JP2001502188A - 組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 実質的に、エラストマーベース材料１００ｐｈｒ、充填材０〜１１０ｐｈｒ、及び無機乾燥剤２０〜１００ｐｈｒを含むことを特徴とする、その周囲に対する乾燥効果を有するエラストマー材料。このエラストマー材料は、湿分感受性薬学材料の容器のための薬学ビン用のストッパーを製造するのに好適である。

Description

【発明の詳細な説明】 組成物 本発明は、容器、特に、感湿性材料用、特に製剤物質用の容器の内部を乾燥す るのに適した乾燥剤を含む高分子エラストマー材料の使用に関する。特に、本発 明は、注射可能な製剤物質のバイアルのための栓のような弾性クロージャーとし ての上記材料の使用に関する。 感湿性の製剤物質の１例はクラブラン酸カリウムで、これは吸湿性であり、そ して同時に水で容易に加水分解される。クラブラン酸カリウムの取り扱いと長期 貯蔵には、その隣接環境を極端に乾燥された状態、例えば３０％以下の相対湿度 （“ＲＨ”）にして置くことが必要である。 クラブラン酸カリウムはアモキシリンと組み合わされている配合物の形で提供 されることが多い。注射可能な配合物では、アモキシリンはナトリウムアモキシ リンの形で使用されるが、これはある種の形態では強力な乾燥剤となり、密閉バ イアル中に粉末状のクラブラン酸カリウムと一緒に入れられると、そのクラブラ ン酸カリウムの保存を助ける脱水効果を発揮する。欧州特許第０１３１１４７Ａ 号明細書に開示される無水の結晶形のような他の形態のナトリウムアモキシリン は乾燥性が小さく、従ってこれらの形態では、クラブラン酸カリウムをバイアル 中の痕跡量の水分に由来する加水分解から保護するに足るほど十分には乾燥する ことができないと言う問題が出てくる。 そのようなバイアルは、普通、皮下注射針を挿通することができる穿孔可能な 領域を有するエラストマー性のクロージャーで密栓され、そしてこのクロージャ ーにより、水又は他の適当な水系媒体をバイアルに注入し、目的物質をその場で 溶かし、次いで、感湿性材料に有意の加水分解が起こる前に短い期間内に使用す るために、その溶液をその皮下注射針経由で抜き取ることができる。貯蔵中は、 容器内に大気水分が存在したり、或いは大気水分が入ると、それが原因となって そのような材料を分解させる可能性がある。容器内の内部乾燥剤は、そのような 物質を上記のように容器内でその場で調合しなければならないときは、その物質 が溶解すると乾燥剤により汚染される可能性があるので、実際的ではない。 感湿性製品の他の例に凍結乾燥された物質、例えば再構成（reconstitution） 及び注入（infusion）用の薬剤、及び診断・検定用キットで使用するための試薬 がある。 色々な目的から乾燥剤を含む高分子材料を配合することは知られている。例え ば、米国特許第４，４８５，２０４号及び同第４，５４７，５３６号明細書には 、マルチグレージングパネル（multiple glazing panel）の吸湿用スペーサーと して使用するための、ポリエステル又はポリエステル／ブタジエン重合体と酸化 カルシウムのような乾燥剤とのブレンドが開示される。欧州特許第０５９９６９ ０号明細書は分子篩を含むスチレン・ブタジエンゴムのような重合体と、さらに また繊維材料とのブレンドを開示し、そして８０％ＲＨでの吸湿性の結果を示し て、感湿性製剤の乾燥に対するそのような重合体の一般的な使用可能性を示唆し ている。米国特許第５，２４４，７０７号明細書には、ポリスルホンゴムとアル ミノシリケート乾燥剤とのブレンドが開示される。米国特許第３，５０８，５８ ７号明細書には、酸化カルシウムとブレンドされたスチレン−ブタジエンゴムが 開示され、ここで酸化カルシウムはそのゴムブレンド内の水分により引き起こさ れる分解を低下させる内部乾燥剤として機能する。米国特許第３，７５８，９９ ６号明細書には、二重グレージングシール（double glazing seal）として使用 するための、スチレン−ブタジエンゴムとゼオライトとのブレンドが開示される 。