JP2001179088A - 多孔性シリカ微小球および該微小球を用いる方法 - Google Patents

多孔性シリカ微小球および該微小球を用いる方法

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JP2001179088A JP2000328087A JP2000328087A JP2001179088A JP 2001179088 A JP2001179088 A JP 2001179088A JP 2000328087 A JP2000328087 A JP 2000328087A JP 2000328087 A JP2000328087 A JP 2000328087A JP 2001179088 A JP2001179088 A JP 2001179088A
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Timothy J Langlois
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Qunjie Wang
カンジー・ワング
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 さまざまな溶媒系において安定し、重合体基
質に関連した膨張問題を回避する、改良されたシリカ・
ベースの不純物除去試薬を提供する。 【解決手段】 公称直径が約１０ミクロン〜約２００ミ
クロンの範囲で、多孔率が少なくとも約５０％の高純度
多孔性シリカ微小球であって、不純物及び反応生成物を
含有する反応媒質中の不純物と結合し、選択的に不純物
を除去することが可能な官能基を含有する高純度の多孔
性シリカ微小球とした。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、所望の生成物から
から反応しなかった反応物を選択的に分離し、反応媒体
中の望ましくない副生物を選択的に分離するために用い
られる改質された多孔性シリカ微小球及び係る微小球を
用いた方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】薬品の発見及び基本的研究の努力の効率
を高めることが必要とされるため、有機化合物を合成す
るためのより迅速で、より便利な方法が得られるように
なった。有機化合物の合成において、反応物は、適切な
条件下において、所望の生成物を生成する。これらの生
成物は、さらに、望ましくない生成物または反応しなか
った反応物から分離して、精製しなければならない。固
相合成法によって、こうした精製が容易化される。固相
合成アプローチでは、反応物が、まず、固形担体に通常
共有結合される。この担体によって固着した官能基と可
溶化された反応物との結合相互作用によって、官能化固
形担体にイオン結合または共有結合される生成物が生じ
ることになる。
【０００３】固相合成法には、伝統的な溶液合成法に対
して強力な利点がある。反応しなかった反応物または副
生成物が、合成反応後、担体に洗浄または濾過を施すこ
とによって、担体に結合した生成物から簡単に除去され
る。このアプローチでは、大量の過剰反応物を利用する
ことができるので、所望の反応を迅速に完了させること
ができる場合が多い。さらに、所望の生成物の合成、及
び、反応しなかった反応物または反応副生成物からの所
望の生成物の分離は、複数化合物の便利で、迅速な合成
のため、容易に自動化することが可能である。
【０００４】最新の薬物発見技法は、しばしばライブラ
リと呼ばれる、多数の化合物を生成する、組み合わせ化
学の利用に基づくものである。このアプローチの目的
は、薬剤研究用の鉛化合物を生成することにある。通常
自動化されている、望ましい組み合わせ化学アプローチ
では、個々の反応生成物が混合物として生成される、並
列アレイ合成が必要になる場合が多い。こうしたライブ
ラリ化合物は、９６ウェル微量滴定濃度板の個々のウェ
ルに収容することが可能である。こうした標準化板は、
ロボット機械によって自動的に操作できるので、有利で
ある。
【０００５】組み合わせ化学は、反応後、うまくいけ
ば、生成された形で所望の生成物を回収できるように、
望ましくない、反応しなかった反応物及び可能性のある
副反応材料を除去しなければならないような条件下で実
施される場合が多い。こうした材料の除去については、
「スカベンジャ」と呼ばれる固体粒子を利用する場合が
多い。これらスカベンジャ粒子は、伝統的に、過剰な反
応物または望ましくない副生成物と容易に反応すること
が可能な反応基によって官能化された多孔性重合体また
は無機担体から構成される。
【０００６】これら官能化反応基は、例えば、過剰な塩
基性アミン反応物を除去するために用いられるスルホン
酸官能基のような、イオンの形をとることが可能であ
る。こうしたイオン反応の例が、一次または二次アミノ
基を含有する塩基イオン交換樹脂によって過剰な無水酢
酸を除去することによる、ジメチルアセトアミドの精製
について解説した、米国特許第３，５７６，８７０号に
見受けられる。
【０００７】代替案として、スカベンジャ担体に、例え
ば、一次アミンと反応することが可能なイソシアナート
のような、反応物と共有反応し、これを除去する反応基
を含有することも可能である。共有スカベンジャ反応の
他の例が、無機基質上に固定化されたさまざまな反応基
を用いて実施される、液体からの発ガン性ニトロソ化剤
の除去について解説した、米国特許第５，０８７，６７
１号及び第５，２４４，５８２号に見受けられる。これ
らの特許に開示の基質には、有機重合体及び無機誘導ガ
ラス及びシリカが含まれており、官能基には、ピロール
基、インドール基、ヒドロキノンが含まれている。
【０００８】米国特許第５，７６７，２３８号には、液
相のさまざまな有機化合物の逆固相合成方法に関する記
載がある。反応しなかった反応物が、反応物と共有結合
またはイオン結合する固相担体マトリックスを用いて、
反応混合物から除去され、所望の生成物から分離され
る。固相担体マトリックスは、反応媒質に溶けない、多
孔性または非多孔性構造とすることが可能な、巨大分子
構造である。適合する固相担体構造には、陰イオン交換
樹脂、カチオン交換樹脂、及び、アクリル樹脂が含まれ
る。
【０００９】尿素またはチオ尿素を調製するためのスカ
ベンジャに補助された組み合わせプロセスについては、
次の欧州特許公報に記載がある：アミンによって官能化
