JP2001226262A - 微粉状調製物の調製方法 - Google Patents

微粉状調製物の調製方法

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JP2001226262A JP2000312886A JP2000312886A JP2001226262A JP 2001226262 A JP2001226262 A JP 2001226262A JP 2000312886 A JP2000312886 A JP 2000312886A JP 2000312886 A JP2000312886 A JP 2000312886A JP 2001226262 A JP2001226262 A JP 2001226262A
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ペーター，ジークフリート・カー・エフ
Kurt Steiner
シュタイナー，クルト
Hansjoerg Stoller
シュトラー，ハンスイェーク
Eckhard Weidner
ヴァイドナー，エカート
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 カロテノイド、特にβ−カロテンを含む、粒
径１０μm未満、特に１μm未満の微粉状調製物の製造方
法を提供する。 【解決手段】 カロテノイド、特にβ−カロテンを含む
微粉状調製物を製造する方法であって、ａ−１）カロテ
ノイドをジメチルエーテルに、高圧及び高温条件下で溶
解し；ａ−２）このようにして形成された溶液を膨張装
置内へフラッシュ脱圧縮し；そしてａ−３）膨張の際に
形成された微粉状固形粒子を、放出されたジメチルエー
テルから分離することを特徴とする方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、少なくとも１つの
添加剤を含むマトリックス成分に微細に分散された活性
物質を含む微粉状活性物質又は微粉状調製物の製造方法
に関する。活性物質は、医薬品、医薬前駆体、診断薬、
精化学品（ファインケミカル）、ビタミン、又はカロテ
ノイド、特にβ−カロテンである。
【０００２】
【従来の技術】カロテンは、多数の共役二重結合に基づ
く、濃い色（主に赤色〜黄色）を有することの多い炭化
水素である。これらは、酸素含有化合物（キサントフィ
ル）とともに、カロテノイド群に属する。これらは、多
くの天然物質中に、つまり異なるカロテノイドの混合物
として、例えば海藻、キノコ、植物油、ニンジン、パプ
リカ中に存在する。化粧品又は食品業界において生理学
的に無害な着色料として使用される着色料の濃縮物は、
ある種の天然物質から得ることができる。パプリカに由
来する赤色のカロテノイドは、例えば口紅の着色に使用
される。これらの着色料の濃縮物の欠点は、出発物質に
より不純物が異なり、色を与える成分の組成が均一では
ないことである。
【０００３】これらの理由のため、自然に存在するのと
同一のカロテノイド、特にβ−カロテンの製造のための
各種合成法が開発されてきた。純粋なカロテンの調製
は、まずその医薬品への適用に関して欠かすことができ
ない。β−カロテンは、この点において特に興味深い。
β−カロテンは、医学調製物において、ビタミンＡ前駆
体として使用されている。その抗酸化活性に関しては、
これは、ある種のがんの予防及び治療にも使用される。
過去数十年において、β−カロテンの製造のための多数
の異なる合成法が開発されてきた。工業的に使用されて
いる合成法、例えばKarrer, Pommer, Inhoffen and Isl
erによると、最後の工程で得られるβ−カロテンを、反
応溶液から、アルカン、例えばヘプタン、又は塩素化炭
化水素、例えば塩化メチレンで抽出する。乾燥後、固形
の生成物が得られ、通常はこれを粉砕することによって
微粉化するか、又は通例の溶媒に溶解し、次にマトリッ
クス成分に取り込ませ、そしてこのような微細に分散さ
せた活性物質を含有するマトリックス成分を粉末に変換
する。
【０００４】この欠点は、最終生成物中の溶媒の濃度
が、かなりの技術的手段を用いないと、健康に無害な値
にまで下げることができないということである。更に、
粉砕することによっては、粒度が＜１０μmである粒子
を得ることは不可能であるか、又は非常に困難である。
しかし、バイオアベイラビリティからすると、より小さ
い粒度が望ましい。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明の目的は、医薬品、医薬前
駆体、診断薬、精化学品、又はカロテノイド、特にβ−
カロテンの群から選択される、１０μm未満、特に１μm
未満の粒度を有する微粉状調製物を製造することであ
る。
【０００６】カロテノイド、特にβ−カロテン、及び多
くの医薬品は、水には不溶性であり、ほとんどの有機溶
媒に対しても非常に低い溶解度しか有さない。この特
性、及び相対的に大きい粒度での使用は、β−カロテン
の、例えば水性の食料品の着色のための直接使用、又は
飼料の添加剤としての直接使用、又は化粧品分野におけ
る直接使用においては妨げとなっている。そこで過去に
おいて試みがなされており、粒度１０μm以下、特に１
μm以下のカロテノイド、特にβ−カロテンを製造する