米国特許第４，０８１，３９７号明細書には、電気絶縁体として使用するため の、アルカリ土類金属酸化物とブレンドされたシリコーン、ビニル樹脂及びポリ ウレタンゴムが開示される。米国特許第４，８８６，２４０号明細書には、ジュ ワー壜用の乾燥剤シールとしての、シリコーンゴムと酸化バリウムとのブレンド が開示される。米国特許第５，１２０，５８４号明細書には、二重グレージング スペース材料（double glazing spacing）として使用するための、ブチルゴムと １０〜３０％の分子篩とのブレンドが開示される。国際特許公開第９４／１７２ ６０号公報には、窓用スペーサーとしての、ゼオライトを含むエラストマー性ウ レタン 又はエチレン・酢酸ビニル共重合体が開示される。欧州特許第０５７７２７６号 明細書には、二重グレージングスペース材料として使用するのに適した、分子篩 とブレンドされたシリコーンが開示される。一般的な性質についての他の文献も 知られている。 本発明の１つの目的は、高分子エラストマー材料が曝露される容器の内部のよ うな環境を乾燥する能力を持つ新規な高分子エラストマー材料を提供することで ある。本発明のもう１つの目的は、前記の一般的なタイプのクロージャー又は栓 に成形するのを可能にする性質を有する上記のような材料を提供することである 。本発明の他の目的及び利点は次の説明から明らかになるであろう。 この説明において、“ｐｈｒ”なる術語は高分子エラストマー材料中の成分の 割合を定量的に定義するために使用されるもので、それは“ゴム１００部当たり ”として与えられるそれら成分それぞれの量を意味し、ここでこの術語の中の“ ゴム”なる用語は個別的に、また集合的にベース材料をなす高分子エラストマー 材料を意味する。この術語はエラストマー及びゴム工業で一般的なものである。 本発明は、皮下注射針を挿通することができる穿孔可能な領域を有するエラス トマー性クロージャーとしてのエラストマー材料の使用に備えるもので、その材 料は、本質的に、 エラストマー性のベース材料１００ｐｈｒ、 充填材０〜１１０ｐｈｒ、及び 無機乾燥剤２０〜１００ｐｈｒ を含んで成る。 このエラストマー材料は、場合によって加えられる好ましい追加成分として、 酸アクセプタ(１種又は複数種)、硬化剤（１種又は複数種）及び加工助剤（１種 又は複数種）も含んでいることができる。 本発明のエラストマー材料は、本質的成分だけでなく、その材料の剛さ、化学 的抵抗性、その他の性質を改変するために、追加の強化用充填材、防腐剤、酸化 防止剤、添加剤、薬剤等々と配合することができる。本発明のエラストマー材料 は繊維材料を実質的に含んでいなくてもよい。 エラストマー性のベース材料はハロゲン化されたブチルゴムであるのが好まし い。このハロゲン化ブチルゴムは塩素化又は臭素化ブチルゴムであるのが好まし く、そしてそれら塩素化又は臭素化ブチルゴムは共重合体及び／又は他の適当な 共重合体、特に他のエラストマー及びゴムとのブレンドであってもよい。特定の 用途に、例えば前記の製剤用バイアルのための栓を製造するのに適した共重合体 ／ブレンド等々は市場で公知である。 成分、例えば充填材、乾燥剤等々、及び以下において明らかにされる他の成分 は通常粉末として使用され、その粒径は２０ミクロン未満が好ましく、１０ミク ロン以下、例えば１〜１０ミクロンが適当である。 充填材は０〜５０ｐｈｒで使用するのが適当であり、２０〜５０ｐｈｒで使用 するのが一般的であり、３５〜４５ｐｈｒ、特に大体４０＋２ｐｈｒの量で使用 するのが好ましい。適した充填材はタルク若しくはクレー、例えば焼成クレー、 又はそのような充填材材料の混合物、例えばタルクとクレーとの混合物である。 この充填材はエラストマー材料に対して不活性であるべきであり、またエラスト マー材料も充填材に対して不活性であるべきである。特定の用途に適したタルク 及び／又はクレー系充填材は市場で、例えば前記タイプの製剤用バイアルの栓で の使用について公知である。適したタイプの１例はルゼナック・ミストロボンド （Luzenac Mistrobond^TM）である。微粉状アルミノシリケート及び他の金属シリ ケートのような他のタルク様材料も使用することができる。常用の強化用充填材 に、酸化亜鉛及びシリカ、例えばチャイナクレー、その他のクレーのような無機 強化用充填材がある。 