された粒子を用いて実施される、尿素、チオ尿素、及
び、イソチオシアナートの除去について開示したＥＰ８
１６３０９、アルデヒドによって官能化された粒子を用
いて実施される、二次アミンの除去について開示したＥ
Ｐ８１８４３１、アミンによって官能化された粒子を用
いて実施される、アミド基及びカルバミン酸塩の除去に
ついて開示したＥＰ８２５１６４。これらの特許明細書
に開示の適合する基質には、ポリスチレン・ジビニルベ
ンゼン、セルロース、シリカ・ゲル、アルミナ、及び、
孔サイズを制御されたガラスが含まれる。
【００１０】ポリスチレン・ジビニルベンゼン粒子をベ
ースにした市販のスカベンジャ材料が、組み合わせ合成
反応のためのスカベンジャとして入手可能である（例え
ば、カリフォルニア州サン・カルロスのＡｒｇｏｎａｕ
ｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから）。こうした重合体
材料は、不純物除去のためのさまざまな官能性度を示す
ように調製することができるが、明確な欠点がある、す
なわち、重合体は、有機溶媒のほとんどを吸収して、大
幅に膨張する。結果として、多くの有機溶媒中において
ポリスチレン・ベースの重合体を利用すると、重合体ス
カベンジャは、その体積を２倍以上に増し、９６ウェル
板の場合のような、いくつかの用途においてその利用が
極めて困難になる。膨張特性が強いので、ウェルに用い
ることが可能な重合体の量が制約され、不純物除去プロ
セスの能力が制限される。さらに、適正に用いるには、
重合体スカベンジャは、所望の相互作用を得るため、束
縛された官能性度を有効に示すような膨張状態になけれ
ばならない。ポリスチレン・ジビニルベンゼン・ベース
のスカベンジャ粒子を十分に膨張させるためには、一般
に、塩化メチレンのような無極性溶媒を利用しなければ
ならない。試料溶解に関して必要とされる場合が多いメ
タノール及びＮ，Ｎ’− ヂメチルホルムアミドのよう
な望ましい極性反応溶媒は、一般に、これらの重合体ス
カベンジャに利用することはできない。ポリスチレン・
ジビニルベンゼン粒子の処理能力も、不十分であり（静
電荷に関する問題のため）、とりわけ、小さい９６ウェ
ル板への充填が不便になる。
【００１１】米国特許第５，２３０，８０６号には、固
相抽出法に官能化ポリスチレン・ジビニルベンゼン吸収
樹脂を用いた、溶液からの有機溶質の除去に関する記載
がある。すなわち、この参考文献には、官能性ヒドロキ
シメチル、アセチル、または、シアノメチル基を含有す
る中性ポリスチレン・ジビニルベンゼン樹脂を利用し
た、溶液からのフェノールの除去またはスカベンジング
に関する記載がある。帯電樹脂は、溶液中の望ましくな
い材料を捕捉する可能性があるので、中性重合体の利用
は望ましい。この参考文献には、さらに、化学的に結合
した有機基を含有するシリカは、疎水性で、表面接触が
良好ではなく、多くのタイプの有機物が水溶液から不完
全に抽出されるので、固相抽出に用いるのに特に適さな
いと記載されている。また、架橋結合ポリスチレンに結
合したイソシアナートを利用して実施される、ピリジン
溶液からの無水物及び酸の除去を示した、Ｃａｐｉｌｌ
ａｒｙ Ｃｏｌｕｍｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，９７，１５（１９７５）も参照されたい。
【００１２】米国特許第４，８７４，５１８号、第５，
０３２，２６６号、及び、第５，１０８，５９５号は、
有機化合物を分離するのに望ましい吸着特性を有する、
シラノールで強化された表面を備えた多孔性シリカ微小
球を構成するクロマトグラフ材料に関するものである。
シリカ微小球は、ある表面濃度のシラノール基を生成す
る水酸化アンモニウムのような活性剤の存在する状態に
おいて、水で熱的にデヒドロキシル化された微小球と接
触することによって形成される。この手順は、微小球の
活性を維持するのに役立ち、同時に、材料を高圧で利用
できるようにする、必要な耐圧壊性をもたらす。これら
のシリカ微小球は、ゲル濾過及び高速ゲル濾過クロマト
グラフィに用いることが可能である。
【００１３】スカベンジャ粒子の担体としてのシリカの
利用は、イオン交換クロマトグラフィにこうした粒子を
利用して実施される、アミン及びアシル化アミンの合成
から結果として生じる不純物の除去について記載のあ
る、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．
３８，Ｎｏ．１９，ｐａｇｅｓ ３３５７−３３６０
（１９９７）にも報告されている。このタイプの材料
は、市販もされている（例えば、ペンシルバニア州アレ
ンタウンのＡｐｐｌｉｅｄ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓか
ら）。こうしたシリカ・ベースの粒子は、膨張せず、極
性溶媒と無極性溶媒の両方の、広範囲にわたる反応溶媒
に利用することが可能である。しかし、既存のシリカ・
ベースのスカベンジャ材料は、アルミニウム及び鉄のよ
うな高レベルの不純物を含有する不規則な形状のシリカ
・ゲルに形成される。結果として、これらの材料は、酸
性が強く、塩基性の強い分子と不相容性である場合が多
い。伝統的なシリカ・ベースの材料は、所望の最終生成
物における望ましくない反応または変化を引き起こす、
または、可能にする可能性がある。こうした酸性シリカ
・ベース材料は、極性化合物、とりわけ、塩基化合物を
強力に吸収するので、反応収量が減少する可能性があ
る。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、さま
ざまな溶媒系において安定し、重合体基質に関連した膨
張問題を回避する、改良されたシリカ・ベースの不純物
除去試薬を提供することにある。
【００１５】
【課題を解決するための手段】本発明は、その表面に官
能基を含有する高純度多孔性シリカ微小球からなるスカ
ベンジャに関するものである。これらのシリカ・ベース
のスカベンジャ粒子は、ほとんど膨張しないので、多種
多様な有機または水性有機溶媒系に利用することが可能
である。高純度シリカ粒子は、ｐＨが中性に近く（約６
〜７のｐＨ）、塩基化合物と酸性化合物の両方に対して
相容性の高い粒子となしている。本発明の多孔性シリカ
微小球をベースにした粒子は、粒子サイズの分布が狭
く、自由に流れるので、取扱いが容易になり、自動計装
を利用する用途にとって極めて魅力的な特性を備えてい
る。粒子の孔サイズの分布が狭いので、明確に定義さ
