JP2001247465A - 酸化窒素放出生体高分子含有医薬組成物 - Google Patents
酸化窒素放出生体高分子含有医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】オリゴヌクレオチド、核酸、組織−、細胞
−または腫瘍−特異的抗体、またはそれらの断片、およ
び腫瘍細胞への接着に適した受容体−リガンド相互作用
の認識配列を含む蛋白質のいずれかの生体高分子バック
ボーンと、該バックボーンに結合した少なくとも１つ
の、下記式で表される酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基とを
含有する酸化窒素放出が可能な高分子組成物： 【化１】 （式中、Ｍ+xは薬学上許容しうるカチオンであり、ｘは
該カチオンの原子価である）。 【効果】 適用部位に酸化窒素放出の効果を集中させる
ことができ、効果的な投薬の為に酸化窒素放出を制御す
ることができる酸化窒素放出組成物の提供が可能とな
る。
−または腫瘍−特異的抗体、またはそれらの断片、およ
び腫瘍細胞への接着に適した受容体−リガンド相互作用
の認識配列を含む蛋白質のいずれかの生体高分子バック
ボーンと、該バックボーンに結合した少なくとも１つ
の、下記式で表される酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基とを
含有する酸化窒素放出が可能な高分子組成物： 【化１】 （式中、Ｍ+xは薬学上許容しうるカチオンであり、ｘは
該カチオンの原子価である）。 【効果】 適用部位に酸化窒素放出の効果を集中させる
ことができ、効果的な投薬の為に酸化窒素放出を制御す
ることができる酸化窒素放出組成物の提供が可能とな
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、酸化窒素放出が可
能な高分子組成物に関する。特に本発明は、酸化窒素放
出Ｎ2Ｏ2 -官能基が結合している、ペプチド、ポリペプ
チド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸等の生体
高分子を含有する高分子組成物、該高分子組成物を含有
する医薬組成物、および該生体高分子組成物によって生
物学的障害を治療する方法に関する。
能な高分子組成物に関する。特に本発明は、酸化窒素放
出Ｎ2Ｏ2 -官能基が結合している、ペプチド、ポリペプ
チド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸等の生体
高分子を含有する高分子組成物、該高分子組成物を含有
する医薬組成物、および該生体高分子組成物によって生
物学的障害を治療する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】酸化窒素（ＮＯ）は近年、血圧の正常な
生理学的制御、マクロファージ誘導性の細胞性塞栓や細
胞毒性、ならびに神経伝達を含め多様な生体制御過程へ
の関与が示されるようになった（Moncada et al., 「Ｌ
−アルギニン由来の酸化窒素：生体制御系」(“Nitric
Oxide from L-Arginine: A Bioregulatory System”),E
xcerpta Medica, International Congress Series 897
(Elsevier Science Publishers B.V.: Amsterdam, 199
0); Marletta et al., 「酸化窒素の生物学的意義の解
明」(“Unraveling the Biological Significance of N
itric Oxide”),Biofactors, 2, 219-225 (1990); Igna
rro,「酸化窒素 細胞を介した伝達の為の新しいシグナ
ルトランスダクションの機構」(“Nitric Oxide. A Nov
el Signal Transduction Mechanism for Transcellular
Communication”), Hypertention (Dallas), 16, 477-
483 (1990)）。代謝されて酸化窒素を放出する化合物お
よび水溶液中で自発的に酸化窒素を放出する化合物を含
めた、酸化窒素を送達することのできる多数の化合物が
開発されている。
生理学的制御、マクロファージ誘導性の細胞性塞栓や細
胞毒性、ならびに神経伝達を含め多様な生体制御過程へ
の関与が示されるようになった（Moncada et al., 「Ｌ
−アルギニン由来の酸化窒素：生体制御系」(“Nitric
Oxide from L-Arginine: A Bioregulatory System”),E
xcerpta Medica, International Congress Series 897
(Elsevier Science Publishers B.V.: Amsterdam, 199
0); Marletta et al., 「酸化窒素の生物学的意義の解
明」(“Unraveling the Biological Significance of N
itric Oxide”),Biofactors, 2, 219-225 (1990); Igna
rro,「酸化窒素 細胞を介した伝達の為の新しいシグナ
ルトランスダクションの機構」(“Nitric Oxide. A Nov
el Signal Transduction Mechanism for Transcellular
Communication”), Hypertention (Dallas), 16, 477-
483 (1990)）。代謝されて酸化窒素を放出する化合物お
よび水溶液中で自発的に酸化窒素を放出する化合物を含
めた、酸化窒素を送達することのできる多数の化合物が
開発されている。
【０００３】代謝されて酸化窒素を放出するそれらの化
合物には、広く使用されているニトロ血管拡張剤、三硝
酸グリセリンおよびニトロプルシドナトリウムが含まれ
る（Ignarro et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 218,
739-749 (1981); Ignarro,Annu. Rev. Pharmacol. Tox
icol., 30, 535-560 (1990); Kruszyna et al., Toxico
l. Appl. Pharmacol., 91, 429-438 (1987); Wilcox et
al., Chem. Res. Toxicol., 3, 71-76 (1990)）。他の
化合物であるＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン
は溶液中で酸化窒素を放出し、ＤＮＡ合成阻害に有効で
あると報告されている（Garg et al., Biochem. and Bi
ophys. Res. Comm., 171, 474-479 (1990)）。
合物には、広く使用されているニトロ血管拡張剤、三硝
酸グリセリンおよびニトロプルシドナトリウムが含まれ
る（Ignarro et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 218,
739-749 (1981); Ignarro,Annu. Rev. Pharmacol. Tox
icol., 30, 535-560 (1990); Kruszyna et al., Toxico
l. Appl. Pharmacol., 91, 429-438 (1987); Wilcox et
al., Chem. Res. Toxicol., 3, 71-76 (1990)）。他の
化合物であるＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン
は溶液中で酸化窒素を放出し、ＤＮＡ合成阻害に有効で
あると報告されている（Garg et al., Biochem. and Bi
ophys. Res. Comm., 171, 474-479 (1990)）。
【０００４】数多くの酸化窒素−求核剤複合体が報告さ
れている（例えば、Drago, ACSAdv. Chem. Ser., 36, 1
43-149 (1962))。LonghiおよびDrago, Inorg. Chem.,
2, 85 (1963) も参照。これらの複合体の幾つかは加熱
または加水分解により酸化窒素を放出することが知られ
ている（例えば、Maragos et al., J. Med. Chem.,34,
3242-3247 (1991)）。
れている（例えば、Drago, ACSAdv. Chem. Ser., 36, 1
43-149 (1962))。LonghiおよびDrago, Inorg. Chem.,
2, 85 (1963) も参照。これらの複合体の幾つかは加熱
または加水分解により酸化窒素を放出することが知られ
ている（例えば、Maragos et al., J. Med. Chem.,34,
3242-3247 (1991)）。
【０００５】インビトロでの、腫瘍細胞における酸化窒
素の溶液の細胞増殖抑制効果が証明されてきた。特に、
インビトロで、酸化窒素の溶液が腫瘍細胞のＤＮＡ合成
およびミトコンドリア呼吸を阻害することが示されてい
る（Hibbs et al., Biochem.and Biophys. Res. Comm.,
157, 87-94 (1988); Stuehr et al., J. Exp. Med., 1
69, 1543-1555 (1989)）。
素の溶液の細胞増殖抑制効果が証明されてきた。特に、
インビトロで、酸化窒素の溶液が腫瘍細胞のＤＮＡ合成
およびミトコンドリア呼吸を阻害することが示されてい
る（Hibbs et al., Biochem.and Biophys. Res. Comm.,
157, 87-94 (1988); Stuehr et al., J. Exp. Med., 1
69, 1543-1555 (1989)）。
【０００６】内皮細胞由来平滑筋弛緩因子（ＥＤＲＦ）
は血管平滑筋の弛緩に関与する相互作用剤のカスケード
の一部で働く、不安定な体液性の作用剤である。つまり
ＥＤＲＦは、血流に対する血管抵抗の制御や血圧の制御
において重要である。幾つかの血管拡張剤は、内皮細胞
からＥＤＲＦを放出させることにより作用する（Furchg
ott, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 24, 175-197 (1
984)を参照）。１９８７年には、PalmerらはＥＤＲＦが
単純な分子である酸化窒素ＮＯと等価であることを証明
した（Nature, 317, 524-526 (1987)）が、より最近に
はその結論に異論が唱えられている（Myers et al., Na
ture, 345, 161-163, 1990）。
は血管平滑筋の弛緩に関与する相互作用剤のカスケード
の一部で働く、不安定な体液性の作用剤である。つまり
ＥＤＲＦは、血流に対する血管抵抗の制御や血圧の制御
において重要である。幾つかの血管拡張剤は、内皮細胞
からＥＤＲＦを放出させることにより作用する（Furchg
ott, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 24, 175-197 (1
984)を参照）。１９８７年には、PalmerらはＥＤＲＦが
単純な分子である酸化窒素ＮＯと等価であることを証明
した（Nature, 317, 524-526 (1987)）が、より最近に
はその結論に異論が唱えられている（Myers et al., Na
ture, 345, 161-163, 1990）。
【０００７】しかしながら、酸化窒素は純粋な形態で
は、水性媒体に対して限られた溶解度を有する反応性の
高いガスである（窒素酸化物の環境保健規準に関するＷ
ＨＯ対策グループ、窒素酸化物、環境保健規準４（Oxid
es of Nitrogen, Environmental Health Criteria 4）
（世界保健機関：ジュネーブ、１９７７年））。従っ
て、大多数の生物学的システムに酸化窒素を早期に分解
させることなく確実に導入することは困難である。
は、水性媒体に対して限られた溶解度を有する反応性の
高いガスである（窒素酸化物の環境保健規準に関するＷ
ＨＯ対策グループ、窒素酸化物、環境保健規準４（Oxid
es of Nitrogen, Environmental Health Criteria 4）
（世界保健機関：ジュネーブ、１９７７年））。従っ
て、大多数の生物学的システムに酸化窒素を早期に分解
させることなく確実に導入することは困難である。
【０００８】酸化窒素の投与における困難性は、ある場
合には酸化窒素を、薬理学上プロドラッグの形態で投与
することにより克服することが可能である。三硝酸グリ
セリンやニトロプルシドナトリウムといった化合物は比
較的安定で、活性化されてはじめて酸化窒素を放出する
（Ignarro et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 218,73
9-749 (1981); Ignarro, Annu. Rev. Pharmacol. Toxic
ol., 30, 535-560 (1990); Kruszyna et al., Toxicol.
Appl. Pharmacol., 91, 429-438 (1987); Wilcox et a
l., Chem. Res. Toxicol., 3, 71-76 (1990)）。この特
徴はある適用では有利となるかもしれないが、重大な障
害にもなりうる。例えば、三硝酸グリセリンに対する耐
性が、関係する酵素／補因子システムの消耗によって発
現する（Ignarro et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxi
col., 25, 171-191 (1985); Kuhn et al., J. Cardiova
sc. Pharmacol., 14 (Suppl. 11), S47-S54 (1989)）。
また、ニトロプルシドの長期投与はシアン化物の代謝産
物を生じさせ、毒性につながる（Smith et al., 「生物
学的に反応性の中間体の抜粋集」生物学的に反応性の中
間体IV、分子的および細胞的効果とそれらの人間の健康
に対する影響（“A Potpourri of Biologically Reacti
ve Intermediates”, Biological Reactive Intermedia
tes IV. Molecular and Cellular Effects and Their I
mpact on Human Health) (Witmer et al.編）、実験医
学と生物学における進歩、第283 巻（プレナムプレス、
ニューヨーク、１９９１年）３６５〜３６９頁（Advanc
es in Experimental Medicine and Biology Volume 283
(Plenum Press: New York,1991), pp. 365-369)。
合には酸化窒素を、薬理学上プロドラッグの形態で投与
することにより克服することが可能である。三硝酸グリ
セリンやニトロプルシドナトリウムといった化合物は比
較的安定で、活性化されてはじめて酸化窒素を放出する
（Ignarro et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 218,73
9-749 (1981); Ignarro, Annu. Rev. Pharmacol. Toxic
ol., 30, 535-560 (1990); Kruszyna et al., Toxicol.