無機乾燥剤は２０〜１００ｐｈｒで使用するのが適当であり、３０〜８０ｐｈ ｒ、特に３０〜５０ｐｈｒで使用するのが好ましい。特定の用途に対する使用量 は実験的に決めることができる。無機乾燥剤材料はエラストマー材料に対して不 活性であるべきであり、またエラストマー材料も無機乾燥剤材料に対して不活性 であるべきである。無機乾燥剤材料若しくはその水和生成物又は望ましくないイ オンが、乾燥用重合体が水又は水系媒体と接触している期間中に溶液に入り込む 可能性が全くないか、又はその乾燥剤材料が製剤上意味のない量でしかその溶液 に入り込む可能性がないように、水に完全に又は実質的に不溶性である無機乾燥 剤材料が好ましい。好ましい乾燥剤は、例えば、もし重合体の温度がより低い温 度での早期の乾燥後に引き続いて上昇するようなことがあれば起こるかもしれな い、吸着水の後段での可逆的放出の可能性が低くなるように、例えば水和生成物 を形成することによって吸着水を化学的に又は物理化学的に吸着するか、又は定 着させることができるものである。 適した無機乾燥剤は分子篩、特にゼオライトタイプの分子篩、例えばアルミノ シリケート系ゼオライトである。微粉状酸化カルシウム又は乾燥用酸化マグネシ ウムのような他の無機乾燥剤も使用することができる。他の適した無機乾燥剤は 英国においてモレキュラーシーブ４Ａ(Molecular Sieve 4A^TM)、グレースＡ３(G race 3A^TM)、シリポライト（Siliporite^TM）及びファーベン２００（Ferben 200^TM ）なる名称で市販される公知の材料である。分子篩は、加熱により再生させる ことができ、かつ、本発明のエラストマー材料中で使用されるとき、それらの容 量が低くなる可能性はあるが、速やかに乾燥作用を奏すると言う利点を有する。 酸化カルシウムは、吸着水を化学反応で強固にかつ不可逆的に定着させることが でき、かつ、分子篩より作用が遅いけれども、分子篩より大きな容量を持つと言 う利点を有する。乾燥剤のゴム中での性質と割合は、前記で定義したとおり、望 ましい乾燥特性を達成する際の鍵となる特徴であると考えられ、そしてそれらは ある範囲のゴムのタイプに適用可能である。 酸受容体は、ゴムから遊離し得る臭素のようなハロゲンを結合し、そして適切 な酸受容体はマグネシウム及び酸化亜鉛である。適切には約０．５〜１０ｐｈｒ 、例えば３〜７ｐｈｒの酸受容体が使用し得る。適切には、約５〜７ｐｈｒ、特 に約６＋０．５ｐｈｒの酸化マグネシウムが使用し得る。代わりに、適切には約 ３〜６ｐｈｒ、特に約４＋０．５ｐｈｒの酸化亜鉛が使用し得る。適切なタイプ の酸化マグネシウム及び酸化亜鉛は当業者に周知である。 ゴム内に架橋を形成するために硬化剤が存在する。元素硫黄粉末が硬化剤とし て適切であり、そして硬化剤の適切な比率は当業者に明らかである。ハロゲン化 フェノール樹脂、またはペルオキシド及びアルキル化樹脂のような当業界におい て既知の他の硬化剤も使用できる。医薬用バイアル用のストッパーにおける用途 のためには、硬化剤は医薬用途に適合性であるものが選択されるべきである。 適切な顔料は二酸化チタン（白色）及びカーボンブラック（黒）である。典型 的には、二酸化チタンとカーボンブラックの組合せが、暗灰色のエラストマーを 製造するために使用できる。二酸化チタンの適切な等級及び比率は当業界におい て既知である。カーボンブラックの適切な等級及び比率も当業界において既知で ある。 加工助剤は、ブレンディング工程においてエラストマー材料の、金型等へのス ティッキングを防止する。特別の用途、例えば医薬用バイアルのためのストッパ ーにおける用途及び、特別な配合及び成形工程における使用のための、適切な加 工助剤及びそれらが使用できる比率は当業者に既知である。加工助剤として使用 できる一般的なタイプの物質は、ステアリン酸及び／または他の脂肪酸、例えば 脂肪酸のブレンド、ポリエチレン、シリコーンのようなワックスを含む。 適切には、本発明のエラストマー物質は、その不可欠の材料の組成物を次の± １０％内で含む。 ハロゲン化ブチルゴム １００ｐｈｒ タルク、クレーまたはタルク／クレー混合物（充填剤） ４０ｐｈｒ 分子篩乾燥剤 ４０ｐｈｒ 直前の該組成物中で、硬化剤、酸受容体、加工助剤及び顔料は全量で０．