れ、再現性のある性能が得られる。
【００１６】ある態様では、本発明は、表面が官能基を
含有するように改質された、高純度多孔性シリカ微小
球、及び、有機合成反応において官能化されたシリカ微
小球を不純物除去試薬として用いるための方法に関する
ものである。シリカ微小球は、有機ケイ酸塩の加水分解
／混合によって形成されたシリカ・ゾルを噴霧乾燥する
ことによって調製可能である。シリカを加熱することに
よって、機械的強度が得られ、次に、ヒドロキシル化す
ることによって、微小球の表面に高レベルのシラノール
基が生成される。シリカ微小球に分粒、精製を施し、さ
らに、表面シラノール基と適合するシラン化剤を反応さ
せることによって、必要な官能性度が得られる。
【００１７】この態様による実施態様の１つでは、多孔
性シリカ微小球担体の表面が、イオン力または共有力に
よって有機化合物と反応する官能基を含有する軽く重合
されたシラン・コーティングによって改質される。この
実施態様の場合、ヒドロキシル化されたシリカ担体は、
少量の水が存在する状態で、無水環境において問題とな
る官能基を含有するシランと反応し、シラン反応物の軽
い重合が生じる。典型的な官能基には、モノアミン、ト
リアミン、第三アミン、スルホン酸、塩化スルホニル、
イソシアナート、エポキシ化合物、ジアミン、ジフェニ
ルホスフィン、ジエチルホスフィン、メルカプタン、ア
ルキルブロモ基、及び、スルホニル・ヒドラジドが含ま
れる。
【００１８】シリカ粒子の表面を改質するための他の方
法には、粒子と、水のない状態でイオン反応性及び共有
反応性を示す単官能シランを反応させ、表面に所望の官
能性度を備えた重合体フィルムの機械的キャスティング
を施し、表面と、必要な官能性度を含む「非シリカ」有
機共有付着重合体の相を反応させることである。
【００１９】本発明のもう１つの態様では、不純物除去
を実施するための方法が得られる。この方法には、本明
細書に解説のシリカ・ベースのスカベンジャを用いるこ
とによって、過剰な試薬または有機合成反応による副反
応生成物を少なくとも部分的に除去することが含まれ
る。反応条件、濃度、及び、反応時間は、これら過剰な
試薬または望ましくない副生成物の少なくとも一部を除
去され、より純度の高い形で所望の生成物が残るように
調整される。本発明のシリカ微小球は、薬品発見用途に
おいて化合物のライブラリを生成するような、処理量の
多い用途のための充填層、濾板、または、カートリッジ
に利用することが可能である。
【００２０】
【発明の実施の形態】本発明の高純度多孔性シリカ微小
球は、粒子表面に官能基を導入する前に調整される。こ
れは、全て、本発明の範囲内に含まれる、さまざまな技
法を用いて実施することが可能である。粒子は、焼結、
分粒、及び、精製が施され、シラノール基が、適合する
官能基と反応させるため、微小球の表面に導入される。
官能基は、例えば、シラノール基と、問題となる官能基
を含有した三官能または二官能シランを反応させること
によって導入される。官能化粒子は、処理量の多い組み
合わせ化学用途のためのカートリッジ、充填層、また
は、濾板フォーマットにおけるような、さまざまな用途
に用いることが可能である。
【００２１】本明細書において用いられる限りにおい
て、「シリカ担体」、「シリカ微小球」、及び、「シリ
カ粒子」という用語は、ほぼ同義である。ほぼ球形のこ
れらの微小球は、一般に、公称直径が約１０ミクロン〜
約２００ミクロンの範囲内になるように分粒される。そ
の典型的な目的に、すなわち、スカベンジャとして用い
られる場合、個々のシリカ微小球は、適合する官能基を
含有するように改質される。
【００２２】「高純度」及び「超純」という用語は、不
純物の含有量が約０．０１％未満のシリカ担体材料を表
すことを意図したものである。
【００２３】「多孔性」は、一般に、少なくとも約５０
％の多孔度、できれば、約５０％〜約６５％の多孔度を
表している。多孔度は、固形担体内における全細孔容積
を表している。多孔度は、細孔容積が増すにつれて高く
なる。
【００２４】「不純物」は、反応しなかった反応物、ま
たは、過剰反応物、または、反応混合物または溶液に含
有されるが、所望の生成物を含まない反応副生成物を表
している。
【００２５】「選択的に」または「選択的に除去され
る」は、シリカ担体が、反応混合物から除去すべき化合
物に結合するが、所望の反応生成物にはほとんど結合し
ないことを表している。化合物の結合は、イオン力また
は共有力によるか、または、可能性は少ないが、選択的
吸収またはキレート化によるものとすることが可能であ
る。官能化担体構造は、所望の反応生成物の約１０％に
結合するのが望ましく、約５％に結合するのが最も望ま
しい。
【００２６】「不純物除去」という用語は、本発明のプ
ロセスを用いて、反応混合物から不純物を除去すること
を表し、官能化シリカ微小球は、「不純物除去試薬」ま
たは「不純物除去剤」である。
【００２７】「シラン化」は、本明細書で十分に解説さ
れる手順を用いて、シリカ微小球の表面に官能基を導入
する方法を表すことを意図したものである。
【００２８】シリカ担体 本発明のシリカ担体材料には、高純度多孔性シリカ微小
球が含まれる。これらの粒子を調製する望ましい方法
は、テトラエチル・オルト・シリケートまたは同様の有
機シリコン化合物の制御された加水分解によって形成さ
れるシリカ溶液の噴霧乾燥によるものである。この方法
によれば、比較的低コストで、かつ、特性が厳しく制御
された、高純度多孔性シリカ微小球の形成が可能にな
る。シリカ担体は、特定の不純物除去作業の要件に合う
ように、さまざまな粒子サイズ及びさまざまな孔サイズ
に製造することが可能である。
【００２９】こうしたシリカ担体を調製するには、Ｊ．
Ｃｏｌｌｏｉｄ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ，２６，ｐａｇｅｓ ６２−６９（１９６８）
においてＳｔ ｂｅｒ他が解説している方法で、有機ケ
イ酸塩を加水分解することによって、適合するシリカ・
ゾルを調製することが可能である。このアプローチによ
れば、極めて純度が高く、ゾル粒子サイズ分布の狭い、
シリカ・ゾルが形成されることが分かっている。この方
法で調製されるゾルの粒子サイズによって、これらのゾ
ルから最終的に形成される多孔性シリカ微小球の孔サイ
ズが決まり、平均孔サイズは、シリカ・ゾル微小球の平
均直径の約１／２になる。
【００３０】次に、周知の噴霧乾燥装置及び方法を利用
