JP2001503769A

JP2001503769A - 抗アテローム性動脈硬化症薬としての置換テトラヒドロ―１，３，５―トリアジン―２［１ｈ］―チオン

Info

Publication number: JP2001503769A
Application number: JP52266598A
Authority: JP
Inventors: メモリ，ケビン・アンソニー; ストライク，ドナルド・ピーター; ファイリ，アメデオ・アートゥロ; ステファン，ロバート・ジョン
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1996-11-14
Filing date: 1997-11-10
Publication date: 2001-03-21
Also published as: AU5170698A; EP0938480A1; WO1998021190A1; CA2271728A1; AR010068A1; ZA9710265B

Abstract

(57)【要約】本発明は、抗アテローム性動脈硬化症薬として有用な、下記構造を有する式(１)：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、フルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、-ＳＣＨ₃、ニトロ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；Ｒ⁶は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキル；Ｒ⁷は、アルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】抗アテローム性動脈硬化症薬としての置換テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２[１Ｈ]-チオン発明の分野本発明は、抗アテローム性動脈硬化症薬の分野であり、特に、リポタンパク異常(dyslipoproteinimias)などのアテローム性動脈硬化症状および冠動脈心疾患を治療するための化合物、組成物および方法に関する。本発明は、特に、ＨＤＬコレステロール濃度を上昇させ、アテローム性動脈硬化症状および冠動脈心疾患の治療に有用でありうる置換テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２[１Ｈ]-チオン誘導体に関する。発明の背景数多くの研究は、ヒトにおける冠動脈心疾患(ＣＨＤ)の危険性および動物における実験的なアテローム性動脈硬化症の重篤度は、いずれも血清ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ-Ｃ)濃度と逆相関関係にあることを示している(ラス(Russ)ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディスン(Am ．J．Med.),11(1951)480-483；ゴフマン(Gofman)ら、サーキュレーション(Circulation),34(1966),679-697；ミラー(Miller)およびミラー(Miller)，ランセット(Lancet)，1(1975)，16-19；ゴードン(Gordon)ら、サーキュレーション(Circulation),79(1989),8-15；スタンパー(Stampfer)ら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン(N ． Eng．J．Med. ),325(1991),373-381；バディモン(Badimon)ら、ラボラトリー・インベスティゲイション(Lab ．Invest.),60(1989),455-461)。アテローム性動脈硬化症は、動脈壁内におけるコレステロール蓄積の過程であり、冠動脈および脳動脈の血管の閉塞または狭窄を招き、その結果、心筋梗塞および脳卒中を引き起こす。血管造影法による研究は、ヒトにおけるＨＤＬ粒子の上昇したレベルがヒトの冠動脈における減少した狭窄部位数と相関関係にあるらしいことを示している (ミラー(Miller)ら、ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル(Br ．Med．J．),282 (1981)，1741-1744)。ＨＤＬがアテローム性動脈硬化症の進行に対して防御しうる機構は、いくつか存在する。インビトロでの研究は、ＨＤＬが細胞からコレステロールを除去できることを示している(ピカルド(Picardo)ら、アルテリオスクレロシス(Arterio-s clerosis ),6(1986),434-441)。この性質に関するデータは、ＨＤＬの抗アテローム発生性が、組織から過剰の遊離コレステロールを減少させ、最終的に、このコレステロールを肝臓に送達するという、その能力にありうることを示唆している (グロムセット(Glomset)ら、ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ(J ．Lipid Res. ),9(1968),155-167)。このことは、ＨＤＬから肝臓へのコレステロールの効率的な移動を示す実験により裏付けられている(グラス(Glass)ら、サーキュレイション(Circulation),66( 補遺I)(1982),102；マッキノン(McKinnon)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J ．Biol．Chem.),261(1986),2548 -2552)。さらに、ＨＤＬは、トリグリ七リドに富むリポタンパクの脂質代謝に必要なアポタンパクの循環における貯蔵場所としても役立ちうる(グロウ(Grow)およびフライド(Fried)、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J ．B iol．Chem. ),253，(1978),1834-1841；ラゴッキ(Lagocki)およびスカヌ(Scanu) 、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J ．Biol．Chem.),255(198 0),3701-3706；シェーファー(Schaefer)ら、ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ(J ．