JP2000512263A - インフルエンザワクチン - Google Patents

インフルエンザワクチン

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Abstract

(57)【要約】 本発明はホルマリン及びB−プロピオラクトン(BPL)を含まない熱不活性化完全インフルエンザウィルスを含んで成るインフルエンザワクチンを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 インフルエンザワクチン 本発明はインフルエンザワクチンに関する。 より詳しくは、本発明は不活性化した完全ウィルスインフルエンザワクチン及 びその調製のための方法に関する。 インフルエンザウィルス感染は世界中で年間を通して脅威であり続いている。 この感染は非徴候性でありうるか、又は軽い上部呼吸性感染症から死亡を招きう る肺炎の併発した重篤な病気に範囲しうる。重篤な病気は非常に若い者、慢性的 な病人及び老齢者に多いが、病気の経済的な負担は、たとえ軽い病気のときでも 、総労働日数の損失において莫大である。 病気を制御する好適な戦略は未だ、年間を通しての慣用の免疫化である。ここ 20年の間、死滅インフルエンザワクチンを危険性の高い症状を有する者全てに与 えるべきことが推奨されている。この推奨の背景にある方針の原理は流行性イン フルエンザの死亡率、罹病率を低める、及び合併症を予防することにある。 不活性化ウィルスワクチンは未だ今日のインフルエンザに対する接種のために 利用されている第一手段である。 現在利用されているワクチンは完全ビリオン不活性化ワクチンであり、それに おける不活性化はホルマリン又はB−プロピオラクトン(BPL)を利用することに より行われている。サブユニット又はスプリットワクチンも筋肉内(i.m.)又は 皮下(s.c.)免疫のために利用されている。 生存衰弱化(即ち、感温性突然変異体)が点滴注入、エアロゾール又はスプレ ーによる鼻口内(i.n.)適用のために提案されている 。しかしながら、これらのワクチンのほとんどが未だ実験段階である。 連続フロー遠心分離によりスクロース勾配で精製された慣用のワクチンはほと んどホルモールにより不活性化されており、そして完全ビリオン、スプリット又 はサブユニット(後者は特に子供に向けられている)であり、注射によりi.m.又 はs.c.投与されている。ワクチンの効能はほとんどセロコンバーションにより、 又は体液性抗体、主として血球凝集性阻害抗体の4倍の上昇により評価されてい る。 インフルエンザウィルスの赤球凝集素は主要表層糖タンパク質であり、それに 対する中和抗体が誘導されているが、様々な方法により得られるこの単離糖タン パク質(サブユニット、遺伝子操作型又は合成型)は、体液性抗体反応を生成す るうえで完全ウィルスよりも抗原的に劣り、それ故アジュバントが必要とされう る。更に、単離抗原は呼吸気管のようにIgAが主要防御抗体である場合には適当 でない。 呼吸気管感染症において、分泌性IgA型の抗体は防御、対、感染において主要 な役割を果たしており、なぜならそれはウィルスを侵入部位において中和するか らである。 不活性化ワクチン(完全又はサブユニット)は局所抗体生産を全く又はごくわ ずかにしか誘導できない。たいてい、ウィルスのサブユニットワクチンは、不活 性又はサブユニットではなく、活性であるウィルスの最初の投与に続いたときに のみ、二次反応を誘起することができる。従って、満足たる局所免疫は得られに くく、なぜならそれは生存抗原の存在をほとんど頼りとし、そして適正且つ安全 な生存ワクチンは未だ得られていないからである。 体液性抗体とは別に、細胞性免疫反応(CMI)も誘導される。この 点でも完全ウィルスワクチンは重要である。より最近、より多くのデーターがイ ンフルエンザウィルスによる感染に対する防御におけるCMIの重要性についてま とめられている。細胞性免疫力は、抗体反応の株特異性に反し、A群内の様々な 株間での交差反応性を示す点で重要である。この現象はマトリックス及び核タン パク質の如きいくつかのウィルス性タンパク質の存在に依存する。これらのタン パク質は、抗体生産の主たる起因となる表層糖タンパク質(血球凝集素及びニュ ーラミナダーゼ)における毎年の変化と比べ、何10年も保存されている。 現在の死滅型ワクチンの安全性及び効能についてかなりの議論がされている。 不活性化のために過去に利用されていたBPLの利用は現在その癌原性により禁止 されている。幅広く利用され続けられているホルマリンは一部の副作用の起因と なり、そして近年その安全性についての若干の疑いが生じている。 当業界のこの状況を念頭に置いて、本発明はホルマリン及びB−プロピオラク トン(BPL)を含まない熱不活性化完全ウィルスインフルエンザを含んで成るイン フルエンザワクチンを提供する。 本発明は更に完全ウィルスインフルエンザを不活性化するための方法であって 、インフルエンザウィルスを含む回収した尿膜流体を約45〜59℃の温度で約25〜 180分加熱し、これにより99%以上不活性化されたホルマリン及びBPLを含まない 熱不活性化インフルエンザ完全ウィルスを生産することを含んで成る方法を提供 する。 