して、これらの水性コロイド・シリカ・ゾルから多孔性
シリカ微小球を形成することが可能である（Ｋ．Ｍａｓ
ｔｅｒｓ，Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏ
ｋ，５thｅｄ．，Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉ
ｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
（１９９１））。場合によっては、（Ｒ．Ｋ．Ｉｌｅ
ｒ．Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｓｉｌｉｃ
ａ，Ｃｈａｐｔｅｒ４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ（１９７９））に記載のようなプロセスを利
用して、まず、シリカ溶液に凝集または部分的前ゲル化
を施し、シリカ・ゾルの直接噴霧乾燥によって得られる
よりも多孔性の高い微小球を得られるようにすることが
望ましいこともある。シリカ溶液の濃度、噴霧乾燥の噴
霧タイプ及び率（２流体ノズルまたは回転ディスク）、
乾燥温度、加熱給気率等は、全て、所望のサイズ及びサ
イズ分布の多孔性シリカ微小球が得られるように調整さ
れる。
【００３１】次に、粒子サイズ分布のかなり広いこれら
の「生」噴霧乾燥粒子を燃焼させると、残留有機汚染物
が除去され、適切な高温（一般に７５０゜Ｃ〜８００゜
Ｃ）で焼結すると、機械的強度の優れた粒子が得られ
る。こうした高温まで加熱されたシリカ粒子には、官能
化シランとの反応を生じることが可能な表面シラノール
基が含まれていない。従って、多孔性シリカ微小球表面
をヒドロキシル化して、官能シラン化のために多量のシ
ラノール基を得なければならない。例えば、本明細書の
記載の一部として引用する米国特許第４，８７４，５１
８号に記載のように、酸性または塩基性条件下における
ヒドロキシル化を利用することが可能である。
【００３２】ヒドロキシル化の前／後に、多孔性シリカ
微小球を分粒して、不純物除去反応に必要な粒子サイズ
画分が得られるようにする。必要とされる平均粒子サイ
ズは、特定の不純物除去用途に応じて変化する。単純な
ガラス瓶または９６ウェル板における反応の場合、２０
〜８０μｍの範囲の粒子で十分である。迅速な平衡化を
必要とする自動化装置による流通反応の場合、１０〜３
０μｍの範囲の粒子が必要になる可能性があるが、透過
率が低下するため、これらのより小さい粒子の場合に
は、装置による駆動力を増大させなければならない。１
００ミクロン〜２００ミクロンまでのより大きい粒子
は、反応時間、平衡化速度、及び、充填層透過率がクリ
ティカルでない用途において役立つことが可能である。
【００３３】分粒は、篩別、空気分級、及び、液簸（li
quid elutriation）といったいくつかの周知の方法によ
って実施可能である。篩別は、最も単純で、最も低コス
トの方法である。しかし、この方法によれば、微粒子は
より大きい粒子に付着し、従って、適正に分別されない
傾向があるので、微粒子の濃度が最も高くなる。比較的
高価な機械による空気分級は、所望の粒子の大量の分別
処理を、正確に、かつ、粒子サイズの分布が狭くなるよ
うに行うことができるようにする好都合な方法である。
【００３４】あいにく、篩別及び空気分級アプローチ
は、両方とも、高純度の多孔性シリカ微小球を維持する
ことができない。これらの粒子分別方法は、両方とも、
かなりの機械的摩耗の結果として、粒子が分別装置に用
いられる金属によって汚染されることになる。従って、
これらの粒子分別方法を利用して、高純度の多孔性シリ
カ微小球を得るためには、金属汚染を慎重に取り除かな
ければならない。これは、硝酸及び塩酸のような強い金
属可溶化酸でシリカ粒子の徹底抽出によって実施可能で
ある。酸洗浄の後、シリカ粒子を中性になるまで水で完
全に洗浄して、残留酸を除去し、さらに、後続の表面改
質に備えて乾燥させなければならない。
【００３５】粒子分別のもう１つの方法は、Ｃ．Ｄ．Ｓ
ｃｏｔｔ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，２４，２９２
（１９６９）に記載のものと同様のやり方で実施可能な
液簸法である。空気分級の場合と同様、この方法は、ス
トークスの法則（Ｓ．Ｇｌａｓｓｔｏｎｅ，Ｔｅｓｔｂ
ｏｏｋ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，２ndｅｄ．，Ｄ．Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｃ
ｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅ ２５８（１９４
６））に基づくものであり、やはり、粒子を狭いサイズ
範囲に分別することが可能になる。溶離液として水を用
いる液簸法は、遅くて、コストがかかるが、あらゆるガ
ラス及びプラスチック装置を利用できるので、金属汚染
を生じることなく、粒子を分別することが可能になる。
【００３６】欧州特許出願第２９８０６２号には、高純
度多孔性シリコン微小球を調製するための代替方法の記
載がある。この方法には、表面活性剤が存在する状態で
水と混和しない有機溶媒で、高純度のシリカ・ゾルを乳
化することが必要とされる。次に、形成されるゾル小滴
が、制御された温度及びｐＨ条件下において水を除去す
ることによってゲル化される。形成されるシリカ粒子に
熱処理を加えて、全ての有機材料が除去される。必要が
あれば、粒子に分粒及び再ヒドロキシル化を施して、後
続の表面改質に備えて、表面シラノール基を生じさせる
ことが可能である。
【００３７】高純度多孔性シリコン微小球を調製するた
めのもう１つの代替方法（ＤＥ ３５３４１４３）に
は、表面活性剤が存在する状態で水と混和しない有機溶
媒で、有機アルコキシシリコン化合物を乳化することが
必要とされる。混合物のｐＨを低下させると、アルコキ
シシリコン化合物がヒドロキシル化されて、ケイ酸にな
り、これがさらに重合されて、シリカを含有する小滴が
形成される。この形成された粒子を単離させて、熱処理
を加えると、有機材料が除去される。次に、必要があれ
ば、後続の表面反応に備えて、粒子の分粒及び再ヒドロ
キシル化が実施される。
【００３８】高純度多孔性シリコン微小球を調製するた
めのもう１つの代替方法には、Ｄｅｇｕｓｓａから入手