ことが、本発明の目的の一つである。
【０００７】医薬品の水溶性の低さのため、薬物の溶解
とそれに続く吸収は、バイオアベイラビリティにとって
は決定的なものである。したがって薬物は、微少化され
た形で、又は粒度が１μm未満である非常に細かい粉末
として使用されることが非常に多い。
【０００８】β−カロテンを超臨界流体、好ましくは二
酸化炭素又は一酸化二窒素に溶解する方法は、ＤＥ−Ｏ
Ｓ ２９４３２６７に提案されている。一酸化二窒素
は、二酸化炭素よりは、β−カロテンに対してやや良好
な溶解能を有する。比較的低い溶解性のため、超臨界ガ
ス中０．０１重量％のβ−カロテン濃度を得るには、５
００barまでの圧力が必要である。このようにして得ら
れた超臨界及び高度に希釈された溶液は、適当な脱圧
（depressurization）装置、例えば毛細管中で速やかに
脱圧する。超臨界流体のカロテンに対する溶解能は、そ
れにより失われ、カロテンは、微細に分割された形で分
離する。粒度は、１μm以下である。これらの粒子の非
常に大きいガス流からの分離は、超臨界溶液を水性ゼラ
チン溶液中で脱圧することによって行なわれる。それに
より、ナノメーター粒子のある程度の部分が保持され
る。その他の添加剤（例えば、抑泡剤、トウモロコシデ
ンプン、グリセリン）を場合により加えたゼラチン溶液
を乾燥し、次に加圧して固形の経口医薬とする。その方
法は、全般的に非常に高価である。１，０００kg以上も
のガスが、微粉状β−カロテン１kgを製造するのに必要
とされるからである。
【０００９】AICHE Journal, vol. 35, No. 11 (1989):
1876-1882, Precipitation from Microsize Organic P
articles from Supercritical Fluids（超臨界流体から
の微少粒度有機粒子の沈降）中のChang and Randolphに
よる別の方法では、β−カロテンを、高圧、高温下で、
超臨界二酸化炭素に溶解することが提案されている。二
酸化炭素へのβ−カロテンの溶解度は、圧力と温度に高
度に依存している。圧力の上昇及び温度の上昇に応じ
て、これは増大する。３５℃、５００barにおける二酸
化炭素へのβ−カロテンの溶解度は、０．０００４９重
量％である。圧力は一定のまま温度を５５℃まで上昇さ
せた場合、溶解度は、０．００１６重量％まで増大す
る。Chang and Randolphの研究により、β−カロテン
は、圧力及び／又は温度をゆっくりと引き下げることに
より、超臨界ガス相から結晶化させることができ、同様
にナノメーターの範囲である粒度、及び結晶型は、圧力
及び温度変化の速度を調整することによって、ある程度
の限界において変動させることができる。この方法の欠
点は、溶解及び結晶化の時間が長いことであり、これは
３０分から数時間の範囲である。溶解度の低さについて
は、方法の空間−時間的収率（room-time yield）が、
非常に低いため、多量の粉末を経済的な方法で得ること
は不可能である。
【００１０】J. of Supercrit. Fluids, 5(1992): 274-
282, Nearcritical Fluids as Solvents for β-Carote
ne（β−カロテン用溶媒としての近臨界流体）において
Jayand Steytlerは、各種超臨界（ＣＯ2、Ｎ2Ｏ、Ｃ2Ｈ
6、Ｃ2Ｈ4、Ｘｅ、ＳＦ6、Ｃ3Ｈ8、ＣＨＣｌＦ2、Ｎ
Ｈ3、ＣＣｌ2Ｆ2、ＳＯ2、ｎ−Ｃ4Ｈ10）及び流体（ｎ
−Ｃ6Ｆ14、ｎ−Ｃ5Ｈ12、ｎ−Ｃ6Ｈ14、ｎ−Ｃ7Ｈ16、
Ｃ−Ｃ6Ｈ12、Ｃ2（ＣＨ 3)4、Ｃ6Ｈ6、ＣＣｌ4、Ｃ2Ｃ
ｌ4、ＣＳ2、Ｃ2Ｈ5ＯＨ、（ＣＨ3)2ＣＯ、ＣＨ2Ｃ
ｌ2）溶媒におけるβ−カロテンの溶解度を検討した。
β−カロテンは、検討した溶媒について低い溶解度しか
有していない。超臨界流体におけるβ−カロテンの最高
濃度は、エチレンについて、５５℃、５００barで０．
０３５重量％であると算出された。液体二酸化硫黄に対
する溶解度は、１５℃で０．５９重量％である。β−カ
ロテンの濃度は、室温で液状である溶媒では、１重量％
以下である。例外は、ＣＳ2であり、これには３．５重
量％のβ−カロテンが、室温で溶解する。上述の方法の
欠点は、特に一酸化二窒素及び二酸化炭素に対するβ−
カロテンの溶解度が限られていることのためであるが、
Jay and Steytlerが検討したその他の溶媒を用いても解
消することができない。
【００１１】ほとんど臨界的であるか、又は超臨界であ
るか、又は一般的に配合された高度に圧縮されうる物質
が、有機流体に溶解されるか、あるいは微粉化する物質
を溶解された形で含有する、有機固体との液状溶液を形
成する方法が、ＷＯ９５／２１６８８に提案されてい
る。高度に圧縮されうる物質は、ＣＯ2、ＮＨ3、Ｎ
2Ｏ、Ｃ2Ｈ6、Ｃ2Ｈ4、Ｃ3Ｈ8、Ｃ3Ｈ6、ＣＣｌＦ3、Ｃ
Ｈ3Ｆ、ＣＣｌ2Ｆ2、ＳＯ2、ｎ−Ｃ4Ｈ10、ｉ−Ｃ
4Ｈ10、ｎ−Ｃ5Ｈ12、並びに対応する圧力及び温度にお
けるＣ2Ｈ5ＯＨ、ＣＨ4ＯＨ、Ｈ2Ｏ、イソプロパノー
ル、イソブタノール、ベンゼン、シクロヘキサン、シク
ロヘキサノール、ピリジン、ｏ−キシレンである。この
