=0での強度を表し、またτは寿命を表す。]で表される単一
対数である。分子相互作用の多様性は衰退時間に影響することができる。励起さ
れた発蛍光団は、速度krを有する発光経路によって基底状態に戻ることができ
る。この速度定数の逆数(τr=kr -1)は、通常固有または発光寿命と呼ばれる
。発光衰退速度krは一般に分子内を起源とし、局所的な環境にわずかな依存を
伴うのみである。吸収および発光スペクトルを使用して発光衰退速度を計算する
ためのいくつかの式が存在する。それらの最も単純なものは次式
表す。]で表され、最初の吸収バンドの積分のみを必要とする。krの適した値
は等式(2)の単純化された形態である、kr=104εmaxから概算されること
ができる。分析物が結合する際、多くの場合プローブの吸収スペクトルは変化し
(スペクトルシフトおよび/または吸光係数の変化)、発光衰退速度を変化を生
じることができ、そしてそのため蛍光衰退時間に影響する。
分子内過程および分子間相互作用に依存することができる他の衰退速度の存在
のために、測定される蛍光寿命τは、通常発光寿命τrより短い。測定される蛍
光寿命(τ)は、次式
で表され、励起(ほぼ一重項S1)状態から不活性化を引き起こす動的過程の全
速度の逆数によって与えられる。非発光過程(Knr)は、広範囲の速度定数を有
することができる。高いKnr値を有する分子は、この方法による励起状態の素早
い減少のために低い量子収率を表す。衝突またはエネルギー伝達消光の欠如にお
いて測定された寿命は、通常τoとして解釈され、そしてτo=(Kr+Knr)-1
によって与えられる。
蛍光衰退時間を測定するための2種の広く使用されている方法が存在する。パ
ルスまたは時間領域法および位
相変調または周波数領域法である。パルス法においては、試料を光の短時間の、
代表的には蛍光衰退時間より短いパルスを用いて励起させ、その後発光の時間依
存衰退を測定する。寿命は衰退速度から計算されることができる。もう一つの方
法は、試料を強度変調光源を用いて励起することである。その後寿命は、入射光
の位相に関する発光の位相シフトによって決定される。寿命はまた、入射光の変
調と比較された発光の相対変調から決定されることもできる。
受容体による蛍光の吸収のために、供与体発光は励起に関して位相角シフトを
表し、それはセンサーの付近の分析物濃度に依存する。これを図1に示す。励起
および発光は、同一の円周波数(ω=2π×Hzにおける周波数)で変調される
。発光は位相角(Φ)によって遅延される。発光の可変部分の相対振幅(B/A
)は、励起のもの(b/a)よりも小さい。位相角(Φ)は、発蛍光団の寿命を
計算するために使用されることができる。復調因子[m=(Ba/bA)]もま
た、次式
で表される等式であって、単一対数衰退について根拠のあるものを使用して、独
立して寿命(τ)を計算するために使用されることもできる。これらの位相値は
受容体濃度に相関する。いくつかの周波数での値またはデータによって、測定の
精度および/または信頼性の増大を得
ることができる。
寿命に基づいた検出の他の特徴は、測定の絶対性および一度の検定後にセンサ
ーが再検定を決して必要としないことである。この特徴は移植されるセンサーに
とって理想的である。
位相変調検出のためのエレクトロニクスは、相対的に安価な構成要素に基づい
ており、また単一周波数での位相および変調は、第二のまたはより少ないデータ
の所得で容易に測定される。
以下は、変化を引き起こす物理的機構に基づいて、蛍光の強度および寿命に基
づいた変化を検出することの様々な手段の議論である。変化を生ずるための一つ
の機構は、衝突消光である。物質、いくつか挙げると、酸素、窒素酸化物、重原
子、C1-およびアミンを含む様々なものが消光剤として作用する。衝突消光(
共鳴エネルギー伝達無し)の欠如(τo)および存在(τ)における寿命を考慮
することによって、そのような消光が励起状態の寿命を減ずることを容易に知る
ことができる
[式中、Kqは生体分子消光定数を表す。]。効率の良い消光剤を伴う液体溶液
において、Kqは代表的に109ないし1010M-1秒-1の範囲内である。酸素によ
る衝突消光は、酸素による大量の消光を伴って生じる長命遷
移金属錯体を使用する、強度に基づいたまたは寿命に基づいた酸素の検出のため
に使用されることができる。衝突消光はまた、励起によって誘発される電子の伝
達を生じる。カチオンの結合は、電子供与基からの電子の伝達を妨げ、従って分
子内消光を妨げ、観察可能なスペクトルシフト無しで金属カチオンの結合による
量子収率の増大を生じる。
蛍光強度および衰退時間を減ずる他の機構は、蛍光共鳴エネルギー伝達(FR
ET)である。エネルギー伝達に基づいたセンサーは2種の分子からなる。供与
体は、励起可能であるために高価でない光源を用いて選択されることができる。
受容体は、センサーに添加されたとき供与体蛍光とスペクトル重複し、分析物依
存の吸収を伴うように選択される。供与体から受容体への蛍光共鳴エネルギ一伝
達は、蛍光を消光し、そして蛍光強度および寿命の双方を変化するであろう。蛍
光共鳴エネルギー伝達の現象を使用することによって、供与体は特別な分析物に
敏感である必要はなく、そして受容体は蛍光性である必要はない。このエネルギ
ー伝達は光電子の出現無しで行われ、また伝達速度は、供与体の発光スペクトル
と供与体の吸収スペクトルとの重複の範囲、および二つの間の距離に主に依存す
る。
トランスダクション機構として蛍光共鳴エネルギー伝達(FRET)を使用す
ることの利点は、この相互作用は適したスペクトル重複するあらゆる供与体−受
容体対
について生じることが確実に予想されることができることである。結果として、
供与体−受容体対は組織における検出のために適するように、単純な光源を用い
て励起されるように、また設計における単純さおよび丈夫さについて利点がある
ように選択され得る。信号水準は組織吸収および/または散乱によって減衰され
るであろけれども、強度衰退は有意に乱されない。組織における光電子移動の時
間基準はほぼ200ピコ秒である。そのようなセンサーについて供与体は分析物
に敏感であることを必要とせず、また受容体は代表的に、分析物のための吸収ス
ペクトルにおいて変化を表す。
さらに他の方法は、波長速度計測プローブの使用であり、ここで二つの励起ま
たは発光波長での信号の割合が定量測定のために使用されるが、しかし割合はプ
ローブの濃度とは独立している。寿命(τFからτBまで)における変化、プロー
ブの分析物遊離(F)形態の特徴および分析物結合(B)形態の特徴は、発光性
および/または非発光性衰退速度の変化を生じる分析物の結合のためである。そ
のようなプローブは異なる吸収および/または発光スペクトルを、溶液に遊離し
たときおよび分析物に結合したときに表さなければならない。吸収スペクトルは
重複を有し、そして同一な波長で励起される。そのようなプローブの蛍光強度衰
退は、一毅に単一対数ではなく、衰退時間τFおよびτBを伴う対数の和として与