可能な燻蒸シリカ（fumed silica）材料（ニュージャー
ジ州リッジフィールド・パークのＤｅｇｕｓｓａ Ｃｏ
ｒｐ．製Ａｅｒｏｓｉｌ ３８０非晶質燻蒸二酸化珪
素）のような燻蒸シリカの噴霧乾燥が必要とされる。燻
蒸シリカは、精製された四塩化珪素を転化し、表面積の
広い形で高純度のシリカを残すことによって調製され
る。このシリカは、例１に記載のものと同様の噴霧乾燥
法によって、高純度の多孔性シリカ微小球に転化するこ
とができる。これらのシリカ微小球に、上述の他のシリ
カ担体調製法に関して既述のものと同様のやり方で焼
結、再ヒドロキシル化、及び、分粒を施すと、本発明の
シリカ・ベースのスカベンジャ生成物及び方法の担体と
して適した材料が得られる。
【００３９】本発明の実施において利用される高純度多
孔性シリコン微小球を調製するためのもう１つの代替方
法には、上述のＳｔｏｅｂｅｒの方法で調製されるよう
な、高純度のシリカ・ゾルのコアセルベーション（coac
ervation）が必要とされる。Ｋｏｅｈｌｅｒ及びＫｉｒ
ｋｌａｎｄによって解説された方法（米国特許第４，８
７４，５１８号）では、尿素ホルムアルデヒド重合体の
形成を利用して、シリカ・ゾル粒子を凝集させ、球状塊
体にする。これらの粒子を加熱すると、有機重合体が除
去され、粒子の強度が向上する。表面改質が、シランと
の反応によって実施されることになる場合、粒子は適切
に再ヒドロキシル化される。このコアセルベーション法
は、本質的に、粒子サイズの分布が狭くなるので、一般
に、厳密な分粒は不要である。コアセルベーション法
は、約２５μｍを超える粒子サイズの調製が困難である
ため、一般に、スカベンジャ担体用の多孔性シリカ微小
球の製造には役に立たない。
【００４０】表Ｉには、本発明によるスカベンジャ粒子
として利用される担体として調製される２つの異なるタ
イプの多孔性シリカ微小球の物理的特性がリスト・アッ
プされている。一方のバッチの粒子は、燻蒸シリカから
製造され、もう一方のバッチの粒子は、コロイド・シリ
カ・ゾルから製造されている。両方の調製とも、２流体
ノズル噴霧乾燥法によってなされている。
【００４１】
【表１】
【００４２】本発明の材料においてかなり重要なのは、
シリカ・ベースのスカベンジャの調製に用いられるシリ
カの純度である。不純物排除プロセスから得られる精製
された生成物の調製において、高収量と優れた再現性を
保証するには、高純度のシリカ担体が必要とされる。表
ＩＩに示されるように、本発明のシリカ・ベースの生成
物の純度は、通常のシリカ・ベース材料の純度をはるか
に超えている。
【００４３】
【表２】
【００４４】本発明の材料に用いられるシリカは、総合
純度が約９９．９９％である。
【００４５】担体の表面改質 非改質シリカ粒子は、制限された状況において用いられ
るが、スカベンジャ反応は、通常、所定の試薬との反応
に必要なさまざまな有機官能性度を持たせるように改質
された粒子表面を必要とする。広範囲にわたる不純物除
去反応に用いられるように、シリカ担体粒子の表面を改
質するために利用可能な方法がいくつか存在する。
【００４６】表面改質に望ましい方法は、シリカ表面を
軽く重合化したシラン基でシリカ表面を変質させること
である。このアプローチには、シリカ担体をヒドロキシ
ル化して、多量の表面シラノール基を不純物除去試薬と
して反応に利用可能にすることが必要とされる。問題と
なる官能基を含有する三官能または二官能シラン、また
は、これらのシランの混合物が、Ｗ．Ｒ．Ｍｅｌａｎｄ
ｅｒ ａｎｄ Ｃ．Ｈｏｒｖａｔｈ，Ｈｉｇｈ−Ｐｅｒ
ｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ
ｒａｐｈｙ，Ｖｏｌ．２，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅ １１３（１９８０）
に記載のように、通常、トルエンのような溶媒中におい
て、高温で、シリカ粒子と反応させられる。この方法を
用いて、反応前に、少量の水を加えることによって、シ
リカ表面への付着中、及び、後続の加熱中にシラン反応
物の軽い重合化が促進される。アルコキシシラン及びク
ロロシランは、容易に入手可能であり、低コストである
ため、これらの反応に利用することが可能である。
【００４７】適正な反応時間（例えば、一晩、あるい
は、２４時間）の経過後、反応粒子は、単離され、有機
溶媒で徹底的に洗浄され、乾燥される。元素分析、並び
に、滴定のような他の分析を利用して、シリカ担体表面
におけるシラン配位子の濃度を求めることが可能であ
る。例えば、標準的な塩基溶液で、酸性の強いスルホン
酸基のついた表面を滴定することによって、粒子におけ
るスルホン酸基の濃度を求めることが可能である。
【００４８】表ＩＩＩには、この方法によって生成可能
な例証となる生成物のリストが示されているが、このリ
ストは、この分野に精通している者であれば生成可能な
構造のタイプに関して、制限することを意図したもので
はない。
【００４９】
【表３】
【００５０】代替案として、シリカ担体表面は、Ｊ．
Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉ
ａ，８，ｐａｇｅ ６６１（１９７５）に記載のよう
に、単官能シランによって改質することが可能である。
この反応は、通常、三官能または二官能シランとの反応
によって得られる表面の場合と同様のやり方で実施され
るが、通常、反応前に、シリカ表面に水を加えることは
ない。シリカ担体表面に付着している配位子の量は、や
はり、三官能及び二官能シラン剤によって改質された粒
子の場合とちょうど同じように、元素分析及び他のより
特定された測定によって求められる。
【００５１】本発明の官能化材料を調製するためのもう
１つのアプローチには、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ
ｓ，１９９８，３２，５９２；１９９８，３１，６０
２；１９９９，３２，１４２４−１４３１に記載されて
いるような、「リビング」遊離基重合化技法による、所
望の官能性度を備えた重合体ブラシ（polymer brush）
の制御された合成が必要とされる。例えば、前成形モノ
クロロシリルまたはアルコキシ・シリル官能化アゾ開始
剤を合成し、シリカ担体表面に共有付着させることが可
能である。遊離基重合状態を利用して、表面から所望の
官能基を含有する線状鎖を成長させると、グラフト密度
の高い付着重合体ブラシが得られる。このアプローチの