操作モードの本質的な長所は、ガスが、逆の場合よりも
有機化合物に対して実質的に良好な溶解度を有すること
である。代表的な値は、５〜５００bar、好ましくは１
０〜２００barの間の圧力でのガスの５〜５０重量％で
ある。ガス含有溶液は速やかに脱圧される。ガスは、遊
離し、それにより冷却される。十分な量のガスが溶解す
ると、冷却は強度なものとなり、その結果温度は、微粉
化される物質の固化温度以下になる。ガスは、脱圧の間
に高度に膨張する。これにより固化した物質は、非常に
微細な粒子に崩壊する。この方法においては、粉末１kg
の製造のために、０．１〜１kgの間のガスが必要とされ
る。この方法の更なる態様は、分解温度以上の融点を有
する物質を噴霧することを含む。この場合、噴霧する物
質に添加剤を加えることが提案されている。添加剤は、
微粉化する物質と添加剤の混合物が、分解温度以下の融
点を有するように選択する。高度に圧縮されうる成分を
次にこの液状混合物又は溶液に溶解する。いわゆる共沈
澱物が、ガス含有溶液を速やかに脱圧すると共に分離す
る。
【００１２】ＷＯ９５／２１６８８に記載されている方
法と同様に、β−カロテンが、上述の、及びその他の高
度に圧縮しうる物質と液状溶液を形成するかどうかが検
討されている。β−カロテンは、その融点１８０℃の領
域の温度においてのみ、ガスと液状の溶液を形成する。
この温度領域では、β−カロテンは、非常に短時間後に
異性体化するか、又は分解する。ジメチルエーテルが、
かなり低い温度で、β−カロテンと完全に混和すること
が見出された。ジメチルエーテルは、高温、高圧の条件
下では優れた溶媒であることがＰＣＴ特許公開ＷＯ９６
／１５１３３からは知られている。液状のジメチルエー
テルに対するβ−カロテンの溶解度は、高度に温度依存
性である。約１．１重量％のβ−カロテンは、液状のジ
メチルエーテルに（蒸気圧４bar）２５℃で溶解する。
６０℃（蒸気圧１５bar）では、２．７重量％が溶解す
る。より高い圧力（３００barまで）では、この温度領
域では、溶解度は、実質的に増大しない。１００℃以上
の温度においてのみ、ジメチルエーテルに対するβ−カ
ロテンの溶解度は、多少圧力依存的である。したがって
β−カロテン及びジメチルエーテルの均一溶液は、１０
５℃、及び１４０bar以上の圧力下で存在する。この圧
力及び温度領域では、この２つの物質は、いかなる比率
においても制限されずに混和性である。
【００１３】この提案された目的は、クレーム１を特徴
づける点によって達成される。本発明の更なる長所は、
特許クレーム２〜１０を特徴づける点によって発展され
る。
【００１４】医薬品、医薬前駆体、診断薬、精化学品、
又はカロテノイド、特にβ−カロテンの群から選択され
る微粉状活性物質の製造のための提案された目的は、カ
ロテノイドをジメチルエーテルに、高圧及び高温条件下
で溶解し、このようにして形成された溶液を、膨張装置
中、フラッシュ脱圧縮し、膨張の間に形成された微粉状
の固形物を遊離されたジメチルエーテルから分離する方
法によって達成される。
【００１５】医薬品は、下記に列挙する化合物を包含す
る。
【００１６】 治療カテゴリー ＩＮＮ（国際一般名） 抗不安剤 ジアゼパム ブロマゼパム 抗うつ剤 モクロベミド 麻酔剤 ミダゾラム 抗ウイルス剤 ガンシクロビル ザルシタビン ネルフィナビル メシラート プロテイナーゼ阻害剤 サキナビル 抗炎症剤 ナプロキセン テノキシカム ケトロラク 抗菌剤 セフトリアキソン トリメトプリム スルファメトキサゾール 抗マラリア剤 メフロキン 抗高血圧剤 シラザプリル 抗脂漏症剤 イソトレチノイン カルシウム調節剤 カルシトリオール リパーゼ阻害剤 オルリスタット 抗パーキンソン病剤 トルカポン 抗不整脈剤 ミコフェノラート モフェチル 抗血栓剤 ラミフィバン エンドテリンアンタゴニスト ボセンタン
【００１７】本発明の更なる長所、特性及び詳細は、図
面及び以下の実施例を参照することで実施例により詳細
に記載する。
【００１８】図１〜３において、β−カロテン１は、好
ましくは大きい表面積を有する固形の形で、適当な高圧
容器１０に充填する。ジメチルエーテルを、コンプレッ
サー要素１２を用いて、リザーバー１１から所望の圧
力、約６０〜５００bar、好ましくは１００bar以上に
し、熱交換機１３中で約６０〜１４０℃、好ましくは８
０〜１４０℃にあらかじめ加熱し、β−カロテン１の中
を通過させる。β−カロテン１は、ジメチルエーテルに
溶解する。溶液を適当な膨張装置１４、例えばノズル、
オリフィスプレート、毛細管、弁、又はノズル／拡散系
を用いてフラッシュ脱圧縮する。この簡単な操作で、膨
張物中の最終圧は、大気圧のオーダーになる。好ましい
実施態様では、膨張装置１４は、噴霧タワー１５に統合
される。放出されたガスをライン１６を介して導き、又
は抽出する。そこに存在する微粉状固形のβ−カロテン
内容物を適当な装置１７中、ガス流から分離する。この
目的のために、例えばサイクロン、ふるい、微細フィル
ター、又は電気集塵機などの通例の方法設計装置を使用
することができる。放出されたガス１８は、所望であれ
ば、回収することができる。膨張の間、微細に分割され
た非アグロメレーション性β−カロテン粉末２が得られ
る。
【００１９】しかし、ジメチルエーテルとβ−カロテン