えれる。
所定の周波数で特定の用途のために働く多重周波数位相および変調装置は容易
に設計され、そして当業者に良く知られている。経皮発光を検知することにおい
て、克服するに最も困難な障害は、皮膚によって引き起こされる光の吸収および
散乱、並びに600nmを超える波長で励起されることのできる蛍光検出プロー
ブの欠如である。赤色光は散漫に拡散された光として皮膚を簡単に透過する。5
80nmでの光は皮膚吸収によって止められるが、一方600nmおよび620
nmでの光は皮膚を透過する。従って皮下系は600nmより大きい波長での光
を発光しなければならず、そしてさらにより長い波長が好まれる。当業者に良く
知られており、かつダイオード光源を使用する電流集積回路設計に基づいて、位
相蛍光計は単一の印刷回路板上に組立てることができる。
実験I
我々はここで、どのように時間分解または寿命に基づいた検出が現実の状況、
例えば皮膚を通して行われるほぼ非体内侵入性の測定において使用されるかを説
明する。拡散する媒体中での寿命に基づいた検出の使用は、既知の組織の散乱お
よび吸収特性を使用するコンピュータを用いた研究によって支持されている。こ
れらのシミュレーションは、適当に参照された位相および変調測定は、散乱する
媒体中で一様に拡散された発蛍光団の寿命を見出すために使用されることができ
ることを示唆してい
る。図2で、検出する発蛍光団は濁った媒体の表面の下に位置している。検出す
る発蛍光団は内部脂肪懸濁液の表面の下のキャピラリー管中に含まれている。ミ
クロキュベットは発蛍光団を含み、その寿命は分析物に感受性があり、それはこ
の例においてpHである。内部脂肪中に埋め込まれた“センサー”のpH測定は
、試料の表面から再出現する時間依存蛍光を使用することによって行われる。し
かしながら、光散乱での波長変化は存在しないので、埋め込まれたセンサーと同
じ領域から散乱された光を選択的に観察することは可能ではない。この困難を、
既知の衰退時間の参照蛍光を使用することによって回避する。
蛍光強度衰退は周波数領域法を使用して決定される。励起は、570nmでの
ローダミン6G色素レーザーの3.795MHz空洞減衰出力によって、または
514nmでのアルゴンイオンレーザーの75.9MHzモード固定出力であっ
て、それぞれほぼ5および100psのパルス幅を与えるものを使用して与えら
れる。発光は620または640nmで干渉フィルターを用いて分離される。
20%内部脂肪の懸濁液からなる試料を、1%に20倍に希釈した。入射光は
1mm直径繊維束を使用して内部脂肪の表面に向けられた。発光または散乱光は
、表面から同様な光ファイバー束を用いて収集され、そして光電子増倍管(PM
T)に向けられた。
蛍光試料は、融点測定のために使用される種の約1mm直径(内径)キャピラ
リー管中に含まれ、それはプローブの環境の制御およびその寿命を知ることを可
能にする。テキサス赤ヒドラジド(TRH)はpH非感受性参照発蛍光団として
使用され、またカルボキシSNARF−6(CS6)は、pH寿命センサーとし
て使用された。位相および変調測定は、散乱された励起に関して内部脂肪の表面
から励起された波長で、または参照発蛍光団から内部脂肪表面の下の同一な深さ
で干渉フィルターを使用して、発光を分離するために行われた。
周波数領域法は、散乱する媒体中で発蛍光団の寿命を測定するために使用され
る。これらの測定の基礎は、時間領域データについて散乱する媒体の効果を考慮
することによって理解されることができる。試料が光のδ−関数パルスに暴露さ
れたとき、光パルスは、蛍光センサーに到着する前の多重散乱現象のために、時
間遅延およびブロード化される(図3A)。ブロード化および時間遅延されたパ
ルスは発蛍光団を励起し、それはその後単一または多重対数衰退則によって衰退
する。発せられた光は、それが試料の表面に位置した検出器に移動するときに、
再び時間遅延およびブロード化される。散乱する媒
・・・)に関して時間遅延およびブロード化される。蛍光発光(−−−−)は、
励起された状態の寿命τのために散乱された光に関してさらに遅延される。
同様な効果が位相変調測定(図3B)において見られ
いて遅延され、かつ強度変調入射光(・・・・)に関して復調される。再出現蛍
光はさらに位相シフトされ、そして蛍光寿命(−−−−)のために復調される。
我々の目的は、発光の位相(φ)および変調(m)を、多重散乱現象のための位
相シフトおよび復調から独立して測定することである。
蛍光試料が強度変調光を用いて照射されたとき、発光は励起状態の寿命(τ)
のための角(φω)によって位相において遅延される。発光はまた入射光の変調
に関して因子mによって復調される。単一対数衰退について、位相および変調は
次式
[式中、ωはラジアン/秒における光変調周波数を表す。]によって衰退時間τ
に関連する。蛍光衰退が単一対数である場合、同一の寿命が光変調周波数から独
立して見出される、
[式中、ω=2π×周波数(Hzにおける)を表す。]。
光パルスが散乱する媒体に入るとき、多重散乱現象のために時間遅延される(
tL)。時間遅延tLの大きさは、試料における深さの増加と共に増加することが
予想される。さらに、パルスは多重経路長のためにブロード化され、それはパル
スの立ち上がり側について最も明らかである。この効果は光電子増倍管(PMT
)において広がる通過時間に類似しており、そしてそのため我々はこの時間をΔ
tとして参照する。そして最後に、試料吸収および/または移動のための光衰退
は、検出器から除かれる。我々は、蛍光衰退時間(τまたはτi)と混乱するこ
となく、tDとして衰退時間を参照する。
現象上のモデルについて、再出現光の位相角は、いずれの発蛍光団とも相互作
用すること無しに、次式
によって与えられる。
時間遅延(tL)のための位相角は、φL=ΦφtLに
よって与えられ、そして従って光変調周波数ω(ラジアン/秒)に強く依存する
。衰退時間tDは、蛍光寿命に類似してふるまう(等式9)。再出現散乱光の変
調は次式
[式中、
である。]によって与えられる。等式(10)は衰退時間と復調との間の通常の
関係に類似している。我々は変調値は散乱された光の位相に関係が無く、そして
従ってtLに関係が無いことに注目する、なぜならばtLは等式(11)ないし(
12)に現れないからである。このモデルは、周波数領域データを説明すること
が見いだされ、そのためパラメータtD、tLおよびΔtは、再出現散乱光を説明
するために十分である。
発蛍光団は移動光パルスによって励起されるが、“励起パルス”は本来のδ−
関数ではなく、むしろ時間遅延およびブロード化されたパルスである。センサー
に到着するパルスに関する発光の測定はセンサーの正しい遅延時間を与えるであ
ろう。しかしながら、散乱での波長変化が存在しないため、センサーと同じ位置
から散乱された光を選択することは実験的に可能ではない。検出され
た散乱光は、溶液または皮膚の表面から散乱するために支配的であろう。対照的
に、蛍光はセンサーに移動している遅延およびブロード化されたパルスを用いて