本発明の好適な態様において、前記ウィルスは、残留ウィルスを全て不活性化 するために前記熱不活性化を補助する非癌原性不活性化剤と組合される。 好ましくは、前記不活性化剤はエチルエーテルと組合さったチメロサールであ る。チメロサールはウィルスを熱不活性化に委ねる間 又はその後にそれと組合せてよい。 本発明の不活性化手順はバイオハザード化学品の利用に依存する不活性化を排 除する。BPL及び/又はホルマリンの如き化学品はワクチンの安全性を低め、そ して反応性でもありうる。従って、改良ゾーン精製手順により高度に精製された 本発明の不活性化ワクチンは、BPL、ホルマリン又は任意のその他の癌原性化学 品を使用していないため、より安全である。更に、本発明の不活性化ワクチンは 、マウスへのi.m.又はi.p.注射を経て、同じルートで注射したホルマリン不活性 化ワクチンと同じように、体液性抗体を誘起する。その他の不活性抗原と比べて 何がより重要であるかというと、熱不活性化ワクチンは表層糖タンパク質に対す る局所抗体反応を誘起し続けることにある。また、体液性抗体は高い防御レベル を誘起し、それは長期間持続する。この熱不活性化抗原はインターフェロンも低 レベルで誘導しうる。インターフェロンはホルマリン処理抗原によっては誘導さ れない。 当該ワクチンはより安全且つより効能であり、そして不活性化ゾーン精製完全 ウィルスワクチンであり、これは筋肉内及び皮下適用のための慣用のワクチンを 代替することができ、そして局所鼻口内適用のための新規のワクチンとしても利 用されうる。このことはインフルエンザワクチンを改良する研究において重要な 進歩である。このワクチンは死滅ワクチンを狙いとする集団を大いに拡大せしめ るであろう。 当該精製手順はタンパク質を低濃度で含むワクチンを供し、これは有害な副作 用をほとんどゼロにする。 インフルエンザウィルスの不活性のための本方法は非常に重要であり、なぜな ら従来利用されていたBPLはその癌原性により更なる使用が禁じられたためであ る。未だ幅広く利用されているホルマリ ンはその安全性についての疑いがその後生じている。 従って当該不活性方式は、利用されている慣用の不活性化ワクチンと比べて非 常に有利である。 このワクチンはi.m.又はs.c.注射される慣用のホルモール不活性化ワクチンを 、同レベルの体液性抗体の生産をもって、代替しうる。 このワクチンは鼻口内適用してよい。この適用ルートを利用し、類似の体液性 抗体及び局所抗体防御レベルが誘起される。 本発明を好適な態様において以下に更に説明するが、これらは単なる例示であ り、本発明を限定するものではない。実施例 完全ビリオン不活性化インフルエンザワクチンの調製及び精製 感染して40〜60hr経過後の感染胚含有卵(10〜12日目)由来の尿膜流体を一夜 の冷蔵又は−20℃で45分後に回収し、そして濃縮及び精製にかける。 清浄化した回収尿膜流体を湯浴の中で約55〜56℃の温度で30分かけて熱不活性 した。不活性化は最終濃度1:20,000のメルチオレート(チメロサール)の存在 下及び非存在下で実施した。不活性化後、抗原を精製し、そして精製抗原をpH7. 2〜7.4のバッファーに懸濁した。最終抗原は6〜7%のスクロース、0.01%のチ メロサール及び1〜2%のエーテルを含む。残留ウィルスを胚含有卵において試 験した通りにチメロサール及びエーテルにより不活性化した。 最終製品:60−80ugのタンパク質 5−6%のスクロース PO4 0.1μ 0.15NaCl pH7.8−7.9 10-3μのEDTA 0.01%のチメロサール 0.05%のTween80 0.01%−0.02%のエーテル 以下のインフルエンザ株を熱不活性化した。 A/タイワン(Taiwan)/86(NIB-16)(H1N1) A/PR8/34(H1N1) A-/レニングラード(Leningrad)360/86(H3N2) B/アン・アーバー(Ann Arbor) A/タイワン/1/86(H1N1)はそれが現状のワクチンの最近の株であるから 選んだ。 A/PR8/34(H1N1)株はそれがワクチン調製のために企画された多くの組換 体の親株を担い、そしてその株はマウスに対して病原性であり、それ故負荷実験 を免疫動物において実施できうるから選んだ。A/レニングラード360/86はA /H3N2株の代表として選び、そしてB/アン・アーバーはBN株型ウィルスの代表 として選んだ。 a. 感染能は胚含有卵の尿膜包における力価検定により測定し、 そしてEID50/0.2mlとして決定した。 表1から、55〜56℃で30分加熱した4つの代表的な株全てが感染能の99%を超 える低下を供することがわかる。 熱不活性化の際のチメロサールの添加は、試験したAPR8株の感染能を更に低め た。 45℃で3時間及び59℃で30分の加熱も感染能を99%以上低めるのに有効であっ た。 下記の表2において、本発明に係る不活性化がウィルスの赤球凝集素活性の劣 化を及ぼさず、それ故当該不活性化ウィルスの利用が抗体の生成等の所望の免疫 力の形成をもたらさないことを確実にする。 59℃で30分の加熱に由来する活性の低下は行った試験では有意でなかったこと も注目すべきである。 上記の株のうちの2つ(それぞれ2バッチづつ)の精製懸濁物を更に精製し、 そして細菌試験で不活性且つ無菌であることがわかり、そして免疫原性について 試験した。 