の間の完全な混和が排除できる程度のみに最終圧力を低
下させるのが好都合である。次にβ−カロテンが、高圧
下で、固形の、微細に分割された、微粉状の生成物２と
して析出する。この変法の長所は、ジメチルエーテルが
容易に回収できることである。
【００２０】粒度は、１０μm以下、特に１μm以下であ
る。生成物の粒度分布は、選択した溶解条件、膨張装置
１４の形、特にノズルの形、そしてその他の通例の方法
設計手段により影響されうる。この点で、膨張の間の付
加的なガスの供給は、詳細に記載する必要がある。これ
は、独立した噴霧ライン２０を介してか、又は通常の膨
張装置１４の替わりにマルチコンポーネント膨張装置２
３中、詳細にはマルチコンポーネントノズル中で起こり
得る。更に用いるガスは、ジメチルエーテル又はその他
のガス、好ましくは液化ガス（二酸化炭素又はプロパ
ン、並びに窒素など）であることができる。更に用いる
ガスとして液化ガスを用いることの利点は、通常はその
膨張の間に、集中的な冷却が起きることである。したが
って、膨張後の遊離ジェットにおける超飽和は、更に使
用するガスの流を介して確立される。図２は、更に用い
るガスを加えるための好ましい装置を示す。圧縮された
ジメチルエーテルは、β−カロテン含有ジメチルエーテ
ルの膨張の間、マルチコンポーネントノズル２３を用い
て、適当な制御可能な遮断装置２２を有するバイパスラ
イン２１を介して供給される。
【００２１】本方法の更なる実施態様においては、図３
に見られるように、添加剤をカロテノイド１、特にβ−
カロテンに加え、それにより低温でさえも、液状の溶
液、又はポンプ使用可能な懸濁液が形成される。添加剤
としては、各種分子量のポリエチレングリコールの使用
が好ましい。添加剤とβ−カロテンの混合物３１を、リ
ザーバータンク３０に、混合物３１がポンプ使用可能な
温度で充填する。適当な温度及び濃度の条件は、添加剤
を適宜選択することによって、広範囲に変更させること
ができる。例えば分子量１，５００g/molのポリエチレ
ングリコールを使用するのであれば、ポリエチレングリ
コール及びβ−カロテンの混合物３１は、６５℃の温度
から、β−カロテン２５重量％の含有率まで問題なくポ
ンプ使用可能である。分子量４，０００g/molのポリエ
チレングリコールを使用するのであれば、同じβ−カロ
テン濃度で、ポンプ使用可能な混合物３１を得るには、
８０℃以上の温度が必要である。β−カロテン及び添加
剤の液状混合物３１を次に、適当な運搬要素３２（適当
であれば、その下流には、熱交換機３３が更に接続され
ている）を用いて、高圧容器１０に連続的に供給する。
同時に、ガス又はガス混合物を、リザーバー１１からコ
ンプレッサー要素１２を介して高圧容器１０に供給す
る。圧力容器１０内には、添加剤及びβ−カロテンの混
合物中の熱力学的状態に応じて、β−カロテンを溶解
し、混合物が圧力容器１０を介して流れた後に膨張す
る。次の操作は、上述の実施態様と同一である。既に記
載したように、膨張装置１５内で溶液が膨張し、β−カ
ロテンが、固形の、微細に分割された、微粉状の生成物
２として析出する。好ましい実施態様においては、用い
るガスは、ジメチルエーテルである。驚くべきことに、
ポリエチレングリコールとβ−カロテンの混合物からβ
−カロテンが微細の粉になることは、二酸化炭素を用い
るか、又は好ましくは二酸化炭素とジメチルエーテルの
混合物を用いると、二酸化炭素と関連して生じる上述の
欠点なしで、可能であることが見出された。
【００２２】好都合には、圧力容器１０としては、ミキ
サーオートクレーブ、好ましくは静電ミキサーを用い
る。この場合では、ごくわずかな高圧体積しか必要でな
いからである。しかし、かきまぜ機、振とう機、ポンプ
循環オートクレーブなどのその他のミキサーオートクレ
ーブを使用することも可能である。
【００２３】本発明のその他の実施態様は、医薬品、医
薬前駆体、診断薬、精化学品、ビタミン、又は好ましく
はカロテノイド、特にβ−カロテンの群から選択される
微粉状の活性物質を製造する方法であって、活性物質を
マトリックス成分に微細に分散させて特に高い利用率、
好ましくは高いバイオアベイラビリティ及び／又は高い
色強度を得る方法を提供することである。好ましくは、
活性物質の粒度は、１μm以下、特に約０．０５μm〜約
０．５μmの間にある。
【００２４】当業界の上述の水準及びこれらの知見から
出発して、提案する目的は、クレーム１１を特徴づける
点によって達成される。
【００２５】本方法のその他の有利な実施態様は、サブ
クレーム１２〜１８を特徴づける点から明らかであろ
う。
【００２６】本発明の更なる利点及び特性は、以下の記
載の態様から明らかである。
【００２７】本発明による、活性物質をマトリックス成
分に微細に分散させる、微粉状活性物質を製造する方法
は、比較される公知の方法よりも、より簡単であるばか
りでなく、より経済的である。詳細には、圧縮ガスとし
てジメチルエーテルを用いる本発明による方法により製
造される調製物では、多数の活性物質についてジメチル
エーテルの溶解能が高いため、活性物質の含有率が高く
なり、これが非常に小さい粒子の形でマトリックス成分
中に分散するためその表面積が大きくなり、調製物を使
用した場合に、優れた利用率、特に優れたバイオアベイ