励起され、そして発光はそれが表面に移動する時間遅延およびブロード化される
であろう。結果として、位相および変
た光に関して測定されたものは、時間依存光電子移動および発蛍光団の寿命の双
方からの寄与を含むであろう。単一対数寿命(τ)について、これらの値は次式
で表されるであろう。等式(13)および(14)は、励起パルスの測定につい
て、散乱する溶液の代わりに繊維の前面の鏡を用いて測定されることのできるも
のと、励起パルスに関する発光の測定について厳密に正確であろう。
等式(13)および(14)の調査は、τまたはtDの効果は数学的に類似し
ており、そのため表面から散乱された光に関する発光の測定から双方の値(Tお
よびtD)を見出すことは可能ではない。時間遅延tLは直線挙動を示し、そして
変調に寄与せず、そのためこの値は周波数領域データから見いだされることがで
きる。幸運
にも、衰退時間tDの値は全てについてわずかで最も短い寿命である。例えば、
位置4mm深さについての1%内部脂肪におけるtDの値は、140psのみで
ある。
app)を与える、
実際には、tLおよびΔtの値は、等式(15)および(16)におけるそれら
の異なる寄与のために、周波数
我々は、等式(15)および(16)からのτappの使用が、単一対数衰退を見
出すために十分であることを見いだした。
上述したように、散乱された光は表面近傍から散乱された光によって支配され
るのに対し、蛍光は試料の深く
む(等式15および16)。この困難は既知の寿命の参照発蛍光団をセンサーと
同じ位置で使用することによって回避することができる。この方法において、我
々は散乱された光から参照の発光を分離するための発光フィルターを使用するこ
とができる。
本実験において、我々はセンサーをセンサーと同一な波長で発光する参照発蛍
光団を用いて置き換えた。その代わりに、異なる波長で発光する隣接したセンサ
ーおよび参照発蛍光団を使用すること、および光学フィルターを用いて所望の発
光を分離することが可能となった。参照発蛍光団の使用は、励起がセンサーに移
動し、そして発光が表面に移動する間の光の散乱の効果について補正する。双方
の場合において、散乱の効果は同一であり、そして再出現光における差異のみが
試料および参照発蛍光団の異なる寿命のためである。本分析において、我々は波
長の効果を無視し、それは散乱と発光波長の間の小さな波長の差異のために小さ
いと予想される。
参照発蛍光団の使用はその衰退時間についての補正を必要とする。参照は単一
対数衰退τRを表すことにする。参照発蛍光団に関して、センサーの測定された
位相角は参照発蛍光団の位相(φR)のために真の値より小さ
い。同様に、参照に関して測定されたセンサーの変調は、励起の変調に比較して
減少した参照発光の変調のために真の値よりも大きい。実際の位相(φω)およ
び変調(mω)値は、次式
[式中、tanφR=ωτRである。]を使用して、参照発蛍光団に関して観測さ
れた値から計算されることができる。この場合において、測定された位相および
変調の値は、時間依存光電子移動の効果について補正され、そして所望により、
多重対数衰退を見出すために使用されることができる。
我々は、内部脂肪の表面の下に位置するミクロキュベット中に含まれる発蛍光
団(図2)を使用して、周波数領域測定についての散乱する媒体の効果を調査し
た。発蛍光団をミクロキュベット中に置くことによって、我々は発蛍光団と内部
脂肪との可能な分子相互作用のための寿命における変化を回避した。二つの発蛍
光団、テキサス赤ヒドラジド(TRH)およびカルボキシSNARF−6(CS
6)がこれらの実験のために選択された。これらの発蛍光団の吸収および発光ス
ペクトルは、図4に表される。双方の発蛍光団は、我々のR6G色素レーザーの
570nm空洞減衰出力を用いて、または514nmでのアルゴンイオンレーザ
ーのモード固定出力によっ
て励起されることができる。CS6は、その平均寿命がpHに依存するpH指示
薬として選択された。TRHは、その発光がCS6について使用されるものと同
一な波長で観察されることができることから選択された。内部脂肪の欠如におけ
る強度衰退TRHは、本質的に単一対数であり、そしてその寿命についてpHの
有意な効果は存在しない。
TRHの周波数領域強度衰退データは図5に表される。これらのデータは、内
部脂肪表面の下の様々な深さに位置した、ミクロキュベット中のTRHについて
得られた。位相および変調の値は、通常の方法、すなわち620nmでの発光の
位相および変調を570nmの励起波長での散乱された光の位相および変調と比
較することによって測定された。内部脂肪の欠如において、位相の値は光変調周
波数に通常の依存を表すが、高い光変調周波数で位相角が90°に接近し、そし
て変調は零へ減少する。内部脂肪の存在において、位相角は90°を超え、それ
は直接に励起された種の衰退によって説明されることができない。90°を超え
た位相角は、検出された信号において、時間依存光電子移動、散乱された光およ
び蛍光についての異なる経路長、または検出器における色効果のようないくつか
の過程のために、励起された状態反応または時間遅延のみから生じることができ
る。この場合において、急速に増加する位相角は、衰退時間tLの効果のためで
あり、それはより高い光変調周波数での
大きな位相角の増加を生じる(等式13および17)。位相角についてのtLの
効果は、寿命を決定するための位相角の直接の使用を妨げることは明白である。
対照的に、tLは変調に影響せず、そしてΔtの効果はわずかである。結果とし
て、表面散乱に関して測定された変調の値は、埋め込まれたプローブの寿命の合
理的な概算を与えることができる。
図5のデータは、明白な衰退時間はTRHの衰退時間の代表として得られるこ
とを示している(表1)。我々はまた、強度衰退がτ=1.15nsを伴う成分
によって支配されるとき、pH9.2でのCS6についての周波数領域データを
調査した。ミクロキュベットの深さが増加するにつれ、遅延時間は、通過時間幅
として増加する。遅延時間の値は深さと共にほぼ直線的に増加し、そして内部脂
肪の表面(励起源)と、ミクロキュベットの位置と、内部脂肪後部の表面との間
の幾何学的距離についての飛行時間よりも約10ないし15倍大きい平均経路長
と一致する。通過時間幅はまた深さと共に増加し、発光はその試料への到着の前
、および再度の表面への蛍光の移動のパルスのブロード化によって影響されるこ
とを示唆している。
TRHおよびCS6について見出された衰退時間(τ)は、内部脂肪中のミク
ロキュベットの全ての深さについてそれぞれ予想され値の4.1および1.15
nsに近い(表I)。 a1.0%内部脂肪懸濁液、20℃、570nmで励起、620nmで発光
。カルボキシSNARF−6は8
0mM tris、pH9.2中である。
また、FDデータは1ないし2のχRの理にかなった値から見ることができる
ように、単一対数衰退によって、十分に適合されることを表している。内部脂肪