Appl. Pharmacol., 91, 429-438 (1987); Wilcox et a
l., Chem. Res. Toxicol., 3, 71-76 (1990)）。この特
徴はある適用では有利となるかもしれないが、重大な障
害にもなりうる。例えば、三硝酸グリセリンに対する耐
性が、関係する酵素／補因子システムの消耗によって発
現する（Ignarro et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxi
col., 25, 171-191 (1985); Kuhn et al., J. Cardiova
sc. Pharmacol., 14 (Suppl. 11), S47-S54 (1989)）。
また、ニトロプルシドの長期投与はシアン化物の代謝産
物を生じさせ、毒性につながる（Smith et al., 「生物
学的に反応性の中間体の抜粋集」生物学的に反応性の中
間体IV、分子的および細胞的効果とそれらの人間の健康
に対する影響（“A Potpourri of Biologically Reacti
ve Intermediates”, Biological Reactive Intermedia
tes IV. Molecular and Cellular Effects and Their I
mpact on Human Health) (Witmer et al.編）、実験医
学と生物学における進歩、第283 巻（プレナムプレス、
ニューヨーク、１９９１年）３６５〜３６９頁（Advanc
es in Experimental Medicine and Biology Volume 283
(Plenum Press: New York,1991), pp. 365-369)。
【０００９】酸化窒素が内皮細胞から放出され、それが
血管平滑筋の弛緩の原因であり、従って血圧の制御がで
きるという証明は、インビボで酸化窒素を送達すること
が可能な人工的な薬剤の開発につながった。そのような
薬剤の非常に重要なクラスは酸化窒素−求核剤複合体で
ある。最近、ある種の酸化窒素−求核剤複合体を用いて
哺乳類の心臓血管障害を治療する方法が開示された（例
えば、米国特許第４，９５４，５２６号）。これらの化
合物はアニオン性Ｎ2Ｏ2 -基またはその誘導体を含有す
る。Maragos et al., J. Med. Chem., 34, 3242-3247
(1991)も参照。これらの化合物の多くは薬理学的に特に
有望であることが判明した。なぜなら、ニトロプルシド
やニトログリセリンのようなニトロ血管拡張剤と異な
り、最初に活性化する必要がなく酸化窒素を放出するか
らである。純粋に自発的に酸化窒素を放出できることが
現在知られている唯一の他のシリーズの薬剤は、Ｒ−Ｓ
−ＮＯ構造の化合物群、すなわち、Ｓ−ニトロソチオー
ルシリーズである（Stamleret al., Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A., 89, 444-448 (1992); Stamler et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 8087-8091 (199
2)）。しかしながら、Ｒ−Ｓ−ＮＯ→ＮＯ反応は速度論
的に複雑で、制御が難しい（Morley et al., J. Cardio
vasc. Pharmacol., 21, 670-676 (1993)） 。つまりＮ2
Ｏ2 -を含有する化合物は、きれいな一次反応を経て、い
かなる所定のｐＨでも分解されて、予測でき、定量的か
つ制御され得る量の酸化窒素を供給する点で現在知られ
ている薬剤の中では有利なものである。例えば、Marago
s et al., J. Med. Chem., 34, 3242-3247 (1991)参
照。
血管平滑筋の弛緩の原因であり、従って血圧の制御がで
きるという証明は、インビボで酸化窒素を送達すること
が可能な人工的な薬剤の開発につながった。そのような
薬剤の非常に重要なクラスは酸化窒素−求核剤複合体で
ある。最近、ある種の酸化窒素−求核剤複合体を用いて
哺乳類の心臓血管障害を治療する方法が開示された（例
えば、米国特許第４，９５４，５２６号）。これらの化
合物はアニオン性Ｎ2Ｏ2 -基またはその誘導体を含有す
る。Maragos et al., J. Med. Chem., 34, 3242-3247
(1991)も参照。これらの化合物の多くは薬理学的に特に
有望であることが判明した。なぜなら、ニトロプルシド
やニトログリセリンのようなニトロ血管拡張剤と異な
り、最初に活性化する必要がなく酸化窒素を放出するか
らである。純粋に自発的に酸化窒素を放出できることが
現在知られている唯一の他のシリーズの薬剤は、Ｒ−Ｓ
−ＮＯ構造の化合物群、すなわち、Ｓ−ニトロソチオー
ルシリーズである（Stamleret al., Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A., 89, 444-448 (1992); Stamler et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 8087-8091 (199
2)）。しかしながら、Ｒ−Ｓ−ＮＯ→ＮＯ反応は速度論
的に複雑で、制御が難しい（Morley et al., J. Cardio
vasc. Pharmacol., 21, 670-676 (1993)） 。つまりＮ2
Ｏ2 -を含有する化合物は、きれいな一次反応を経て、い
かなる所定のｐＨでも分解されて、予測でき、定量的か
つ制御され得る量の酸化窒素を供給する点で現在知られ
ている薬剤の中では有利なものである。例えば、Marago
s et al., J. Med. Chem., 34, 3242-3247 (1991)参
照。
【００１０】水溶液中で酸化窒素を放出する酸化窒素／
求核剤複合体はまた、米国特許第５，０３９，７０５
号、第５，１８５，３７６号、第５，１５５，１３７
号、第５，２０８，２３３号、第５，２１２，２０４
号、第５，２５０，５５０号、第５，３６６，９９７
号、第５，３８９，６７５号（出願番号０７／８５８，
８８５：出願日１９９２年３月２７日）、第５，４０
５，９１９号（出願番号０７／９３５，５６５：出願日
１９９２年８月２４日）、第５，５２５，３５７号（出
願番号０８／１２１，１６９：出願日１９９３年９月１
４日）および係属中の米国特許出願０７／７６４,９０
８（出願日１９９１年９月２４日）、０７／８６７，７
５９（出願日１９９２年４月１３日）および０８／０１
７，２７０（出願日１９９３年２月１２日）にも有用な
治療薬として開示されている（Maragos et al., J. Me
d. Chem., 34, 3242-3247 (1991)も参照）。
求核剤複合体はまた、米国特許第５，０３９，７０５
号、第５，１８５，３７６号、第５，１５５，１３７
号、第５，２０８，２３３号、第５，２１２，２０４
号、第５，２５０，５５０号、第５，３６６，９９７
号、第５，３８９，６７５号（出願番号０７／８５８，
８８５：出願日１９９２年３月２７日）、第５，４０
５，９１９号（出願番号０７／９３５，５６５：出願日
１９９２年８月２４日）、第５，５２５，３５７号（出
願番号０８／１２１，１６９：出願日１９９３年９月１
４日）および係属中の米国特許出願０７／７６４,９０
８（出願日１９９１年９月２４日）、０７／８６７，７
５９（出願日１９９２年４月１３日）および０８／０１
７，２７０（出願日１９９３年２月１２日）にも有用な
治療薬として開示されている（Maragos et al., J. Me
d. Chem., 34, 3242-3247 (1991)も参照）。
【００１１】研究されてきた酸化窒素／求核剤付加物は
有望であるにもかかわらず、それらは媒体中に均一に分
布する傾向があるため薬理学的適用は制限されてきた。
このような均一分布は多くの研究適用においては非常に
有利であるが、作用の選択性を危うくする傾向がある。
これらの酸化窒素／求核剤付加物の適用を制限するもう
一つの要因は、それらが酸化窒素を比較的速く放出する
傾向にある点であり、そのために持続性の生物学的効果
を達成するためには頻繁に投与する必要があるというこ
とである。すなわち適用部位に酸化窒素放出の効果を集
中することができ、効果的な投薬の為に酸化窒素放出を
制御することができる酸化窒素放出組成物が必要とされ
る。
有望であるにもかかわらず、それらは媒体中に均一に分
布する傾向があるため薬理学的適用は制限されてきた。
このような均一分布は多くの研究適用においては非常に
有利であるが、作用の選択性を危うくする傾向がある。
これらの酸化窒素／求核剤付加物の適用を制限するもう
一つの要因は、それらが酸化窒素を比較的速く放出する
傾向にある点であり、そのために持続性の生物学的効果
を達成するためには頻繁に投与する必要があるというこ
とである。すなわち適用部位に酸化窒素放出の効果を集
中することができ、効果的な投薬の為に酸化窒素放出を
制御することができる酸化窒素放出組成物が必要とされ
る。
【００１２】従って本発明の主要な目的は、生理学的な
条件下でＮＯを放出することが可能な、Ｎ2Ｏ2 -官能基
を結合している生体高分子を含有する高分子組成物を提
供することである。本発明の他の目的は、局所、あるい
は細胞／組織特異的な放出を果たせるような、ＮＯの放
出を制御し得る、Ｎ2Ｏ2 -官能基を結合している生体高
分子を含有する高分子組成物を提供することである。本
発明の別の目的は、ＮＯの放出が持続的な生物学的効果
を達成できるようなＮ2Ｏ2 -官能基を結合している生体
高分子を含有する高分子組成物を提供することである。
また、本発明の他の目的は、該生体高分子組成物を含有
する医薬組成物を提供することである。本発明のさらな
る目的は、該生体高分子組成物の投与を含む、生物学的
な障害を治療する方法を提供することである。本発明の
これらのおよびその他の目的や長所、ならびに他の発明
の特徴は、ここに述べる発明の記載から明らかとなるだ
ろう。
条件下でＮＯを放出することが可能な、Ｎ2Ｏ2 -官能基
を結合している生体高分子を含有する高分子組成物を提
供することである。本発明の他の目的は、局所、あるい
は細胞／組織特異的な放出を果たせるような、ＮＯの放
出を制御し得る、Ｎ2Ｏ2 -官能基を結合している生体高
分子を含有する高分子組成物を提供することである。本
発明の別の目的は、ＮＯの放出が持続的な生物学的効果
を達成できるようなＮ2Ｏ2 -官能基を結合している生体
高分子を含有する高分子組成物を提供することである。
また、本発明の他の目的は、該生体高分子組成物を含有
する医薬組成物を提供することである。本発明のさらな
る目的は、該生体高分子組成物の投与を含む、生物学的
な障害を治療する方法を提供することである。本発明の
これらのおよびその他の目的や長所、ならびに他の発明
の特徴は、ここに述べる発明の記載から明らかとなるだ
ろう。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生理
的条件下で酸化窒素を自発的に放出しうる高分子組成物
を提供することにある。
的条件下で酸化窒素を自発的に放出しうる高分子組成物
を提供することにある。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明は、生理的条件下
で酸化窒素を自発的に放出しうる高分子組成物を提供す
る。高分子組成物は酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が結合
する生体高分子を含む。“生体高分子（的）”とは、ペ
プチド、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチ
ドおよび核酸のようなあらゆる生物学的高分子を含むこ
とを意味し、これらは、自然に生じるおよび／または人
工的に生じるサブユニットも含む。特別の例示として抗
体やその断片および、標的細胞型がその為の受容体を高
集団で有するペプチドホルモン、タンパク質および成長
因子が挙げられる。本発明の生体高分子結合ＮＯＮＯエ
ート（ＮＯＮＯａｔｅ）を形成するのに使用される酸化
窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基は、式：
で酸化窒素を自発的に放出しうる高分子組成物を提供す
る。高分子組成物は酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が結合
する生体高分子を含む。“生体高分子（的）”とは、ペ
プチド、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチ
ドおよび核酸のようなあらゆる生物学的高分子を含むこ
とを意味し、これらは、自然に生じるおよび／または人
工的に生じるサブユニットも含む。特別の例示として抗
体やその断片および、標的細胞型がその為の受容体を高
集団で有するペプチドホルモン、タンパク質および成長
因子が挙げられる。本発明の生体高分子結合ＮＯＮＯエ
ート（ＮＯＮＯａｔｅ）を形成するのに使用される酸化
窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基は、式：
【００１５】
【化３】
【００１６】（式中、Ｘは有機または無機部位であり、
Ｘ’はＸと同じでもよいし、あるいは医薬的に許容しう
る金属中心あるいは医薬的に許容しうるカチオン等でも
よい）で定義される。Ｎ2Ｏ2 -基は片方あるいは両方の
結合基ＸおよびＸ’を通して生体高分子に結合する。
Ｘ’はＸと同じでもよいし、あるいは医薬的に許容しう
る金属中心あるいは医薬的に許容しうるカチオン等でも
よい）で定義される。Ｎ2Ｏ2 -基は片方あるいは両方の
結合基ＸおよびＸ’を通して生体高分子に結合する。
【００１７】“高分子に結合する”とは、Ｎ2Ｏ2 -官能
基が物理的にあるいは化学的に生体高分子の一部と結び
つけられている(associated)、生体高分子の一部に取り
込まれるている(incorporated)、あるいは含まれている
(contained) ことを意味する。高分子へのＮ2Ｏ2 -官能
基の結合は結合基ＸあるいはＸ’を通してＮ2Ｏ2 -基が
生体高分子へ共有結合することによって達成される。生
体高分子へのＮ2Ｏ2 -官能基の化学結合は、結合基が生
体高分子それ自身の一部を形成しているような生体高分
子への結合基ＸあるいはＸ’の共有結合によってであっ
てもよい。（すなわち、結合基が生体高分子のバックボ
ーン中にあったり、生体高分子のバックボーンにぶらさ
がっている基に結合している。）酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -
官能基を高分子の一部と結びつける、生体高分子の一部
に取り込ませる、あるいは含ませる、すなわち高分子に
「結合する」方法は、本発明ではあまり重要でなく、結
びつき(association)、取り込み、結合の全ての方法が
考慮される。
基が物理的にあるいは化学的に生体高分子の一部と結び
つけられている(associated)、生体高分子の一部に取り
込まれるている(incorporated)、あるいは含まれている
(contained) ことを意味する。高分子へのＮ2Ｏ2 -官能
基の結合は結合基ＸあるいはＸ’を通してＮ2Ｏ2 -基が
生体高分子へ共有結合することによって達成される。生
体高分子へのＮ2Ｏ2 -官能基の化学結合は、結合基が生
体高分子それ自身の一部を形成しているような生体高分
子への結合基ＸあるいはＸ’の共有結合によってであっ
てもよい。（すなわち、結合基が生体高分子のバックボ
ーン中にあったり、生体高分子のバックボーンにぶらさ
がっている基に結合している。）酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -
官能基を高分子の一部と結びつける、生体高分子の一部
に取り込ませる、あるいは含ませる、すなわち高分子に
「結合する」方法は、本発明ではあまり重要でなく、結
びつき(association)、取り込み、結合の全ての方法が
考慮される。
【００１８】本発明の他の局面は、本発明の生体高分子
結合酸化窒素放出組成物が生体高分子ではない高分子
（以下「非生体高分子」という）に結合あるいは物理的
に結びつけることである。
結合酸化窒素放出組成物が生体高分子ではない高分子
（以下「非生体高分子」という）に結合あるいは物理的
に結びつけることである。
【００１９】本発明はまた、医薬的に許容しうる担体お
よび酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が結合している生体高
分子を含む高分子組成物を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、生物学的障害を患っている哺乳類に酸
化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が結合している生体高分子を