ラビリティ及び色強度が得られるという利点によって本
調製物は特徴づけられる。
【００２８】可能な添加剤としては、少なくともろう、
脂肪、ヒドロコロイド、特にデンプン又はデンプン誘導
体（例えば、マルトデキストリン）、ゼラチン、アラビ
アゴムなどの植物ゴム、多糖類、サッカロース、動物タ
ンパク質（例えば、乳タンパク質など）、植物タンパク
質、及び／又は発酵由来のタンパク質、合成ポリマー、
ポリビニルピロリドン、ポリラクタート、又はポリアク
リラートが挙げられる。
【００２９】例えば、活性物質が、カロテノイド、特に
β−カロテンであり、マトリックス成分用添加剤が、魚
ゼラチン、植物性タンパク質、又はデンプン誘導体であ
る本発明による調製物の場合に、上述の特性が成果とし
て得られている。それによりマトリックス成分は、なか
でも活性成分の保護物質として、又はその安定化のため
に作用し、そして要求されるであろう最終調製物の最適
な再吸収、及び水分散性の原因となっている。マトリッ
クス成分中に包埋されたβ−カロテン粒子は、最適な利
用率、特にバイオアベイラビリティ及び／又は高い色強
度のための、０．０５〜０．５μmの粒度を有する。微
粉状の調製物のそれぞれの粒子の好ましい粒度は、使用
目的に応じて、５０〜５００μmである。
【００３０】その他の活性物質、好ましくは上記で定義
したような医薬品、又は医薬前駆体、例えばレチノイド
又は多価不飽和脂肪酸を使用する場合、マトリックス成
分に包埋された微細活性物質の粒度は、約０．０５〜１
μm、特に約０．２μmであるのが好都合である。
【００３１】
【実施例】以下の実施例には、本発明をより詳細に記載
する。実施例１〜６は、カロテノイド、特にβ−カロテ
ンに言及して、クレーム１に係る発明を更に説明するも
のである。
【００３２】実施例１ 固形のトランス−β−カロテン２５０ｇを、容量１リッ
トルのオートクレーブに入れた。オートクレーブを１０
５℃の温度に電気的に定温にした。ジメチルエーテル５
００ｇ（化粧品グレード）をオートクレーブにポンプで
入れた。オートクレーブを振とうすると、約６０分でカ
ロテンが溶解した。その時点で圧力は１７５×１０5Pa
であった。オートクレーブの上部及び底部の蓋の両方に
おいて試料を採取した。試料の組成を重量分析により求
めた。両方の試料のカロテン含有率は、３３重量％、ジ
メチルエーテル含有率は、６７重量％であり、カロテン
及びジメチルエーテルの均一相が、オートクレーブには
存在していた。オートクレーブを、１０５℃に保持し、
内径３mmの加熱高圧ラインを介して、噴霧タワーに接続
した。ソリッド−コーン−ノズル（Schlick、Ｖ１２１
型、孔径０．３mm、噴霧角３０°）を噴霧タワーの蓋の
下の高圧ラインの末端に固定した。オートクレーブと膨
張装置の間の遮断弁を開けることによって、噴霧操作を
開始した。噴霧タワーの検査用窓を介して、強い赤色の
固形粒子の形成がすぐに観察された。噴霧工程の間、新
鮮なジメチルエーテルを補給することによってオートク
レーブ中の圧力を保持した。噴霧タワーに放出されたガ
スは、粉末の微細の部分とともにサイクロンに供給され
た。サイクロンでは、カロテンが、実質的に定量的に分
離された。噴霧操作の完了後、噴霧タワーを開けた。微
細な粒子状カロテン粉末２３０ｇが得られた。更に約２
０ｇの粉末が、サイクロンに存在していた。工業的に用
いられる合成法で生じる残留溶媒の濃度は、出発物質と
比較すると、かなり低下していた。ジメチルエーテルの
残留含有量は、塩化メチレンのそれよりもまだ非常に低
かった。
【００３３】実施例２ トランス−β−カロテン２００ｇを、分子量１，５００
g/molの液状ポリエチレングリコール４００ｇ中、７５
℃の温度で撹拌した。混合物は、この温度では、おおよ
そ蜂蜜の粘度を有していた。これを、容量１リットルの
オートクレーブに、液体状態で入れた。オートクレーブ
を８５℃の温度に電気的に定温にした。ジメチルエーテ
ル（化粧品グレード）３５０ｇをオートクレーブにポン
プで入れた。圧力は、２００×１０5Paであった。３０
分間の振とう後、実施例１に記載したような噴霧操作を
開始した。市販の孔径０．４mmの２コンポーネントノズ
ルを使用した。ポリエチレングリコール／β−カロテン
とジメチルエーテルの溶液に内部ノズルを通過させた。
噴霧工程の間、環状のギャップにおいて、噴霧タワー内
の温度が２５℃になるように、十分な追加のジメチルエ
ーテルを加えた。噴霧タワーの検査用窓を介して、強い
赤色の固形粒子の形成が観察された。噴霧工程の間、新
鮮なジメチルエーテルを補給することによってオートク
レーブ中の圧力を保持した。噴霧タワーに放出されたガ
スは、固形分とともにサイクロンに供給された。サイク
ロンでは、固形分が、非常に微細な粉末として、実質的
に定量的に分離された。噴霧操作の完了後、噴霧タワー
を開けた。ポリエチレングリコール１５００とβ−カロ
テンの微細に分割された共沈物５５０ｇが得られた。更
に約１１２ｇの粉末が、サイクロンに存在していた。
【００３４】実施例３ トランス−β−カロテン１６７ｇを、分子量４，０００
g/molの液状ポリエチレングリコール５００ｇ中、９０
℃の温度で撹拌した。混合物を、容量１リットルのオー
トクレーブに、液体状態で入れた。オートクレーブを８
０℃の温度に電気的に定温にした。ジメチルエーテル