中の4
、弱い信号について減少された信号雑音比を生じること
ることによって改善されない。これらの結果は、1nsより長い寿命について、
時間依存光電子移動の効果によって、時間の値に関する明白な衰退時間(τapp
)は有意に変化されないことを示唆している。
寿命測定はセンサーと同一な位置での参照発蛍光団の使用によって得られるこ
とができる。これらの測定は、検出発蛍光団がCS6であり、また参照発蛍光団
がTRHである図6に表されている。これらの測定について、CS6およびTR
H参照はミクロキュベット中に含まれる。表面散乱された光に関して測定された
とき、位相角および変調は、時間遅延および通過時間幅の通常の効果を表す(図
6)。TRHに関して測定されたとき、位相角(B)および変調は、本質的に内
部脂肪の欠如(C)において見いだされたものと同一である。これらの結果は、
どのように参照蛍光の使用が時間依存光電子移動の効果について補正するかを説
明する。 a570nmで励起、620nmで発光、20℃。1.0%内部脂肪懸濁液
。カルボキシSNARF−6は80mM tris、pH9.2中である。
b内部脂肪表面下の深さ。
参照発蛍光団を使用したさらなるデータおよび分析は表IIに示される。表面
散乱に関して測定されたとき、等式(20)および(21)を使用した分析は、
tLおよびΔtの有意な値がデータを説明することが必要とされることを表す。
TRHに関して測定されたとき(等式22および23)、tLおよびΔtの値は
ほぼ零であり、参照発蛍光団を使用するときこれらの効果を考慮する必要がもは
やないことを示す。
さらに参照発蛍光団の有用性を説明するために、等式(5)ないし(9)を使
用したCS6の強度衰退の多重対数分析が行われた。内部脂肪の欠如において、
強度衰退は、二つの対数適合について6.7ないし0.6のχ
重対数である(表III)。
a定常状態強度へのそれぞれの成分の部分的な寄与は、fi=αiτi/Σjαj
τjを使用して計算されることができる。
しかしながら、より短い0.16ないし0.46nsの成分の振幅は弱く、そ
して全強度の4ないし8%のみ寄与する。この弱い寄与にもかかわらず、CS6
の二つの衰退時間および振幅は、参照発蛍光団を使用して測定されたとき、内部
脂肪の2および4mmから見出される。この結果は、複合強度衰退は高く散乱す
る媒体中に埋め込まれたセンサーからですら定量的に見出されることができるこ
とを示唆している。
混乱を回避するために、我々はCS6の二重対数強度衰退は等式(16)およ
び(17)を使用したときに見出されないことを示す(表II)。
この場合において、短命の成分の弱い寄与が存在し、そしてtLの値は変化し
、そしてある程度までCS6の衰退における短命の成分を説明することができる
ように思われる。例えば、内部脂肪の欠如において(表II)、tL=18ps
の値はCS6の多重対数衰退の結果となり得る。参照発蛍光団を使用することの
利点は、データが等式(5)ないし(9)を使用して、さらなるパラメータとし
てのtLおよびΔtの使用無しで分析されることができることである。
実験II
非体内侵入性pH測定の可能性を説明するために、我々は様々なpHの一連の
CS6溶液を調査した。実験条件は、514nm励起および640nm発光に変
化され、それはCS6の酸性形態の励起および塩基形態の検出のために選択され
たものであり、そして位相角から見られる7.5および変調についての8付近の
明白なpKa値を生じた。これらの実験条件についての検定曲線は図7に示され
ている。表面散乱に関して測定されたとき、位相角(●)は真の値よりも大きく
、そして正確なpHを表さない。TRH標準に関して測定されたとき、散乱する
媒体中での非体内侵入性pH検出の可能性を説明する、正確な位相角が観察され
る(■)。これらの実験条
件下でのCS6について、表面散乱(●)に対して内部脂肪無しで測定された(
○)ものと本質的に同一な値が測定されることに注目することは興味深い。
実験III
経皮検出を説明するために、実験はスペクトルを入手する間、励起および発光
経路の双方をさえぎるためのヒヨコの皮膚の層を使用して行われた。ヒヨコの皮
膚は光学的に人の皮膚に類似している。図8は、酸素および窒素が交互に発蛍光
団を通して泡立たせられるときの実時間蛍光強度および位相角測定(750kH
zでの)を表している。測定は励起および発光経路の双方において、最初に皮膚
無しで、次に皮膚の一層、そして最後に皮膚の二層を用いてなされた。強度応答
における50倍の減少が生じたけれども、位相角測定は皮膚の存在によって影響
されなかった。これは皮膚の厚さにおける変化および励起光強度における減衰に
対して、位相角測定が独立であることを説明する。与えられた最小の測定可能な
発光は使用可能であり(雑音レベルに耐性のある信号での測定について必要とさ
れる光の量は、光検出器によって完全に決定される。)、位相角は蛍光強度に基
づいた測定を制限する減衰効果から独立している。
上記された結果は、寿命に基づいた検出が濁った媒体中に埋め込まれたセンサ
ーについて可能であることを説明する。測定はモード固定アルゴンイオンレーザ
ーおよびps色素レーザー光源を使用して行われた。これらの結果に基づいて、
当業者にとって、医者の事務所における、家庭での、または携帯可能な装置とし
てさえの使用のための簡単な装置に応用することは明らかであろう。
医療位相変調蛍光計は、現在使用可能なプローブおよび電気光学技術を使用し
て組立てられることができる。そのような装置は図1において示されており、そ
れは非体内侵入性測定についての一つの可能な形態を説明する。検出パッチは皮
膚の下に移植され、また当然、興味のある分析物に浸透性がある。検出パッチの
寿命は、本明細書において記載された方法を使用して測定されることができる。
長波長蛍光が素早く発生し、その多くは現在使用可能なレーザーダイオードを用
いて励起されることができる。レーザーダイオードの光学出力はGHz周波数に
強度変調されることができること、および620nm以上の波長は速やかに皮膚
を透過し、そのためレーザーダイオードは埋め込まれた位相変調されたセンサー
のための光源となることができることは良く知られている。レーザーダイオード
は周波数領域(FD)寿命測定のために、繊維を通したFD寿命測定のために、
および光ファイバーpHセンサーのためにすでに使用されてきた。蛍光センサー
の新規な種類が出現しつつあり、それは100ns以上の長い衰退時間を表し、
またそのような長命の発蛍光団は、電子蛍光素子のような単一変調された光源を
用いて励起されることができる。これらの長命の発蛍光団を使用して、滅菌可能
なセンサーを開発することさえ可能となった。これらのより長い寿命のために、
時間依存光電子移動の効果は、より有意でなくなるであろうし、またもしかする
と無視できる。組織における
寿命に基づいた検出は、現在使用可能な技術を用いて臨床的に実行可能である。
分子認識の化学における進歩は、ある目的に合わさられた分析物の認識を可能
