JP2000507548A - α▲下２▼―アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する４―［（チエン―２―イル）メチル］イミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）、式中、Ｒは水素またはメチルであり、Ｘは水素、Ｃ_1-4アルキル、臭素または塩素であり、そしてＹは水素、Ｃ_1-4アルキル、臭素または塩素であり、ここでＸ及びＹは両方が同時に水素ではないとする、の４−［（チエン−２−イル）メチル］−イミダゾール類は非常に優れた鎮痛活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 α₂−アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する４−［（チエン−２−イル） メチル］イミダゾール誘導体 本発明は鎮痛活性を有するα₂−アドレナリン受容体アゴニストに関する。よ り具体的には、本発明は向上した鎮痛活性を有する４−［（チエン−２−イル） メチル］−イミダゾール類に関する。 発明の背景 クロニジンは降圧剤として広い臨床有用性を有する中枢作用性α₂−アドレナ リン受容体アゴニストである。クロニジンはシナプス前神経終末に存在するα₂ −アドレナリン受容体が関係するネガティブフィードバック機構を通して交感神 経終末からのノルエピネフィリンの放出を抑制することにより作用すると考えら れている。この作用は中枢（ＣＮＳ）及び末梢（ＰＮＳ）神経系の両方で起こる と考えられている。より最近では、α₂−アドレナリン受容体アゴニストのヒト における鎮痛剤及び動物における抗侵害剤としての役割が示されている。クロニ ジン及び他のα₂−アドレナリン受容体アゴニストは非オピエート機構により、 従ってオピエート障害なしに無痛覚を生じることが示されている。しかしながら 、鎮静作用及び心臓血管作用を初めとする他の行動及び生理作用も生じた。 メデトミジン(medetomidine)及びデトミジン(detomidine)は麻酔前の鎮静薬／ 睡眠薬として獣医学において臨床的に広く用いられるα₂−ア ドレナリン受容体アゴニストである。これらの化合物は動物及びヒトにおいて血 圧低下性であるが、この心臓血管作用の大きさは比較的わずかである。 米国特許番号第３，５７４，８４４号、Ｇａｒｄｏｃｋｉ等は、有効な鎮痛薬 として４−［４（または５）−イミダゾリルメチル］−オキサゾール類を教示し ている。開示された化合物は一般式 のものである。この型の化合物は活性が不十分であり且つ好ましくない副作用の 難点がある。 米国特許番号第４，９１３，２０７号、Ｎａｇｅｌ等は、有効な鎮痛薬として アリールチアゾリルイミダゾール類を教示している。開示された化合物は一般式 のものである。この型の化合物は活性が不十分であり且つ好ましくない副作用の 難点がある。 ＷＯ第９２／１４４５３号、Ｃａｍｐｂｅｌｌ等は、有効な鎮痛薬と して４−［（アリールまたはヘテロアリール）メチル］−イミダゾール類を教示 している。開示された化合物は一般式のものである。開示された化合物は活性が不十分であり且つ好ましくない副作用 の難点がある。 公開番号第１−２４２５７１号、Ｋｉｈａｒａ等は、他の用途の中で降圧剤と しての用途のためのイミダゾール誘導体の製造方法を開示している。 上記の式を満たす化合物の単一の混合物が独創的な方法により製造されたと報告 されている。これは以下の式 により表される４−（２−チエニル）−メチルイミダゾール及び４−（３−チエ ニル）−メチルイミダゾールの混合物であった。開示された化合物は活性が不十 分であり且つ好ましくない副作用の難題がある。 向上した鎮痛作用を有する４−［（チエン−２−イル）メチル］−イミダゾー ル類を製造することが本発明の目的である。 減少した副作用を有する４−［（チエン−２−イル）メチル］−イミダゾール 鎮痛薬を製造することが本発明のもう一つの目的である。 発明の要約 簡潔に言えば、向上した鎮痛活性を有する式式中、 Ｒは水素またはメチルであり、 Ｘは水素、Ｃ_1-4アルキル、臭素または塩素であり、そして Ｙは水素、Ｃ_1-4アルキル、臭素または塩素であり、 ここで、Ｘ及びＹは両方が同時に水素ではないとする、 の化合物が本発明により提供される。 発明の詳細な説明 本発明の化合物を基本的に２段階の工程で製造することができる。第一の工程 では、適切に且つ必要とされる位置に水素、Ｃ_1-4アルキル、臭素または塩素置 換基を有する適切に置換された前駆体チオフェンが得られる。この前駆体チオフ ェンは２位に親電子的炭素置換基を有する。第二の工程では、前駆体チオフェン の親電子的炭素と反応して炭素架橋残基を遊離することができる陰イオンを４位 に有する前駆体イミダゾールを前駆体チオフェンと反応させて目標の骨格構造を 生じ、続いて架橋残基を脱酸素化する。もちろん、多数の変形が可能である。記 述したようにまずチオフェンを置換するか、または最終化合物の基本構造の形成 後にチオフェンの置換を修正することが望ましい可能性がある。また、炭素架橋 残基上にメチル置換を有することが望ましい化合物では、さらなる工程が必要で ある。 本明細書では、チエニル部分及びイミダゾリル部分を連結するために第二工程 でグリニャール反応を用いることが好ましい。従って、前駆体イミダゾールがグ リニャール試薬として４位で置換されており、そして前駆体チオフェンがホルミ ルまたはＮ，Ｏ−ジメチルカルボキサミド基のようなカルボニルで２位で置換さ れていることが好ましい。 好ましい前駆体イミダゾールは式式中、Ｘ¹はヨード、ブロモまたはクロロである、を有する。この化合物を当該 技術分野でよく知られている方法、すなわち、乾式の、アルコールを含まないエ ーテルまたはＴＨＦまたはジクロロメタン中でアルキルグリニャールまたはマグ ネシウムとハロゲン化イミダゾリルの間の反応により製造することができる。 好ましい前駆体チオフェンは式 式中、Ｘ及びＹは上に定義したとおりである、を有する。好ましい前駆体チオフ ェンＡＡ及びＢＢを製造するための出発原料として様々な臭素化及びメチル化チ オフェンの調製が文献からよく知られている。型ＡＡの前駆体チオフェンをヴィ ルスマイヤー(Vilsmeier)のホルミル化反応を用いて３，４−二基置換チオフェ ンまたは３−置換チオフェンから製造することができる。置換されたチオフェン をＤＭＦ及びＰＯＣｌ₃中で単に加熱することによりヴィルスマイヤーのホルミ ル化反応を実施す る。得られる化合物は３−置換−チオフェン−２−カルボキサルデヒドまたは４ −置換−チオフェン−２−カルボキサルデヒドまたは３，４−二基置換−チオフ ェン−２−カルボキサルデヒドである。