５〜 １５ｐｈｒであり得る。 本発明のエラストマー物質は、良好な気密圧縮シールが形成できるような弾性 を有する上述のバイアルのストッパーのような弾性の固体製品へ成形するために 十分に強靱で、弾性及び不透性であり、そしてそのようなストッパーの薄くされ た部分を通して皮下注射針が挿入されそして除かれたときにその孔の回りを再密 閉するのに十分に弾性である。さらに、本発明のエラストマー物質は注入成形ま たは圧縮成形によってストッパーのような固体製品へと成形でき、これは大気及 び他の環境水分へ暴露される見込みを最小化する。本発明のエラストマー物質は また、放射によって滅菌されてそれによって通常使用されるオートクレーブ滅菌 を避けるという利点を有するが、該物質は乾燥能力へ悪影響することなく洗われ ることができる。 本発明のエラストマー物質の主たる特徴は、５０％ＲＨ未満、３０％ＲＨ未満 でも、または１０％ＲＨ未満のような低い環境ＲＨでさえも、その環境に対する 乾燥効果である。この利点は、それを上に議論したようなカリウムクラブラネー ト及び凍結乾燥物質のような水分に感受性の医薬製品の環境を乾燥する際に使用 するために特に有用にする。 従って、本発明はさらに、暴露される環境を乾燥することにおける、上述のよ うなエラストマー物質の使用を提供する。そのような環境は容器の内面、例えば 水分感受性の医薬製品のための容器であり得る。 従って、本発明は、そのような容器のためのクロージャーであって、該容器の 内部に暴露される該クロージャーの少なくとも一部が上述のエラストマー物質か らつくられている前記のクロージャーを提供する。適切には、クロージャーの全 てが前記エラストマー物質からつくられており、そして該クロージャーはバイア ルのための上述のタイプのもの、皮下注射針が挿入し得る穴あけ可能な領域を有 するエラストマー性のクロージャーであることができる。 この方法で使用される本発明のエラストマー物質の性質及び品質は該水分感受 性物質の性質によって変化し、そして、例えば容器の内容物の水分含量から直接 の試験又は計算によって容易に計算できる。適切には、典型的には１０〜２０ｍ ｌの容量のバイアル中に、注射できる配合物を再構成するために、アモキシシリ ンと混合されて供給される通常の量の水分感受性の物質カリウムクラブラネート の場合（例えばそれぞれ５００〜１０００ｍｇのナトリウムアモキシシリンと混 合された１００〜２００ｍｇのカリウムクラブラネート：親の遊離酸当量として 示す）には、エラストマー物質は２年間の貯蔵期間を通して１０％未満の残存Ｒ Ｈで５〜８ミリグラムの水を掃去すべきである。 本発明はまた、上述のエラストマ一物質を配合するための方法を提供する。 本発明のエラストマー物質は、それらが慣用的に配合される方法で配合され得 、それはエラストマー物質の配合技術における熟達者に明白である。 この配合方法は典型的には以下の工程を含む。 （１）３５０°１６時間オーブン内での乾燥剤（典型的には分子篩のため）の活 性化。これは、必要であればその後乾燥条件で広げて貯蔵することができる。ほ とんどの分子篩について、適切な活性化及びそれに続く貯蔵条件は供給者によっ て決定される。いくつかの乾燥剤はそれらの供給者からすでに活性化されて入手 でき、あるいは活性化の必要がないかもしれず、従って活性化は所望の工程であ る。 （２）成分の秤量。 （３）適切なミキサー内での成分の混合。この混合工程は一般に成分の粗均質化 混合物をつくる。 （４）素材のブレンド。例えばミリング及び配合。この工程は成分をさらに完全 に混合し、そして熱及び圧力を生み出す。 （５）カレンダリング、すなわち押出及び付形。付形されたゴムはもし必要であ れば、それに続く成形のために適切な乾燥条件下に貯蔵され得る。 （６）成形、例えば上述のストッパーのような付形最終製品を形成するための注 入成形または圧縮成形。 （７）付形エラストマーのトリミング及びトリム溶液内での浸漬。 （８）最終製品の洗浄及び乾燥。 これらの加工工程はゴムのようなエラストマー製品製造の技術において一般に 慣用されている。