Lipid Res.),23(1982),1259-1273)。従って、ＨＤＬコレステロール濃度を上昇させる薬剤は、特に、リポタンパク異常および冠動脈心疾患の治療に有用な、抗アテローム性動脈硬化症薬として有益である。従来の技術米国特許第3,505,057号および米国特許第3,505,323号(イー・アイ・デュポン・ド・ヌムール・アンド・カンパニー(E.I．DuPont de Nemours and Co.)、1970 年４月７日付)は、１-アリール−テトラヒドロ-ｓ-トリアジン−２[１Ｈ]-チオンおよび除草剤としてのそれらの使用を開示している。米国特許第4,193,994号(ファイザー・インコーポレイティッド(Pfizer Inc.) 、1980年３月18日付)は、１-(ｏ-トリル)-３,５-二置換テトラヒドロ-ｓ-トリアジン-２[１Ｈ]-チオンおよび殺ダニ剤としてのそれらの使用を開示している。ジュルナル・オブスケイ・キミイー(Zhurnal Obshchei Khimii),第61巻，第８号,(1991年),1870-1873頁,英訳(1992年),1728-1730頁(プレナム・パブリッシング・カンパニー(Plenum Publishing Co.))は、何ら特定の用途が示されていない１-アリール３,５-ジ-(tert-ブチル)-テトラヒドロ-トリアジン-２[１Ｈ]-チオンの合成を報告している。キミヤ・ゲテロチクリケスキーク・ソエディネニイ(Khim ．Geterotsikl．Soed in. )(1986年),976-980頁は、何ら特定の用途が示されていない１-アリール-３, ５-二置換-テトラヒドロ-トリアジン-２[１Ｈ]-チオンの質量スペクトルを報告している。発明の説明本発明によれば、抗アテローム性動脈硬化薬として有用な１-(アリール置換)- ３,５-二置換テトラヒドロ-トリアジン-２[１Ｈ]-チオンが提供される。さらに詳しくは、本発明は、下記構造を有する式１：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ゜は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数７〜１０のフェニルアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜１２のアリールオキシ、炭素数１〜６のフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜３のアルキルスルホニル、-ＳＣＨ₃、ニトロ、アルキルアミノ(ここで、アルキルアミノ部分は炭素数１〜６)またはジアルキルアミノ(ここで、各アルキル基は炭素数１〜６)；Ｒ⁶は、水素；Ｒ⁷は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキルまたは炭素数７〜１２のアリールアルキル］で示されるか、またはその医薬上許容される塩である抗アテローム性動脈硬化症薬を提供する。上記化合物に関し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立して、水素、ハロゲンまたは炭素数１〜６のアルキルであることが好ましい。より好ましくは、各々は、独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、ジメチルアミン、ニトロまたはトリフルオロメチルである。好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のうち３つは、水素であり、他の２つは、各々独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、ジメチルアミン、ニトロまたはトリフルオロメチルである。Ｒ⁷は、好ましくは、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１２のアリールアルキルであり、より好ましくは、メチルまたはベンジルである。また、本発明は、それを必要とする哺乳動物のアテローム性動脈硬化症、心血管疾患またはリポタンパク異常を治療または阻害し、また、ＨＤＬ/ＬＤＬコレステロール比を改善する方法を提供する。かかる方法は、下記構造を有する式１：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数７〜１０のフェニルアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜１２のアリールオキシ、炭素数１〜６のフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜３のアルキルスルホニル、-ＳＣＨ₃、ニトロ、アルキルアミノ(ここで、アルキルアミノ部分は炭素数１〜６)またはジアルキルアミノ(ここで、各アルキル基は炭素数１〜６)；Ｒ⁶は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキルまたは炭素数７〜１２のアリールアルキル；Ｒ⁷は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキルまたは炭素数７〜１２のアリールアルキル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる。上記化合物に関し、Ｒ⁶が炭素数１〜６のアルキルであること；Ｒ⁶が炭素数１〜６のアルキルであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびR⁵が、各々独立して、水素、ハロゲンまたは炭素数１〜６のアルキルであることが好ましい。Ｒ⁶が水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはベンジルであることがより好ましい。最も好ましくは、Ｒ⁶はメチルである。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、好ましくは、各々独立して、水素、ハロゲンまたは炭素数１〜６のアルキルである。より好ましくは、各々は、独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、ジメチルアミン、ニトロまたはトリフルオロメチルである。好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のうち３つは、水素であり、他の２つは、各々独立して、水素、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、ジメチルアミン、ニトロまたはトリフルオロメチルである。