JP2000512315A - シクロヘキサンジオール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物（Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−５−〔(Ｒ)−１１−ヒドロキシ−７，１１−ジメチル−ドデカ−２−エニリデン］−シクロヘキサン−１，３−ジオールは、過増殖性皮膚疾患、特に乾癬、基底細胞がん、角質化の障害及び角化症の治療若しくは予防において；又は光損傷に伴う状態からの回復のために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 シクロヘキサンジオール誘導体 本発明は、新規な化合物、式Ｉ： で示される（Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−５−〔(Ｒ)−１１−ヒドロキシ−７，１１ −ジメチル−ドデカ−２−エニリデン〕−シクロヘキサン−１，３−ジオールに 関する。 本発明の化合物（以下、本化合物）は、乾癬、基底細胞がん、角質化の障害及 び角化症のような過増殖性皮膚疾患；新生物疾患；座瘡及び脂漏性皮膚炎のよう な皮脂腺の障害を治療又は予防するために使用することができる。本化合物はま た、光損傷に伴う状態からの回復において、特に太陽光照射により損傷した皮膚 、しわ、弾性線維症及び早老の影響の経口又は局所治療のために使用することが できる。 本発明は更に、本化合物の製造方法、本化合物を含有する医薬組成物、並びに 上述の障害の治療及び予防のための本化合物の用途、及び上述の障害の治療及び 予防用医薬組成物の製造のための本化合物の使用に関する。 本化合物は、式II：｛式中、Ｌは、好ましくはtert−ブチルジメチル−シリル（ＴＢＤＭＳ）であり 、そしてＬ’は、好ましくはトリメチル−シリル〔Ｓｉ(Ｍｅ)₃〕である｝で示 される化合物に含まれるシリル保護基の開裂により得ることができる。 この開裂は、ＴＨＦのような溶媒中でフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢ ＡＦ）により行うことができる。 新規であり、かつそれ自体が本発明の更に別の目的である、中間体IIは、例え ば、以下の反応スキーム〔ここで、Ｌは、ＴＢＤＭＳであり、そしてＬ’は、Ｓ ｉ(Ｍｅ)₃である〕に示されるような、及び本明細書以降の実施例に詳細に記載 されるような、それ自体既知の方法で調製することができる。 実施例 （Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−５−〔(Ｒ)−１１−ヒドロキシ−７，１１−ジメチル −ドデカ−２−エニリデン〕−シクロヘキサン−１，３−ジオールは、以下の とおり調製した： Ａ）慎重に乾燥した（３Ｒ，５Ｒ）−〔２−〔３，５−ビス−（ｔ−ブチルジメ チル−シラニルオキシ）−シクロヘキシリデン〕−エチル〕−ジフェニル−ホス フィンオキシド（Tetrahedron Lett．32，7663(1991)）８．５５ｇを無水ＴＨＦ ９０mlに溶解して、−７８°でＢｕＬｉ（１．６M、ヘキサン）１０．９mlで処 理した。２０分後、ＴＨＦ少量に溶解した（Ｓ）−５，９−ジメチル−９−トリ メチルシラニルオキシ−デカナール２．２７ｇを、この深赤色の溶液に滴下によ り加えた。この混合物を−７８°で０．５時間及び周囲温度で４時間保持した。 砕氷／ＫＨ₂ＰＯ₄でクエンチ後、生成物をエーテルで２回抽出し、水及びブライ ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を除去した(i.V)。フラッシュクロ マトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）により、極性のより低い画 分に（Ｒ）−１−〔(３Ｒ，５Ｒ)−３，５−ビス−（tert−ブチルジメチル−シ ラニルオキシ）−シクロヘキシリデン〕−７，１１−ジメチル−１１−トリメチ ルシラニルオキシ−ドデカ−２−エン３．８４０ｇを無色の油状物として得て、 これを以下の段落に記載されるように脱保護した。過剰に使用したホスフィンオ キシド２．４０ｇを極性のより高い画分で回収した。 Ｂ）上述のように調製したシリル化ジエン４．８８ｇを、５０°で２時間無水Ｔ ＢＡＦ（ＴＨＦ中０．５M）５．２５当量で処理した。反応混合物を砕氷に注ぎ 入れ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／Ａ ｃＯＥｔ＝１／２）により標題化合物２．３０４ｇを、概略１０％のＺ−異性体 が混入した無色の油状物として得た。 ＭＳ：(Ｍ−Ｈ₂Ｏ)⁺３０６，(Ｍ−２Ｈ₂Ｏ)⁺２８８； ＩＲ(cm^-1)：3369，2929，1461，1377，1216，1049，963． 