一例を挙げると、まず、トリエトキシアリルシランまた
はトリクロロアリルシランがシリカ単体表面に共有結合
される。次に、アゾ触媒を用いて、この材料とアリルア
ミンを反応させると、一次アミノ不純物除去基を備えた
重合体層が生じる。
【００５２】代替案として、アルコキシアミンまたはハ
ロエステル開始基を含有する「リビング」遊離基重合系
を利用して、官能化シリカ生成物を調製することも可能
である。このアプローチには、重合化プロセスをより厳
密に制御できるという利点がある。このアプローチのも
う１つの利点は、不純物除去に必要な官能基を含有する
さまざまな単量体の存在する状態で休止端鎖を順次活性
化することによって、塊状重合体を調製することができ
るという点である。
【００５３】シリカ・ベースのスカベンジャを調製する
ためのもう１つの方法は、シリカ担体表面に対する所望
の不純物除去官能性度を備えた重合体フィルムの機械的
キャスティングである。この方法の一例が、粒子が乾燥
して、自由に流れるまで、重合体のテトラヒドロフラン
溶液の回転蒸発によって実施される、シリカ担体粒子に
対する０．２５μｍのポリエチレンイミン・フィルムの
キャスティングである。次に、結果生じる粒子を穏やか
に加熱して、残留溶媒の痕跡が除去される。この方法に
は、他の多くのタイプの重合体材料を用いることが可能
である。例えば、シリカ表面により軽量のＮａｆｉｏｎ
重合体（Ｄｕｐｏｎｔ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，Ｄｅ
ｌａｗａｒｅ）のエタノール溶液を蒸着させることによ
って、強力なスルホン酸基を備えたスカベンジャを生成
することが可能である。
【００５４】シリカ・ベース・スカベンジャ生成物 本発明のスカベンジャ粒子によって、他のより複雑な分
離方法を必要とすることなく、化学反応を生じさせ、精
製する便利な手段が得られる。反応が完了すると、過剰
試薬及び／または反応副生成物との選択的反応によって
反応を停止させるため、スカベンジャ粒子が加えられ
る。スカベンジャによるこうした選択的反応は共有相互
反応またはイオン相互反応によって、あるいは、場合に
よっては、選択的キレート化または吸着によって実施可
能である。結果生じる粒子結合反応物（または副生成
物）は、単純な濾過または遠心分離によって除去され
る。
【００５５】適正に設計されたスカベンジャ粒子は、特
定の有機反応に最適化するのに必要な労力を最小限に抑
えて、小分子溶液反応と同様の働きをする場合が多い。
個別に、あるいは、混合モードで、スカベンジャを利用
することによって、反応の発生を単純化し、抽出及びク
ロマトグラフィのような他の単調で退屈な分離法を排除
することが可能になる。スカベンジャを用いることによ
って、固相反応からの開裂生成物を精製することも可能
である。
【００５６】本発明のシリカ・ベースのスカベンジャ
は、組み合わせ反応において必要とされる機能、及び、
大処理量、大収量、高純度の反応化学を必要とする他の
方法を実施するための独自の特性を備えている。シリカ
・ベースのスカベンジャは、有機及び水性の両方とも、
反応のための仮の任意の溶媒に利用することが可能であ
る。粒子は、溶媒の存在する状態では膨張しない。結果
として、シリカ・ベースのスカベンジャは、有効になる
前に、膨張しなければならない従来の有機樹脂ベースの
スカベンジャと比べて抜群の優位性を示す。さらに、樹
脂ベースのスカベンジャは全体としての膨張特性のため
に、組み合わせ化学に広く用いられる９６ウェル板にお
ける所定の溶媒及び反応に、これらの材料を利用するの
が困難になる場合が多かった。
【００５７】本発明の多孔性シリカ微小球スカベンジャ
の他の利点は、その取扱いを便利に、正確にする、粒子
のより高い密度及び自由に流れる特性に関連したもので
ある。粒子が高密度（１．３グラム／ｃｃ〜１．５ｇ／
ｃｃ）であるため、組み合わせ化学用途における効用が
高められる。それらは、手動であれ、自動計装による場
合であれ、マイクロ反応ベッセルへの充填が容易であ
る。樹脂ベースのスカベンジャ粒子（＜１ｇ／ｃｃの密
度）と比較すると、多孔性シリカ微小球ベースの粒子の
粒子密度はより高いので、粒子付着反応物または副生成
物から精製生成物を除去するための濾過または遠心分離
をはるかに容易にできる場合が多い。反応において、シ
リカ・ベースの粒子は、一般に、溶媒及び反応物より重
いので、簡便で、正確な反応が可能になる。
【００５８】本発明の多孔性シリカ微小球粒子は、形状
が規則正しく、非常に強く、フィルタを塞いだり、ある
いは、精製された生成物を汚染する可能性のある微粉が
ない。樹脂ベースのスカベンジャに関連した問題とは対
照的に、本発明のシリカ・ベースのスカベンジャは、
「流出」して、精製された反応生成物に有機重合体の汚
染物を残すことはない。従って、本発明の粒子によれ
ば、従来の重合体の不純物除去材料に関連する場合が多
い汚染を伴うことなく、高純度生成物を合成することが
可能になる。
【００５９】本発明の材料のもう１つの実用的な利点
は、多孔性シリカ微小球スカベンジャ粒子は、粒子サイ
ズ、孔サイズの制御及び再現が容易な、多孔性で、官能
性の充填特性を持たせるように、容易に調製することが
できるという点である。容積（ｍｍｏｌ／ｃｃ）に基づ
く本発明のシリカ・ベースのスカベンジャに関する試料
充填特性は、一般に、２つの材料間におけるかなりの密
度差を考慮すると、樹脂ベースのスカベンジャで普通得
られるものに匹敵する。
【００６０】本発明の多孔性シリカ・スカベンジャに
は、多種多様な官能基を形成することが可能である。表
ＩＶには、合成可能な官能化材料のいくつかが例示され
ている。表ＩＶのデータには、元素分析、及び、問題と
なる実際の官能性の水滴定または無水滴定に基づくこれ
らの調製品の充填容量が示されている。
【００６１】
【表４】
【００６２】例１ − 高純度多孔性シリカ微小球の調
製 １６０ｋｇの脱イオン水に対して、４２５ｋｇの１９０
プルーフのエタノール（テキサス州ヒューストンのＥｑ
ｕｉｓｔａｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、１０３．６ｋｇ
のテトラエチル・オルト・シリケート（ミシガン州ウェ
ストンのＳｉｌｂｏｎｄ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、
及び、１．６４ｋｇの２８．０〜３０．０％の水酸化ア