製造後、本発明のエラストマー物質からつくられたストッパー のような固体製品は好ましくは環境水分の侵入に対して密閉された容器内に貯蔵 される。 本発明は非限定に過ぎない実施例によって記述される。 実施例１ 次の組成を有する本発明のエラストマー物質をつくった。 化学名 機能 ｐｈｒ 塩素化ブチルゴム ゴムベース １００ タルク 充填剤 ２０ か焼クレー 充填剤 ２０ 分子篩４Ａ 乾燥剤 ４０ 酸化亜鉛 酸受容体 ４ 臭素化フェノール樹脂 硬化剤 ５ ステアリン酸 ２ ポリエチレン 滑剤 ３ この組成物は上で広く概説した慣用の方法によって配合され、そして慣用の非 乾燥性エラストマーからつくられた慣用のストッパーと同一の形及びサイズであ り、かつ上述のような穴あけ可能な領域を有する医薬バイアルのためのストッパ ーへとつくられた。実施例１の組成物は調節し得るが、本発明の範囲内にとどま る。例えば上に列挙したものの±１０％内で変動する。 上述のようなつくった１０個の２０ｍｍストッパーを２４時間、７５％の相対 湿度環境内に貯蔵した。２４時間後、ストッパーはそれぞれ、有意の量の水分摂 取を示す２．０ｍｇの平均重量を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 フランプトン，ニコラス イギリス国 ピーエル25 ３ジェイエル コーンウォール，セント・オーステル，バ ックラーズ・レーン，ザ・ウエスト・カン パニー・（ユーケイ）・リミテッド (72)発明者 ヤンセン，アンドレ ドイツ連邦共和国デー―52249 エッシュ バイラー，シュトールベルガー・シュトラ ーセ 21―41，ザ・ウエスト・カンパニ ー・（ドイチュラント）・ゲーエムベーハ ー (72)発明者 キング，ロバート アメリカ合衆国ペンシルバニア州19341― 0645，ライオンヴィル，ゴードン・ドライ ブ 101，ザ・ウエスト・カンパニー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 実質的に、エラストマーベース材料１００ｐｈｒ、充填材０〜１１０ｐ ｈｒ、及び無機乾燥剤２０〜１００ｐｈｒを含むことを特徴とする、その周囲に 対する乾燥効果を有するエラストマー材料の、それを通して皮下注射針を挿入す ることのできる穿刺可能な領域を有するエラストマー性閉止部材(closure)とし ての使用。 ２． エラストマー材料が、酸受容体、硬化剤、顔料及び加工助剤を含む請求 の範囲第１項に記載の使用。 ３． エラストマー材料のエラストマーベース材料が、ハロゲン化ブチルラバ ーである請求の範囲第１項に記載の使用。 ４． エラストマー材料が、０〜５０ｐｈｒの充填材を含む請求の範囲第１項 に記載の使用。 ５． エラストマー材料の充填材が、タルク又はクレー、或いはタルク及びク レーの混合物である請求の範囲第１項に記載の使用。 ６． エラストマー材料が、２０〜１００ｐｈｒの無機乾燥剤を含む請求の範 囲第１項〜第５項のいずれかに記載の使用。 ７． エラストマー材料が、３０〜８０ｐｈｒの無機乾燥剤を含む請求の範囲 第６項に記載の使用。 ８． 無機乾燥剤が、モレキュラーシーブである前記請求の範囲のいずれかに 記載の使用。 ９． モレキュラーシーブがゼオライトタイプのものである請求の範囲第８項 に記載の使用。 １０． エラストマー材料の無機乾燥剤が、酸化カルシウム又は乾燥性酸化マ グネシウムである請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の使用。 １１． エラストマー材料が、±１０％の範囲内で、ハロゲン化ブチルラバー １００ｐｈｒ、タルク、クレー又はタルク／クレー混合物（充填材）４０ｐｈｒ 、モレキュラーシーブ（乾燥剤）４０ｐｈｒを含む請求の範囲第１項〜第１０項 の いずれかに記載の使用。 １２． エラストマー材料が、０．５〜１０ｐｈｒの酸受容体を含む請求の範 囲第２項〜第１１項のいずれかに記載の使用。 １３． エラストマー材料が、５０％ＲＨを下回る周囲ＲＨにおいてその周囲 に対する乾燥効果を有する前記請求の範囲のいずれかに記載の使用。 １４． エラストマー材料が暴露される雰囲気が、容器の内部である請求の範 囲第１項〜第１３項のいずれかに記載の使用。