出発原料が３−置換チオフェンである場 合は、これらの得られる化合物がある場合においてチオフェン−（２及び５）− カルボキサルデヒドの混合物として生成される可能性がある。もちろん、３−置 換−チオフェン−５−カルボキサルデヒドは４−置換−チオフェン−２−カルボ キサルデヒドである。混合物の場合、クロマトグラフィー及び再結晶化を初めと する標準的な技術により所望する純粋な化合物を回収することができる。あるい は、型ＡＡのある種の前駆体チオフェンをハロゲン金属交換を用いて２−ブロモ −３，４−二基置換−チオフェンまたは２−ブロモ−３−置換−チオフェンまた は２−ブロモ−４−置換−チオフェンから製造することができる。第一工程でｎ −ブチルリチウムのような有機−アルカリ化合物で化合物を処理し、その生成物 を第二工程でインサイチューでＤＭＦと反応させる。この反応を塩化アンモニウ ム水でクエンチする。得られる化合物は２−カルボキサルデヒド−３，４−二基 置換−チオフェンまたは２−カルボキサルデヒド−３−置換−チオフェンまたは ２−カルボキサルデヒド−３−置換−チオフェンである。 型ＢＢの前駆体チオフェンを３−（メチルもしくはクロロもしくはブロモ）− ４−（メチルもしくはクロロもしくはブロモ）−チオフェン−２−カルボキシレ ートまたは３−（メチルもしくはクロロもしくはブロモ）−チオフェン−２−カ ルボキシレートまたは４−（メチルもしくはクロロもしくはブロモ）−チオフェ ン−２−カルボキシレートから２種類の方法により製造することができる。第一 の方法では、カルボキシレ ート出発原料を酸塩化物に転化し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応 させてワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド、チオフェン型ＢＢを生成する。第 二の方法では、カルボキシレートをＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン及びＤ ＣＣまたはＣＤＩのような適切なカップリング剤と反応させてワインレブアミド を生成する。 グリニャール反応を用いて前駆体イミダゾールを型ＡＡまたはＢＢの前駆体チ オフェンのいずれとも反応させることができる。前駆体チオフェンが型ＡＡのも のである場合には、チオフェン前駆体の溶液を室温でイミダゾール前駆体の溶液 と合わせ、反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチしてイミダゾチエニルメタ ノールを生成する。ＴＦＡと組み合わせて硫化メチルボランのような還元剤を用 いてこのカルビノールをＲが水素である最終生成物に脱酸素化する。あるいは、 Ｐｅａｒｉｍａｎ’ｓ触媒及び等量の酸を用いて加熱することによりメタノール をＲが水素である最終生成物に触媒的に脱酸素化する。Ｒがメチルである最終生 成物を生成するためには、ＭｎＯ₂またはジョーンズ試薬（Ｊｏｎｅｓ Ｒｅａ ｇｅｎｔ）のような酸化剤を用いてメタノールを対応するケトンに酸化し、得ら れるケトンをメチルグリニャールと反応させてカルビノールを生成し、それをす ぐ上に記述したように脱酸素化する。前駆体チオフェンが型ＢＢのものである場 合は、チオフェン前駆体の溶液を室温でイミダゾール前駆体の溶液と合わせ、反 応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチしてイミダゾチエニルケトンを生成する 。Ｒが水素である最終生成物を生成するために、ホウ水素化ナトリウムまたは水 素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いてケトンをカルビノールに還元 し、その後でカルビノールをすぐ上に記述したように脱酸素化する。あるい は、Ｒがメチルである最終生成物を生成するために、イミダゾチエニルケトンを メチルグリニャールと反応させてカルビノールを生成し、それを上記のように脱 酸素化する。 前駆体イミダゾール上の保護基は本明細書においてトリチルとして例示され、 それが好ましい。しかしながら、他の保護基が適していることを当業者は容易に 認識する。好適な保護基はジメチルスルファモイルまたはメトキシメチルを含む 。トリチル基は最終生成物への脱酸素化または希酸及びアルコール溶媒中での加 熱の際に除かれる。 本発明の最も好ましい化合物を表１に示す。 本発明の化合物の鎮痛薬としての活性を以下に記述するようなインビボ及びイ ンビトロアッセイにより示すことができる。 α_2Dアドレナリン作動性レセプター結合アッセイ オスのウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（１５０−２５０ｇ、ＶＡＦ、Ｃｈ ａｒｉｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｋｉｎｇｓｔｏｎ、ＮＹ）を頸部脱臼により屠殺し、 それらの脳を取り出し、よく冷えたＨＥＰＥＳ緩衝ショ糖中にすぐに入れた。皮 質を切断し、テフロン^R（Ｔｅｆｌｏｎ^R）（商標）−ガラスホモジナイザーで２ ０容量のＨＥＰＥＳショ糖中で均質化する。ホモジネートを１０００ｇで１０分 間遠心分離し、得られる上清を４２，０００ｇで１０分間遠心分離する。得られ るペレットを３０容量の３ｍＭリン酸カリウムバッファー、ｐＨ７．５に再懸濁 し、２５℃で３０分間前以てインキュベートし、再び遠心分離する。得られるペ レットを上記のように再懸濁し、レセプター結合アッセイに用いる。リン酸バッ ファー、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、シナプス膜画分のアリコート、リガンド³Ｈ− パラ−アミノクロニジン及び試験薬剤を含有する試験管で２５℃で２０分間イン キュベーションを実施する。管の中身をガラス繊維フィルターシートを通して濾 過することによりインキュベーションをやめる。シートを１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ バッファーで洗浄した後、付着する放射能を液体シンチレーション分光測定によ り定量する。 薬剤の存在下で結合した放射性標識リガンドの量と薬剤を含まないコントロー ル管で結合した放射性標識リガンドの量を比較することにより試験薬剤のレセプ ターへの結合を測定する。投与量反応データをリガンド結合データの分析のため に特別に考案された非線形曲線当てはめプログラム、リガンド(LIGAND)を用いて 分析する。このアッセイはＳｉｍｍｏｎｓ、Ｒ．Ｍ．Ａ．及びＪｏｎｅｓ、Ｄ． Ｊ．、Ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ［³Ｈ−］ｐｒａｚｏｓｉｎ ａｎｄ［³Ｈ−］ｐ− ａｍｉｎｏｃｌｏｎｉｄｉｎｅ ｔｏ α−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｒ ａｔ Ｓｐｉｎａｌ Ｃｏｒｄ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４４５：３３ ８−３４９、１９８８により記述されている。 マウスアセチルコリン臭化物誘導性腹部圧縮アッセイ 本明細書の化合物の鎮痛効能を評価するためにＣｏｌｌｉｅｒ等によりＢｒｉ ｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｔｈｅｒ ．、３２：２９５−３１０、 １９６８中に記述されたマウスアセチルコリン臭化物誘導性腹部圧縮アッセイを わずかに修正して用いた。試験薬剤または適切なビヒクルを経口（ｐ．ｏ．）投 与し、３０分後に動物に５．５ｍｇ／ｋｇのアセチルコリン臭化物（Ｍａｔｈｅ ｓｏｎ、Ｃｏｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｂｅｌｌ、Ｅａｓｔ Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ 、ＮＪ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を与えた。次に、マウスを３匹のグループで ガラスベルジャーに入れ、（胴体のねじ曲げを伴い、後肢の伸張が続く、腹部壁 に沿って尾に向かう圧縮及び伸長の高まりとして定義される）腹部圧縮反応の発 生に関して１０分の観察期間の間観察した。侵害刺激に対するこの反応の阻害パ ーセント（％無痛覚と同等とみなされる）を以下のように計算した。反応の％阻 害、すなわち、％無痛覚はコントロール動物反応の数と薬剤処理動物反応の数の 差の１００倍を反応するコントロール動物の数で割ったものに等しい。 少なくとも１５匹の動物をコントロール及び各々の薬剤処理群で用いた。少な くとも３種の投与量を用いて各投与量反応曲線及びＥＤ₅₀（５０％の無痛覚を生 じる投与量）を測定した。ＥＤ₅₀値及びそれらの９５％基準限界（ｆｉｄｕｃｉ ａｌ ｌｉｍｉｔｓ）をコンピューター補助プロビット分析により測定した。 上記の結果に基づいて、鎮痛薬として有効用量を投与することにより本発明の 発明化合物をヒトのような温血動物において軽いないし中程度 のひどさの痛みを処置するために用いることができる。本発明の個々の化合物の 活性が処置される痛みにつれて変わることは明らかであるが、投薬量の範囲は平 均的な（７０ｋｇ）ヒトに対して１日当たり１ないし４回約１０から３０００ｍ ｇまで、特に約２５ないし１０００ｍｇまたは約１００ないし５００ｍｇの有効 成分である。本発明の製薬学的組成物は上に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物 を特に製薬学的に受容しうる担体と混合して含んでなる。 本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として１種もしくはそれ 以上の本発明の化合物またはそれらの塩を製薬学的担体と通常の製薬学的調合技 術に従ってよく混合し、その担体は投与、例えば経口または筋肉内のような非経 口投与のために適切な調製の形態により多種多様な形態をとる可能性がある。経 口剤形の組成物の調製ではあらゆる通常の製薬学的媒質を用いることができる。 従って、例えば懸濁剤、エリキシル剤及び溶剤のような液状の経口製剤には、好 適な担体及び添加物は水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤 等を含み、例えば散剤、カプセル剤及び錠剤のような固形の経口製剤には、好適 な担体及び添加物は澱粉、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を 含む。投与が容易であるので、錠剤及びカプセル剤が最も有益な経口単位剤形で あり、その場合、明らかに固形の製薬学的担体が用いられる。必要な場合、錠剤 を標準的な技術により糖衣または腸溶性被覆することができる。非経口薬品の場 合、例えば可溶性を促進するような目的かまたは保存のための他の成分を含むこ とができるが、担体は通常滅菌水を含んでなる。また、注入可能な懸濁液を調製 してもよく、その場合、適切な液状担体、懸濁剤等を用いることができる。本明 細書におけ る製薬学的組成物は投薬量単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射、茶さじ 一杯量等当たり、上記のような有効服用量を運ぶために必要な有効成分の量を含 む。 通常、上に示した製薬学的に受容しる塩類はイミダゾリル環が無機または有機 酸でプロトン付加されている形態をとる。代表的な有機または無機酸は塩酸、臭 化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸 、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、 クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホ ン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモイック（ｐａｍｏｉｃ）酸、２−ナ フタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸 、サリチル酸またはサッカリン酸を含む。 以下の実施例は本発明を具体的に示す。 実施例１４−［（３−メチルチエン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩 工程Ａ １００ｍＬのクロロホルム中の３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（２１ ．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（２１．４ｇ、０．１８ｍｏｌ ）を添加した。この反応混合物を２時間還流し、次に冷却させた。別のフラスコ で、３００ｍＬのクロロホルム中のＮ，Ｏ−ジ メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２１．９ｇ、０．２２５ｍｏｌ）の溶液を氷 中で冷却した。次にトリエチルアミン（５６ｍＬ、０．４ｍｏｌ）次いで３−メ チルチオフェン−２−カルボン酸塩化物の溶液を添加した。