出発物質のデカナール誘導体は、以下のとおり調製した： ａ）ホスホノ酢酸トリエチル１６．０５ｇを無水ＴＨＦ １６０mlに溶解して、 ０°でＫＯｔＢｕ ８．３２ｇで処理した。この温度で１時間後、無水ＴＨＦ３ ０mlに溶解した（−）−シトロネラール８．１６ｇをこの白色の懸濁液に加えた 。１．５時間後、砕氷／ＮＨ₄Ｃｌに注ぎ入れることにより反応液をクエンチし て、エーテルで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し て蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／ＡｃＯ Ｅｔ＝９７／３）により、（Ｅ）−（Ｓ）−５，９−ジメチル−デカ−２，８− ジエン酸エチルエステル８．８４ｇを無色の油状物として生成した。 ｂ）３−クロロ−過安息香酸（ＭＣＰＢＡ、７０％）１３．５４ｇをＣＨ₂Ｃｌ₂ ３０mlに溶解して０°に冷却した。ＣＨ₂Ｃｌ₂ １５mlに溶解した(Ｅ)−(Ｓ)− ５，９−ジメチル−デカ−２，８−ジエン酸エチルエステル８．８４ｇをゆっく り加えて、混合物を更に０．５時間氷浴中で保持した。次に砕氷／ピロ亜硫酸ナ トリウムに注ぎ入れることにより反応液をクエンチし、ＡｃＯＥｔで２回抽出し 、2N ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固 して、（５Ｒ）−７−（(ＲＳ)−３，３−ジメチル−オキシラニル）−５−メチ ル−ヘプタ−２−エン酸エチルエステル９．５９ｇを１／１エピマー混合物（次 の工程に充分な純度）として得た。 ｃ）（５Ｓ）−７−（(ＲＳ)−３，３−ジメチル−オキシラニル）−５−メチル −ヘプタ−２−エン酸エチルエステル９．５９ｇを、室温でＡｃＯＥｔ ５７ml 中でＰｄ／Ｃ（５％）９６０mgで６時間水素化した。この時点で、ＧＣ分析を行 うと出発物質の完全な消失が示された。濾過及びフラッシュクロマトグラフィー （ＳｉＯ₂、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）により（５Ｒ）−７−((ＲＳ)−３ ，３−ジメチル−オキシラニル）−５−メチル−ヘプタン酸エチルエステル（概 略１／１エピマー混合物）７．９８ｇを無色の油状物として得た。 ｄ）（５Ｒ）−７−（(ＲＳ)−３，３−ジメチル−オキシラニル）−５−メチル −ヘプタン酸エチルエステル７．９８ｇを無水ＴＨＦ １３０mlに溶解して−２ ５°でＬｉＡｌＨ₄２．４９ｇで慎重に処理した。反応混合物を−２０°で０． ５時間及び周囲温度で５時間保持した。ＡｃＯＥｔ及びＭｅＯＨを連続的に加え ることにより過剰の試薬を分解した。次にアルミニウムアルコキシドを加水 分解するために3N ＮａＯＨ水溶液を加えたが、その量は、第２の水層の形成が 回避されるような少量とした。硫酸ナトリウムでの濾過、エーテルでの洗浄、及 び蒸発乾固により、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ ｉＯ₂、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）によって精製して、（Ｒ）−５,９−ジ メチル−デカン−１，９−ジオール４．５９ｇを無色の油状物（ＧＣによる純度 ９６％）として得た。 ｅ）無水ＣＨ₂Ｃｌ₂２００ml中で４−メチルモルホリンＮ−オキシド（一水和物 ）５．６８ｇ及びモレキュラーシーブ（粉末、４Å）３１．５ｇを周囲温度で０ ．２５時間撹拌した。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム５００mgを加 え、次いで１時間以内に無水ＣＨ₂Ｃｌ₂２０ml中の（Ｒ）−５，９−ジメチル− デカン−１，９−ジオール４．５９ｇの溶液を加えた。１５分後、反応混合物を 濾過し、溶媒を除去した(i.V)。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキ サン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）により（Ｓ）−９−ヒドロキシ−５，９−ジメチル −デカナール３．１０３ｇを無色の油状物（ＧＣによる純度９８．７％）として 得た。 ｆ）(Ｓ)−９−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−デカナール３．１０ｇを無水Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂６０mlに溶解して、０°でＤＭＡＰ５７mg、ＮＥｔ₃７．０ml及びＴＭ Ｓ−Ｃｌ ３．１mlで連続的に処理した。