Ｒ⁷は、好ましくは、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１２のアリールアルキルであり、より好ましくは、メチルまたはベンジルである。本発明を説明する際に用いられるように、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、直鎖および有枝部分の両方を包含し、その例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ-プロピル、ｎ-ブチル、ｓ-ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、n−ペンチル、ｎ-ヘキシル、エテニルおよびエチニルなどが挙げられる。これは、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フルオロアルコキシなどの置換基のアルキル部分を包含する。「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。フルオロアルコキシは、-ＯＣＦ₃、-ＯＣＨ₂Ｆ、-ＯＣＨＦ₂、-ＯＣＨ₂CF₃などのモノ−、ジ−、トリ−およびポリフッ素化アルコキシ部分を包含する。アリールアルキルおよびアリールオキシ置換基のアリール部分は、ベンジル、フェニルおよびナフチルなどの基を包含する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどが挙げられる。本発明を説明する際に用いられるように、「本発明の化合物」という用語は、上記方法に従って用いられる式を含むより広い記述だけでなく、上記新規化合物に従って用いられる式を含むより狭い記述を包含する。医薬上許容される塩は、有機酸および無機酸(例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸および同様に公知の許容される酸；これらに限定されない)から誘導されるものである。本発明の１-(アリール置換)-３,５-二置換テトラヒドロ-トリアジン-２[１Ｈチオンは、スキーム１に示すように、適当に置換された芳香族チオ尿素をホルムアルデヒドおよびアミンと反応させること(マンニッヒ反応；ジェイ・マーシュ( J．Marsh)、アドバンスド・オーガニック・ケミストリー(Advanced Organic Che mistry),第３版，ワイリ-インターサイエンス(Wiley-Interscience),ニューヨーク,800頁を参照)により、優先的に製造される。スキーム１［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、R⁶およびＲ⁷は、式１に関する上記と同意義］適当に置換された芳香族チオ尿素の出発材料は、市販品を利用するか、当該分野で公知であるか、あるいは公知化合物に対する文献の方法(ジェイ・マーシュ( J．Marsh)、アドバンスド・オーガニック・ケミストリー(Advanced Organic Che mistry),第３版，ワイリ-インターサイエンス(Wiley-Interscience),ニューヨーク,1174頁を参照)に類似した方法により製造することができる。本発明の代表的な化合物は、ＨＤＬコレステロールレベルを上昇させる本発明の化合物の能力を測定するインビボでの標準的な薬理学的試験法で評価した。使用した方法および得られた結果を以下に簡単に説明する。雄スプレーグ-ドーリー(Sprague-Dawley)ラット(体重２００〜２２５ｇ)を１カゴ当たり２匹ずつ収容し、０.２５％コール酸および１.０％コレステロールを補足したプリナ・ロデント・チャウ・スペシャル・ミックス(Purina Rodent Chow Special Mix)５００１ -Ｓおよび水を８日間自由に与えた。各試験物質を、同じ餌を与えた６匹のラットからなる１群に投与した。なお、餌全体の０.００５％〜０.１％となるように、試験用の餌を混入した。餌の投与前および終了時に体重および餌の消費量を記録した。試験物質の典型的な投与量は、５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であった。終了時に、麻酔したラットから血液を採取し、遠心分離により、血清を分離した。シグマ・ダイアグノスティックス(Sigma Diagnostics)のコレステロール定量用酵素キット(方法No．３５２、９６ウェル・マイクロタイターブレートを用いるように変更)を用いて、全血清コレステロールをアッセイした。水で再構成した後、試薬は、ｐＨ６.５の緩衝液中に、３００Ｕ/Ｌのコレステロールオキシダーゼ、１００Ｕ/Ｌのコレステロールエステラーゼ、１０００Ｕ/Ｌの西洋ワサビペルオキシダーゼ、０.３ミリモル／Lの４-アミノアンチピリンおよび30．Ｏミリモル/Ｌのｐ-ヒドロキシベンゼンスルホナートを含有する。反応では、コレステロールを酸化して過酸化水素を生成し、これを用いてキノンイミン色素を形成した。形成した色素の濃度は、２５℃で３０分間インキュベートした後、分光光度法により、４９０ｎｍの吸光度で測定した。コレステロールの濃度は、各血清試料につき、シグマ(Sigma)から市販されている標準品に対して求めた。血清中のＨＤＬコレステロール濃度は、キーフト(Kieft)らの方法[ジャーナル・オブ・リピッド・リサーチ(J ．Lipid Res.),32(1991),859-866]の変法による高速タンパク液体クロマトグラフィー(ＦＰＬＣ)によるリポタンパククラスの分離により測定される。この方法を用いて、０.０５Ｍトリス(２-アミノ-２-ヒドロキシメチル-１,３-プロパンジオール)および０.１５Ｍ塩化ナトリウムのカラム緩衝液を流量０.５ｍＬ/分で流しながら、血清２５ｍＬをスーパロース(Super ose)１２およびスーパロース６(Pharmacia)上に連続的に注入した。溶出試料を、０.２ｍＬ/分でポンプ供給したベーリンガー-マンハイム(Boehringer-Mannhei m)のコレステロール試薬と、オンラインで混合した。合わせた溶出液を、温度４５℃に維持した編成コイル(アプライド・バイオサイエンシズ(Applied Bioscien ces))に通して、オンラインで混合し、インキュベートした。４９０ｎｍで吸光度を測定することにより、この溶出液をモニターし、コレステロール濃度に比例した連続的な吸光度シグナルを得た。各リポタンパククラスに対する相対的な濃度は、全吸光度の百分率として計算した。