（化粧品グレード）３５０ｇをオートクレーブにポンプ
で入れた。３０分間の振とう後、噴霧操作を開始した。
噴霧は、実施例１と同様の方法で行なった。噴霧タワー
内の温度は、４０℃に設定した。噴霧タワーの検査用窓
を介して、強い赤色の固形粒子の形成がすぐに観察され
た。噴霧工程の間、新鮮なジメチルエーテルを補給する
ことによってオートクレーブ中の圧力を保持した。噴霧
タワーに放出されたガスは、粉末の微細な部分と共にサ
イクロンに供給された。噴霧操作の完了後、噴霧タワー
を開けた。ポリエチレングリコール４０００とβ−カロ
テンの微細に分割された共沈物６００ｇが得られた。更
に約６０ｇの粉末が、サイクロンに存在していた。
【００３５】実施例４ トランス−β−カロテン１６７ｇを、分子量１，５００
g/molの液状ポリエチレングリコール５００ｇ中、６０
℃の温度で撹拌した。混合物は、この温度では、おおよ
そ薄い蜂蜜の粘度を有していた。混合物を、容量１リッ
トルのオートクレーブに、液体状態で入れた。オートク
レーブを６０℃の温度に電気的に定温にした。二酸化炭
素をオートクレーブに、２５０×１０5Paの圧力になる
までポンプで入れた。３０分間の振とう後、噴霧操作を
開始した。市販の孔径０．４mmの２コンポーネントノズ
ルを使用した。ポリエチレングリコール／β−カロテン
及び二酸化炭素の溶液に内部ノズルを通過させた。噴霧
工程の間、環状のギャップにおいて、噴霧タワー内の温
度が０℃になるように、十分な追加の二酸化炭素を加え
た。噴霧タワーの検査用窓を介して、強い赤色の固形粒
子の形成がすぐに観察された。噴霧工程の間、新鮮な二
酸化炭素を補給することによってオートクレーブ中の圧
力を保持した。噴霧タワーに放出されたガスは、粉末の
微細な部分とともにサイクロンに供給された。サイクロ
ンでは、固形分が、実質的に定量的に分離された。噴霧
操作の完了後、噴霧タワーを開けた。ポリエチレングリ
コール１５００とβ−カロテンの微細に分割された共沈
物４５０ｇが得られた。更に約２１０ｇの粉末が、サイ
クロンに存在していた。
【００３６】実施例５ カロテン２kgを、分子量１，５００g/molのポリエチレ
ングリコール１０kg内で、７０℃の温度で、容量約２０
リットルのリザーバー中で撹拌した。この薄い溶液を、
出力８kg/時間の測定ポンプにより、１５０×１０5Paの
圧力にした。ポリエチレングリコール及びβ−カロテン
の混合物を、内径１０mm、長さ５００mmの静電ミキサー
中、ジメチルエーテルと混合した。温度は５０℃であっ
た。全体的な流速は、２０kg/時間であった。混合操作
後、噴霧タワー内、内径０．５mm、噴霧角度１２０°の
ノズルで、膨張を行なった。ポリエチレングリコールと
β−カロテンの微細に分割された共沈物１１kgが、噴霧
タワー内で得られた。微細部分約１kgが、下流フィルタ
ーで回収された。
【００３７】実施例６ 固形のトランス−アポエステル（エチル−８′−アポ−
β−カロテン−８′オアート）２５０ｇをオートクレー
ブに入れた。オートクレーブを６７℃の温度に調節し
た。オートクレーブに、１５０×１０5Paの圧力になる
までジメチルエーテル（化粧品グレード）をポンプで入
れ、３０分間平衡化した。溶液１，００３ｇを孔径０．
２mmのノズルを介して、噴霧タワー内に噴霧した。流速
は、８４g/分であった。噴霧操作の間、新鮮なジメチル
エーテルを補給することによってオートクレーブ中の圧
力を１５０×１０5Paに保持した。試料の組成は、重量
分析により求めた。噴霧された溶液中のアポエステルの
含有率は、１０重量％であった。得られたアポエステル
の粒度は、９μmであり、アポエステルの９６重量％
は、トランスアポエステルであった。
【００３８】実施例７〜９には更にクレーム１に係る発
明を、活性物質としての医薬品に言及しながら更に説明
する。
【００３９】実施例７ 多数の医薬品の溶解度の比較を、以下の方法で行なっ
た。医薬品約３〜５ｇを安定な懸濁液の形成を避けるた
めに、一軸性プレス内で軽度に圧縮した。このように圧
縮した粉末を、サファイアグラスを有する圧力チェンバ
ー（容量３０ml）に入れた。圧力チェンバーの温度は、
水浴で制御した。次にチェンバー内の圧力を対応するガ
スを用いて増大させ、１〜３時間平衡化した。平衡化
後、限定した容量の高圧ラインを用いて一定の圧力及び
温度条件下で、限定した試料（１．０ml）を採取した。
試料を、それぞれの化合物に対して良好な溶解度を有す
る液体内で膨張させた。後に試料の容器を同じ液体です
すいで、試料容器中の残りの物質を採取した。溶解度
（Ｇ／Ｖ）を、ＨＰＬＣ又は重量分析のいずれかによ
り、液体の除去後測定した。液状の二酸化炭素及びジメ
チルエーテルに対する医薬品の溶解度を以下に示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】実施例８ ２つの焼結プレートを有する容器中、固形のオルリスタ
ット１００ｇを、容量６リットルのオートクレーブに入
れた。オートクレーブは、水浴で温度４０℃に保持し
た。次にオートクレーブをガスにより２００×１０5Pa
の圧力に充填し、９０分間平衡化した。オートクレーブ
を、４０℃に保持した加熱した高圧ラインを介して第２
のオートクレーブに接続した。この第２のオートクレー