反応混合物を室温で３０分間保持して 、次に砕氷に注ぎ入れ、エーテルで２回抽出し、水及びブラインで２回洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ Ｏ₂、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９５／５）により（Ｓ）−５，９−ジメチル−９ −トリメチルシラニルオキシ−デカナール３．９０ｇを無色の油状物（ＧＣによ る純度９８．６％）として得た。 本化合物の医薬学的性質は、以下の手順により求めることができる： 投与した。副作用（行動、運動性、糞便）に関してブタを毎日観察した。７日目 に処理ブタにブロモデオキシウリジン（４mg/kg）を静脈内注射して、１時間後 に分析のためブタの皮膚生検（直径６mm）及び採血を行った。皮膚生検材料をホ ルマリン固定して、標準法を用いてパラフィン切片を調製した。標準的免疫組織 化学的方法を用いて、チミジン類似体のブロモデオキシウリジンに対する特異的 モノクローナル抗体の結合により、Ｓ相（ＤＮＡ合成相）の細胞を標識した。表 面に沿った単位長さ当たりの標識表皮細胞の数を表皮増殖活性の尺度とした。結果 本化合物は、極めて許容性が高く、何らの副作用（視認可能なものも臨床化学 パラメーターについても）もなく広い用量範囲（１００〜４０００μｇ/kg）で 表皮増殖の増大を引き起こした。結論 表皮増殖の冗進は、例えば、光損傷における表皮修復の機作を示すものである 。更には、正常表皮におけるインビボの表皮増殖の増大は、例えば、レチノイド について知られているように、過増殖性障害における表皮増殖の正常化を示すも のである。 本化合物は、乾癬、基底細胞がん、角質化の障害及び角化症のような過増殖性 皮膚疾患の治療若しくは予防のため；又は新生物疾患の治療のために、このよう な治療を必要とする温血動物に経口投与することができる。更に具体的には、上 述の本化合物は、上記疾患の治療のために１日に約５０μｇ〜３mgの範囲の用量 で成人に経口投与することができる。 本化合物は、乾癬のような過増殖性皮膚疾患の治療又は予防のために、このよ うな治療を必要とする温血動物に局所投与することができる。更に具体的には、 本化合物は、上記疾患の治療のために１日に局所用処方物１ｇ当たり約５０μｇ 〜５mgの範囲の用量で局所投与することができる。 本化合物はまた、光損傷に伴う状態からの回復のために、経口又は局所投与す ることができる。 本化合物の用量は、治療すべき疾患、患者の年齢及び個々の症状、並びに投与 の様式に応じて、広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各特定 症例における個々の要求に適合させられる。 本化合物を含む経口投与剤型は、薬学的に許容しうる担体物質と一緒にカプセ ル剤、錠剤などに組み込むことができる。カプセル剤などに組み込むことができ る、このような担体物質の例には、以下のものがある：ポリエチレングリコール のような乳化剤；短鎖トリグリセリド（例えば、ミグリオール(Miglyol)）のよ うな可溶化剤；トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、又は ゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシデ ンプン、馬鈴薯デンプン又はアルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシ ウムのような滑沢剤；ショ糖、乳糖、又はサッカリンのような甘味料；ペパーミ ント、冬緑油やチェリー油のような香味料。種々の他の物質が、コーティング剤 として、さもなければ投与単位の物理形態を修飾するために存在してもよい。例 えば、錠剤は、セラック、糖、又は両方でコーティングすることができる。シロ ップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてショ糖、保存料としてメ チル及びプロピルパラベン、色素、及びチェリー又はオレンジ風味のような香味 料を含有してもよい。 本化合物を含む局所投与剤型は、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリ コールなどのような、油性で易吸収性の水溶性及び乳剤型基剤を有する処方物を 包含する、軟膏剤及びクリーム剤を含む。ローション剤は、液体製剤であり、単 純な溶液から微細物質を含有する水性又は水性アルコール性製剤まで多様である 。ローション剤は、懸濁化剤又は分散剤、例えば、エチルセルロース、メチルセ ルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチン又はゴムを含有してもよく、これら が活性成分を水、アルコール、グリセリンなどから作られた賦形剤に取り込む。 ゲル剤は、担体賦形剤中で活性成分の溶液又は懸濁液をゲル化することにより作 られた半固体製剤である。