ンモニウムが添加された。反応は、２４時間にわたって
室温で実施され、さらに、水だけしか残らなくなるま
で、エタノールが共沸蒸留された。結果得られたシリカ
・ゾルには、７ｎｍのゾル粒子サイズを備えた、１３．
０３重量％のシリカが含有されていた。このシリカ・ゾ
ルは、ゲル化しないように貯蔵するため、水酸化アンモ
ニウムを用いて、２２゜ＣでｐＨ８．８に調整され、貯
蔵中のバクテリアの成長を妨げるため、２００ｇの３７
％ホルムアルデヒド（ニュージャージ州フィリップスバ
ーグのＪ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）が添加された。
【００６３】２０リットルの容器に、１０ｋｇのシリカ
・ゾルが添加され、その混合物は、加熱され、２４時間
にわたって還流させられた。混合物を室温まで冷却させ
た後、水酸化アンモニウムのｐＨが８．６に調整され
た。シリコン・ゾルを凝集させるため、混合物のｐＨ
が、硝酸で５．０に調整され、周囲温度で５日間にわた
って熟成させられた。綿状沈澱物が、機械的混合で８．
２５のｐＨに調整するため、水酸化アンモニウムを添加
することによって再懸濁させられた。結果生じたスラリ
の粘度は１０ｃｐであった。
【００６４】次に、結果生じた凝集シリカ・ゾル・スラ
リが、２相内部噴霧ノズルを用いた特注製のＢａｙｌｉ
ｓｓ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｉｅｒ（メリーランド州Ｒａｎ
ｄａｌｌｓｔｏｗｎ）で噴霧乾燥された。シリカ・ゾル
・スラリは、１４３ｍＬ／分の割合で噴霧乾燥ノズルに
送り込まれ、スラリの噴霧に必要な時間は、６１分であ
った。噴霧粒子は、２４０゜Ｃで並流吸気内に噴霧さ
れ、乾燥した粒子はサイクロン・セパレータに捕集さ
れ、そこから汚染物ベッセル内に排出された。このプロ
セスによって、シリカ重量に基づいて９６％の収量が得
られた、すなわち、１．２３ｋｇの白い粉末が生じた。
結果得られた粒子は、２時間にわたって７７５゜Ｃで加
熱することによって強化され、１．１２ｋｇの材料につ
いて９１％の収量が得られた。
【００６５】次に、粒子は、脱イオン水でスラリ化さ
れ、それぞれ、内径が１０．２、１０．２、１０．２、
１７．８、及び、２２．９ｃｍの５つの連続した液簸ベ
ッセルを用いて、６００ｍＬ／分の流量による液簸によ
って分類された。９時間語、４つのベッセル内の材料
が、集められ、まず、化学的に純粋なアセトンによって
洗浄して、空気乾燥させられた。３０〜６３μｍの粒子
サイズの分布が、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅ
ｒ粒子サイズ分析器（カリフォルニア州フラートンのＢ
ｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）及び光学顕微鏡によっ
て確認された。この画分の最終収量は、シリコンが４２
８ｇ、すなわち、３８．２％であった。
【００６６】後続の反応に備えて、シリカを再ヒドロキ
シル化するため、シリカ粒子は、４．２７リットルの２
００ｐｐｍフッ化水素酸（ニュージャージ州フィリップ
スバーグのＪ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ製、４８．０〜５１．０
％）中に配置され、２４時間にわたって穏やかに還流さ
れ、本明細書の記載の一部として引用する米国特許第
４，８７４，５１８号の実施例５に解説されているのと
同様のやり方で処理された。再ヒドロキシル化されたシ
リカを、再び、上述のように還流すると、９１．６％の
乾燥重量収量が得られた。結果生じた３９２ｇのシリカ
は、Ｂ．Ｅ．Ｔ．表面積が２１９ｍ2／ｇで、４１．９
μｍを９０％超え、６２．６μｍを９０％下回る粒子サ
イズを示した。
【００６７】例２ − 官能化多孔性シリカ微小球の調
製 ５０グラムの例１からの粒子が、底の丸いフラスコ内に
配置され、３５０ミリリットルのトルエンがシリカに添
加された。この混合物を加熱して、還流させ、一定の蒸
留ヘッド温度になるように共沸蒸留することによって、
水が除去された。この混合物は、約８０゜Ｃまで冷却さ
れ、０．７５ミリリットルの脱イオン水を加えて、撹拌
された。次に、反応フラスコには、２０．５ミリリット
ルの３アミノプロピルトリエトキシシラン（ウィスコン
シン州ミルウォーキのＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｃｏ．）が添加され、撹拌されて、結果生じた混合
物は、１６時間にわたって穏やかに還流された。反応粒
子は、中間多孔率の焼結ガラス・フィルタによって濾過
され、トルエン、テトラヒドロフラン、及び、アセトン
によって、その順に洗浄された後、真空オーブン内で、
１時間にわたって、１１０゜Ｃで乾燥させられた。結果
生じた材料は、炭素の元素分析に基づいて１．１ｍｍｏ
ｌ／ｇ、及び、氷酢酸溶媒中の標準化過塩素酸に関する
無水滴定に基づいて０．８０ｍｍｏｌ／ｇの有機官能基
の充填を示した。
【００６８】例３ − 反応混合物からの混合相による
反応物除去 このテストの目的は、順次混合相不純物除去システムを
用いた、過剰試薬及び酸性副生成物の除去を立証するこ
とであった。
【００６９】１０ミリリットルのガラス瓶において、
２．０ミリリットルの塩化メチレンと、１．５ｇの１．
２ｍｍｏｌ／ｇのＳｉＯ2−（ＣＨ2）3−Ｎ（ＣＨ3）2
第三アミン・シリカ・ベースのスカベンジャ及び０．４
ｍｍｏｌのベンジルアミン（ウィスコンシン州ミルウォ
ーキのＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）が、室温
で混合された。これに対して、０．０８ミリリットル、
０．６ｍｍｏｌのｐ−クロロベンゾイルクロリド（ウィ
スコンシン州ミルウォーキのＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌｓ）が添加され、磁気撹拌された。室温で、１
時間にわたって反応させると、所望の置換アミドが形成
された：
【００７０】
【化１】
【００７１】この反応中、第三アミン・スカベンジャ
は、塩化水素酸副生成物とだけ反応して、反応を完了さ
せるのを助けた。この反応期間後、混合物に、０．４
ｇ、０．６ｍｍｏｌのシリカ・ベースのトリアミン不純
物除去剤を添加して、反応しなかったｐ−クロロベンゾ
イルクロリド（Ｉ）試薬と反応させた。１時間後、混合