血清中におけるＨＤＬコレステロール濃度は、ＦＰＬＣで求めた全コレステロールの百分率に全血清コレステロール濃度を掛けた値として計算した。試験化合物は、投与量１００ｍｇ/ｋｇまたは括弧内(表Ｉ)に示すように、投与した。処理の期間は８日間であった。この標準的な薬学的試験法で得られた結果を下記表Ｉに示す。この標準的な薬理学的試験法で得られた結果は、本発明の化合物がＨＤＬコレステロールの濃度を上昇させ、それゆえ、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患またはリポタンパク異常を治療または阻害するのに、また、ＨＤＬ/ＬＤＬコレステロール比、ならびに、異常脂血症(dyslipidemia)の非存在下における低いＨＤＬコレステロールレベル、代謝性症候群、インスリン非依存糖尿病(ＮＩＤＭＭ)、家族性複合高脂血症、家族性高トリグリセリド血症、および末梢血管疾患( ＰＶＤ)における異常脂血症などの低濃度のＨＤＬに関連した幾つかの代謝性症状を改善するのに有用であることを示した。本発明の化合物は、そのままで、または従来の医薬用担体と組み合わせて、経口的または非経口的に投与すればよい。適用可能な固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質またはカプセル化材料を挙げることができる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕された有効成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。散剤および錠剤は、好ましくは、９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を製造するのに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶剤、両方の混合物または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁することができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物(例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液)を含有する)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば、グリコール)を含む)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に用いられる。無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与することもできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい。上記医薬組成物は、単位剤形(例えば、錠剤またはカプセル剤)であることが好ましい。かかる剤形では、上記組成物は、適当量の有効成分を含有する単位投与量に細分される。単位剤形は、包装された組成物(例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは液体含有薬袋)とすることができる。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることができるし、あるいは、かかる組成物を適当数の包装形態とすることもできる。これら単位剤形の組成物中に存在する活性化合物は、患者の特定の必要性に従って、一日または多数日の投与用として、約１ｇ〜約１５ｇまたはそれ以上の量で存在すればよい。活性化合物の一日量は、投与の経路、患者の体格、年齢および性別、疾患状態の重篤度、ならびに、血液分析により追跡する治療への応答、および患者の回復速度に依存して変化する。約１ｇの最小一日量から治療計画を開始することにより、ＨＤＬの血液レベルおよび患者の症候軽減分析を用いて、より多い投与量を必要とするかどうかを決定すればよい。上記データに基いて、ヒトおよび獣医学用の計画的な一日量は、約１０〜約２００ｍｇ/ｋｇ/日である。しかし、一般に、４００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内の一日量(一日に２回〜４回の分割量で投与するのが都合よい)で満足な結果が得られることが示される。下記実施例は、本発明の代表的な化合物の製造を例示するものである。実施例１〜２６の一般的な製造方法方法Ａ．ＥｔＯＨ(２０ｍＬ)中における適当に置換されたチオ尿素(２９.４ミリモル)の混合物に、４０％メチルアミン水溶液(３２.３ミリモル、１.１モル当量)および３７％ホルムアルデヒド水溶液(６４.７ミリモル、２.２モル当量)を加える。この溶液を、ＴＬＣ(１０％ＭｅＯＨ/ＣＨ₂Ｃｌ₂または２：１のヘキサン/ＥｔＯＡｃ)で完結するまで、窒素下で還流する。この反応混合物を室温に冷却し、沈殿した生成物を濾過し、５０％エタノール水溶液で洗浄し、必要なら、再結晶する(再結晶溶媒を括弧内に示す)。方法Ｂ．溶媒を真空下で除去し、残渣を再結晶すること(再結晶溶媒は括弧内に示す)以外は、方法Ａと同様。方法Ｃ．反応を水中で実施すること以外は、方法Ａと同様。方法Ｄ．溶媒を真空下で除去し、残渣を、ヘキサン中における２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付すこと以外は、方法Ａと同様。方法Ｅ．反応をジオキサン中で実施すること以外は、方法Ａと同様。溶媒は真空中で除去し、残渣を水で洗浄し、再結晶する。方法Ｆ．反応をジオキサン中で実施すること以外は、方法Ａと同様。溶媒を真空下で除去し、残渣を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付す。方法Ｇ．反応をジオキサン中で実施すること以外は、方法Ａと同様。反応混合物を水中に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を真空中でエバポレートし、残渣を、ヘキサン中における３０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上におけるクロマトグラフィーに付す。方法Ｈ．所望の生成物を、ジクロロメタン抽出物の濃縮により、直接結晶化させること以外は、方法Ｇと同様。実施例１１-(４-フルオロ-フェニル)-５-メチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ａに従い、収率７４％で製造した。