この反応混合物を周 囲温度まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、希塩酸水 次いで水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して黄色の油状物を 得た。蒸留により１９．０ｇ（６８％）のＮ，Ｏ−ジメチル−３−メチルチオフ ェン−２−カルボキサミド、Ａ１を無色の液体、ｂｐ ９１−９３℃（０．０５ ｍｍＨｇ）として得た。ＣＤＣｌ₃の¹Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた。 工程Ｂ 窒素下で３００ｍＬの乾式ジクロロメタン中の４−ヨード−１−トリチルイミ ダゾール（３２．７ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル中の臭化 エチルマグネシウムの溶液（２５．０ｍＬ、３．０Ｍ）を滴下した。添加が終了 すると反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は出発原料がなくなっ たことを示したのでＮ，Ｏ−ジメチル−３−メチルチオフェン−２−カルボキサ ミド、Ａ１（１３．９ｇ、０．０７５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン中の溶液と して２時間にわたって滴下した。周囲温度で一晩撹拌した後に反応を飽和塩化ア ンモニウム溶液でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタンで再抽出し た。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。残留物をアセトンから 再結晶化して（３−メチルチエン−２−イル）−１−トリチル−イ ミダゾール−４−イル−メタノン、Ｂ１をベージュ色の固体として得た。ＣＤＣ ｌ₃の¹Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた。 工程Ｃ ５０ｍＬの２−プロパノール中の（３−メチルチエン−２−イル）−イミダゾ ール−２−イルメタノン（７．７ｇ、０．０１８ｍｏｌ）及びホウ水素化ナトリ ウム（１．０３ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の溶液を還流で２時間加熱した。冷却後 に、反応混合物に３Ｎ塩酸溶液次いで１０％炭酸ナトリウム水溶液を添加した。 この混合物を減圧下で濃縮し、得られた溶液をクロロホルムで２回抽出した。有 機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。残留物を少量のクロロホ ルムを含む酢酸エチルから再結晶化して白色の固体を得た。母液を濃縮して所望 する（３−メチルチエン−２−イル）−１−トリチル−イミダゾール−４−イル −メタノールの２回目の生成物を得た。両方の生成物の全収量は７．２ｇ（９２ ％）であった。ＣＤＣｌ₃の¹Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた。 工程Ｄ 氷浴中で冷却した２０ｍＬの乾式ジクロロメタン中のＴＦＡ（９．１ｇ、０． ０８０ｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のＢＨ₃・ＴＨＦの溶液（４ ０ｍＬ、１．０Ｍ）を滴下した。添加が終了するとアルコール、Ｃ１（２．８ｇ 、０．００６６ｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を０℃で３時間撹 拌した。水を注意深く添加することにより反応をクエンチし、得られた混合物を 固体Ｎａ₂ＣＯ₃で塩基性化した。この溶液をジクロロメタンで２回抽出した。有 機抽出物を合わせ、乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）した。溶液から沈殿物が生じ、それを濾過 し、残留物を１０％メタノール−ジクロロメタン溶液で洗浄した。有機層を合わ せ、濃縮した。得られた残留物をメタノールに溶解し、いくらかの不溶性物質を 濾過により除いた。この溶液に１０ｍＬの３ＮＨＣｌを添加した。この溶液を２ 日間撹拌した。ＴＬＣ分析はいくらかの出発原料がなお存在することを示したの で反応混合物を還流まで加熱した。２時間後に出発原料はなくなったので反応混 合物を冷却し、溶液を真空中で濃縮した。残留物を水に溶解した。この溶液をエ ーテルで２回洗浄し、Ｎａ₂ＣＯ₃で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ チル抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して１．１ｇの琥珀色のシロ ップを得た。この物質を９８：２クロロホルム：メタノール−中の１０％水酸化 アンモニウムを用いてフラッシュシリカゲルカラムに通した。この分離は非常に 悪かったので物質を９８：１：１酢酸エチル：メタノール：水酸化アンモニウム を溶離剤として用いてフラッシュシリカゲルで再精製した。生成物を含有する画 分を合わせて０．２５ｇの物質を得、それを９８：１：１酢酸エチル：メタノー ル：水酸化アンモニウムを用いてフラッシュシリカゲルで再精製した。生成物を 含有する画分を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、エーテル性（ ｅｔｈｅｒｅａｌ）ＨＣｌと共に加熱した。沈殿した固体を集め、少量の水を含 むアセトンから再 結晶化した。集めた固体を真空下で乾燥して０．０６０ｇの白色の針状結晶、Ｃ ｐ−１ 、ｍｐ １２７．５−１２９℃を得た。ＤＭＳＯ−ｄ₆の₁Ｈ ＮＭＲは特定 される構造を裏付けた：δ２．１５−２．２５（ｄ、３Ｈ、Ｍｅ）、４．１０− ４．２０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂）、６．８５−６．９５（ｄ、１Ｈ）、７．３０− ７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．５０（ｓ、１Ｈ）、８．９５−９．０５ （ｓ、１Ｈ）、１４．３５−１４．５（ｂｒ ｓ）１Ｈ）。元素分析：Ｃ₉Ｈ₁₀Ｎ₂ Ｓ−ＨＣｌの計算値：Ｃ、５０．３５；Ｈ、５．１６；Ｎ、１３．０５。実測 値 Ｃ、５０．５０；Ｈ、５．１５；Ｎ、１３．０７。 実施例２４−［１−（３−メチルチエン−２−イル）エチル］−１Ｈ−塩酸塩 工程Ａ ２５ｍＬのテトラヒドロフラン中の（３−メチルチエン−２−イル）−１−ト リチル−イミダゾール−４−イルメタノン、Ｂ１（１０．１ｇ、０．０２４ｍｏ ｌ）のよく冷えた溶液に臭化メチルマグネシウムの溶液（９．