含む高分子組成物を治療に有効な量の酸化窒素を放出す
るのに十分な量で投与することを含む、酸化窒素の投与
が治療となる生物学的障害の治療方法を提供する。
よび酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が結合している生体高
分子を含む高分子組成物を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、生物学的障害を患っている哺乳類に酸
化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基が結合している生体高分子を
含む高分子組成物を治療に有効な量の酸化窒素を放出す
るのに十分な量で投与することを含む、酸化窒素の投与
が治療となる生物学的障害の治療方法を提供する。
【００２０】（好ましい態様の詳細な説明）本発明は酸
化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基を生体高分子に取り込むこと
によって有用な医薬剤が提供され得るという発見に基づ
いている。したがって、ここで定義されるようにＮ2Ｏ2
-官能基は「ポリマーに結合している」。ここで使用し
ているＮＯＮＯエートという語は、酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2
-基を短くしたものである。
化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基を生体高分子に取り込むこと
によって有用な医薬剤が提供され得るという発見に基づ
いている。したがって、ここで定義されるようにＮ2Ｏ2
-官能基は「ポリマーに結合している」。ここで使用し
ているＮＯＮＯエートという語は、酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2
-基を短くしたものである。
【００２１】ＮＯＮＯエートを生体高分子に取り込むこ
とで、目的とする生物学的部位に特異性をもって適用で
きる生体高分子結合ＮＯＮＯエート組成物を提供すると
いうことが発見された。生体高分子結合ＮＯＮＯエート
の部位特異的適用は、酸化窒素放出ＮＯＮＯエートの作
用の選択性を高める。もし生体高分子に結合しているＮ
2Ｏ2 -官能基が必然的に局在化しているならば、酸化窒
素放出の効果はそれらが接触した組織中に集中するだろ
う。もし生体高分子が可溶性であれば、たとえば標的組
織に対して特異的な抗体に結合するあるいはそのような
抗体の誘導体とする(derivatization)ことによって、作
用の選択性はさらにアレンジすることができる。同様
に、重要な受容体のリガンドの認識配列を模倣した小さ
なペプチドにＮ2Ｏ2 -基を結合することにより、核酸中
の標的配列との部位特異的な相互作用が可能なオリゴヌ
クレオチドに結合する場合と同様な、酸化窒素放出の局
在化した集中した効果を与える。ホルモンおよび運動
性、走化性、いっ出性因子あるいは作用剤を含め、他の
タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、核酸およびポリ
サッカライドも同様に利用することができる。
とで、目的とする生物学的部位に特異性をもって適用で
きる生体高分子結合ＮＯＮＯエート組成物を提供すると
いうことが発見された。生体高分子結合ＮＯＮＯエート
の部位特異的適用は、酸化窒素放出ＮＯＮＯエートの作
用の選択性を高める。もし生体高分子に結合しているＮ
2Ｏ2 -官能基が必然的に局在化しているならば、酸化窒
素放出の効果はそれらが接触した組織中に集中するだろ
う。もし生体高分子が可溶性であれば、たとえば標的組
織に対して特異的な抗体に結合するあるいはそのような
抗体の誘導体とする(derivatization)ことによって、作
用の選択性はさらにアレンジすることができる。同様
に、重要な受容体のリガンドの認識配列を模倣した小さ
なペプチドにＮ2Ｏ2 -基を結合することにより、核酸中
の標的配列との部位特異的な相互作用が可能なオリゴヌ
クレオチドに結合する場合と同様な、酸化窒素放出の局
在化した集中した効果を与える。ホルモンおよび運動
性、走化性、いっ出性因子あるいは作用剤を含め、他の
タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、核酸およびポリ
サッカライドも同様に利用することができる。
【００２２】実例として、ピペラジン モノＮＯＮＯエ
ート誘導体は、腫瘍細胞走化性において重要なＩＫＶＡ
Ｖ認識配列を含むポリペプチドに共有結合することがで
きる。抗走化性剤としての、ＮＯを再生成する能力と腫
瘍細胞が接着する傾向にある血管およびリンパ系での腫
瘍細胞および／または部位へのＩＫＶＡＶ配列の親和性
によって、転移を減少あるいは阻止することさえでき
る。
ート誘導体は、腫瘍細胞走化性において重要なＩＫＶＡ
Ｖ認識配列を含むポリペプチドに共有結合することがで
きる。抗走化性剤としての、ＮＯを再生成する能力と腫
瘍細胞が接着する傾向にある血管およびリンパ系での腫
瘍細胞および／または部位へのＩＫＶＡＶ配列の親和性
によって、転移を減少あるいは阻止することさえでき
る。
【００２３】他のいかなる特定の理論に束縛されている
わけではないが、本発明の生体高分子結合ＮＯＮＯエー
ト組成物の酸化窒素放出の持続性は、組成物の物理的構
造と静電効果の両方に帰すると考えられる。したがっ
て、もし生体高分子が不溶性固体であるならば、粒子の
表面に近いＮ2Ｏ2 -基は速く放出されることが可能であ
るはずだが、より深く埋め込まれたものは立体的に遮蔽
され、酸化窒素が媒体中を進んで行くためにより多くの
時間および／またはエネルギーを必要とすると考えられ
る。予想外にも、Ｎ2Ｏ2 -官能基の周辺の正電荷の増加
によって、酸化窒素発生の半減期もまた増大する傾向が
あることが見出された。この速度遅延の機構は単に反発
静電相互作用、すなわち、Ｎ2Ｏ2 -基の周辺のＨ+反発正
電荷の数が増大することにより、正電荷に荷電したＨ+
イオンのＮ2Ｏ2 -官能基に対する攻撃を阻害し、Ｈ+が触
媒する分解速度を遅延させることに起因するのかもしれ
ない。たとえば、酸化窒素と反応させることで酸化窒素
放出Ｎ2Ｏ2 -官能基を形成させることのできるアミノ基
を高分子支持体に結合することによって、消耗すること
にはならない程度の酸化窒素を用いる治療において、水
に曝された後、Ｎ2Ｏ2 -基周辺の数多くの正に荷電して
いる、酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基からの酸化窒素損失
をおこしうるＨ+イオンのアプローチを静電気的に阻害
するアンモニウム中央を含む、部分的に変換された構造
を製造することができる。
わけではないが、本発明の生体高分子結合ＮＯＮＯエー
ト組成物の酸化窒素放出の持続性は、組成物の物理的構
造と静電効果の両方に帰すると考えられる。したがっ
て、もし生体高分子が不溶性固体であるならば、粒子の
表面に近いＮ2Ｏ2 -基は速く放出されることが可能であ
るはずだが、より深く埋め込まれたものは立体的に遮蔽
され、酸化窒素が媒体中を進んで行くためにより多くの
時間および／またはエネルギーを必要とすると考えられ
る。予想外にも、Ｎ2Ｏ2 -官能基の周辺の正電荷の増加
によって、酸化窒素発生の半減期もまた増大する傾向が
あることが見出された。この速度遅延の機構は単に反発
静電相互作用、すなわち、Ｎ2Ｏ2 -基の周辺のＨ+反発正
電荷の数が増大することにより、正電荷に荷電したＨ+
イオンのＮ2Ｏ2 -官能基に対する攻撃を阻害し、Ｈ+が触
媒する分解速度を遅延させることに起因するのかもしれ
ない。たとえば、酸化窒素と反応させることで酸化窒素
放出Ｎ2Ｏ2 -官能基を形成させることのできるアミノ基
を高分子支持体に結合することによって、消耗すること
にはならない程度の酸化窒素を用いる治療において、水
に曝された後、Ｎ2Ｏ2 -基周辺の数多くの正に荷電して
いる、酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基からの酸化窒素損失
をおこしうるＨ+イオンのアプローチを静電気的に阻害
するアンモニウム中央を含む、部分的に変換された構造
を製造することができる。
【００２４】生体高分子に結合した酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2
-官能基は一般に水性の環境と接触すると、水性の環境
において自発的に酸化窒素を放出することができる。す
なわち、当該官能基は、三硝酸グリセリンやニトロプル
シドナトリウムに必要とされるような酸化還元反応ある
いは電子伝達によって活性化する必要がない。本発明に
関して有用な酸化窒素／求核剤複合体の幾つかは特定の
方法による活性化が必要なものもあるが、これは単に目
的とする特定の細胞の周辺で酸化窒素を放出するＸ［Ｎ
（Ｏ）ＮＯ］-基を遊離させるために必要なだけであ
る。たとえば、アニオン性［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］-官能基に
保護基を共有結合させることにより、代謝により保護基
を除去することのできる器官に分子が到達するまで酸化
窒素放出を遅らせる手段が提供される。たとえば、目的
とする腫瘍、生物学的障害、細胞、または組織に特異的
な酵素により選択的に開裂される保護基を選択すること
により、所望の効果が最大限に奏するように酸化窒素／
求核剤複合体の作用の目標を定めることができる。本発
明の生体高分子結合ＮＯＮＯエート組成物は水溶液中で
酸化窒素を放出することができるが、そのような化合物
は生理的条件下で酸化窒素を放出するのが好ましい。
-官能基は一般に水性の環境と接触すると、水性の環境
において自発的に酸化窒素を放出することができる。す
なわち、当該官能基は、三硝酸グリセリンやニトロプル
シドナトリウムに必要とされるような酸化還元反応ある
いは電子伝達によって活性化する必要がない。本発明に
関して有用な酸化窒素／求核剤複合体の幾つかは特定の
方法による活性化が必要なものもあるが、これは単に目
的とする特定の細胞の周辺で酸化窒素を放出するＸ［Ｎ
（Ｏ）ＮＯ］-基を遊離させるために必要なだけであ
る。たとえば、アニオン性［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］-官能基に
保護基を共有結合させることにより、代謝により保護基
を除去することのできる器官に分子が到達するまで酸化
窒素放出を遅らせる手段が提供される。たとえば、目的
とする腫瘍、生物学的障害、細胞、または組織に特異的
な酵素により選択的に開裂される保護基を選択すること
により、所望の効果が最大限に奏するように酸化窒素／
求核剤複合体の作用の目標を定めることができる。本発
明の生体高分子結合ＮＯＮＯエート組成物は水溶液中で
酸化窒素を放出することができるが、そのような化合物
は生理的条件下で酸化窒素を放出するのが好ましい。
【００２５】たとえば、ＮＯＮＯエート官能基は、腫瘍
特異抗体または１個以上のタンパク質の機能には必要で
ないリジン側鎖アミノ基をもつ他のタンパク質に、該リ
ジン基を、先ずリジンアミノ窒素に共有結合し、その次
の段階で該分子の他の場所に隔てられている遊離のチオ
ールを含むＯ−官能性ＮＯＮＯエートのイオウ原子に共
有結合することができる誘導体化剤(derivatizing agen
t)と反応させることによって結合することができる。そ
のようなタンパク質を全身投与した後、ひとたび目的の
標的組織に届くと、酸素に結合した置換基が酵素的に、
あるいは加水分解的に脱離して、アニオン性ＮＯＮＯエ
ートの機能を解放しその部位でＮＯ放出が集中する。
特異抗体または１個以上のタンパク質の機能には必要で
ないリジン側鎖アミノ基をもつ他のタンパク質に、該リ
ジン基を、先ずリジンアミノ窒素に共有結合し、その次
の段階で該分子の他の場所に隔てられている遊離のチオ
ールを含むＯ−官能性ＮＯＮＯエートのイオウ原子に共
有結合することができる誘導体化剤(derivatizing agen
t)と反応させることによって結合することができる。そ
のようなタンパク質を全身投与した後、ひとたび目的の
標的組織に届くと、酸素に結合した置換基が酵素的に、
あるいは加水分解的に脱離して、アニオン性ＮＯＮＯエ
ートの機能を解放しその部位でＮＯ放出が集中する。
【００２６】本発明の生体高分子結合ＮＯＮＯエートを
生成するのに用いられる酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基の
好ましいものとして、式：
生成するのに用いられる酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基の
好ましいものとして、式：
【００２７】
【化４】
【００２８】（式中、Ｘは有機または無機部位であり、
Ｘ’は有機または無機置換基、医薬的に許容しうる金属
中心、医薬的に許容しうるカチオン等である）で定義さ
れるものが挙げられる。該Ｎ2Ｏ2 -基は片方あるいは両
方の結合基ＸおよびＸ’を通して生体高分子に結合す
る。
Ｘ’は有機または無機置換基、医薬的に許容しうる金属
中心、医薬的に許容しうるカチオン等である）で定義さ
れるものが挙げられる。該Ｎ2Ｏ2 -基は片方あるいは両
方の結合基ＸおよびＸ’を通して生体高分子に結合す
る。
【００２９】酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基は、好ましく
は酸化窒素／求核剤付加物、たとえば、酸化窒素と求核
剤との複合体であり、最も好ましくはアニオン性部位Ｘ
［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］-（式中、Ｘは任意の適当な求核剤残
基を示す）を含む酸化窒素／求核剤複合体である。求核
剤残基は、好ましくは第一アミン（例えば、（ＣＨ3）2
ＣＨＮＨ［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］ＮａにおけるＸ＝（ＣＨ3）2
ＣＨＮＨ）、第二アミン（例えば、（ＣＨ3ＣＨ2）2Ｎ
［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］ＮａにおけるＸ＝（ＣＨ3ＣＨ2）
2Ｎ）、ポリアミン（例えば、両性イオンＨ2Ｎ（Ｃ
Ｈ2）3ＮＨ2 +（ＣＨ2）4Ｎ［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］-(ＣＨ2）3
ＮＨ2におけるＸ＝スペルミン、両性イオンＣＨ3ＣＨ2
Ｎ［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3 +におけるＸ＝２
−（エチルアミノ）エチルアミン、または両性イオンＣ
Ｈ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ
Ｈ3 +におけるＸ＝３−（ｎ−プロピルアミノ）プロピル
アミン）、またはオキシド（すなわち、ＮａＯ［Ｎ
（Ｏ）ＮＯ］ＮａにおけるＸ＝Ｏ-）、またはそれらの
誘導体である。このような酸化窒素／求核剤複合体は、
酸化窒素を予測された速度で生物学的に使用可能な形態
で送達することができる。
は酸化窒素／求核剤付加物、たとえば、酸化窒素と求核
剤との複合体であり、最も好ましくはアニオン性部位Ｘ
［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］-（式中、Ｘは任意の適当な求核剤残
基を示す）を含む酸化窒素／求核剤複合体である。求核
剤残基は、好ましくは第一アミン（例えば、（ＣＨ3）2
ＣＨＮＨ［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］ＮａにおけるＸ＝（ＣＨ3）2
ＣＨＮＨ）、第二アミン（例えば、（ＣＨ3ＣＨ2）2Ｎ
［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］ＮａにおけるＸ＝（ＣＨ3ＣＨ2）
2Ｎ）、ポリアミン（例えば、両性イオンＨ2Ｎ（Ｃ
Ｈ2）3ＮＨ2 +（ＣＨ2）4Ｎ［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］-(ＣＨ2）3
ＮＨ2におけるＸ＝スペルミン、両性イオンＣＨ3ＣＨ2
Ｎ［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3 +におけるＸ＝２
−（エチルアミノ）エチルアミン、または両性イオンＣ
Ｈ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ
Ｈ3 +におけるＸ＝３−（ｎ−プロピルアミノ）プロピル
アミン）、またはオキシド（すなわち、ＮａＯ［Ｎ
（Ｏ）ＮＯ］ＮａにおけるＸ＝Ｏ-）、またはそれらの
誘導体である。このような酸化窒素／求核剤複合体は、
酸化窒素を予測された速度で生物学的に使用可能な形態
で送達することができる。