白色の固形物。融点１７３〜１７５℃(ＥｔＯＨ)。元素分析の結果(Ｃ₁₀Ｈ₁₂ＦＮ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，５３.３１；Ｈ，５.３７；Ｎ，１８.６５。実測値：Ｃ，５３.３０；Ｈ，５.３６；Ｎ，１８.８０。実施例２５-メチル-１-フェニル-テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ａに従い、収率６５％で製造した。白色の固形物。融点１７５〜１７６℃(ＥｔＯＨ)。元素分析の結果(Ｃ₁₀Ｈ₁₃Ｎ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，５７.９４；Ｈ，６.３２；Ｎ，２０.２７。実測値：Ｃ，５７.７２；Ｈ，６.２７；Ｎ，２０.３０。実施例３１-(２,６-ジクロロ-フェニル)-３-イソブチル-５-メチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ｂに従い、収率７３％で製造した。白色の固形物。融点１３３〜１３５℃(ヘプタン)。元素分析の結果(Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｃｌ₂Ｎ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，５０.６０；Ｈ，５.７６；Ｎ，１２.６４。実測値：Ｃ，５０.４３；Ｈ，５.６８；Ｎ，１２.８０。実施例４１-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-５-メチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ａに従い、収率７６％で製造した。白色の固形物。融点１７１〜１７３℃(ＥｔＯＨ)。元素分析の結果（Ｃ₁₁Ｈ₁₄ＣｌＮ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，５１.６６；Ｈ，５.５２；Ｎ，１６.４３。実測値：Ｃ，５１.４７；Ｈ，５.５１；Ｎ，１６.２４。実施例５１-(２,４-ジクロロ-フェニル)-５-メチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ａに従い、収率６６％で製造した。白色の固形物。融点１７１〜１７３℃(ＥｔＯＨ)。元素分析の結果(Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＣｌＮ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，４３.４９；Ｈ，４.０１；Ｎ，１５.２１。実測値：Ｃ，４３.２７；Ｈ，３.８７；Ｎ，１５.１０。実施例６１-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-３-イソブチル-５-メチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ｂに従い、収率５７％で製造した。白色の固形物。融点１１０〜１１２℃(イソプロピルエーテル)。元素分析の結果(Ｃ₁₅Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，５７.７７；Ｈ，７.１１；Ｎ，１３.４７。実測値：Ｃ，５７.５５；Ｈ，７.１３；Ｎ，１３.３７。実施例７１-(４-メトキシ-フェニル)-５-メチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ａに従い、収率６５％で製造した。白色の固形物。融点１９４℃(ＭｅＯＨ)。元素分析の結果(Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｎ₃ＯＳとして)：計算値：Ｃ，５５.６７；Ｈ，６.３７；Ｎ，１７.７１。実測値：Ｃ，５６.０４；Ｈ，６.３５；Ｎ，１７.８４。質量スペクトル(ＰＢＥＩ，ｍ/ｚ)：２３７[Ｍ]⁺ 実施例８１-(４-クロロ-フェニル)-５-メチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ａに従い、収率８３％で製造した。白色の固形物。融点１７８〜１７９℃(ＥｔＯＨ)。元素分析の結果(Ｃ₁₀Ｈ₁₂ＣｌＮ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，４９.６８；Ｈ，５.００；Ｎ，１７.３８。実測値：Ｃ，４９．７５；Ｈ，５.２３；Ｎ，１７.２０。質量スペクトル(ＰＢＥＩ，ｍ/ｚ)：２４１[Ｍ]⁺ 実施例９１-(４-ニトロ-フェニル)-５-メチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ａに従い、収率９４％で製造した。黄色の粉末。融点１７０〜１７２ ℃(ＥｔＯＨ)。元素分析の結果(Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₂Ｓとして)：計算値：Ｃ，４７.６１；Ｈ，４.７９；Ｎ，２２.２１。実測値：Ｃ，４７.４３；Ｈ，４.７５；Ｎ，２２.２５。質量スペクトル(ＥＩ，ｍ/ｚ)：２５２[Ｍ]⁺ 実施例１０１-(４-ジメチルアミノ-フェニル)-５-メチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ｃに従い、収率５２％で製造した。暗緑色の固形物。融点１７３〜１７５℃(ＥｔＯＨ-Ｈ₂Ｏ)。元素分析の結果(Ｃ₁₂Ｈ₁₈Ｎ₄Ｓとして)：計算値：Ｃ，５７.５７；Ｈ，７.２５；Ｎ，２２.３８。実測値：Ｃ，５７.３０；Ｈ，７.１５；Ｎ，２２.０６。質量スペクトル(ＥＩ，ｍ/ｚ)：２５０[Ｍ]⁺ 実施例１１５-メチル-１-(４-トリフルオロメチル-フェニル)- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ａに従い、収率６４％で製造した。白色の固形物。融点１６３〜１６５℃(ＥｔＯＨ)。元素分析の結果（Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｆ₃Ｎ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，４８．０３；Ｈ，４.３９；Ｎ，１５.２６。実測値：Ｃ，４８．０３；Ｈ，４.１７；Ｎ，１５.４７。質量スペクトル(ＥＩ，ｍ/ｚ)：２７５[Ｍ]⁺ 実施例１２５-メチル-１-(４-メチル-フェニル)- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ａに従い、収率８６％で製造した。