０ｍＬ、３．０Ｍ ）を添加した。１時間後にＴＬＣ分析はいくらかの未反応の出発原料が存在する ことを示したので、さらに臭化メチルマグネシウム（１．５ｍＬ）を添加した。 ３０分撹拌した後にＴＬＣ分析は出発原料がなくなったことを示した。反応を塩 化アンモニウム水溶液でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。 酢酸エチル抽出物を合わせ、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、 濃 縮した。粗生成物をアセトンから再結晶化してカルビノール、Ａ２を得、それを 次の工程に直接用いた。 工程Ｂ ２．５時間にわたって、ＴＨＦ中のＢＨ₃・ＴＨＦの溶液（３８０ｍＬ、１． ０Ｍ）を添加中−１０℃以下に保った７５ｍＬの乾式ジクロロメタン中のＴＦＡ （８６．８ｇ、０．７６ｍｏｌ）の溶液に滴下した。添加が終了すると反応混合 物を１０分間撹拌した。次に、乾式ジクロロメタン中のカルビノール、Ａ２（８ ．６ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。この反応混合物を氷中で ９０分間撹拌した。１５０ｍＬの３Ｎ ＨＣｌを注意深く添加することにより反 応をクエンチした。次に等容量の水を添加した。大部分のＴＨＦを真空中で留去 し、次に混合物を固体Ｎａ₂ＣＯ₃で塩基性化した。この溶液を酢酸エチルで２回 抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した 。残留物を１００ｍＬのメタノールに溶解し、３Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加 し、混合物を２．５時間還流した。この溶液を一晩冷却させ、次に真空中で濃縮 して琥珀色のシロップを得た。この物質を水に溶解し、ジエチルエーテルで２回 抽出し、次にそれを塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｋ₂ ＣＯ₃）し、濾過した。濾過液をエーテル性ＨＣｌ溶液で処理し、得られた沈殿 物（２．３ｇ）を集めた。エーテル性ＨＣｌをさらに濾過液に添加して夾雑物を 含有する結晶の２回目の生成を得た。これらをジカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ） を 通して濾過してアセトンから再結晶化して精製された物質を得、それを最初のも のと合わせた。アセトンからの再結晶化により２．２ｇの４−［１−（３−メチ ルチエン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、Ｃｐ−２を白色の 固体、ｍｐ １６４−１６６℃として得た。ＤＭＳＯ−ｄ₆の¹Ｈ ＮＭＲは特定 される構造を裏付けた：δ１．５５−１．６５（ｄ、３Ｈ、Ｍｅ）、２．１５− ２．２５（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、４．５５−４．６５（ｑ、１Ｈ、ＣＨ）、６．８ ５−６．９０（ｄ、１Ｈ）、７．３０−７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７． ５０（Ｓ、１Ｈ）、９．０５−９．１０（ｓ、１Ｈ）、１４．６−１４．８（ｂ ｒｓ、２Ｈ）。元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｎ₂Ｓ・ＨＣｌの計算値：Ｃ、５２．５１； Ｈ、５．７３；Ｎ、１２．２５。実測値 Ｃ、５２．５６；Ｈ、５．６５；Ｎ、 １２．２７。 実施例３４−［（３−ブロモチエン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩 工程Ａ −７８℃に冷却した２００ｍＬの無水ジエチルエーテル中の２，３−ジブロモ チオフェン（２４．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液にヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ の溶液（６６ｍＬ、１．６Ｍ）を添加した。添加が終了すると溶液を３０分間撹 拌した。次に、このチオフェン混合物に５０ｍＬの無水エーテル中のＤＭＦ（１ ８．３ｇ、０．２５ｍｏｌ）の−７ ８℃冷却溶液をカニューレ挿入により添加した。添加が終了すると反応混合物を 周囲温度まで温め、一晩撹拌したままにした。反応を水でクエンチし、混合物を 分液漏斗に移した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせ、 水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して油状物を得た。ヴィ グロウ(Vigreux)カラムを通して蒸留することにより３−ブロモチオフェン−２ −カルボキサルデヒド、Ａ３を黄色の油状物、ｂｐ １０８−１０９℃として得 た。ＤＭＳＯ−ｄ₆の¹Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた。 工程Ｂ 窒素下で７５ｍＬの乾式ジクロロメタン中の４−ヨード−１−トリチルイミダゾ ール（１０．９ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル中の臭化エチ ルマグネシウムの溶液（３．０Ｍ、８．５ｍＬ）を滴下した。１時間後に、交換 を完全にするためにさらに１．５ｍＬのグリニャールを添加した。反応混合物を ２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は出発原料がなくなったことを示したので ３−ブロモチオフェン−っ２−カルボキサルデヒド、Ａ３（４．８ｇ、０．０２ ５ｍｏｌ）を２５ｍＬの乾式ジクロロメタン中の溶液として添加した。周囲温度 で一晩撹拌した後に反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。層を分離 し、水層をジクロロメタンで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄） し、濃縮した。残留物をアセトンから再結晶化して８．４ｇの（３−ブロモチエ ノ−２−イル）−１−トリチル−イミダゾール−４− イル−メタノール、Ｂ３をベージュ色の固体として得た。酢酸エチルから２回再 結晶化した２回目の生成物を集めてさらに０．４ｇの生成物を得た。ＣＤＣｌ₃ の¹Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた。 工程Ｃ ２．