表3からわかる通り、尿膜流体中の残留感染能は最終濃度1:10000のチメロ サールと1〜2%のエーテルとでの更なる処理により精製濃縮ウィルス懸濁物に おいて完全に消失した。 II.免疫学的研究 マウスを腹腔内的に(i.p.)(0.5ml)又はi.n.で0.05〜0.1mlで免疫した。いく通 りかの時間間隔で血球凝集素阻害HI抗体の力価を試験した。 許容されたプロトコールに従い、本発明に係るワクチンをi.p.又はi.n.のいづ れかでのマウスの免疫の21日後に評価した。 その結果を表4にまとめ、それより試験したマウスの実質的に10%が高い体液 性抗体防御レベルで反応することがわかった。 表5に示すように、抗体は免疫後27日間存続し、体液性抗体の防御レベルは防 御を供するものと認定される範囲及び程度にあった。 *血球凝集素阻害抗体の平均逆数力価 マウスはそれぞれ独立に試験した。 a抗体力価の逆数の平均。b マウスは免疫の間に12日の間隔を置いて2回免疫した。c コントロールの目的のため、マウスに生存ウィルスを接種した。比較例A A/PR8/34株ワクチンを本不活性化方法に従って調製し、そして類似のワク チンを当業界のホルマリン不活性化を利用して調製した。 2つのワクチンを2つの異なるマウスの群に鼻口内投与し、そしてマウスを免 疫の10及び20日後にそれぞれ試験した。 表6にまとめた結果からわかる通り、体液性抗体反応は本発明に従って不活性 したワクチンで有意に高く、そして本ワクチンによってのみ局所抗体反応が肺に おいても誘起された。 比較例B マウスを本発明に従って不活性化したワクチンで、そのワクチンを鼻口内投与 して免疫した。第2グループのマウスは免疫せず、コントロールとして保った。 マウスに免疫の21日後に負荷を与えて、そして免疫及びコントロールマウスにつ いてのこの負荷試験の結果を表7に示す。明らかな通り、第1グループのワクチ ン化マウスの実験では、どれも病気又は死んでおらず、一方コントロールマウス では75%が病気であり、そして25%が死んでいた。 第2グループの実験では免疫した14匹のマウスのうち1匹が死んでおり、そし てコントロールマウスでは29匹のうち21匹が死んでいた。 *HI力価の逆数の平均
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG ,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN, TD,TG),AP(KE,MW,SD,SZ,UG), AM,AT,AU,BB,BG,BR,BY,CA,C H,CN,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB ,GE,HU,IS,JP,KE,KG,KP,KR, KZ,LK,LR,LT,LU,LV,MD,MG,M K,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO ,RU,SD,SE,SG,SI,SK,TJ,TM, TT,UA,UG,US,UZ,VN

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.ホルマリン及びB−プロピオラクトン(BPL)を含まない熱不活性化完全イ ンフルエンザウィルスを含んで成るインフルエンザワクチン。 2.チメロサールを更に含んで成る請求項1記載のワクチン。 3.エチルエーテルを更に含んで成る請求項1記載のワクチン。 4.鼻口内投与のための説明書と一緒になった、請求項1記載のワクチン。 5.完全インフルエンザウィルスを不活性化するための方法であって、インフ ルエンザウィルスを含む回収した尿膜流体を約45〜59℃の温度で約25〜280分加 熱し、これにより99%以上不活性化したホルマリン及びBPLを含まない熱不活性 化インフルエンザ完全ウィルスを生成することを含んで成る方法。 6.前記ウィルスを、残留ウィルスを全て不活性化するよう前記熱不活性化を 補助する非癌原性不活性化剤と組合せることを含んで成る、請求項5記載の方法 。 7.前記不活性化剤がチメロサールである、請求項6記載の方法。 8.前記不活性化剤がエチルエーテルと組合さったチメロサールである、請求 項6記載の方法。 9.インフルエンザワクチン化のための方法であって、ホルマリン及びB−プ ロピオラクトン(BPL)を含まない熱不活性化完全インフルエンザウィルスを含ん で成るワクチンを鼻口内投与することを含んで成る方法。 10.前記ワクチンをスプレーにより鼻口内投与する、請求項9記載の方法。 11.前記ワクチンを点滴により鼻口内投与する、請求項9記載の方法。 12.インフルエンザワクチン化のための方法であって、ホルマリン及びB−プ ロピオラクトン(BPL)を含まない熱不活性化完全インフルエンザウィルスを含ん で成るインフルエンザワクチンを筋肉内投与することを含んで成る方法。 13.インフルエンザワクチン化のための方法であって、ホルマリン及びB−プ ロピオラクトン(BPL)を含まない熱不活性化完全インフルエンザウィルスを含ん で成るインフルエンザワクチンを皮下投与することを含んで成る方法。
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