【００３０】他の適切な酸化窒素／求核剤複合体として
は、次式で表されるものが例示される。言及によってこ
こに組み入れられる米国特許第５，２０８，２３３号に
記載されている
は、次式で表されるものが例示される。言及によってこ
こに組み入れられる米国特許第５，２０８，２３３号に
記載されている
【００３１】
【化５】
【００３２】〔式中、Ｊは有機または無機部位であり、
Ｍ+Xは医薬上許容されるカチオン（式中、ｘはカチオン
の原子価である）であり、ａは少なくとも１の整数であ
り、ｂおよびｃは中性化合物を与える最も小さい整数で
ある。〕
Ｍ+Xは医薬上許容されるカチオン（式中、ｘはカチオン
の原子価である）であり、ａは少なくとも１の整数であ
り、ｂおよびｃは中性化合物を与える最も小さい整数で
ある。〕
【００３３】言及によってここに組み入れられる米国特
許第５，１５５，１３７号に記載されている
許第５，１５５，１３７号に記載されている
【００３４】
【化６】
【００３５】（式中、ｂおよびｄは同一または異なって
０または１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同
一または異なって水素、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-12
直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、ベンゾイル、フ
タロイル、アセチル、トリフルオロアセチル、ｐ−トル
イル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２，２，２−トリ
クロロ−ｔ−ブトキシカルボニルであり、ｘ、ｙおよび
ｚは同一または異なって２〜１２の整数である。）
０または１であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は同
一または異なって水素、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-12
直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、ベンゾイル、フ
タロイル、アセチル、トリフルオロアセチル、ｐ−トル
イル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２，２，２−トリ
クロロ−ｔ−ブトキシカルボニルであり、ｘ、ｙおよび
ｚは同一または異なって２〜１２の整数である。）
【００３６】言及によってここに組み入れられる米国特
許第５，１５５，１３７号に記載されている
許第５，１５５，１３７号に記載されている
【００３７】
【化７】
【００３８】（式中、Ｂは
【００３９】
【化８】
【００４０】であり、Ｒ6およびＲ7は同一または異なっ
て水素、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-1 2直鎖または分枝
鎖アルキル、ベンジル、ベンゾイル、フタロイル、アセ
チル、トリフルオロアセチル、ｐ−トルイル、ｔ−ブト
キシカルボニルまたは２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブ
トキシカルボニルであり、ｆは０〜１２の整数であり、
ただしＢが置換されたピペラジン部位
て水素、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-1 2直鎖または分枝
鎖アルキル、ベンジル、ベンゾイル、フタロイル、アセ
チル、トリフルオロアセチル、ｐ−トルイル、ｔ−ブト
キシカルボニルまたは２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブ
トキシカルボニルであり、ｆは０〜１２の整数であり、
ただしＢが置換されたピペラジン部位
【００４１】
【化９】
【００４２】の場合、ｆは２〜１２の整数である。）
【００４３】言及によってここに組み入れられる米国特
許第５，２５０，５５０号に記載されている
許第５，２５０，５５０号に記載されている
【００４４】
【化１０】
【００４５】（式中、Ｒ8 は水素、Ｃ3-8シクロアルキ
ル、Ｃ1-12直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、ベン
ゾイル、フタロイル、アセチル、トリフルオロアセチ
ル、ｐ−トルイル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２，
２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ9は水素またはＣ1−Ｃ12直鎖または分枝鎖アルキルで
あり、ｇは２〜６である。）
ル、Ｃ1-12直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、ベン
ゾイル、フタロイル、アセチル、トリフルオロアセチ
ル、ｐ−トルイル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは２，
２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニルであり、
Ｒ9は水素またはＣ1−Ｃ12直鎖または分枝鎖アルキルで
あり、ｇは２〜６である。）
【００４６】言及によってここに組み入れられる米国特
許第５，０３９，７０５号および同第５，２０８，２３
３号および１９９３年２月１２日に出願された米国特許
出願番号０８／０１７，２７０に記載されている
許第５，０３９，７０５号および同第５，２０８，２３
３号および１９９３年２月１２日に出願された米国特許
出願番号０８／０１７，２７０に記載されている
【００４７】
【化１１】
【００４８】（式中、Ｒ1およびＲ2は独立して直鎖また
は分枝鎖Ｃ1−Ｃ12アルキル基およびベンジル基からな
る群より選ばれ、あるいはＲ1およびＲ2が窒素原子と共
に結合して、複素環基、好ましくはピロリジノ、ピペリ
ジノ、ピペラジノまたはモルホリノ基を形成し、Ｍ+Xは
医薬上許容されるカチオンであり、ｘはカチオンの原子
価である。）
は分枝鎖Ｃ1−Ｃ12アルキル基およびベンジル基からな
る群より選ばれ、あるいはＲ1およびＲ2が窒素原子と共
に結合して、複素環基、好ましくはピロリジノ、ピペリ
ジノ、ピペラジノまたはモルホリノ基を形成し、Ｍ+Xは
医薬上許容されるカチオンであり、ｘはカチオンの原子
価である。）
【００４９】言及によってここに組み入れられる１９９
２年３月２７日に出願された米国特許出願番号０７／８
５８,８８５（現在、米国特許第５，３８９，６７５
号）に記載されている
２年３月２７日に出願された米国特許出願番号０７／８
５８,８８５（現在、米国特許第５，３８９，６７５
号）に記載されている
【００５０】
【化１２】
【００５１】（式中、Ｍは医薬上許容される金属、また
はｘが少なくとも２の場合、異なる２種の医薬上許容さ
れる金属の混合物であり、Ｌは（Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｎ2Ｏ2）と
は異なる配位子であり、少なくとも１つの金属に結合し
ており、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ有機部位であり、それ
らは同一または異なっていてもよく、ｘは１〜１０の整
数であり、ｘ’は金属Ｍの形式的な酸化状態(formal ox
idation state)を示し、１〜６の整数であり、ｙは１〜
１８の整数であり、ｙが２以上の場合、配位子Ｌは同一
または異なっていてもよく、ｚは１〜２０の整数であ
り、Ｋは化合物を必要な程度まで中性にする医薬上許容
しうる対イオンである。）
はｘが少なくとも２の場合、異なる２種の医薬上許容さ
れる金属の混合物であり、Ｌは（Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｎ2Ｏ2）と
は異なる配位子であり、少なくとも１つの金属に結合し
ており、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ有機部位であり、それ
らは同一または異なっていてもよく、ｘは１〜１０の整
数であり、ｘ’は金属Ｍの形式的な酸化状態(formal ox
idation state)を示し、１〜６の整数であり、ｙは１〜
１８の整数であり、ｙが２以上の場合、配位子Ｌは同一
または異なっていてもよく、ｚは１〜２０の整数であ
り、Ｋは化合物を必要な程度まで中性にする医薬上許容
しうる対イオンである。）
【００５２】言及によってここに組み入れられる米国特
許第４，９５４，５２６号に記載されている
許第４，９５４，５２６号に記載されている
【００５３】
【化１３】
【００５４】（式中、ＲはＣ2-8低級アルキル、フェニ
ル、ベンジルまたはＣ3-8シクロアルキルであり、Ｒ基
は１〜３個の置換基で置換されていてもよく、その置換
基は同一または異なっていて、ハロゲン、ヒドロキシ、
Ｃ1-8アルコキシ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ
（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−ＮＯ2からなる群より
選ばれ、Ｘは医薬上許容されるカチオン、医薬上許容さ
れる金属中心、またはＣ1-8低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）
ＣＨ3および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群より選ばれる医
薬上許容される有機基であり、ｙは１〜３であり、Ｘの
原子価と一致する。）
ル、ベンジルまたはＣ3-8シクロアルキルであり、Ｒ基
は１〜３個の置換基で置換されていてもよく、その置換
基は同一または異なっていて、ハロゲン、ヒドロキシ、
Ｃ1-8アルコキシ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ
（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−ＮＯ2からなる群より
選ばれ、Ｘは医薬上許容されるカチオン、医薬上許容さ
れる金属中心、またはＣ1-8低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）
ＣＨ3および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2からなる群より選ばれる医
薬上許容される有機基であり、ｙは１〜３であり、Ｘの
原子価と一致する。）
【００５５】言及によってここに組み入れられる１９９
２年９月２３日に出願された米国特許出願番号０７／９
５０,６３７（現在、米国特許第５，３６６，９９７
号）に記載されている
２年９月２３日に出願された米国特許出願番号０７／９
５０,６３７（現在、米国特許第５，３６６，９９７
号）に記載されている
【００５６】
【化１４】
【００５７】〔式中、Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｃ1-12
直鎖アルキル、アルコキシまたはアシルオキシで置換さ
れたＣ1-12直鎖アルキル、ヒドロキシまたはハロゲン置
換されたＣ2-12直鎖アルキル、Ｃ3-12分枝鎖アルキル、
ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシまたはアシルオキシ
で置換されたＣ3-12分枝鎖アルキル、Ｃ3-12直鎖オレフ
ィンおよびＣ3-12分枝鎖オレフィン（これらは置換され
ていないか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アシルオ
キシ、ハロゲンまたはベンジルで置換されている）から
選ばれるか、あるいはＲ1、Ｒ2およびそれらが結合して
いる窒素原子と共に複素環基、好ましくはピロリジノ、
ピペリジノ、ピペラジノまたはモルホリノ基を形成し、
Ｒ3は、置換されていないか、またはヒドロキシ、ハロ
ゲン、アシルオキシまたはアルコキシで置換されている
Ｃ1-12直鎖およびＣ3-12分枝鎖アルキル、置換されてい
ないか、またはハロゲン、アルコキシ、アシルオキシま
たはヒドロキシで置換されているＣ2-12直鎖またはＣ
3-12分枝鎖オレフィン、置換されていないかまたは置換
されているＣ1-12アシル、スルホニルおよびカルボキサ
ミドから選ばれる基、あるいはＲ3は式−（ＣＨ2）n−
ＯＮ＝Ｎ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2（式中、ｎは２〜８の整数であ
り、Ｒ1およびＲ2は上記に定義した通り）で表される基
であり、ただし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はヘテロ原子のα
にハロゲンまたはヒドロキシ置換基(a halo or a hydro
xy substituent α to a hetero atom)を含まな
い。〕。
直鎖アルキル、アルコキシまたはアシルオキシで置換さ
れたＣ1-12直鎖アルキル、ヒドロキシまたはハロゲン置
換されたＣ2-12直鎖アルキル、Ｃ3-12分枝鎖アルキル、
ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシまたはアシルオキシ
で置換されたＣ3-12分枝鎖アルキル、Ｃ3-12直鎖オレフ
ィンおよびＣ3-12分枝鎖オレフィン（これらは置換され
ていないか、またはヒドロキシ、アルコキシ、アシルオ
キシ、ハロゲンまたはベンジルで置換されている）から
選ばれるか、あるいはＲ1、Ｒ2およびそれらが結合して
いる窒素原子と共に複素環基、好ましくはピロリジノ、
ピペリジノ、ピペラジノまたはモルホリノ基を形成し、
Ｒ3は、置換されていないか、またはヒドロキシ、ハロ
ゲン、アシルオキシまたはアルコキシで置換されている
Ｃ1-12直鎖およびＣ3-12分枝鎖アルキル、置換されてい
ないか、またはハロゲン、アルコキシ、アシルオキシま
たはヒドロキシで置換されているＣ2-12直鎖またはＣ
3-12分枝鎖オレフィン、置換されていないかまたは置換
されているＣ1-12アシル、スルホニルおよびカルボキサ
ミドから選ばれる基、あるいはＲ3は式−（ＣＨ2）n−
ＯＮ＝Ｎ（Ｏ）ＮＲ1Ｒ2（式中、ｎは２〜８の整数であ
り、Ｒ1およびＲ2は上記に定義した通り）で表される基
であり、ただし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はヘテロ原子のα
にハロゲンまたはヒドロキシ置換基(a halo or a hydro
xy substituent α to a hetero atom)を含まな
い。〕。
【００５８】本発明に関して、広範な種類の如何なる生
体高分子も使用可能である。使用に好適な生体高分子と
しては、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、オリゴ
ヌクレオチド、核酸（例えばＲＮＡやＤＮＡ）、抗体、
ペプチドホルモン、糖タンパク質、グリコーゲン等が挙
げられる。あるいは、脂肪酸、グルコース、アミノ酸、
コハク酸塩、リボヌクレオチド、リボヌクレオシド、デ
オキシリボヌクレオチド、およびデオキシリボヌクレオ
シド等の生体高分子のサブユニットが使用できる。具体
例としては、抗体あるいはその断片；ラミニンやフィブ
ロネクチン等の細胞外マトリックスタンパク質あるい
は、それらの細胞接着(cell-attachment)部位のペプチ
ド認識配列（ＲＧＤ、ＩＫＶＡＶ、ＹＩＧＳＲ等）；成
長因子、ペプチドホルモン、およびその他の細胞表面の
受容体部位と高い親和性を有するポリペプチド（ＥＧ
Ｆ、ＴＧＦα、ＴＧＦβおよびＴＮＦ等）が挙げられ
る。そのような分子は、受容体に結合する際、標的細胞
に内部移行し、それによりＮＯの供与体部位の細胞内送
達を容易にする。
体高分子も使用可能である。使用に好適な生体高分子と
しては、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、オリゴ
ヌクレオチド、核酸（例えばＲＮＡやＤＮＡ）、抗体、
ペプチドホルモン、糖タンパク質、グリコーゲン等が挙
げられる。あるいは、脂肪酸、グルコース、アミノ酸、
コハク酸塩、リボヌクレオチド、リボヌクレオシド、デ
オキシリボヌクレオチド、およびデオキシリボヌクレオ
シド等の生体高分子のサブユニットが使用できる。具体
例としては、抗体あるいはその断片；ラミニンやフィブ
ロネクチン等の細胞外マトリックスタンパク質あるい
は、それらの細胞接着(cell-attachment)部位のペプチ
ド認識配列（ＲＧＤ、ＩＫＶＡＶ、ＹＩＧＳＲ等）；成
長因子、ペプチドホルモン、およびその他の細胞表面の
受容体部位と高い親和性を有するポリペプチド（ＥＧ
Ｆ、ＴＧＦα、ＴＧＦβおよびＴＮＦ等）が挙げられ
る。そのような分子は、受容体に結合する際、標的細胞
に内部移行し、それによりＮＯの供与体部位の細胞内送