５時間にわたって、ＴＨＦ中のＢＨ₃・ＴＨＦの溶液（９０ｍＬ、１．０ Ｍ）を添加中１０℃に保った２５ｍＬの乾式ジクロロメタン中のＴＦＡ（１８． ２ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液に４５分にわたって滴下した。添加が終了すると 反応混合物を１５分間撹拌した。次に、乾式ジクロロメタン中のカルビノール、Ｂ３ （２．０ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の溶液を一度に添加し、この反応混合物を 周囲温度まで温め、１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、次に３Ｎ ＨＣｌ （２０ｍＬ）を添加した。大部分のＴＨＦを真空中で留去し、次に混合物を固体 Ｎａ₂ＣＯ₃で塩基性化した。この溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物 を合わせ、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。残留物を１００ｍＬ のメタノールに溶解し、３Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加し、混合物を２．５時 間還流した。この溶液を一晩冷却させ、次に真空中で濃縮して琥珀色のシロップ を得た。この物質を水に溶解し、ジエチルエーテルで２回抽出し、次にそれを塩 基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。濾過液をエーテルを含むＨＣｌ溶液で処理し 、得られた沈殿物を白色の固体として集めた。この物質を少量のメタノールを添 加したアセトニトリルからジカライトを通して濾過して再結晶化した。２回目の 再結晶化を 実施して０．４９ｇの４−［（３−ブロモチエン−２−イル）メチル］−１Ｈ− イミダゾール、Ｃｐ−３、塩酸塩を白色の固体、ｍｐ ２１１．５−２１３．５ ℃として得た。ＤＭＳＯ−ｄ₆の¹Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた：δ４ ．２５（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．６０ （ｄ、１Ｈ）、９．００（ｓ、２Ｈ）。元素分析：Ｃ₈Ｈ₇ＢｒＮ₂Ｓ・ＨＣｌの 計算値：Ｃ、３４．３７；Ｈ、２．８８；Ｎ、１０．０２。実測値 Ｃ、３４． ３５；Ｈ、２．８６；Ｎ、１０．０７。 実施例４４−［１−（３−ブロモチエン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール塩 酸塩 工程Ａ ３００ｍＬのジクロロメタン中の（３−ブロモチエン−２−イル）−１−トリ チルイミダゾール−４−イル−メタノール、Ｂ３（１７．３ｇ、０．０３４５ｍ ｏｌ）の溶液にＭｎＯ₂（１７．２ｇ）を添加した。２時間後にＴＬＣ分析は出 発原料がなくなったことを示した。反応混合物を濾過し、濾過液を濃縮して４− （３−ブロモチオフェン−２−イル）−１−トリチル−イミダゾール−４−イル メタノン、Ａ４を得、それを次の工程に直接用いた。 工程Ｂ ４０ｍＬのテトラヒドロフラン中の４−（３−ブロモチエン−２−イル）−１ −トリチル−イミダゾール−４−イルメタノン、Ａ４（２．０ｇ、０．００４５ ｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウムの溶液（２．０ ｍＬ、３．０Ｍ）を添加した。この反応混合物を１時間撹拌した。反応を塩化ア ンモニウム水溶液でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸 エチル抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して淡黄色の固形物を得た 。残留物を再結晶化して１．７５ｇ（８４％）の１−［（３−ブロモチエン−２ −イル）−１−トリチルイミダゾール−４−イル］−エタノール、Ｂ４を白色の 固体として得た。ＣＤＣｌ₃の¹Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた。 工程Ｃ ２．５時間にわたって、ジクロロメタン中のＢＨ₃・Ｍｅ₂Ｓの溶液（４１３ｍ Ｌ、１．０Ｍ）を０℃に保った２００ｍＬの乾式ジクロロメタン中のＴＦＡ（６ ２．８ｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液に滴下した。添加を終了すると混合物をさら に２時間撹拌し、次に、乾式ジクロロメタン中の１−［（３−ブロモチエン−２ −イル）−１−トリチルイミダゾール−４−イル］−エタノール、Ｂ４（７．1 ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の溶液を一度に添加し、この反応混合物を周囲温度まで 一晩温めた。２５０ｍＬのＭｅＯＨ／３Ｎ ＨＣｌ（４：１）の添加により反応 をクエ ンチし、混合物を２時間還流した。室温まで冷却した後に大部分のＭｅＯＨを真 空中で留去し、次に混合物を水で希釈し、Ｅｔ₂Ｏで２回洗浄した。水層をＮａ₂ ＣＯ₃で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせ、乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃ ）し、濾過した。溶媒を真空中で留去して淡黄色のシロップを得、それをフラッ シュシリカゲルで９８：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨを用いて精製 して３．２ｇの遊離塩基を得、それをそのＨＣｌ塩に転化した。この物質をアセ トニトリルから再結晶化して２．６ｇの目標物、Ｃｐ−４を淡黄色の固体、ｍｐ １８４−１８８℃として得た。ＤＭＳＯ−ｄ₆の¹Ｈ ＮＭＲは特定される構造を 裏付けた：δ１．６５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ、Ｍｅ）、４．６０（ｑ、１ Ｈ、ＣＨ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、 ７．６８（ｄ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、１４．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ） 。元素分析：Ｃ₉Ｈ₉ＢｒＮ₂Ｓ・ＨＣｌの計算値：Ｃ、３６．８２；Ｈ、３．４ ３；Ｎ、９．５４。実測値 Ｃ、３６．９８；Ｈ、３．