賦形剤は、含水であっても無水であってもよいが、カ ルボキシポリメチレンのようなゲル化剤を使用してゲル化し、水酸化ナトリウム のようなアルカリ類及びポリエチレンココアミン（polyethylenecocoamine）の ようなアミン類を使用して適正なゲル粘稠度まで中和する。 本明細書において使用されるとき、「局所」という用語は、適切な薬学的担体 に組み込まれ、かつ局部作用の発揮のために障害部位に適用される活性成分の使 用を意味する。したがって局所組成物は、皮膚との直接接触により本化合物が外 用に適用される医薬製剤の剤型を含む。局所投与剤型は、ゲル剤、クリーム剤、 ローション剤、軟膏剤、粉剤、エーロゾル剤、及び本化合物を既知の薬学的局所 担体物質と混合することにより得られる、皮膚に医薬を適用するための他の従来 剤型を包含する。 以下の医薬組成物は、それ自体既知の方法で調製することができる： 実施例Ａ 軟ゼラチンカプセル剤 mg/ カプセル 化合物 ５０ ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ） ０．０１６ ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ） ０．０１６ 分画ヤシ油（ネオビー（Neobee）Ｍ−５） 又はミグリオール８１２ 適量 全量 １６０．０ 実施例Ｂ 軟ゼラチンカプセル剤 mg/ カプセル 化合物 ５０ α−トコフェロール ０．０１６ ミグリオール８１２ 適量 全量 １６０．０ 実施例Ｃ 局所用クリーム剤 mg/g 化合物 ２０ セチルアルコール １．５ ステアリルアルコール ２．５ スパン６０（モノステアリン酸ソルビタン） ２．０ アーラセル（Arlacel）１６５（モノステアリン酸グリセリルと ステアリン酸ポリオキシエチレングリコールの混合物） ４．０ トゥイーン６０（ポリソルベート６０） １．０ 鉱物油 ４．０ プロピレングリコール ５．０ プロピルパラベン ０．０５ ＢＨＡ ０．０５ ソルビトール溶液 ２．０ エデト酸二ナトリウム ０．０１ メチルパラベン ０．１８ 蒸留水 適量 実施例Ｄ 局所用軟膏剤 mg/g 化合物 ２０ プロピレングリコール 極めて精確に１ｇにする

【手続補正書】 【提出日】平成１１年１１月２４日（１９９９．１１．２４） 【補正内容】 請求の範囲 １．式Ｉ： で示される化合物（Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−５−〔(Ｒ)−１１−ヒドロキシ−７ ，１１−ジメチル−ドデカ−２−エニリデン〕−シクロヘキサン−１，３−ジオ ール。 ２．式II：（式中、Ｌ及びＬ’は、シリル保護基である）で示される化合物。 ３．活性成分としての請求項１記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む 医薬組成物。 ４．請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、式II： で示される化合物に含まれるシリル保護基Ｌ及びＬ’を開裂させる方法。 ５．過増殖性皮膚疾患、特に乾癬、基底細胞がん、角質化の障害及び角化症の治 療若しくは予防のため；又は光損傷に伴う状態からの回復のための、請求項３記 載の医薬組成物。 ６．過増殖性皮膚疾患、特に乾癬、基底細胞がん、角質化の障害及び角化症の治 療若しくは予防のため；又は光損傷に伴う状態からの回復のための医薬組成物の 製造のための、請求項１記載の化合物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： で示される化合物（Ｅ）−（１Ｒ，３Ｒ）−５−〔(Ｒ)−１１−ヒドロキシ−７ ，１１−ジメチル−ドデカ−２−エニリデン〕−シクロヘキサン−１，３−ジオ ール。 ２．式II： （式中、Ｌ及びＬ’は、シリル保護基である）で示される化合物。 ３．特に、過増殖性皮膚疾患、特に乾癬、基底細胞がん、角質化の障害及び角化 症の治療若しくは予防のため；又は光損傷に伴う状態からの回復のための、活性 成分としての請求項１記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成 物。 ４．請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、式II： で示される化合物に含まれるシリル保護基Ｌ及びＬ’を開裂させる方法。 ５．過増殖性皮膚疾患、特に乾癬、基底細胞がん、角質化の障害及び角化症の治 療若しくは予防における使用のため;又は光損傷に伴う状態からの回復のための 、請求項１記載の化合物。 ６．過増殖性皮膚疾患、特に乾癬、基底細胞がん、角質化の障害及び角化症の治 療若しくは予防のため；又は光損傷に伴う状態からの回復のための医薬組成物の 製造のための、請求項１記載の化合物の使用。 ７．実質的に本明細書に記載されている、新規な化合物、中間体、処方及び用途 。