達を容易にする。
【００５９】酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基は、上記の式
を有するタイプの酸化窒素／求核剤複合体を、その場で
生体高分子上に形成することにより、生体高分子に結合
されてもよい。Ｎ2Ｏ2 -官能基は、生体高分子のバック
ボーンの原子に結合するか、生体高分子バックボーンに
ぶらさがっている基に結合しても、あるいは単に生体高
分子マトリックスに捕捉されるだけでもよい。Ｎ2Ｏ2 -
官能基が生体高分子バックボーンに結合している場合、
生体高分子は将来の放出のために酸化窒素と反応して該
酸化窒素を結合する部位をバックボーンに有する。該生
体高分子は、例えば、酸化窒素と反応して、窒素原子で
Ｎ2Ｏ2 -官能基を形成する求核窒素原子をバックボーン
中にもつ。Ｎ2Ｏ2 -官能基が生体高分子バックボーンに
ぶらさがっている基の場合、生体高分子は、酸化窒素と
反応してＮ2Ｏ2 -官能基を形成し得る、適当なぶらさが
った求核剤残基を含むか、あるいは当該求核剤残基で誘
導体とされている。このように、適当な求核残基を含む
生体高分子または適当に誘導体とされた生体高分子と酸
化窒素との反応は、生体高分子結合酸化窒素放出Ｎ 2Ｏ2
-官能基を提供する。
を有するタイプの酸化窒素／求核剤複合体を、その場で
生体高分子上に形成することにより、生体高分子に結合
されてもよい。Ｎ2Ｏ2 -官能基は、生体高分子のバック
ボーンの原子に結合するか、生体高分子バックボーンに
ぶらさがっている基に結合しても、あるいは単に生体高
分子マトリックスに捕捉されるだけでもよい。Ｎ2Ｏ2 -
官能基が生体高分子バックボーンに結合している場合、
生体高分子は将来の放出のために酸化窒素と反応して該
酸化窒素を結合する部位をバックボーンに有する。該生
体高分子は、例えば、酸化窒素と反応して、窒素原子で
Ｎ2Ｏ2 -官能基を形成する求核窒素原子をバックボーン
中にもつ。Ｎ2Ｏ2 -官能基が生体高分子バックボーンに
ぶらさがっている基の場合、生体高分子は、酸化窒素と
反応してＮ2Ｏ2 -官能基を形成し得る、適当なぶらさが
った求核剤残基を含むか、あるいは当該求核剤残基で誘
導体とされている。このように、適当な求核残基を含む
生体高分子または適当に誘導体とされた生体高分子と酸
化窒素との反応は、生体高分子結合酸化窒素放出Ｎ 2Ｏ2
-官能基を提供する。
【００６０】生体高分子結合酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能
基を形成するためには、一般にＮ2Ｏ 2 -官能基が形成さ
れるべき生体高分子上の部位の近くの高分子に対して、
実効電荷を与えることが好ましい。実例として、幾つか
の一般的な方法がＮＯＮＯエート官能基に結合した生体
高分子を含有する生体高分子組成物の合成に利用可能で
ある。一例として、Ｘ−Ｎ2Ｏ2 -の構造を有するイオン
を求電子剤（［Ｘ］+供与体）と反応させると、式Ｘ−
Ｎ（Ｏ）＝ＮＯＸ’で表される共有結合ＮＯＮＯエート
が得られる。ついで、この保護された複合体を所望の生
体高分子に、求核剤残基Ｘあるいは求電子残基Ｘ’を介
して結合させる。あるいは、すでに生体高分子の一部で
ある（あるいは結合している）求核剤残基から、基本的
な条件下でＮＯと反応させることにより、Ｎ2Ｏ2 -官能
基を含有する酸化窒素複合体を製造することができる。
特例として、第二アミノ基を有する単一のアミノ酸を酸
化窒素と反応して本発明による化合物を製造することが
できる。同様に、ＮＯＮＯエート官能基はペプチド内で
塩基性窒素に結合することができる。他の方法でも本発
明に従ってＮＯＮＯエート含有分子をペプチド、ポリペ
プチドあるいはタンパク質内のチオール基あるいは活性
化されたカルボン酸基に結合させることができる。
基を形成するためには、一般にＮ2Ｏ 2 -官能基が形成さ
れるべき生体高分子上の部位の近くの高分子に対して、
実効電荷を与えることが好ましい。実例として、幾つか
の一般的な方法がＮＯＮＯエート官能基に結合した生体
高分子を含有する生体高分子組成物の合成に利用可能で
ある。一例として、Ｘ−Ｎ2Ｏ2 -の構造を有するイオン
を求電子剤（［Ｘ］+供与体）と反応させると、式Ｘ−
Ｎ（Ｏ）＝ＮＯＸ’で表される共有結合ＮＯＮＯエート
が得られる。ついで、この保護された複合体を所望の生
体高分子に、求核剤残基Ｘあるいは求電子残基Ｘ’を介
して結合させる。あるいは、すでに生体高分子の一部で
ある（あるいは結合している）求核剤残基から、基本的
な条件下でＮＯと反応させることにより、Ｎ2Ｏ2 -官能
基を含有する酸化窒素複合体を製造することができる。
特例として、第二アミノ基を有する単一のアミノ酸を酸
化窒素と反応して本発明による化合物を製造することが
できる。同様に、ＮＯＮＯエート官能基はペプチド内で
塩基性窒素に結合することができる。他の方法でも本発
明に従ってＮＯＮＯエート含有分子をペプチド、ポリペ
プチドあるいはタンパク質内のチオール基あるいは活性
化されたカルボン酸基に結合させることができる。
【００６１】さらに、実例として、Ｎ2Ｏ2 -官能基をａ
ｒｇ−ｇｌｙ−ａｓｐ（ＲＧＤ）のようなペプチドに結
合してａｒｇ−ｇｌｙ−ａｓｐ−［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］-分
子を製造してもよい。好ましくは、ＲＧＤトリペプチド
はＮＯＮＯエートに追加のペプチド単位といった結合基
を介して結合させる。他の受容体／リガンド認識配列も
同じように使用される。
ｒｇ−ｇｌｙ−ａｓｐ（ＲＧＤ）のようなペプチドに結
合してａｒｇ−ｇｌｙ−ａｓｐ−［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］-分
子を製造してもよい。好ましくは、ＲＧＤトリペプチド
はＮＯＮＯエートに追加のペプチド単位といった結合基
を介して結合させる。他の受容体／リガンド認識配列も
同じように使用される。
【００６２】本発明の生体高分子結合酸化窒素放出組成
物は、治療されるべき生物学的障害に応じて、広範な種
類の適用および広範な種類の形態において有用性が知ら
れているであろう。例えば、目的に好適なように、生体
高分子結合ＮＯＮＯエートはそれ自体で構造的に十分に
インプラント、パッチ、ステント、リポソーム、マイク
ロ粒子、マイクロスフェア、ビーズ、顆粒、液体、ゲ
ル、モノリス樹脂、ディスク等として働き、あるいは生
体高分子結合ＮＯＮＯエートは非生体高分子等とも結合
することができる。ここで用いられる非生体高分子とい
う語は、生体高分子でない全ての高分子を意味する。さ
らに、実例として、生体高分子結合ＮＯＮＯエート組成
物は他の高分子マトリックス、基質等に取り込ませた
り、あるいはマイクロカプセル化したりしてもよい。
物は、治療されるべき生物学的障害に応じて、広範な種
類の適用および広範な種類の形態において有用性が知ら
れているであろう。例えば、目的に好適なように、生体
高分子結合ＮＯＮＯエートはそれ自体で構造的に十分に
インプラント、パッチ、ステント、リポソーム、マイク
ロ粒子、マイクロスフェア、ビーズ、顆粒、液体、ゲ
ル、モノリス樹脂、ディスク等として働き、あるいは生
体高分子結合ＮＯＮＯエートは非生体高分子等とも結合
することができる。ここで用いられる非生体高分子とい
う語は、生体高分子でない全ての高分子を意味する。さ
らに、実例として、生体高分子結合ＮＯＮＯエート組成
物は他の高分子マトリックス、基質等に取り込ませた
り、あるいはマイクロカプセル化したりしてもよい。
【００６３】本発明の生体高分子結合酸化窒素／求核剤
組成物は広範囲の生物学的利用性を有する。酸化窒素
が、特に多能でバイオエフェクター種としても重要であ
り、血管緊張低下、神経伝達および免疫反応のような重
大な身体の機能において機能的に関与している（Moncad
a et al., Pharmacol. Rev., 43, 109-142 (1991)）と
いう高まりつつある認識に鑑みて、酸化窒素放出が必要
とされる適用に、本発明の組成物は有用性が見い出され
る。例えば、生体高分子結合ＮＯＮＯエートを血管形成
術後の再狭窄の危険性を減ずるために使用してもよい。
組成物は広範囲の生物学的利用性を有する。酸化窒素
が、特に多能でバイオエフェクター種としても重要であ
り、血管緊張低下、神経伝達および免疫反応のような重
大な身体の機能において機能的に関与している（Moncad
a et al., Pharmacol. Rev., 43, 109-142 (1991)）と
いう高まりつつある認識に鑑みて、酸化窒素放出が必要
とされる適用に、本発明の組成物は有用性が見い出され
る。例えば、生体高分子結合ＮＯＮＯエートを血管形成
術後の再狭窄の危険性を減ずるために使用してもよい。
【００６４】さらに詳細に、が、本発明はこれになんら
限定されることなく本発明の生体高分子結合組成物の広
範な使用および適用について説明する。即ち、例えば酸
化窒素によってもたらされる劇的ではあるが短期間の、
肺の血管および気管支の拡張特性（Roberts et al., Ci
rculation (Suppl. II), 84, A1279 (1991)）に鑑み
て、生体高分子結合酸化窒素／求核剤付加物組成物のエ
アロゾル形態での肺への投与を、多様な肺障害の治療に
使用してもよい。天然の、内因性の酸化窒素は陰茎勃起
のエフェクターとして同定されているので（Blakeslee,
New York Times,１９９２年１月９日, Ａ１頁）、本発
明の生体高分子結合酸化窒素／求核剤付加物組成物は男
性のインポテンツの治療のための適当な陰茎インプラン
ト、経尿道投与用製剤、経皮投与用パッチ剤あるいはコ
ンドームに組み込むことができる。ある種の単量体酸化
窒素／求核剤付加物の血小板凝集の阻害能は、立証され
ている細胞増殖抑制活性とあいまって、血管形成後の再
狭窄の予防の為の非常に貴重な二股のアプローチ(two-p
ronged approach)を予期させる。すなわち、高分子結合
酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基組成物で製造されるステン
トは、損傷をうけた内皮部位での細胞の分裂を阻害し、
そしてこれらの部位での血小板の付着も予防するという
両方に用いることができ、閉塞の再発の危険性を最小限
にする。腫瘍細胞による酸化窒素の生成と該細胞の転移
能間の反比例の関係が提案されているので（Radomski e
t al., Cancer Res., 51, 6073-6078 (1991)）、高分子
結合酸化窒素／求核剤組成物を癌患者における転移の危
険性を減ずるのに用いることができる。同様に本発明の
生体高分子結合酸化窒素放出組成物は、プロテーゼや胸
部インプラントのような医療用インプラントに関わる固
形癌の発生の危険性を減ずる手段として、生体に外科的
に連結する前にそれらを被覆するのに用いることができ
ることが予測される。Ｎ2Ｏ2 -官能基を有する腫瘍特異
的な抗体は、癌細胞を放射線治療に感作的にするのに用
いることができる。Ｎ2Ｏ2 -官能基は、子宮内に集中す
るホルモンに結合させることができ、そこでのＮＯの放
出は、早産をとめることができる。さらに酸化窒素は、
胃の運動性、神経伝達、侵害受容、およびその他の本来
自然な役割にも関連していることが暗示されているの
で、本発明の組成物はそれらの適用においても使用する
ことができる。
限定されることなく本発明の生体高分子結合組成物の広
範な使用および適用について説明する。即ち、例えば酸
化窒素によってもたらされる劇的ではあるが短期間の、
肺の血管および気管支の拡張特性（Roberts et al., Ci
rculation (Suppl. II), 84, A1279 (1991)）に鑑み
て、生体高分子結合酸化窒素／求核剤付加物組成物のエ
アロゾル形態での肺への投与を、多様な肺障害の治療に
使用してもよい。天然の、内因性の酸化窒素は陰茎勃起
のエフェクターとして同定されているので（Blakeslee,
New York Times,１９９２年１月９日, Ａ１頁）、本発
明の生体高分子結合酸化窒素／求核剤付加物組成物は男
性のインポテンツの治療のための適当な陰茎インプラン
ト、経尿道投与用製剤、経皮投与用パッチ剤あるいはコ
ンドームに組み込むことができる。ある種の単量体酸化
窒素／求核剤付加物の血小板凝集の阻害能は、立証され
ている細胞増殖抑制活性とあいまって、血管形成後の再
狭窄の予防の為の非常に貴重な二股のアプローチ(two-p
ronged approach)を予期させる。すなわち、高分子結合
酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基組成物で製造されるステン
トは、損傷をうけた内皮部位での細胞の分裂を阻害し、
そしてこれらの部位での血小板の付着も予防するという
両方に用いることができ、閉塞の再発の危険性を最小限
にする。腫瘍細胞による酸化窒素の生成と該細胞の転移
能間の反比例の関係が提案されているので（Radomski e
t al., Cancer Res., 51, 6073-6078 (1991)）、高分子
結合酸化窒素／求核剤組成物を癌患者における転移の危
険性を減ずるのに用いることができる。同様に本発明の
生体高分子結合酸化窒素放出組成物は、プロテーゼや胸
部インプラントのような医療用インプラントに関わる固
形癌の発生の危険性を減ずる手段として、生体に外科的
に連結する前にそれらを被覆するのに用いることができ
ることが予測される。Ｎ2Ｏ2 -官能基を有する腫瘍特異
的な抗体は、癌細胞を放射線治療に感作的にするのに用
いることができる。Ｎ2Ｏ2 -官能基は、子宮内に集中す
るホルモンに結合させることができ、そこでのＮＯの放
出は、早産をとめることができる。さらに酸化窒素は、
胃の運動性、神経伝達、侵害受容、およびその他の本来
自然な役割にも関連していることが暗示されているの
で、本発明の組成物はそれらの適用においても使用する
ことができる。
【００６５】本発明の別の局面は、本発明の新規な生体
高分子結合酸化窒素放出組成物および米国特許出願番号
０７／９３５，５６５（現在、米国特許第５,４０５,９
１９号）に開示されている非生体高分子とを含む高分子
結合酸化窒素放出組成物を提供することである。本発明
のこの局面によれば、ここで述べられた生体高分子結合
ＮＯＮＯエートは、非生体高分子に組み入れられるか、
あるいは結合される。この用途に関しては、広範な種類
の如何なる高分子も使用可能である。選択される高分子
は、ただ、生物学的に許容し得るものであればよい。本
発明において使用に適した高分子を例示すれば、ポリス
チレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフ
ルオロエチレン、ポリビニリデン ジフルオライド、ポ
リビニルクロライド等のポリオレフィン類；ポリエチレ
ンイミンまたはその誘導体類；ポリエチレングリコール
等のポリエーテル類；ポリサッカライド類；ポリ（ラク
チド／グリコリド）等のポリエステル類；ナイロン等の
ポリアミド類；ポリウレタン類；コレスチポールおよび
その誘導体類が挙げられる。上述の生体高分子酸化窒素
放出組成物は、非生体高分子支持体に多数の異なる方法
で結合させることができる。例えば、生体高分子結合Ｎ
ＯＮＯエートは、生体高分子を非生体高分子とともに共
沈させることにより、該非生体高分子に結合できる。共
沈方法は、例えば、非生体高分子と生体高分子結合ＮＯ
ＮＯエートとを可溶化し、溶媒を留去させることを含
む。あるいは、生体高分子結合ＮＯＮＯエートを化学的
に非生体高分子に結合させてもよい。
高分子結合酸化窒素放出組成物および米国特許出願番号
０７／９３５，５６５（現在、米国特許第５,４０５,９
１９号）に開示されている非生体高分子とを含む高分子
結合酸化窒素放出組成物を提供することである。本発明
のこの局面によれば、ここで述べられた生体高分子結合
ＮＯＮＯエートは、非生体高分子に組み入れられるか、
あるいは結合される。この用途に関しては、広範な種類
の如何なる高分子も使用可能である。選択される高分子
は、ただ、生物学的に許容し得るものであればよい。本
発明において使用に適した高分子を例示すれば、ポリス
チレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフ
ルオロエチレン、ポリビニリデン ジフルオライド、ポ
リビニルクロライド等のポリオレフィン類；ポリエチレ
ンイミンまたはその誘導体類；ポリエチレングリコール
等のポリエーテル類；ポリサッカライド類；ポリ（ラク
チド／グリコリド）等のポリエステル類；ナイロン等の
ポリアミド類；ポリウレタン類；コレスチポールおよび
その誘導体類が挙げられる。上述の生体高分子酸化窒素
放出組成物は、非生体高分子支持体に多数の異なる方法
で結合させることができる。例えば、生体高分子結合Ｎ
ＯＮＯエートは、生体高分子を非生体高分子とともに共
沈させることにより、該非生体高分子に結合できる。共
沈方法は、例えば、非生体高分子と生体高分子結合ＮＯ