２９；Ｎ、９．６２。 実施例５４−［（３，４−ジメチルチエン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾールフ マレート 工程Ａ １５ｍＬのエタノール及び５ｍＬの水中の３，４−ジメチルチオフェン−２− カルボン酸エチル（Ｗｙｎｂｅｒｇ、Ｈ．；Ｚｗａｎｅｎｂｕ ｒｇ、Ｄ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６４、２９、１９１９；Ｃｈａｄｗ ｉｃｋ、Ｄ．Ｊ．；Ｃｈａｍｂｅｒｓ、Ｊ．；Ｍｅａｋｉｎｓ、Ｇ．Ｄ．；Ｓｎ ｏｗｄｅｎ、Ｒ．Ｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋ ｉｎ．Ｔｒａｎｓ．Ｉ １９７２、２０７９）（１２．３６ｇ、０．０６７１ｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ （５．６４ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加した。この溶液を反応混合物が均質になる まで蒸気浴上でかき混ぜた。反応液を１．５時間加熱し、冷却し、６Ｎ ＨＣｌ で酸性化した。この懸濁液を濾過して１０．９７ｇ（定量収量）の３，４−ジメ チルチオフェン−２−カルボキシレート、Ａ５を得、それを次の工程に直接用い た。 工程Ｂ ５０ｍＬの３，４−ジメチルチオフェン−２−カルボン酸、Ａ５（２１．３ｇ 、０．７０ｍｏｌ）の溶液に塩化チオニルを添加した。この反応混合物を一晩還 流し、次に冷却させた。別のフラスコで、１００ｍＬのクロロホルム中のＮ，Ｏ −ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．７ｇ、０．０８９ｍｏｌ）及びトリ エチルアミン（１０．１ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を氷中で冷却した。次に３， ４−ジメチルチオフェン−２−カルボン酸塩化物の溶液を添加した。この反応混 合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ入れ、 希塩酸水、水、希水酸化ナトリウム次いで水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、濃縮した。ＴＬＣにより、いくらかの３，４−ジメチルチオフェン− ２−カルボン酸が存在したので、粗生成物をジエチルエーテルに溶 解し、この溶液を３Ｎ ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、濃縮した。粗生成物を真空下で蒸留して６．４ｇ（５２％）のＮ，Ｏ −ジメチル−３，４−ジメチルチオフェン−２−カルボキサミド、Ｂ５を澄んだ 液体、ｂｐ８５−８６℃（０．１ｍｍＨｇ）として得た。ＣＤＣｌ₃の¹Ｈ ＮＭ Ｒは特定される構造を裏付けた。工程Ｃ 窒素下で１００ｍＬの乾式ジクロロメタン中の４−ヨード−１−トリチルイミ ダゾール（１０．５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル中の臭化 エチルマグネシウムの溶液（８．０ｍＬ、３．０Ｍ）を滴下した。添加が終了す ると反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は出発原料がなくなった ことを示したのでＮ，Ｏ−ジメチル−３，４−ジメチルチオフェン−２−カルボ キサミド、Ｂ５（４．７８ｇ、０．０２４ｍｏｌ）をジクロロメタン中の溶液と して添加した。周囲温度で一晩撹拌した後に反応を飽和塩化アンモニウム溶液で クエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタンで再抽出した。有機層を合わ せ、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。残留物にジエチルエーテルを添加し、溶 液を氷中で冷却した。溶液から白色の固体が生じた。濾過して８．２ｇの（３， ４−ジメチルチエン−２−イル）−１−トリチル−イミダゾール−４−イルメタ ノン、Ｃ５を白色の固体として得た。ＣＤＣｌ₃の¹Ｈ ＮＭＲは特定される構造 を裏付けた。工程Ｄ ５０ｍＬの２−プロパノール中の（３，４−ジメチルチエン−２−イル）−１ −トリチル−イミダゾール−４−イルメタノン、Ｃ５（３．４ｇ、０．００７５ ｍｏｌ）及びホウ水素化ナトリウムの溶液を２時間還流で加熱した。冷却した後 、この反応混合物に３Ｎ塩酸溶液次いで１０％炭酸ナトリウム水溶液を添加した 。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた溶液をクロロホルムで２回抽出した。 クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。残留物を少量 のクロロホルムを含む酢酸エチルから再結晶化して白色の固体を得た。母液を濃 縮して所望する（３，４−ジメチルチエン−２−イル）−１−トリチル−イミダ ゾール−４−イル−メタノール、Ｄ５の２回目の生成物を得た。ＣＤＣｌ₃の¹Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた。 工程Ｅ １Ｎ塩酸（４．０ｍＬ）及び水酸化パラジウム（１．０ｇ）を含有する５０ｍ Ｌのエタノール中の（３，４−ジメチルチエン−２−イル）−１−トリチル− イミダゾール−４−イル−メタノール、Ｄ５の溶液を水素と共にパール水素化装 置（Ｐａｒｒ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）で５０℃で６０ｐｓｉで４０時間振 盪した。この溶液を冷却し、濾過して 触媒を除いた。濾過液を減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、ジエチルエー テルで２回抽出し、次にＮａ₂ＣＯ₃で塩基性化した。この溶液を酢酸エチルで２ 回抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、濃縮した。残留物をジエチ ルエーテルに溶解し、エーテル性塩化水素を添加した。沈殿物が生じ、それを吸 引濾過により集め、次にアセトニトリルから再結晶化して０．２１ｇの４−［（ ３，４−ジメチルチエン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、Ｃ ｐ−５ を白色の固体、ｍｐ １８０−１８２℃として得た。ＤＭＳＯ−ｄ₆の¹Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた：δ２．