白色の固形物。融点１７６〜１７８℃(ＥｔＯＨ)。元素分析の結果(Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｎ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，５９.７０；Ｈ，６.８３；Ｎ，１８.９９。実測値：Ｃ，５９.８６；Ｈ，６.９２；Ｎ，１９.３８。質量スペクトル(ＥＩ，ｍ/ｚ)：２２１[Ｍ]⁺ 実施例１３１,５-ジメチル-３-フェニル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ｂに従い、収率１４％で製造した。白色の固形物。融点８５〜８７℃ (イソプロピルエーテル)。元素分析の結果(Ｃ₁₁Ｈ₁₅Ｎ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，５９.７０；Ｈ，６.８３；Ｎ，１８.８９。実測値：Ｃ，５９.９２：Ｈ，６.９３；Ｎ，１８.７５。質量スペクトル(ＰＢＥＩ，ｍ/ｚ)：２２１[Ｍ]⁺ 実施例１４１-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-３-エチル-５-メチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ａに従い、収率７２％で製造した。白色の固形物。融点１２９〜１３１℃(ＥｔＯＨ)。元素分析の結果(Ｃ₁₃Ｈ₁₈ＣｌＮ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，５５.０１；Ｈ，６.３９；Ｎ，１４.８０。実測値：Ｃ，５５.１２；Ｈ，６.４０；Ｎ，１４.８９。質量スペクトル(ＰＢＥＩ，ｍ/ｚ)：２８３/２８５[Ｍ]⁺ 実施例１５１-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-３,５-ジメチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ａに従い、収率８５％で製造した。白色の固形物。融点１５７〜１５９℃(ＥｔＯＨ)。元素分析の結果(Ｃ₁₂Ｈ₁₆ＣｌＮ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，５３.４２；Ｈ，５.９８；Ｎ，１５.５８。実測値：Ｃ，５３.４１：Ｈ，５.８９；Ｎ，１５.５０。質量スペクトル(ＰＢＥＩ，ｍ/ｚ)：２６９/２７１[Ｍ]⁺ 実施例１６１-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-３-イソプロピル-５-メチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ｄに従い、収率４２％で製造した。白色の固形物。融点１１３〜１１５℃(石油エーテル-ＥｔＯＡｃ)。元素分析の結果(Ｃ₁₄Ｈ₂₀ＣｌＮ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，５６.４６；Ｈ，６.７７；Ｎ，１４.１１。実測値：Ｃ，５６.６２；Ｈ，６.７６；Ｎ，１４.０４。質量スペクトル(ＥＩ，ｍ/ｚ)：２９７/２９９[Ｍ]⁺ 実施例１７１-(４-クロロ-２-メチル-フェニル)-３,５-ジメチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ｅに従い、収率７７％で製造した。白色の固形物。融点１０３〜１０５℃(イソプロピルエーテル-ＥｔＯＡｃ)。元素分析の結果(Ｃ₁₂Ｈ₁₆ＣＩＮ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，５３.４２；Ｈ，５.９８；Ｎ，１５.５８。実測値：Ｃ，５３.４１；Ｈ，５.８７；Ｎ，１５.４８。質量スペクトル(ＥＩ，ｍ/ｚ)：２６９/２７１[Ｍ]⁺ 実施例１８１-(４-クロロ-２-メチル-フェニル)-３-イソプロピル-５-メチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ｄに従い、収率２６％で製造した。白色の固形物。融点１０５〜１０７℃(石油エーテル-ＥｔＯＡｃ)。元素分析の結果(Ｃ₁₄Ｈ₂₀ＣｌＮ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，５６.４６；Ｈ，６.７７；Ｎ，１４.１１。実測値：Ｃ，５６.５０；Ｈ，６.８４；Ｎ，１４.１５。質量スペクトル(ＥＩ，ｍ/ｚ）：２９７/２９９[Ｍ]⁺ 実施例１９１-(４-クロロ-２-メチル-フェニル)-３-エチル-５-メチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ）−チオン上記方法Ｄに従い、収率３１％で製造した。白色の固形物。融点９０〜９２℃ (石油エーテル-ＥｔＯＡｃ)。元素分析の結果(Ｃ₁₃Ｈ₁₈ＣｌＮ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，５５.０１；Ｈ，６.３９；Ｎ，１４.８１。実測値：Ｃ，５５.１６；Ｈ，６.３５；Ｎ，１４.９４。質量スペクトル(ＥＩ，ｍ/ｚ)：２８３/２８５[Ｍ]⁺ 実施例２０１-(４-クロロ-２-メチル-フェニル)-３-イソブチル-５-メチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ｄに従い、収率４６％で製造した。白色の固形物。融点８２〜８４℃ (石油エーテル-ＥｔＯＡｃ)。元素分析の結果(Ｃ₁₅Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，５７.７７；Ｈ，７.１１；Ｎ，１３.４７。実測値：Ｃ，５７.９２；Ｈ，７.１５；Ｎ，１３.４８。質量スペクトル(ＥＩ，ｍ/ｚ)：３１１/３１３[Ｍ]⁺ 実施例２１１-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-５-エチル-３-メチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ｂに従い、収率６４％で製造した。白色の固形物。融点９３〜９５℃ (イソプロピルエーテル-ＥｔＯＡｃ)。元素分析の結果(Ｃ₁₃Ｈ₁₈ＣｌＮ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，５５.０１；Ｈ，６.３９；Ｎ，１４.８１。実測値：Ｃ，５４.