ＮＯエートとを可溶化し、溶媒を留去させることを含
む。あるいは、生体高分子結合ＮＯＮＯエートを化学的
に非生体高分子に結合させてもよい。
【００６６】本発明における使用に適した非生体高分子
の物理的および構造的特徴は狭く臨界的なものではな
く、むしろ最終的な用途に依存する。得られた高分子組
成物が局所、皮膚、経皮あるいは同様の使用を意図する
場合には、当該組成物が生物分解性である必要がないこ
とは、当業者であれば理解されるであろう。経口摂取等
のある用途にとっては、非生体高分子が生理的環境下に
おいてゆっくりと溶解すること、あるいは生物分解性で
あることが望ましい。得られた高分子形態は、生理的液
体中で生体腐食性（bioerodible）、恒久性、あるいは
即可溶性（instantly soluble）であり得る。
の物理的および構造的特徴は狭く臨界的なものではな
く、むしろ最終的な用途に依存する。得られた高分子組
成物が局所、皮膚、経皮あるいは同様の使用を意図する
場合には、当該組成物が生物分解性である必要がないこ
とは、当業者であれば理解されるであろう。経口摂取等
のある用途にとっては、非生体高分子が生理的環境下に
おいてゆっくりと溶解すること、あるいは生物分解性で
あることが望ましい。得られた高分子形態は、生理的液
体中で生体腐食性（bioerodible）、恒久性、あるいは
即可溶性（instantly soluble）であり得る。
【００６７】本発明の生体高分子結合酸化窒素放出Ｎ2
Ｏ2 -官能基組成物を動物に投与する適当な方法を利用し
得ること、およびある特定の組成物を投与するために一
を超える投与経路を用いることができるが、ある特定の
投与経路が別の投与経路よりも、より迅速により効果的
な反応を提供することは、当業者であれば理解できるで
あろう。医薬的に許容される担体もまた当業者によく知
られている。担体の選択は、特定の組成物ならびに該組
成物を投与するために用いられる特定の方法によりある
程度決定されるだろう。従って、本発明の医薬組成物の
適当な製剤は多種多様である。
Ｏ2 -官能基組成物を動物に投与する適当な方法を利用し
得ること、およびある特定の組成物を投与するために一
を超える投与経路を用いることができるが、ある特定の
投与経路が別の投与経路よりも、より迅速により効果的
な反応を提供することは、当業者であれば理解できるで
あろう。医薬的に許容される担体もまた当業者によく知
られている。担体の選択は、特定の組成物ならびに該組
成物を投与するために用いられる特定の方法によりある
程度決定されるだろう。従って、本発明の医薬組成物の
適当な製剤は多種多様である。
【００６８】経口投与に適した製剤は、（ａ）水または
生理食塩水のような希釈剤に溶解した有効量の生体高分
子結合組成物のような液体溶液、（ｂ）予め決められた
量の活性成分を固形物又は顆粒としてそれぞれ含むカプ
セル剤、小袋剤(sachet)、錠剤、（ｃ）適当な液体に懸
濁した懸濁剤、および（ｄ）適当な乳剤からなりうる。
錠剤は、乳糖、マンニトール、トウモロコシ澱粉、バレ
イショ澱粉、微結晶セルロース、アラビアゴム、ゼラチ
ン、コロイドシリコンジオキシド、クロスカルメロース
ナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸、及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、
湿潤剤、保存剤、矯味剤、及び薬理学的に適合し得る担
体の一またはそれ以上を含んでいてもよい。ロゼンジ剤
は、矯味剤、通常、ショ糖およびアラビアゴムまたはト
ラガント中に活性成分を含み、同様に香剤は、ゼラチン
およびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴム乳
剤、ゲル剤等の不活性基剤中に活性成分を含み、活性成
分に加えて当分野で知られた担体を含む。
生理食塩水のような希釈剤に溶解した有効量の生体高分
子結合組成物のような液体溶液、（ｂ）予め決められた
量の活性成分を固形物又は顆粒としてそれぞれ含むカプ
セル剤、小袋剤(sachet)、錠剤、（ｃ）適当な液体に懸
濁した懸濁剤、および（ｄ）適当な乳剤からなりうる。
錠剤は、乳糖、マンニトール、トウモロコシ澱粉、バレ
イショ澱粉、微結晶セルロース、アラビアゴム、ゼラチ
ン、コロイドシリコンジオキシド、クロスカルメロース
ナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸、及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、
湿潤剤、保存剤、矯味剤、及び薬理学的に適合し得る担
体の一またはそれ以上を含んでいてもよい。ロゼンジ剤
は、矯味剤、通常、ショ糖およびアラビアゴムまたはト
ラガント中に活性成分を含み、同様に香剤は、ゼラチン
およびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴム乳
剤、ゲル剤等の不活性基剤中に活性成分を含み、活性成
分に加えて当分野で知られた担体を含む。
【００６９】本発明の生体高分子結合酸化窒素放出組成
物は、単独でまたは他の適当な成分と組み合わせて、吸
入により投与されるエアロゾル製剤に調製され得る。こ
れらエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プ
ロパン、窒素等の加圧された許容し得る噴射剤中に置か
れる。
物は、単独でまたは他の適当な成分と組み合わせて、吸
入により投与されるエアロゾル製剤に調製され得る。こ
れらエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プ
ロパン、窒素等の加圧された許容し得る噴射剤中に置か
れる。
【００７０】非経口投与に適切な製剤としては、抗酸化
剤、緩衝液、静菌剤および該製剤を投薬を受ける者の血
液と等張にするための溶質を含有することのできる水性
および非水性の等張性無菌注射溶液、および懸濁化剤、
溶解補助剤、増粘剤、安定化剤および保存剤を含有する
ことのできる水性および非水性の無菌の懸濁液が包含さ
れる。該製剤は、アンプルおよびバイアルのような１回
投与量または複数回投与量の密閉された容器で供せら
れ、注射には使用直前に、例えば水のような無菌の液体
担体を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）
した状態で保存され得る。即席注射溶液および懸濁液は
前に述べた種類の無菌の粉末剤、顆粒剤および錠剤から
調製され得る。
剤、緩衝液、静菌剤および該製剤を投薬を受ける者の血
液と等張にするための溶質を含有することのできる水性
および非水性の等張性無菌注射溶液、および懸濁化剤、
溶解補助剤、増粘剤、安定化剤および保存剤を含有する
ことのできる水性および非水性の無菌の懸濁液が包含さ
れる。該製剤は、アンプルおよびバイアルのような１回
投与量または複数回投与量の密閉された容器で供せら
れ、注射には使用直前に、例えば水のような無菌の液体
担体を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）
した状態で保存され得る。即席注射溶液および懸濁液は
前に述べた種類の無菌の粉末剤、顆粒剤および錠剤から
調製され得る。
【００７１】本発明において動物、特にヒトに投与する
量は、適当な時間枠にわたって動物に対して治療の効果
を奏するのに十分なものとすべきである。投与量は、用
いられるある特定の組成物の強さ、治療すべき動物の状
態および体重により決定されるであろう。投与量はま
た、ある特定組成物の投与に伴うかもしれない悪い副作
用の有無、性質及び程度によっても決定されるであろ
う。
量は、適当な時間枠にわたって動物に対して治療の効果
を奏するのに十分なものとすべきである。投与量は、用
いられるある特定の組成物の強さ、治療すべき動物の状
態および体重により決定されるであろう。投与量はま
た、ある特定組成物の投与に伴うかもしれない悪い副作
用の有無、性質及び程度によっても決定されるであろ
う。
【００７２】
【実施例】以下の実施例により本発明をさらに説明する
が、これらは本発明の範囲を限定するものではない。実
施例において、酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基を含有する
高分子から酸処理により回収され得る酸化窒素の総量の
化学発光分析は次のようにして行った。
が、これらは本発明の範囲を限定するものではない。実
施例において、酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2 -官能基を含有する
高分子から酸処理により回収され得る酸化窒素の総量の
化学発光分析は次のようにして行った。
【００７３】ＮＯ付加物、すなわち酸化窒素放出Ｎ2Ｏ2
-官能基を含有する高分子の分析は酸化窒素分析機上で
行い、Maragos et al., J. Med. Chem., 34, 3242-3247
(1991)の方法に従ってパターン化した。セプタムを付け
た反応容器に試験すべき高分子の少量の一定量を充填
し、この系をヘリウムで数分間洗浄して微量の酸素を除
去した。１０ｍＭ硫酸 ２ｍｌをセプタムを通して注入
し反応を開始した。気体状の放出物を、反応容器の底に
置いた（すなわち、酸溶液に浸漬した）フリットガラス
気泡放出管を介して継続的に化学発光検出器（サーマル
エネルギーアナライザーモデル５０２ＬＣ，Thermal En
ergy Analyzer Model 502LC, Thermedics, Inc., Wobur
n, MA）に吹き込んだ。得られた化学発光シグナルの時
間に対する曲線がなす面積を電子的にコンピューター処
理し、既知量の酸化窒素ガス標準と比較することによ
り、一定量の高分子の酸処理により発生した酸化窒素の
量を測定した。
-官能基を含有する高分子の分析は酸化窒素分析機上で
行い、Maragos et al., J. Med. Chem., 34, 3242-3247
(1991)の方法に従ってパターン化した。セプタムを付け
た反応容器に試験すべき高分子の少量の一定量を充填
し、この系をヘリウムで数分間洗浄して微量の酸素を除
去した。１０ｍＭ硫酸 ２ｍｌをセプタムを通して注入
し反応を開始した。気体状の放出物を、反応容器の底に
置いた（すなわち、酸溶液に浸漬した）フリットガラス
気泡放出管を介して継続的に化学発光検出器（サーマル
エネルギーアナライザーモデル５０２ＬＣ，Thermal En
ergy Analyzer Model 502LC, Thermedics, Inc., Wobur
n, MA）に吹き込んだ。得られた化学発光シグナルの時
間に対する曲線がなす面積を電子的にコンピューター処
理し、既知量の酸化窒素ガス標準と比較することによ
り、一定量の高分子の酸処理により発生した酸化窒素の
量を測定した。
【００７４】高分子から回収され得る酸化窒素の総量を
算出するためにこの方法を用いた。生理的条件下での酸
化窒素発生の割合を算出するために、硫酸溶液の代わり
に１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４、３７℃）２ｍｌ
を反応容器に注入して反応を開始した以外は上記と同じ
方法で本発明の高分子を処理した。
算出するためにこの方法を用いた。生理的条件下での酸
化窒素発生の割合を算出するために、硫酸溶液の代わり
に１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４、３７℃）２ｍｌ
を反応容器に注入して反応を開始した以外は上記と同じ
方法で本発明の高分子を処理した。
【００７５】以下の実施例において、酸化窒素放出Ｎ2
Ｏ2 -官能基を含有する生体高分子の調製および特性解析
について説明する。実施例Ｉ この実施例では、以下に模式的に示すように、１−
[（２−カルボキシラト）ピロリジン−１−イル]ジアゼ
ン−１−イウム−１，２−ジオレート二ナトリウム塩
〔すなわち１−（２Ｓ−カルボキシピロリジン−１−イ
ル）−１−オキソ−２−ヒドロキシジアゼン二ナトリウ
ム塩〕の調製について説明する。
Ｏ2 -官能基を含有する生体高分子の調製および特性解析
について説明する。実施例Ｉ この実施例では、以下に模式的に示すように、１−
[（２−カルボキシラト）ピロリジン−１−イル]ジアゼ
ン−１−イウム−１，２−ジオレート二ナトリウム塩
〔すなわち１−（２Ｓ−カルボキシピロリジン−１−イ
ル）−１−オキソ−２−ヒドロキシジアゼン二ナトリウ
ム塩〕の調製について説明する。
【００７６】
【化１５】
【００７７】２５％ナトリウムメトキシド（メタノール
中）３９ｍｌ（０．１８ｍｏｌ）およびメタノール２０
ｍｌ中の、Ｌ−プロリン１０ｇ（０．０８７ｍｏｌ）の
溶液を脱気し、４０ｐｓｉのＮＯに２０時間曝露した。
圧力を緩めて固形残渣を濾過にて集め、エーテルで洗浄
し、減圧下で乾燥して白色固体１７ｇを得た：ＵＶ
（０．０１Ｍ ＮａＯＨ） λmax（ε） ２５０ｎｍ
(ε＝４．９ ｍＭ-1ｃｍ-1)；ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ) δ 1.71
(m, 1H), 1.91 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 3.27-3.43 (m,
2H), 4.04 (m, 1H)。メタノールのピークも存在した
が、該固体にはプロリンおよびＮ−ニトロソプロリンは
両方とも含まれなかった。
中）３９ｍｌ（０．１８ｍｏｌ）およびメタノール２０
ｍｌ中の、Ｌ−プロリン１０ｇ（０．０８７ｍｏｌ）の
溶液を脱気し、４０ｐｓｉのＮＯに２０時間曝露した。
圧力を緩めて固形残渣を濾過にて集め、エーテルで洗浄
し、減圧下で乾燥して白色固体１７ｇを得た：ＵＶ
（０．０１Ｍ ＮａＯＨ） λmax（ε） ２５０ｎｍ
(ε＝４．９ ｍＭ-1ｃｍ-1)；ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ) δ 1.71
(m, 1H), 1.91 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 3.27-3.43 (m,
2H), 4.04 (m, 1H)。メタノールのピークも存在した
が、該固体にはプロリンおよびＮ−ニトロソプロリンは
両方とも含まれなかった。
【００７８】実施例II この実施例では、以下に模式的に示すように、１−ヒド
ロキシ−２−オキソ−３−カルボキシメチル−３−メチ
ル−１−トリアゼン二ナトリウム塩の調製について説明
する。
ロキシ−２−オキソ−３−カルボキシメチル−３−メチ
ル−１−トリアゼン二ナトリウム塩の調製について説明
する。
【００７９】
【化１６】
【００８０】メタノール１００ｍｌおよび水２０ｍｌ中
の、水酸化ナトリウム８ｇ（０．２ｍｏｌ）の溶液にサ
ルコシン８．９ｇ（０．１ｍｏｌ）を加えた。該溶液に
４０ｐｓｉのＮＯを負荷し、２５℃で４８時間攪拌し
た。圧力を緩め、該溶液を減圧で溶媒留去して、ＵＶ
λmax ２５０ｎｍの白色固体を得た。該蒸留物は強いア
ミン臭を有し、メチルアミンの塩化ベンゾイル誘導体で
あると決定された。
の、水酸化ナトリウム８ｇ（０．２ｍｏｌ）の溶液にサ
ルコシン８．９ｇ（０．１ｍｏｌ）を加えた。該溶液に
４０ｐｓｉのＮＯを負荷し、２５℃で４８時間攪拌し
た。圧力を緩め、該溶液を減圧で溶媒留去して、ＵＶ
λmax ２５０ｎｍの白色固体を得た。該蒸留物は強いア
ミン臭を有し、メチルアミンの塩化ベンゾイル誘導体で
あると決定された。
【００８１】該固形残渣を高真空下で乾燥後、Ｄ2Ｏ中
のＮＭＲにより解析した。ＮＭＲにより５つの生成物が
検出された：メチルアミン，δ 2.28, 36%；１−ジメチ
ルアミノ−１−オキソ−２−ヒドロキシジアゼンナトリ
ウム塩，δ 2.79, 15%；Ｎ−ニトロソジメチルアミン，
δ 3.11 および3.91, 8%；Ｎ−ニトロソサルコシンナト
リウム塩，δ 3.15 (s, E メチル), 3.84 (s, Z メチ
ル), 4.21 (s, Z メチレン), 4.80 (s, E メチレン), 1
0%。標記化合物は当該混合物の３２％として存在した：
δ 3.11 (s, 3H)および3.60 (s, 2H)。
のＮＭＲにより解析した。ＮＭＲにより５つの生成物が
検出された：メチルアミン，δ 2.28, 36%；１−ジメチ
ルアミノ−１−オキソ−２−ヒドロキシジアゼンナトリ
ウム塩，δ 2.79, 15%；Ｎ−ニトロソジメチルアミン，
δ 3.11 および3.91, 8%；Ｎ−ニトロソサルコシンナト
リウム塩，δ 3.15 (s, E メチル), 3.84 (s, Z メチ
ル), 4.21 (s, Z メチレン), 4.80 (s, E メチレン), 1
0%。標記化合物は当該混合物の３２％として存在した：
δ 3.11 (s, 3H)および3.60 (s, 2H)。
【００８２】実施例III この実施例では、以下に模式的に示すように、１−ヒド
ロキシ−２−オキソ−３−カルボキシメチル−３−メチ