にし、従って即座にかつ非体内侵入性で監視されることができる生物化学的に重
要な物質の全く新規な種類を与える。代表的な血液成分の中で測定されることが
できるものは、血液ガス水準、金属含有量、アニオン並びにカチオン水準、ホル
モン、脂肪および炭水化物である。この方法において監視することについて適し
た要素は、pO2、pH、pCO2、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、PO2-、エス
トロゲン、プロゲステロン、サイロキシン、IL−1、高および低密度コレステ
ロール、グルコース水準およびそれらの混合物である。これらの出現する蛍光の
応用は、イムノアッセイ、酵素結合イムノアッセイ(ELISA)、タンパク質
並びにDNA染色、およびタンパク質並びにDNAシークエンシングについての
改良された方法の発達および導入によって見られることかできる。
本発明の他の目的、特徴および利点は、当業者に以下の詳細な記述および添付
された図面から明白になるであろう。単純さおよび明瞭さのために、本発明の好
ましい態様の限定された数が記載されているが、それらに発明を限定すると解釈
されるのではなく、むしろより広い発明的概念の代表的な態様であると判断され
るべきであることが理解される。
本発明の一つの好ましい態様は、以下に詳細において議論される糖尿病を管理
するための手段としてのグルコース検出に関する。
糖尿病の急性の問題は管理されることができるのに対して、糖尿病患者は血液
グルコースの不十分な管理から生じる多くの長期間の好ましくない健康影響に苦
しんでいる。健康問題は失明および心臓血管疾病を含み、それらは糖化されたタ
ンパク質およびそれらの代謝生成物の蓄積の結果であることは明らかである。こ
れらの長期間の影響の改良は、もし血液グルコースが通常の生理限界内に管理さ
れることができれば、可能であるように思われる。不運にも、そのような制御は
、一部では血液グルコースを連続的に監視することの我々の現在の無力さのため
に使用可能ではない。血液グルコースを測定するための現在の方法は、新鮮な血
液の試料を必要とし、それは痛みをともないかつ不便であり、そのため患者は可
能な最も少ない頻度で試験を行い、そして従ってグルコース水準における激しい
変動を受ける。
血液または組織グルコースの非体内侵入性測定は、糖尿病患者にとって重要な
進歩であろう。組織グルコースは血液グルコースに、約10分の時間的ずれを伴
って密接に追従し、そのため皮下組織グルコースのためのセンサーは、グルコー
ス水準を管理するために十分な情報を与えることが予想されている。多くの試み
が非体内侵入性グルコース検出についての方法を開発するためになさ
れてきており、それは経皮NIR分光法、旋光による眼中のグルコースの測定、
またはグルコース濃度をpHもしくは酸素濃度における変化に変換することを含
む。しかしながら、(休内侵入性)血液試料に基づいた酵素式グルコース分析機
への市販で入手可能な代替物の欠如は、全てのこれらの方法はまだ実用的なく、
低価格装置として具体化していないことを示唆している。
検出のための位相変調蛍光計の利点は、相互相間検出の使用であり、それは増
大された信号/雑音比および望ましくない高調波の除去を生じる。高電子増倍管
(PMT)検出器の利得は、そのダイオードの一つに適用される小さな電圧によ
って変調される。利得変調周波数は、光変調周波数から少量、代表的には25ま
たは40Hzによってオフセットされる。位相および変調情報は低周波数信号に
おいて保存され、そしてθωおよびmωはその後単純な電気工学を用いて容易に
測定される。信号のAC成分は1Hz幅フィルターを通して代表的に通過され、
それは望ましくない高調波を除去する。相互相間電気工学または数フィルタリン
グは、光および利得変調の形態に正確に関わりなのない位相および変調測定を生
ずる。測定は正弦またはパルス源変調のいずれかを用いてなされ得る。検出用途
のための周波数合成機は、二つの周波数(fおよびf+Δf)が位相固定される
ことを必要とする。
図9は、本発明の装置を使用することについての流れ
図の例を記載する。周波数合成機2は、励起した周波数を発光源4に伝達する。
レーザーダイオ−ド(例えばToshiba model TOLD9520)のような発光源4は、周
波数合成機2の周波数と一致して.07ないし1.7の−3dbのバンド幅を伴
って励起光5を発光する。経皮センサーパッチ6は、患者の腕、または他の容易
に接近可能な身体の部分に埋め込まれる。複合パッチはもし診断の理由について
必要とされるならば埋め込まれ得、または複合した生物学的に重要な物質を検出
することが可能な単一センサーパッチ6が使用されることができる。
センサーパッチ6は、蛍光供与体ラベルされたグルコース結合タンパク質およ
び蛍光受容体ラベルされた糖を含む、浸透性経皮生体適合性移植可能な要素であ
る。センサーは関連した物質に浸透性の膜7を伴う平面または円筒形であり得る
。本態様において、セルロース透析膜が使用された。蛍光発光の方法は、以下で
図9および10への参照しながらより詳細に議論される。受容体蛍発光は検出器
18によって検出される。高域フィルター20は検出器18の前に雑音を減ずる
ために組み込まれ得る。検出器18は、センサーパッチ6からの発光12の収集
のために1個またはそれ以上の光電子増倍管を含む。検出器18は装置を通して
光の入射を可能にする(表されていない。)携帯ハウジング30(図12に表さ
れるような)中に囲われ得る。
受けた発光12の波長および一時性性質は、比較ユニ
ット28において周波数合成機2によって発生された信号と比較され、ここでア
ルゴリズムは、励起光5からの発光12における変化の波長および一時的特徴を
、存在する生物学的に重要な物質の量に相関させる。アルゴリズムは様々な生物
学的に重要な物質についての経験データから算定され、そして自然現象の数学的
モデルを開発する方法は、当業者に良く知られている。比較は、Analog Devices
Model 630 ICを含む、当業者に良く知られたあらゆるこの種の集積回路によっ
て行われることができる。この好ましい態様は、発光された光12と励起光5と
の間の位相シフトを、センサーパッチ6での存在する関連のある物質の量を決定
するためのアルゴリズムを解くために使用する。ディスプレイ32は操作者に比
較アルゴリズムの定量的な結果を伝え、そして量はメモリー貯蔵装置36中に電
気的に保存される。
図10は生体適合性センサーパッチ6を記載している。本態様において、供与
体ラベルされたタンパク質、コンカナバリンA(ConA)が受容体ラベルされ
たデキストランと接触して使用される。供与体および受容体の双方が高分子量種
である理由から、それらはグルコース透過性膜7の後ろに閉じ込められることが
できる。内在性グルコースはConAと結合し、そしてデキストランからそれを
移動させるであろう。結果として、供与体寿命は受容体への近さが減少されたた