７２；Ｈ，６.３３；Ｎ，１４.６９。質量スペクトル(ＥＩ，ｍ/ｚ)：２８３/２８５[Ｍ]⁺ 実施例２２１-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-５-イソプロピル-３-メチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ｂに従い、収率５９％で製造した。白色の固形物。融点８３〜８５℃ (イソプロピルエーテル)。元素分析の結果(Ｃ₁₄Ｈ₂₀ＣｌＮ₃Ｓとして)：訃算値：Ｃ，５６.４６；Ｈ，６.７７；Ｎ，１４.１１。実測値：Ｃ，５６.２７；Ｈ，６.６９；Ｎ，１４.０７。質量スペクトル(ＰＢＥＩ，ｍ/ｚ)：２９７/２９９[Ｍ]⁺ 実施例２３１-(２,６-ジメチル-フェニル)-３,５-ジメチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ｂに従い、収率６４％で製造した。白色の固形物。融点１２１〜１２３℃(イソプロピルエーテル)。元素分析の結果(Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｎ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，６２.６１；Ｈ，７.６８；Ｎ，１６.８５。実測値：Ｃ，６２.３０；Ｈ，７.７６；Ｎ，１６.９０。実施例２４５-tert-ブチル-１-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-３-メチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ｆに従い、収率５３％で製造した。白色の固形物。融点１３０〜１３２℃(ジクロロメタン)。元素分析の結果(Ｃ₁₅Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，５７.７７；Ｈ，７.１１；Ｎ，１３.４７。実測値：Ｃ，５７.８４；Ｈ，７.２３；Ｎ，１３.５４。質量スペクトル(ＥＩ，ｍ/ｚ)：３１１/３１３[Ｍ]⁺ 実施例２５５-ベンジル-１-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-３-メチル- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-2(１Ｈ)-チオン上記方法Ｇに従い、収率５２％で製造した。白色の固形物。融点１４８〜１４９℃(ヘキサン-ＥｔＯＡｃ)。元素分析の結果（Ｃ₉Ｈ₁₁ＣｌＮ₂Ｓとして)：計算値：Ｃ，６２.５０；Ｈ，５.８３；Ｎ，１２.１５。実測値：Ｃ，６２.２７；Ｈ，５.８０；Ｎ，１１.９８。質量スペクトル(ＥＩ，ｍ/ｚ）：３４５[Ｍ]⁺ 実施例２６１,５-ジベンジル-３-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)- テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン上記方法Ｈに従って製造した。白色の固形物。融点２０２〜２０３℃(ジクロロメタン)。元素分析の結果(Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＣｌＮ₃Ｓとして)：計算値：Ｃ，６８.３１；Ｈ，５.７３；Ｎ，９.９６。実測値：Ｃ，６８.１０；Ｈ，５.６０；Ｎ，９.６８。質量スペクトル(ＥＩ，ｍ/ｚ)：４２１[Ｍ]⁺

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ストライク，ドナルド・ピーターアメリカ合衆国19087ペンシルベニア州セント・デイビッズ、アイベン・アベニュー 445番 (72)発明者ファイリ，アメデオ・アートゥロアメリカ合衆国08550ニュージャージー州プリンストン・ジャンクション、ランディング・レイン14番 (72)発明者ステファン，ロバート・ジョンアメリカ合衆国19047ペンシルベニア州ラングホーン、ウィートシーフ・レイン263 番

Claims

【特許請求の範囲】１．下記構造を有する式１：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数７〜１０のフェニルアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜１２のアリールオキシ、炭素数１〜６のフルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキルチオ、炭素数１〜３のアルキルスルホニル、-ＳＣＨ₃、ニトロ、アルキルアミノ(ここで、アルキルアミノ部分は炭素数１〜６)またはジアルキルアミノ(ここで、各アルキル基は炭素数１〜６)；Ｒ⁶は、水素；Ｒ⁷は、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキルまたは炭素数７〜１２のアリールアルキル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が、各々独立して、水素、ハロゲンまたは炭素数１〜６のアルキルである請求項１記載の化合物。３．１-(４-フルオロ-フェニル)-５-メチル-テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン、５-メチル-１-フェニル-テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン、１-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-５-メチルーテトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン、１-(２,４-ジクロロ-フェニル)-５-メチル-テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン、１-(４-メトキシ-フェニル)-５-メチル-テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン- ２(１Ｈ)-チオン、１-(4-クロロ-フェニル)-５-メチル-テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２( １Ｈ)-チオン、１-(４-ニトロ-フェニル)-５-メチル-テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２( １Ｈ)-チオン、１-(４-ジメチルアミノ-フェニル)-５-メチル-テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン、５-メチル-１-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン、５-メチル-１-(４-メチル-フェニル)-テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２( １Ｈ)-チオン、および、その医薬上許容される塩、から選択される請求項１記載の化合物。