ル−１−トリアゼンＮ−メチルアミドナトリウム塩の調
製について説明する。
ロキシ−２−オキソ−３−カルボキシメチル−３−メチ
ル−１−トリアゼンＮ−メチルアミドナトリウム塩の調
製について説明する。
【００８３】
【化１７】
【００８４】４０％メチルアミン水溶液１５０ｍｌ
（１．９ｍｏｌ）を０℃まで冷却した。該溶液に１０Ｍ
水酸化ナトリウム４０ｍｌを加え、続いてα−クロロア
セチルクロリド（２７ｇ，０．２４ｍｏｌ）を０℃で２
時間かけて注意深く加えた。室温にて一晩攪拌し続け
た。得られた溶液を塩化ナトリウムで飽和、ジクロロメ
タンで抽出して硫酸ナトリウム上で乾燥し、硫酸マグネ
シウム層を通して濾過した。溶媒のほとんどをロータリ
ーエバポレーターで除去し、残渣を１気圧にて、次いで
適当な減圧下で蒸留した。該生成物を９０〜２℃、１２
５ｍｍＨｇで蒸留し、サルコシンＮ−メチルアミド１５
ｇ（６１％）を得た：ＩＲ(film) 3318,2952, 2889, 16
59, 1553, 1462, 1413, 1166 cm-1; ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)
δ 2.42 (s, 3H), 2.86 (s, 1.5H), 2.83 (s, 1.5H),
3.23(s, 2H)。
（１．９ｍｏｌ）を０℃まで冷却した。該溶液に１０Ｍ
水酸化ナトリウム４０ｍｌを加え、続いてα−クロロア
セチルクロリド（２７ｇ，０．２４ｍｏｌ）を０℃で２
時間かけて注意深く加えた。室温にて一晩攪拌し続け
た。得られた溶液を塩化ナトリウムで飽和、ジクロロメ
タンで抽出して硫酸ナトリウム上で乾燥し、硫酸マグネ
シウム層を通して濾過した。溶媒のほとんどをロータリ
ーエバポレーターで除去し、残渣を１気圧にて、次いで
適当な減圧下で蒸留した。該生成物を９０〜２℃、１２
５ｍｍＨｇで蒸留し、サルコシンＮ−メチルアミド１５
ｇ（６１％）を得た：ＩＲ(film) 3318,2952, 2889, 16
59, 1553, 1462, 1413, 1166 cm-1; ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)
δ 2.42 (s, 3H), 2.86 (s, 1.5H), 2.83 (s, 1.5H),
3.23(s, 2H)。
【００８５】２５％ナトリウムメトキシド（メタノール
中）３．５ｍｌ（０．０１６ｍｏｌ）中のサルコシンＮ
−メチルアミド１．７ｇ（０．０１６７ｍｏｌ）の溶液
を圧力ビン中に置き、窒素をどっと流した後４０ｐｓｉ
の酸化窒素を負荷した。該溶液を４８時間２５℃に保っ
て濃厚なペーストを得た。圧力を緩め、残渣をエーテル
で洗浄し、減圧下で乾燥して、ＵＶ λmax(ε) ２５０
ｎｍ (２．４ｍＭ-1ｃｍ-1）の固体１．４ｇを得た。
中）３．５ｍｌ（０．０１６ｍｏｌ）中のサルコシンＮ
−メチルアミド１．７ｇ（０．０１６７ｍｏｌ）の溶液
を圧力ビン中に置き、窒素をどっと流した後４０ｐｓｉ
の酸化窒素を負荷した。該溶液を４８時間２５℃に保っ
て濃厚なペーストを得た。圧力を緩め、残渣をエーテル
で洗浄し、減圧下で乾燥して、ＵＶ λmax(ε) ２５０
ｎｍ (２．４ｍＭ-1ｃｍ-1）の固体１．４ｇを得た。
【００８６】実施例IV この実施例では、以下に模式的に示すように、Ｌ−プロ
リル−Ｌ−ロイシルグリシンアミドのビス（酸化窒素）
付加物の調製について説明する。
リル−Ｌ−ロイシルグリシンアミドのビス（酸化窒素）
付加物の調製について説明する。
【００８７】
【化１８】
【００８８】アセトニトリル４ｍｌ中のＬ−プロリル−
Ｌ−ロイシルグリシンアミド（Ｓｉｇｍａ）１２０ｍｇ
（０．４２３ｍｍｏｌ）のスラリーに、メタノール中の
２５％ナトリウムメトキシド１００μｌを加えた。得ら
れたゲルを均一な溶液が得られるまで数滴のメタノール
で処理した。該溶液を微小Ｐａｒｒビンに移し、５分間
窒素で発泡した後４０ｐｓｉのＮＯに７２時間曝露し
た。該反応混合物を減圧下で乾燥して、ｐＨ７．４の緩
衝液中でのλmax(ε) ２５０ｎｍ (６．２ｍＭ-1ｃ
ｍ-1)の固体１８７ｍｇを得た。この固体は３７℃で７
分の半減期で０．８６ｍｏｌのＮＯ（このｐＨで分解さ
れるトリペプチド１ｍｏｌあたり）を放出した。鎖長を
増したオリゴペプチドおよびタンパク質も同様にＮＯに
よって誘導することができる。
Ｌ−ロイシルグリシンアミド（Ｓｉｇｍａ）１２０ｍｇ
（０．４２３ｍｍｏｌ）のスラリーに、メタノール中の
２５％ナトリウムメトキシド１００μｌを加えた。得ら
れたゲルを均一な溶液が得られるまで数滴のメタノール
で処理した。該溶液を微小Ｐａｒｒビンに移し、５分間
窒素で発泡した後４０ｐｓｉのＮＯに７２時間曝露し
た。該反応混合物を減圧下で乾燥して、ｐＨ７．４の緩
衝液中でのλmax(ε) ２５０ｎｍ (６．２ｍＭ-1ｃ
ｍ-1)の固体１８７ｍｇを得た。この固体は３７℃で７
分の半減期で０．８６ｍｏｌのＮＯ（このｐＨで分解さ
れるトリペプチド１ｍｏｌあたり）を放出した。鎖長を
増したオリゴペプチドおよびタンパク質も同様にＮＯに
よって誘導することができる。
【００８９】実施例Ｖ この実施例では、以下に模式的に示すように、ＮＯと容
易に反応する求核中心を含まないタンパク質への求核中
心の結合について説明する。
易に反応する求核中心を含まないタンパク質への求核中
心の結合について説明する。
【００９０】
【化１９】
【００９１】ＣＨ2Ｃｌ2：アセトニトリル（１２０ｍ
ｌ）中のＮ−アセチル−Ｌ−メチオニン４．７８ｇ
（０．０２５ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。この溶
液にジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）５．３
６ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を加えた後、ジクロロメタン
６ｍｌ中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン３．
９０ｇ（０．０２１ｍｏｌ）をすばやく加えた。アセト
ニトリル：テトラヒドロフラン（４：１）で展開したシ
リカゲルＴＬＣプレート上で反応を追跡し、ヨウ素ある
いはニンヒドリンスプレーのいずれかを用いて可視化し
た。反応は２時間以内に完了した。該反応混合物に数滴
の氷酢酸を加え、溶媒をロータリーエバポレーターで除
去した。残渣をエーテル中に溶解して濾過した。透明な
濾液を希酸、次いで希塩基で洗浄した。有機層を分離
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、さらに溶媒留
去して、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−
アセチル−Ｌ−メチオニル）ピペラジンの、さらなる精
製を要しない無色の油８．２ｇを得た：ＩＲ(film) 330
4, 3058, 2973, 2931, 2868, 1701, 1645, 1539, 1420,
1237, 1173 cm-1；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ 1.47 (s,
9H), 1.80 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.4
6 (m, 2H), 3.53 (m, 8H), 5.10 (M, 1H), 6.35 (b,0.5
H), 6.43 (b, 0.5H)。ジクロロメタン６０ｍｌ中の１−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−アセチル−Ｌ
−メチオニル）ピペラジン８．６ｇ（０．０２４ｍｏ
ｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸１０ｍｌを加え、該混
合物を室温にて一晩攪拌した。該溶液を水で抽出し、得
られた水性溶液を水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性
にした。該生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥後濾過した。溶媒を留去して１−（Ｎ−ア
セチル−Ｌ−メチオニル）ピペラジン２．１ｇを油とし
て得た：ＩＲ(film) 3304, 3051, 2917, 2861, 1645, 1
546, 1448, 1377 cm-1；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ 1.95
(m, 2H), 2.02(s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.54 (m, 2H),
2.98 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 5.10 (m, 1H), 6.40 (b,
0.5H), 6.48 (b, 0.5H)。メタノール１ｍｌ中の１−
（Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニル）ピペラジン５１０ｍ
ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中の２５
％ナトリウムメトキシド４２８μｌ（１．９７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この系を脱気して４０ｐｓｉの酸化窒素
を負荷した。該溶液をＮＯに１２０時間曝露した後、圧
力を緩めて固体生成物を濾過にて集め、エーテルで洗浄
後、乾燥して１−［４−（Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニ
ル）ピペラジン−１−イル］−１−オキソ−２−ヒドロ
キシジアゼンナトリウム塩２７ｍｇを、ＵＶ λmax(ε)
２５２ｎｍ (１２．０ｍＭ-1ｃｍ-1）の白色固体とし
て得た。該生成物はｐＨ７および２５℃にて６．９分の
半減期で分解して試薬１ｍｏｌあたり１．７２ｍｏｌの
ＮＯを生成した。
ｌ）中のＮ−アセチル−Ｌ−メチオニン４．７８ｇ
（０．０２５ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。この溶
液にジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）５．３
６ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を加えた後、ジクロロメタン
６ｍｌ中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン３．
９０ｇ（０．０２１ｍｏｌ）をすばやく加えた。アセト
ニトリル：テトラヒドロフラン（４：１）で展開したシ
リカゲルＴＬＣプレート上で反応を追跡し、ヨウ素ある
いはニンヒドリンスプレーのいずれかを用いて可視化し
た。反応は２時間以内に完了した。該反応混合物に数滴
の氷酢酸を加え、溶媒をロータリーエバポレーターで除
去した。残渣をエーテル中に溶解して濾過した。透明な
濾液を希酸、次いで希塩基で洗浄した。有機層を分離
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、さらに溶媒留
去して、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−
アセチル−Ｌ−メチオニル）ピペラジンの、さらなる精
製を要しない無色の油８．２ｇを得た：ＩＲ(film) 330
4, 3058, 2973, 2931, 2868, 1701, 1645, 1539, 1420,
1237, 1173 cm-1；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ 1.47 (s,
9H), 1.80 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.4
6 (m, 2H), 3.53 (m, 8H), 5.10 (M, 1H), 6.35 (b,0.5
H), 6.43 (b, 0.5H)。ジクロロメタン６０ｍｌ中の１−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ−アセチル−Ｌ
−メチオニル）ピペラジン８．６ｇ（０．０２４ｍｏ
ｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸１０ｍｌを加え、該混
合物を室温にて一晩攪拌した。該溶液を水で抽出し、得
られた水性溶液を水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性
にした。該生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥後濾過した。溶媒を留去して１−（Ｎ−ア
セチル−Ｌ−メチオニル）ピペラジン２．１ｇを油とし
て得た：ＩＲ(film) 3304, 3051, 2917, 2861, 1645, 1
546, 1448, 1377 cm-1；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ 1.95
(m, 2H), 2.02(s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.54 (m, 2H),
2.98 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 5.10 (m, 1H), 6.40 (b,
0.5H), 6.48 (b, 0.5H)。メタノール１ｍｌ中の１−
（Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニル）ピペラジン５１０ｍ
ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中の２５
％ナトリウムメトキシド４２８μｌ（１．９７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。この系を脱気して４０ｐｓｉの酸化窒素
を負荷した。該溶液をＮＯに１２０時間曝露した後、圧
力を緩めて固体生成物を濾過にて集め、エーテルで洗浄
後、乾燥して１−［４−（Ｎ−アセチル−Ｌ−メチオニ
ル）ピペラジン−１−イル］−１−オキソ−２−ヒドロ
キシジアゼンナトリウム塩２７ｍｇを、ＵＶ λmax(ε)
２５２ｎｍ (１２．０ｍＭ-1ｃｍ-1）の白色固体とし
て得た。該生成物はｐＨ７および２５℃にて６．９分の
半減期で分解して試薬１ｍｏｌあたり１．７２ｍｏｌの
ＮＯを生成した。
【００９２】実施例VI この実施例では、以下に模式的に示すように、ペプチ
ド、ポリペプチドまたはタンパク質のＣ末端に、前もっ
て形成しておいた求核窒素原子を含むＮＯＮＯエートの
結合について説明する。
ド、ポリペプチドまたはタンパク質のＣ末端に、前もっ
て形成しておいた求核窒素原子を含むＮＯＮＯエートの
結合について説明する。
【００９３】
【化２０】
【００９４】メタノール６０ｍｌ中のエチル １−ピペ
ラジンカルボキシレート２０ｇ（０．１２６ｍｏｌ）の
溶液をＰａｒｒビン中に置き、該溶液をメタノール中の
２５％ナトリウムメトキシド２７．４ｍｌ（０．１２６
ｍｏｌ）で処理した。この系を脱気し、４０ｐｓｉの酸
化窒素を負荷して２５℃に４８時間保った。白色結晶状
生成物を濾集し、冷メタノール、さらに多量のエーテル
で洗浄した。該生成物を減圧乾燥して収量１４．５ｇ
（４８％）の１−（４−カルベトキシピペラジン−１−
イル）−１−オキソ−２−ヒドロキシジアゼンナトリウ
ム塩を得た：融点１８４−５℃；ＵＶ(０．０１Ｍ Ｎ
ａＯＨ) λmax(ε) ２５２ｎｍ (１０．４ｍＭ-1ｃ
ｍ-1)；ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ) δ 1.25 (t, 3H), 3.11 (m, 2
H), 3.68 (m, 2H), 4.15(q, 2H)。元素分析 Ｃ6Ｈ13Ｎ
4Ｏ4Ｎａ 計算値：C, 35.00%; H, 5.42%;N, 23.33%; N
a, 9.58%。実測値：C, 34.87%; H, 5.53%; N, 23.26%;
Na, 9.69%。この化合物のｐＨ７および２５℃での半減
期は５分であった。この測定は紫外線スペクトルにおけ
る２５２ｎｍの発色団の消失に基づいた。
ラジンカルボキシレート２０ｇ（０．１２６ｍｏｌ）の
溶液をＰａｒｒビン中に置き、該溶液をメタノール中の
２５％ナトリウムメトキシド２７．４ｍｌ（０．１２６
ｍｏｌ）で処理した。この系を脱気し、４０ｐｓｉの酸
化窒素を負荷して２５℃に４８時間保った。白色結晶状
生成物を濾集し、冷メタノール、さらに多量のエーテル
で洗浄した。該生成物を減圧乾燥して収量１４．５ｇ
（４８％）の１−（４−カルベトキシピペラジン−１−