めに増加するであろうし、それは図11において記載されるように位相角に
おける増加として測定されるであろう。
通常、センサーパッチ6は衛生および美容の理由のために皮下に移植されるだ
ろう。しかしながら、供与体の励起光周波数が皮膚を透過できない、またはわず
かにできるのみであるため、特別な生物学的に関連する物質を検出するために必
要とされる供与体−受容体組み合わせは存在し得る。
本発明の検出系は、光ファイバーまたは有線電気結線を用い、デジタルまたは
アナログ回路設計のいずれかに適合する。信頼性、低価格および速度について好
ましい態様は、光ファイバー伝送線を使用したデジタル回路である。
液晶からなるグラフィカルディスプレイ32は、比較アルゴリズムの定量的な
結果を伝えるために使用され、そしてデータはメモリ貯蔵装置36、例えば半導
体、コンピュータまたは他の電気データ記憶装置中に貯蔵される。
図12に示されるような、キーボード40は、患者識別番号、時間情報、また
は識別するため、増幅するためおよびセンサーパッチから収集されたデータを転
送するための電話番号を入力するためにハウジングに加えられることができる。
データは、内部で記憶されることができ、または電話、無線、マイクロ波、赤外
または遠隔位置への等価な手段を介してただちに転送されることができる。
装置中に組み込まれた貯蔵容量の量は設計に依存する。連続してまたはほとん
ど連続して主データ貯蔵系と接触するであろう病院において使用されるユニット
は、少ないデータ貯蔵容量を必要とする。遠隔位置でまたは野戦病院において使
用されるために設計されたユニットは、それぞれのデータ転送の前により長い期
間が存在し、および/またはより多くの個々の患者のデータが加えられる場合、
より多くの内部貯蔵容量を必要とするであろう。メモリー貯蔵のための費用が存
在しないとき、医師への後の転送のための日々の読みを保つために十分なメモリ
を加えることは、非常に高価またはかさばった費用とならないであろう。
本発明の他の態様は、酸素の水準を検出するために使用されることができる。
動脈および他の組織における酸素化の臨床評価は、致命的な病気の患者を監視す
ることにおいて大切で重要である。動脈酸素化問題は、ヘモグロビンの損失また
は肺機能が悪化することの一般指標であり、そして機能の損失を生ずることを伴
う組織低酸素症を示す。一般に酸素化における妨害は、酸素に高く依存する器官
、例えば耳および脳の能力の減少を生じる。
オスミウムに基づいた金属配位子錯体、例えば[Os(bpy)3]I2が供与
体として選択され、そしてマラサイト緑が赤励起光を発光する選択された発光源
4を伴う受容体として選択される。もう一つの態様は、反応青および二重周波数
青励起光の受容体を伴う供与体とし
て、ルテニウム配位子錯体[Ru(bpy)3]Cl2を含む。双方の例において
、蛍光共鳴エネルギー伝達(FRET)を生じることを期待するために、供与体
発光および受容体吸収の間の十分なスペクトル重複が存在する。
励起源は、その供給電流を変化することによって簡単に変調される安価な青L
EDである。位相蛍光計測酸素センサーは、遷移金属錯体、トリス[4,7−ジ
フェニル−1,10−フェナントロリン]ルテニウム(II)2+の酸素による消
光を測定する。この変換概要は、一般に低酸素濃度での高い酸素感受性を生ずる
酸素圧力への一次型応答に従う。発蛍光団は、高い酸素溶解度および拡散率を有
する膜中に固定されている。センサーはガス状および溶解された酸素圧力に等し
く感受性がある。マトリックスは、センサーに特異性を加える疎水性の性質のた
めにガス状の分析物のために選択される。さらに、疎水性マトリックスおよびル
テニウム錯体の水不溶性は、プローブを洗い出すことおよび水にさらして除くこ
とを妨げることによって長期間のセンサー安定性を加える。
本発明の他の好ましい態様は、寿命に基づいたpHセンサーである。二つの色
素、高量子収率の蛍光供与体およびpH感受性受容体であって、その吸収は供与
体の発光と有意に重複するものが親水性マトリックス中に置かれ、そして皮下に
移植される。光学エネルギー伝達は、
供与体−受容体対が互いに40ないし70Å内であるときに得られる。MHz変
調が可能である赤レーザーダイオード(>635nm)は、発光源として使用さ
れる。テキサス赤ヒドラジドは供与体として、そしてブロモチモール青は受容体
として使用される。
さらに本発明の他の態様は寿命に基づいたCO2センサーである。
他の態様において、センサーパッチは外科回復の後のような短い期間について
のみ必要とされ得、そして長期の内在装置を必要としない。さらに、そのような
状況における完全な移植方法は、費用について効率的または有用ではない。これ
らの場合において、センサー6は皮膚を通して移植された微小球、または注射に
よって皮下に移植された粒子であり得る。装置は、それぞれの患者の情報が識別
番号によって導かれる病院において、患者を監視するために使用され得る。記憶
された情報は、一度に全ての患者について中央コンピューターファイルに入力さ
れ、一方部分的な記録は診察する医師のために印刷され、そしてデータはモデム
を介して診察のための他の場所に転送される。
他の態様において、遠隔地における患者は血液化学を自身で監視すること、ま
たはデータを医師に評価のために転送することができる。これは、費用がかかり
かつ時間を消費する試験のために試験所を訪問すること、および結果を待つこと
についての遅延の必要を回避する。
他の態様において、緊急臨床技師、または軍野戦病院職員は、分析施設から離
れた場所または時間が致命的である状況においても、センサーパッチを移植する
こと、および状態の診断を助けるための様々な指標を素早く入手する機会を有す
ることができる。
さらなる好ましい態様において、複合分析物測定法、例えば血液ガスモニタリ
ングのためのO2、CO2およびpHセンサーの組み合わせは一つの装置に組み合
わされることができる。
本発明に記載されたようにして、同様なことが様々な方法に変化され得ること
は明らかであるだろう。さらなる進歩は、位相蛍光測定によって測定されること
ができる生物学的に重要な分析物の数を、疑いなく増加するであろう。そのよう
な変法は本発明の精神および範囲とは異なるものとしてみなされるべきでなく、
全てのそのような変法は本請求項の範囲内に含まれることを意味する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,S
Z,UG),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD
,RU,TJ,TM),AL,AM,AT,AU,AZ
,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,CZ,
DE,DK,EE,ES,FI,GB,GE,HU,I
S,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LK,LR
,LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,
MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,S
D,SE,SG,SI,SK,TJ,TM,TR,TT
,UA,UG,UZ,VN
(72)発明者 ラオ,ゴービンド
アメリカ国,21229 メリーランド,ボル
チモア,ウエストゲート ロード 500
(72)発明者 ツマシンスキー,ヘンリク
アメリカ国,21234 メリーランド,ボル
チモア,グレン ロード 3401
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 分析物経皮モニターであって、 所定の波長および一時性特徴を有する励起光を発するための発光手段と、 生体適合性移植材であって、前記発光手段から発せられた前記励起光の吸収の 際、所定の波長および一時性特徴を有する蛍光を発する前記生体適合性移植材と 、 前記生体適合性移植材からの前記蛍光を検出する検出手段であって、前記蛍光 に比例する電気信号を生成し、検出手段によって検出される蛍光は存在する生物 学的に重要な物質の量に依存して変化するところの前記検出手段と、 前記発光手段から発せられた前記光の前記波長および一時性特徴と、前記生体 適合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴とを比較する比較手段 であって、前記発光手段および前記検出手段からの入力を受け、そして出力をす る前記比較手段と、および 前記比較手段の前記出力を受け、かつ前記発光手段から発せられた前記光の前 記波長および一時性特徴と、前記生体適合性皮膚移植材からの前記蛍光の前記波 長および一時性特徴との前記比較を、存在する生物学的に重要な物質の量に関係 づける算定手段とからなるモニター。 2. 前記蛍光の前記所定の波長および一時性特徴は、所定の生物学的に重要な 物質の存在によって引き起こさ れる衝突消光によって変化するところの、請求項1の分析物経皮モニター。 3. 前記発光手段から発せられた前記光の前記波長および一時性特徴と、前記 生体適合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴とを比較する前記 比較手段は、強度に基づいて感知する手段であるところの、請求項2の分析物経 皮モニター。 4. 前記発光手段から発せられた前記光の前記波長および一時性特徴と、前記 生体適合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴とを比較する前記 比較手段は、時間域寿命に基づいて感知する手段であるところの、請求項2の分 析物経皮モニター。 5. 前記発光手段から発せられた前記光の前記波長および一時性特徴と、前記 生体適合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴とを比較する前記 比較手段は、周波数域寿命に基づいて感知する手段であるところの、請求項2の 分析物経皮モニター。 6. 前記生体適合性移植材は、蛍光供与体および前記蛍光供与体とスペクトル 重複する分析物依存の受容体であって、前記生体適合性移植材は、前記発光手段 から発せられた前記励起光の吸収の際、所定の波長および一時性特徴の蛍光を発 し、前記蛍光の波長および一時性特徴は、所定の生物学的に重要な物質が存在す るとき変化するところの、請求項1の分析物経皮モニター。 7. 前記発光手段から発せられた前記光の前記波長お よび一時性特徴と、前記生体適合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一時 性特徴とを比較する前記比較手段は、強度に基づいて感知する手段であるところ の、請求項6の分析物経皮モニター。 8. 前記発光手段から発せられた前記光の前記波長および一時性特徴と、前記 生体適合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴とを比較する前記 比較手段は、時間域寿命に基づいて感知する手段であるところの、請求項6の分 析物経皮モニター。 9. 前記発光手段から発せられた前記光の前記波長および一時性特徴と、前記 生体適合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴とを比較する前記 比較手段は、周波数域寿命に基づいて感知する手段であるところの、請求項6の 分析物経皮モニター。 10. 前記生体適合性移植材は、分析物遊離および分析物結合形態の蛍光発光 手段からなり、またここで二つの励起または発光波長での信号の割合を所定の生 物学的に重要な物質の定量的な測定のために使用するところの、請求項1の分析 物経皮モニター。 11. 前記発光手段から発せられた前記光の前記波長および一時性特徴と、前 記生体適合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴とを比較する前 記比較手段は、強度に基づいて感知する手段であるところの、請求項10の分析 物経皮モニター。 12. 前記発光手段から発せられた前記光の前記波長 および一時性特徴と、前記生体適合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一 時性特徴とを比較する前記比較手段は、時間域寿命に基づいて感知する手段であ るところの、請求項10の分析物経皮モニター。 13. 前記発光手段から発せられた前記光の前記波長および一時性特徴と、前 記生体適合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴とを比較する前 記比較手段は、周波数域寿命に基づいて感知する手段であるところの、請求項1 0の分析物経皮モニター。 14. 前記生物学的に重要な物質の量を表示するための表示手段を含む、請求 項1の分析物経皮モニター。 15. 前記算定手段の前記出力を受けるためのメモリ貯蔵装置を含む、請求項 1の分析物経皮モニター。 16. データ転送手段であって、前記メモリ貯蔵装置からの入力を受け、そし てそれによって前記メモリ貯蔵装置中に貯蔵された前記存在する生物学的に重要 な物質の前記量を遠隔受信ステーションに転送する前記データ転送手段を含む、 請求項1の分析物経皮モニター。 17. 前記データ転送手段はコンピュータにデータを転送するためのモデムで あるところの、請求項16の分析物経皮モニター。 18. 前記データ転送手段は前記データを受信機に送信するアンテナおよび送 信機であるところの、請求項16の分析物経皮モニター。 19. 前記転送手段は衛星中継機であるところの、請 求項16の分析物経皮モニター。 20. 前記発光手段は発光ダイオードであるところの、請求項1の分析物経皮 モニター。 21. 前記発光手段はレーザー発光ダイオードであるところの、請求項1の分 析物経皮モニター。 