物は、アセトニトリルで希釈され、ＧＣ−ＭＳによって
分析された。クロマトグラムには、所望のアミド（ＩＩ
Ｉ）だけしか見られず（定量の内部標準として塩化メチ
レンを添加したデカンに加えて）、開始剤（１）は明白
ではなかった。この混合物からの溶媒を蒸発させて、乾
燥させると、質量分析及び赤外線分光によって（ＩＩ
Ｉ）として特性が明らかにされた０．８８ｇの無色の結
晶固体が生じた。収量は、９５重量％であった。
【００７２】本明細書で言及した特許、公告された特許
明細書、及び、他の刊行物は、こうした特許及び刊行物
が、開示を支援するのに必要な限りにおいて、本明細書
の記載の一部として引用する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 399117121 395 Ｐａｇｅ Ｍｉｌｌ Ｒｏａｄ Ｐ ａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｕ．Ｓ．Ａ. (72)発明者 ティモシー・ジェイ・ラングロイス アメリカ合衆国ペンシルバニア州 19380, ウェスト・チェスター，メルビン・ドライ ブ310 (72)発明者 カンジー・ワング アメリカ合衆国デラウェア州 19707，ホ ックシン，チェリー・ブラッサム・プレイ ス 217

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 公称直径が約１０ミクロン〜約２００ミ
    クロンの範囲で、多孔率が少なくとも約５０％の高純度
    多孔性シリカ微小球であって、不純物及び反応生成物を
    含有する反応媒質中の不純物と結合し、選択的に不純物
    を除去することが可能な官能基を含有する高純度の多孔
    性シリカ微小球。
  2. 【請求項２】 少なくとも約１．２グラム／ｃｃの濃度
    を有する請求項１に記載のシリカ微小球。
  3. 【請求項３】 有機シリコン化合物の制御された加水分
    解によって調製されたシリカ・ゾルから調製される請求
    項１に記載のシリカ微小球。
  4. 【請求項４】 燻蒸したシリカから調製される請求項１
    に記載のシリカ微小球。
  5. 【請求項５】 有機シリコン化合物が、テトラエチル・
    オルト・シリケートである請求項３に記載のシリカ微小
    球。
  6. 【請求項６】 機械的強度を得るため、焼結される請求
    項１に記載のシリカ微小球。
  7. 【請求項７】 ヒドロキシル化されると、官能基を含有
    するシランと反応する表面シラノール基を生じる請求項
    １に記載のシリカ微小球。
  8. 【請求項８】 官能基が、モノアミン、トリアミン、第
    三アミン、スルホン酸、塩化スルホニル、イソシアナー
    ト、エポキシ化合物、ジアミン、ジフェニルホスフィ
    ン、ジエチルホスフィン、メルカプタン、アルキルブロ
    モ、及び、スルホニル・ヒドラジンから選択される請求
    項１に記載のシリカ微小球。
  9. 【請求項９】 純度が少なくとも約９９．９％である請
    求項１に記載のシリカ微小球。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の微小球を含む充填
    層。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の微小球を含むフィル
    タ。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載の微小球を含むリザー
    バ。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の微小球を含むカート
    リッジ。
  14. 【請求項１４】 生成物及び不純物を含有する反応媒
    質から不純物を除去するための方法であって、 請求項１に記載のシリカ微小球と不純物の選択的結合を
    可能にするのに十分な時間にわたって、反応媒質と前記
    シリカ微小球を接触させるステップと、 前記反応媒質における生成物のほぼ全てを残して、前記
    反応媒質から前記微小球を分離させるステップとを含む
    方法。
  15. 【請求項１５】 前記シリカ微小球の濃度が少なくとも
    約１．２グラム／ｃｃである請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記シリカ微小球が、有機シリコン化
    合物の制御された加水分解によって調製されたシリカ・
    ゾルを噴霧乾燥することによって調製される請求項１４
    に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記シリカ微小球が、燻蒸したシリカ
    を噴霧乾燥することによって調製される請求項１４に記
    載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記シリカ微小球が、機械的強度を得
    るため、焼結される請求項１４に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記シリカ微小球をヒドロキシル化
    し、官能基を含有するシランと反応する表面シラノール
    基を生じさせる請求項１４に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記シリカ微小球が、モノアミン、ト
    リアミン、第三アミン、スルホン酸、塩化スルホニル、
    イソシアナート、エポキシ化合物、ジアミン、ジフェニ
    ルホスフィン、ジエチルホスフィン、メルカプタン、ア
    ルキルブロモ、及び、スルホニル・ヒドラジンから選択
    された官能基を含有している請求項１４に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記シリカ微小球の純度が少なくとも
    約９９．９９％である請求項１４に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 さらに、充填層、フィルタ、リザー
    バ、及び、カートリッジから構成されるグループから選
    択された装置に前記反応媒質を通すステップが含まれる
    請求項１４に記載の方法。
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