イル）−１−オキソ−２−ヒドロキシジアゼンナトリウ
ム塩を得た：融点１８４−５℃；ＵＶ(０．０１Ｍ Ｎ
ａＯＨ) λmax(ε) ２５２ｎｍ (１０．４ｍＭ-1ｃ
ｍ-1)；ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ) δ 1.25 (t, 3H), 3.11 (m, 2
H), 3.68 (m, 2H), 4.15(q, 2H)。元素分析 Ｃ6Ｈ13Ｎ
4Ｏ4Ｎａ 計算値：C, 35.00%; H, 5.42%;N, 23.33%; N
a, 9.58%。実測値：C, 34.87%; H, 5.53%; N, 23.26%;
Na, 9.69%。この化合物のｐＨ７および２５℃での半減
期は５分であった。この測定は紫外線スペクトルにおけ
る２５２ｎｍの発色団の消失に基づいた。
【００９５】０．０１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍ
ｌ中の１−（４−カルベトキシピペラジン−１−イル）
−１−オキソ−２−ヒドロキシジアゼンナトリウム塩
１．３ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し
た。メタノール１０ｍｌ中の硫酸ジメチル２ｍｌの溶液
を滴下しながら加えた。得られた溶液を０℃にて１時間
攪拌した後、室温まで徐々に加温した。２４時間後、該
溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジ
クロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して硫酸
マグネシウム層を通して濾過した。溶媒を減圧下で留去
し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
た。ジクロロメタン：酢酸エチル（２：１）で溶出する
ことにより、１−（４−カルベトキシピペラジン−１−
イル）−１−オキソ−２−メトキシジアゼン６８３ｍｇ
（５５％）が油として得られ、静置することにより結晶
化した：融点４６℃；ＵＶ λmax(ε) ２４０ｎｍ
(８．４ｍＭ- 1ｃｍ-1)；ＩＲ(film) 2988, 2945, 2875,
1707, 1504, 1068 cm-1；ＮＭＲ δ3.38 (m, 4H), 3.6
7 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 4.16 (q, 2H); ＭＳ ｍ／ｚ
(相対強度, %), 232(M+, 3), 217 (16), 187 (10), 15
7 (100), 142 (5), 98 (4),85 (27), 70 (26), 56 (9
4), 54 (19); Ｃ8Ｈ16Ｎ4Ｏ4の計算される正確な質量(M
+) 232.1171, 実測値 232.1172 。元素分析 Ｃ8Ｈ16Ｎ
4Ｏ4 計算値：C, 41.38%; H, 6.90%; N, 24.14%。実測
値：C, 41.23%; H, 6.82%; N, 24.05%。
ｌ中の１−（４−カルベトキシピペラジン−１−イル）
−１−オキソ−２−ヒドロキシジアゼンナトリウム塩
１．３ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し
た。メタノール１０ｍｌ中の硫酸ジメチル２ｍｌの溶液
を滴下しながら加えた。得られた溶液を０℃にて１時間
攪拌した後、室温まで徐々に加温した。２４時間後、該
溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジ
クロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して硫酸
マグネシウム層を通して濾過した。溶媒を減圧下で留去
し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
た。ジクロロメタン：酢酸エチル（２：１）で溶出する
ことにより、１−（４−カルベトキシピペラジン−１−
イル）−１−オキソ−２−メトキシジアゼン６８３ｍｇ
（５５％）が油として得られ、静置することにより結晶
化した：融点４６℃；ＵＶ λmax(ε) ２４０ｎｍ
(８．４ｍＭ- 1ｃｍ-1)；ＩＲ(film) 2988, 2945, 2875,
1707, 1504, 1068 cm-1；ＮＭＲ δ3.38 (m, 4H), 3.6
7 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 4.16 (q, 2H); ＭＳ ｍ／ｚ
(相対強度, %), 232(M+, 3), 217 (16), 187 (10), 15
7 (100), 142 (5), 98 (4),85 (27), 70 (26), 56 (9
4), 54 (19); Ｃ8Ｈ16Ｎ4Ｏ4の計算される正確な質量(M
+) 232.1171, 実測値 232.1172 。元素分析 Ｃ8Ｈ16Ｎ
4Ｏ4 計算値：C, 41.38%; H, 6.90%; N, 24.14%。実測
値：C, 41.23%; H, 6.82%; N, 24.05%。
【００９６】１−（４−カルベトキシピペラジン−１−
イル）−１−オキソ−２−メトキシジアゼン１．８ｇ
（０．００７８ｍｏｌ）と５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
２０ｍｌの混合物を還流加熱した。定性的薄層クロマト
グラフィーで調べると、４５分後には出発材料は該混合
物中に残っていなかった。該溶液を室温まで冷却するよ
うにし、残渣が粘稠になるまで溶媒留去し、該残渣を酢
酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後溶
媒留去した。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにかけ、ジクロロメタン：アセトン（１：１）で溶出
して１−（ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−２−
メトキシジアゼン８２０ｍｇ（６６％）を淡黄色の油と
して得た：ＵＶ λmax(ε) ２３４ｎｍ (７．０ ｍＭ-1
ｃｍ-1)；ＮＭＲ δ 3.03 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 4.0
6 (s, 3H)；ＩＲ(film) 3318, 2945, 2854, 1447, 136
4, 1286, 1230, 1046, 1004 cm-1；ＭＳ ｍ／ｚ(相対強
度,%), 160 (M+, 2), 145 (7), 143 (10), 115 (9), 85
(56), 58 (7), 56 (100);Ｃ5Ｈ12Ｎ4Ｏ2の計算される
正確な質量 (M+) 160.0960, 実測値 160.0966。
イル）−１−オキソ−２−メトキシジアゼン１．８ｇ
（０．００７８ｍｏｌ）と５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液
２０ｍｌの混合物を還流加熱した。定性的薄層クロマト
グラフィーで調べると、４５分後には出発材料は該混合
物中に残っていなかった。該溶液を室温まで冷却するよ
うにし、残渣が粘稠になるまで溶媒留去し、該残渣を酢
酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後溶
媒留去した。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにかけ、ジクロロメタン：アセトン（１：１）で溶出
して１−（ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−２−
メトキシジアゼン８２０ｍｇ（６６％）を淡黄色の油と
して得た：ＵＶ λmax(ε) ２３４ｎｍ (７．０ ｍＭ-1
ｃｍ-1)；ＮＭＲ δ 3.03 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 4.0
6 (s, 3H)；ＩＲ(film) 3318, 2945, 2854, 1447, 136
4, 1286, 1230, 1046, 1004 cm-1；ＭＳ ｍ／ｚ(相対強
度,%), 160 (M+, 2), 145 (7), 143 (10), 115 (9), 85
(56), 58 (7), 56 (100);Ｃ5Ｈ12Ｎ4Ｏ2の計算される
正確な質量 (M+) 160.0960, 実測値 160.0966。
【００９７】ジクロロメタン：アセトニトリル（１：
１）１０ｍｌ中のＮ−アセチル−Ｌ−メチオニン１６４
ｍｇ（０．８５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）２０６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）
を加え、次いでジクロロメタン３ｍｌ中の１−（ピペラ
ジン−１−イル）−１−オキソ−２−メトキシジアゼン
１３７ｍｇ（０．８５６ｍｍｏｌ）をすばやく導入し
た。該反応混合物を２５℃にて４時間攪拌した。氷酢酸
を数滴加えて過剰のＤＣＣを分解した。該混合物を濾過
し、溶媒留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、次いで
それを希塩酸で、その後希水酸化ナトリウム水溶液で洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、硫酸マグネシ
ウム層を通して濾過し、減圧下で溶媒留去した。１−
（４−［Ｎ−アセチル］−Ｌ−メチオニルピペラジン−
１−イル）−１−オキソ−２−メトキシジアゼンの精製
は、アセトニトリル：テトラヒドロフラン（４：１）を
溶出液として用いてシリカゲル上で達成された：ＵＶ
λmax(ε) ２３０ｎｍ (８．７ｍＭ-1ｃｍ-1)；ＮＭＲ
δ 2.02 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 3.46
(m, 4H), 3.83 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 5.15 (m, 1H),
6.28 (b, 0.5H), 6.35 (b, 0.5H), ＩＲ 3297, 2931,
2847, 1645, 1546, 1497, 1441, 1223 cm-1；ＭＳｍ／
ｚ (相対強度, %), 333 (M+, 4), 318 (2), 304 (3), 3
03 (16), 288 (12),260 (11), 259 (100), 258(9), 214
(78), 184 (37), 183 (10), 174 (5), 146(26), 142
(56), 141 (5), 104 (63), 61 (60); Ｃ12Ｈ23Ｎ5Ｏ4Ｓ
の計算される正確な質量 (M+) 333.1470, 実測値 333.1
471。
１）１０ｍｌ中のＮ−アセチル−Ｌ−メチオニン１６４
ｍｇ（０．８５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）２０６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）
を加え、次いでジクロロメタン３ｍｌ中の１−（ピペラ
ジン−１−イル）−１−オキソ−２−メトキシジアゼン
１３７ｍｇ（０．８５６ｍｍｏｌ）をすばやく導入し
た。該反応混合物を２５℃にて４時間攪拌した。氷酢酸
を数滴加えて過剰のＤＣＣを分解した。該混合物を濾過
し、溶媒留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、次いで
それを希塩酸で、その後希水酸化ナトリウム水溶液で洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、硫酸マグネシ
ウム層を通して濾過し、減圧下で溶媒留去した。１−
（４−［Ｎ−アセチル］−Ｌ−メチオニルピペラジン−
１−イル）−１−オキソ−２−メトキシジアゼンの精製
は、アセトニトリル：テトラヒドロフラン（４：１）を
溶出液として用いてシリカゲル上で達成された：ＵＶ
λmax(ε) ２３０ｎｍ (８．７ｍＭ-1ｃｍ-1)；ＮＭＲ
δ 2.02 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 3.46
(m, 4H), 3.83 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 5.15 (m, 1H),
6.28 (b, 0.5H), 6.35 (b, 0.5H), ＩＲ 3297, 2931,
2847, 1645, 1546, 1497, 1441, 1223 cm-1；ＭＳｍ／
ｚ (相対強度, %), 333 (M+, 4), 318 (2), 304 (3), 3
03 (16), 288 (12),260 (11), 259 (100), 258(9), 214
(78), 184 (37), 183 (10), 174 (5), 146(26), 142
(56), 141 (5), 104 (63), 61 (60); Ｃ12Ｈ23Ｎ5Ｏ4Ｓ
の計算される正確な質量 (M+) 333.1470, 実測値 333.1
471。
【００９８】ここに挙げた刊行物、特許、および特許出
願は、各個々の文書が言及によって組み込まれるために
個々にそして具体的に述べられ、ここに完全に明らかに
されたと同程度に、ここに言及することで組み入れられ
るものである。本発明を、好ましい実施態様を強調して
説明してきたが、当業者には好ましい実施態様が変更さ
れ得ることが自明であろう。本発明はここで特別に記載
された以外の方法でも実施され得ることが意図される。
従って、本発明は添付の請求の範囲の精神と範囲に包含
されるすべての変形を含むものである。
願は、各個々の文書が言及によって組み込まれるために
個々にそして具体的に述べられ、ここに完全に明らかに
されたと同程度に、ここに言及することで組み入れられ
るものである。本発明を、好ましい実施態様を強調して
説明してきたが、当業者には好ましい実施態様が変更さ
れ得ることが自明であろう。本発明はここで特別に記載
された以外の方法でも実施され得ることが意図される。
従って、本発明は添付の請求の範囲の精神と範囲に包含
されるすべての変形を含むものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/08 11/08 15/06 15/06 15/10 15/10 25/00 25/00 35/00 35/00 35/04 35/04 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/50 Ｃ０７Ｄ 207/50 (72)発明者 キーファー、ラリー ケイ. アメリカ合衆国、メリーランド州 29817、 ベセスダ、リヴァー ロード、7016 (72)発明者 ローラー、ピーター ピー. アメリカ合衆国、メリーランド州 20852、 ロックヴィル、ヴィレッジ スクウェア テラス、12403、アパートメント 301 (72)発明者 アカマツ、ミキ アメリカ合衆国、メリーランド州 20852、 ロックヴィル、コングレッショナル レー ン、263、アパートメント 410
Claims (8)
- 【請求項１】 オリゴヌクレオチド、核酸、組織−、細
胞−または腫瘍−特異的抗体、またはそれらの断片、お
よび腫瘍細胞への接着に適した受容体−リガンド相互作
用の認識配列を含む蛋白質のいずれかの生体高分子バッ
クボーンと、該バックボーンに結合した少なくとも１つ
の、下記式で表される酸化窒素放出Ｎ 2Ｏ2 -官能基とを
含有する酸化窒素放出が可能な高分子組成物： 【化１】 （式中、Ｍ+xは薬学上許容しうるカチオンであり、ｘは
該カチオンの原子価である）。 - 【請求項２】 医薬上許容しうる担体と請求項１記載の
高分子組成物とを含有する医薬組成物。 - 【請求項３】 治療有効量の酸化窒素を放出するに十分
な量で請求項１記載の高分子組成物を含む、酸化窒素の
投与が治療となる哺乳類の生物学的障害の治療用薬剤。 - 【請求項４】 式 【化２】 （式中、Ｍ+xは薬学上許容しうるカチオンであり、ｘは
該カチオンの原子価である）で表される化合物。 - 【請求項５】 請求項４記載の化合物および担体を含む
組成物。 - 【請求項６】 請求項４記載の化合物および薬学上許容
しうる担体を含む医薬組成物。 - 【請求項７】 治療有効量の酸化窒素を放出するに十分
な量で請求項４記載の化合物を含む、酸化窒素の投与が
治療となる哺乳類の生物学的障害の治療用薬剤。 - 【請求項８】 治療有効量の酸化窒素を放出するに十分
な量で請求項６記載の組成物を含む、酸化窒素の投与が
治療となる哺乳類の生物学的障害の治療用薬剤。
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