22. 前記発光ダイオードは赤外波長に励起光を発するところの、請求項20 の分析物経皮モニター。 23. 前記発光ダイオードは約600nmより大きな波長の励起光を発すると ころの、請求項22の皮膚透過性モニター。 24. 分析物経皮モニターであって、 所定の波長および一時性特徴を有する励起光を発するための発光手段と、 生体適合性移植材であって、前記発光手段から発せられた前記励起光の吸収の 際、所定の波長および一時性特徴を有する蛍光を発する前記生体適合性移植材と 、 前記生体適合性移植材からの前記蛍光を検出する検出手段であって、前記生体 適合性皮膚移植材蛍光の波長および一時性特徴を測定し、そしてさらに受けた蛍 光の波長および一時性特徴に正比例する電気信号を放出し、検出手段によって検 出される蛍光は、存在する生物学的に重要な物質の量に依存して変化する前記検 出手段と、 前記発光手段から発せられた前記光の前記波長および一時性特徴と、前記生体 適合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴とを比較する比較手段 と、 前記発光手段から発せられた前記強度変調光の前記波長および一時性特徴と、 前記生体適合性皮膚移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴との前記 比較を、存在する生物学的に重要な物質の量に関係づける算定手段と、 前記生物学的に重要な物質の量を表示するための表示手段と、 前記算定手段の前記出力を受けるためのメモリ貯蔵装置と、および データ転送手段であって、前記メモリ貯蔵装置からの入力を受け、そしてそれ によって前記メモリ貯蔵装置中に貯蔵された前記存在する生物学的に重要な物質 の前記量を遠隔受信ステーションに転送する前記データ転送手段とからなるモニ ター。 25. 周波数合成機であって、変調電気出力を生成する前記周波数合成機を含 み、 前記発光手段は、前記周波数合成機の前記変調電気出力を受け、前記発光手段 に所定の波長および一時性特徴の強度変調励起光を発するようにせしめ、 前記検出手段は、前記生体適合性移植材蛍光の波長および一時性特徴を測定し 、そしてさらに前記検出手段は、受けた蛍光の波長および一時性特徴に正比例す る電気信号を放出し、 前記比較手段は、前記励起光の所定の波長および一時性特徴と、前記生体適合 性蛍光の前記波長および一時性 特徴との間の位相角差を比較し、そして 前記算定手段は、前記発光手段から発せられた前記光と、前記生体適合性移植 材からの前記蛍光の前記波長および一時的特徴との前記比較より、存在する前記 生物学的に重要な物質の量を算定するところの、請求項24の分析物経皮モニタ ー。 26. 前記発光手段は発光ダイオードであるところの、請求項25の分析物経 皮モニター。 27. 前記発光手段はレーザー発光ダイオードであるところの、請求項25の 分析物経皮モニター。 28. 経皮モニター分析する方法であって、 発光手段から変調励起光を発することであって、所定の波長および一時性特徴 を有する前記励起光を発することと、 生体適合性移植材を移植することであって、前記発光手段から発せられた前記 励起光の吸収の際、所定の波長および一時性特徴を有する蛍光を発する前記移植 材を移植することと、 前記生体適合性移植材からの前記蛍光の波長および一時性特徴を検出すること であって、存在する生物学的に重要な物質の量に依存して変化する前記蛍光の波 長および一時性特徴を検出することと、 前記発光手段から発せられた前記励起光の前記波長および一時性特徴と、前記 生体適合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴とを比較すること と、お よび 前記発光手段から発せられた前記光の前記波長および一時性特徴、および前記 生体適合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴を算定して、皮膚 中に存在する生物学的に重要な物質の量を定量することとからなる方法。 29. 前記生物学的に重要な物質の量を表示することを含む、請求項28の経 皮モニター分析する方法。 30. メモリ貯蔵装置中に前記算定手段の前記出力を貯蔵することを含む、請 求項29の経皮モニター分析する方法。 31. 前記データを前記メモリ貯蔵装置から遠隔受信ステーションに転送する ことを含む、請求項28の経皮モニター分析する方法。 32. 前記生体適合性移植材は発蛍光団からなり、前記生体適合性移植材は所 定の波長および一時性特徴の蛍光を発し、所定の波長および一時性特徴の前記蛍 光は、所定の生物学的に重要な物質の存在によって引き起こされる衝突消光によ って変化するところの、請求項28の経皮モニター分析する方法。 33. 前記生体適合性移植材は、分析物遊離および分析物結合形態からなり、 またここで二つの励起または発光波長での信号の割合を定量的な測定のために使 用するところの、請求項28の経皮モニター分析する方法。 34. 前記生体適合性移植材は、蛍光供与体および前 記蛍光供与体とスペクトル重複する分析物依存の受容体であって、前記生体適合 性移植材は、前記発光手段から発せられた前記励起光の吸収の際、所定の波長お よび一時性特徴の蛍光を発し、前記蛍光の波長および一時性特徴は、所定の生物 学的に重要な物質が存在するとき変化するところの、請求項28の経皮モニター 分析する方法。 35. 経皮モニター分析する方法であって、 周波数合成機を用いて変調電気出力を合成することと、 前記周波数合成機の前記変調電気出力を発光手段に入力することであって、そ れによって前記発光手段は強度変調励起光を発し、前記励起光は所定の波長およ び一時性特徴を有する前記変調電気出力を発光手段に入力することと、 生体適合性移植材を移植することであって、前記発光乎段から発せられた前記 励起光の吸収の際、所定の波長および一時性特徴を有する蛍光を発し、前記蛍光 の波長および一時性特徴は所定の生物学的に重要な物質が存在するときに変化す る前記生体適合性移植材を移植することと、 前記生体適合性移植材が発する所定の波長および一時性特徴の蛍光を検出手段 により検出することであって、受けた蛍光の波長および一時性特徴に正比例する 電気信号を放出する前記検出手段により検出することと、 前記発光手段から発せられた前記励起光の前記波長および一時性特徴と、前記 生体適合性移植材からの前記蛍光の前記波長および一時性特徴を比較することと 、 前記発光手段から発せられた前記光と、前記生体適合性皮膚移植材からの前記 蛍光の前記波長および一時性特徴と前記比較の間の位相角差を、存在する前記生 物学的に重要な物質の量に算定し、前記位相角差を存在する生物学的に重要な物 質の量に関係づけることと、および 前記存在する生物学的に重要な物質の量を表示することとからなる方法。
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