４．それを必要とする哺乳動物のアテローム性動脈硬化症、心血管疾患またはリポタンパク異常を治療または阻害する方法であって、該哺乳動物に、下記構造を有する式１：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々独立して、請求項１と同意義；Ｒ⁶は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキルまたは炭素数７〜１２のアリールアルキル；Ｒ⁷は、請求項１と同意義］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。５．それを必要とする哺乳動物のＨＤＬコレステロールレベルを上昇させる方法であって、該哺乳動物に、下記構造を有する式１：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、請求項４と同意義］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。６．それを必要とする哺乳動物における低レベルのＨＤＬコレステロールに関連した症状を治療する方法であって、該哺乳動物に、下記構造を有する式１：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、請求項４と同意義］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。７．症状が代謝性症候群、インスリン非依存糖尿病、家族性複合高脂血症または家族性高トリグリセリド血症である請求項６記載の方法。８．Ｒ⁶が炭素数１〜６のアルキルである請求項４〜７のいずれか１項記載の方法。９．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびR5が、各々独立して、水素、ハロゲンまたは炭素数１〜６のアルキルである請求項４〜７のいずれか１項記載の方法。１０．Ｒ⁶がメチルである請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法。１１．投与される化合物が、１-(４-クロロ-２-メチル-フェニル)-３-イソプロピル-５−メチル-テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン、１-( ４-クロロ-２-メチル-フェニル)-３-エチル-５-メチル-テトラヒドロ-１,３,５- トリアジン-２(１Ｈ)-チオン、１-(４-クロロ-２-メチル-フェニル)-３-イソブチル-５-メチル-テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン、１-(５- クロロ-２-メチル-フェニル)-５-エチル-３-メチル-テトラヒドロ-１，３，５- トリアジン-２(１Ｈ)-チオン、１-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-５-イソプロピル-３-メチル-テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン、１-( ２,６-ジメチル-フェニル)-３,５-ジメチル-テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン -２(１Ｈ)-チオン、5-tert-ブチル-１-(５-クロロ-２-メチル-フェニル)-３-メチル-テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオン、５-ベンジル-１-( ５-クロロ-２-メチル-フェニル)-３-メチル-テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン -２(１Ｈ)-チオンおよび１,５-ジベンジル-３-(５-クロロ-２-メチルーフェニル )-テトラヒドロ-１,３,５-トリアジン-２(１Ｈ)-チオンからなる群から選択されるか、またはその医薬上許容される塩である請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法。１２．下記構造を有する式１：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、請求項４と同意義］で示される化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬用組成物。１３．医薬品としての使用するための、下記構造を有する式１：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、請求項１と同意義］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。１４．アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、リボタンパク異常、低いＨＤＬコレステロールレベル、または低レベルのＨＤＬコレステロールに関連した症状を治療するための医薬品の製造における、下記構造を有する式１：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、請求項４と同意義］で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。１５．下記構造を有する式１：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、請求項４と同意義］で示される化合物を製造する方法であって、式II：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、請求項４と同意義］で示される芳香族チオ尿素を、ホルムアルデヒドおよび式III：Ｒ⁷ＮＨ₂ III ［式中、Ｒ⁷は、請求項４と同意義］で示されるアミンと反応させることからなる方法。