ブの容量は、４リットルであった。溶解したオルリスタ
ットを第２のオートクレーブ内に噴霧した。これによっ
て第１のオートクレーブの圧力は、追加のガスをポンプ
で汲みいれることにより、２００×１０5Paに一定に保
持した。得られた容積を測定した粒度分布は、以下のと
おりである。 粒子の１０％ ≦０．４０μm 粒子の５０％ ≦１．０２μm 粒子の９０％ ≦２．４３μm
【００４２】実施例９ ２つの焼結プレートを有する容器中、固形のサキナビル
１００ｇを、容量６リットルのオートクレーブに入れ
た。オートクレーブは、水浴で温度４０℃に保持した。
次にオートクレーブをガスにより２００×１０5Paの圧
力に充填し、９０分間平衡化した。オートクレーブを、
４０℃に保持した加熱した高圧ラインを介して第２のオ
ートクレーブに接続した。この第２のオートクレーブの
容量は、４リットルであった。溶解したサキナビルを第
２のオートクレーブ内に噴霧した。これによって第１の
オートクレーブの圧力は、追加のガスをポンプで汲みい
れることにより、２００×１０5Paに一定に保持した。
得られた容積を測定した粒度分布は、以下のとおりであ
る。 粒子の１０％ ≦０．４μm 粒子の５０％ ≦０．９μm 粒子の９０％ ≦１．８μm
【００４３】実施例１０には、クレーム１４に係るマト
リックス成分に微細に分散されたβ−カロテンを含有す
る微粉状調製物の製造方法を記載する。
【００４４】実施例１０ トランス−エチル−８′−アポ−β−カロテン−８′オ
アート９７．４％を含有する固形のアポエステル３９．
７ｇ、ｄｌ−α−トコフェロール１０．３ｇ、及びトウ
モロコシ油３７．９ｇを、スターラーを備えた、容量
１．４リットルのオートクレーブに入れた。液状のジメ
チルエーテル３９０ｇを加えた。圧力を、５×１０5Pa
まで上昇させた。次に８×１０5Paの圧力まで、窒素を
オートクレーブにポンプで導入した。通風管で接続し、
容量２．４リットルの第２のオートクレーブに、ゼラチ
ン１２４．１ｇ、アスコルビルパルミタートナトリウム
塩４９．７ｇ、スクロース２５１．７ｇ、及び水４７
４．２ｇからなるマトリックスを入れた。窒素もまた、
オートクレーブ内に、８×１０5Paの圧力になるまでポ
ンプで導入した。両方のオートクレーブを温度５０℃に
調節し、５０℃で保持した。圧力を１２×１０5Paに上
昇させた。アポエステルを、撹拌しながら１５分以内に
完全に溶解させて、暗赤色の溶液を得た。溶解されたア
ポエステルを含有するこの溶液を３分以内に接続管を介
してマトリックスを含有する第２のオートクレーブに移
した。アポエステル溶液の添加の間、マトリックスを激
しく撹拌した。３０分間激しく撹拌した後、ジメチルエ
ーテルを３５分以内に緩徐に蒸発させた。圧力を除いた
後、残留するジメチルエーテルと水６４．３ｇを、薄膜
蒸発器内で真空下で除去した。乳剤の粒度は、０．２０
８μmであった。溶液を、公知のデンプン捕捉法を用い
て噴霧した。アポエステル４．７％を含有する粉末が得
られた。アポエステルの９４．４重量％は、トランスア
ポエステルであった。
【図面の簡単な説明】
【図１】使用することができる装置に基づく簡単な工程
の配列を図示する。
【図２】図１による装置の好ましい実施態様に基づく好
ましい工程の配列を図示する。
【図３】図１による装置の更に好ましい実施態様を図示
する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/42 Ａ６１Ｋ 47/42 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｂ０１Ｊ 3/00 Ｂ０１Ｊ 3/00 Ａ (72)発明者 シュタイナー，クルト スイス国、ツェーハー−4656 シュタール キルヒ−ヴィル、ウンテレ・シュールシュ トラーセ 280 (72)発明者 シュトラー，ハンスイェーク スイス国、ツェーハー−4153 ライナッ ハ、ニーダーベルクシュトラーセ 21 (72)発明者 ヴァイドナー，エカート ドイツ連邦共和国、デー−91056 エルラ ンゲン、アム・ドルフヴァイヤー ９ Ｆターム(参考） 4C076 AA29 AA32 BB01 CC22 EE13 EE23 EE38 EE41 EE42 EE55 FF33 GG09 4C206 AA01 BA04 MA05 MA63 NA05 ZB26

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 カロテノイド、特にβ−カロテンを含む
    微粉状調製物を製造する方法であって、 ａ−１）カロテノイドをジメチルエーテルに、高圧及び
    高温条件下で溶解し、 ａ−２）このようにして形成された溶液を膨張装置内へ
    フラッシュ脱圧縮し、そして ａ−３）膨張の際に形成された微粉状固形粒子を、放出
    されたジメチルエーテルから分離することを特徴とする
    方法。
  2. 【請求項２】 工程ａ−１）の圧力が、（１０〜５０
    ０）×１０5Pa、好ましくは（６０〜２００）×１０5P
    a、特に（１００〜２００）×１０5Paの間にあることを
    特徴とする、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 工程ａ−１）の温度が、４０〜１５０
    ℃、好ましくは８０〜１４０℃、特に１００〜１５０℃
    の間にあることを特徴とする、請求項１又は２記載の方
    法。
  4. 【請求項４】 膨張後の圧力が、カロテノイドをジメチ
    ルエーテルに含む完全な溶液が存在する圧力以下である
    ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の
    方法。
  5. 【請求項５】 膨張後の圧力が、それぞれの膨張温度に
    おけるジメチルエーテルの蒸気圧以下であることを特徴
    とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
  6. 【請求項６】 少なくとも１つの添加剤を、カロテノイ
    ドに、大気圧条件下で、液状のポンプ使用可能な混合物
    が形成されるように加えることを特徴とする、請求項１
    〜５のいずれか１項記載の方法。
  7. 【請求項７】 添加剤が、ポリエチレングリコールであ
    ることを特徴とする、請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 ジメチルエーテルが、二酸化炭素で一部
    置き換えられていることを特徴とする、請求項１〜７の
    いずれか１項記載の方法。
  9. 【請求項９】 １〜７５重量％、好ましくは５〜５０重
    量％、特に１０〜３０重量％のカロテノイドが、カロテ
    ノイド混合物中に存在することを特徴とする、請求項６
    〜８のいずれか１項記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ポリエチレングリコール及び好ましく
    はカロテノイド、特にβ−カロテンである物質の共沈物
    であって、物質の粒度が、＜１０μm、特に＜１μmであ
    ることを特徴とする共沈物。
  11. 【請求項１１】 少なくとも１つの添加剤を含むマトリ
    ックス成分中に微細に分散されたカロテノイド、特にβ
    −カロテンを含有する微粉状調製物を製造する方法であ
    って、 ａ）カロテノイドを、高温及び高圧条件下で、臨界下又
    は超臨界状態で圧縮ガスに溶解し、 ｂ）ａ）で得られた溶液を少なくとも１つの添加剤中に
    分散し、 ｃ）ｂ）で得られた分散液から圧縮されたガスを除去
    し、 ｄ）カロテノイドを含有する添加剤を、微粉状調製物に
    変換することを特徴とする方法。
  12. 【請求項１２】 工程ｃ）において、圧縮されたガスを
    分散液から蒸発により除去することを特徴とする、請求
    項１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 工程ｄ）において、微粉状調製物への
    変換を、噴霧乾燥により行なうことを特徴とする、請求
    項１１又は１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 圧縮されたガスが、ジメチルエーテル
    であることを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれか
    １項記載の方法。
  15. 【請求項１５】 添加剤が、ろう、脂肪、ヒドロコロイ
    ド、特にデンプン又はデンプン誘導体、ゼラチン、植物
    ゴム、多糖類、動物及び／又は植物及び／又は発酵由来
    のタンパク質、合成ポリマー、ポリビニルピロリドン、
    ポリラクタート、或いはポリアクリラートの群からの少
    なくとも１つであることを特徴とする、請求項１１〜１
    ４のいずれか１項記載の方法。
  16. 【請求項１６】 添加剤が、魚ゼラチン、植物タンパク
    質、又はデンプン誘導体であることを特徴とする、請求
    項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 温度が、５０〜２００℃であり、圧力
    が、（１０〜１，０００）×１０5Pa、特に（５０〜５
    ００）×１０5Paであることを特徴とする、請求項１１
    〜１６のうち少なくとも１項記載の方法。
  18. 【請求項１８】 連続して行なうことを特徴とする、請
    求項１１〜１７のいずれか１項記載の方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１１〜１８の少なくとも１項に
    より製造した微粉状調製物であって、カロテノイドが微
    細に分散された、少なくとも１つの添加剤からのマトリ
    ックス成分からなり、粉末の粒度が、約０．０１〜３．
    ０μm、特に０．０５〜０．５μmであることを特徴とす
    る調製物。
  20. 【請求項２０】 カロテノイドが、好ましくは約０．０
    ５μm〜０．５μmの粒度を有するβ−カロテンであり、
    マトリックス成分が、魚ゼラチン、植物性タンパク質、
    又はデンプン誘導体からなることを特徴とする、請求項
    １９記載の微粉状調製物。
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