００（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、２．２０ （ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、４．１５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、 ７．４０（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、１４．４２（ｂｒ ｓ、２Ｈ） 。元素分析：Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｎ₂Ｓ−ＨＣｌの計算値 Ｃ、５２．５１；Ｈ、５．７２ ；Ｎ、１２．２５。実測値 Ｃ、５２．５４；Ｈ、５．７９；Ｎ、１２．２８。 実施例６４−［（３，４−ジメチルチエン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾールフ マレート 工程Ａ ２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の（３，４−ジメチルチエン−２−イル）− １−トリチル−イミダゾール−４−イルメタノン、Ｃ５（２．０ｇ、０．００４ ５ｍｏｌ）の溶液に臭化メチルマグネシウムの溶液 （１．５ｍＬ、３．０Ｍ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し た。反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。残留物を 再結晶化して１．７５ｇ（８４％）の所望するカルビノール、Ａ６を白色の固体 として得た。ＣＤＣｌ₃の¹Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた。 工程Ｂ １Ｎ塩酸（３．８ｍＬ）及び水酸化パラジウム（０．９ｇ）を含有する５０ｍ Ｌのエタノール中の上記カルビノール、Ａ６の溶液を水素と共にパール水素化装 置で５０℃で６０ｐｓｉで２４時間振盪した。冷却した後に溶液を濾過して触媒 を除き、濾過液を真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで ２回抽出し、次にＮａ₂ＣＯ₃で塩基性化した。この溶液を酢酸エチルで２回抽出 した。有機層を合わせ、乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、濃縮した。残留物をフラッシュシ リカゲルカラム（５ｇ）に吸収し、それを９７．５：２．５ クロロホルム：メ タノール中の１０％ＮＨ₄ＯＨで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃 縮して０．４６ｇ（５９％）の所望する生成物を遊離塩基として得た。２−プロ パノール中のこの物質の溶液をフマル酸（２６０ｍｇ）と共に加熱した。溶媒を 留去し、残留物をアセトンから再結晶化して０．３６ｇの白色の固体、Ｃｐ−６ 、ｍｐ １２７−１２９℃を得た。ＤＭＳＯ−ｄ₆の¹Ｈ ＮＭＲは特定される構造 を裏付けた：δ１．６５（ｄ、Ｊ ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ、Ｍｅ）、２．００（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）、２．１０（ｓ、３ Ｈ、Ｍｅ）、４．３７（ｑ、１Ｈ、ＣＨ）、６．６５（ｓ、２Ｈ、フマル酸）、 ６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）。元素分 析：Ｃ₁₁Ｈ₁₄Ｎ₂Ｓ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄の計算値：Ｃ、５５．８９；Ｈ、５．６３；Ｎ、 ８．６９。実測値 Ｃ、５５．９９；Ｈ、５．７４；Ｎ、８．３８。 実施例７４−［（３，４−ジブロモチエン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾールフ マレート 工程Ａ ２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の２，３，４−トリブロモチオフェン（２． ４６ｇ、０．００７６ｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、次にヘキサン中のｎ −ブチルリチウムの前以て冷却した（−７８℃）溶液（４．７５ｍＬ、２．５Ｍ ）をカニューレ挿入により添加した。この溶液を２０分間撹拌し、次に１００ｍ ＬのＴＨＦ中の１−トリチル−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（４．４ ｇ、０．７６ｍｏｌ）の溶液をカニューレにより添加した。添加が終了すると反 応混合物を周囲温度まで一晩温めた。反応を水酸化アンモニウム水でクエンチし 、酢酸エチルで抽出して褐色の半固体を得た。この物質をフラッシュシリカゲル で１％メタノール−クロロホルムを溶離剤として用いてクロマトグラフィーによ り分離した。夾雑物を含む生成物を含有する画分を合わせ、濃縮 し、残留物を酢酸エチルから再結晶化した。この再結晶化はうまくいかなかった ので集めた固体及び母液を合わせ、先のようにフラッシュシリカでクロマトグラ フィーにより分離した。純粋な生成物を含有する画分を濃縮し、先のカラムから 得られた純粋な生成物と合わせた。これらを合わせ、酢酸エチルから再結晶化し て所望するカルビノール、Ａ７を白色の固体として得、それを次の工程に直接用 いた。 工程Ｂ ２５ｍＬの乾式ジクロロメタン中のＴＦＡ（６．５ｇ、０１５２ｍｏｌ）の溶 液にジクロロメタン中のＢＨ₃・Ｍｅ₂Ｓの溶液（４４ｍＬ、１．０Ｍ）を０℃で 滴下した。添加が終了すると反応混合物を９０分間撹拌した。次にカルビノール 、Ａ７（０．８４ｇ、０．００１４４ｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を周 囲温度まで温め、一晩撹拌した。最初は注意深く添加する７５ｍＬの３Ｎ ＨＣ ｌで反応をクエンチした。次に混合物を蒸気浴上で２時間還流した。溶液を冷却 し、次に真空中で濃縮して褐色の油状物を得た。残留物を水に溶解した。この溶 液をエーテルで２回洗浄し、Ｎａ₂ＣＯ₃で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。 酢酸エチル抽出物を合わせ、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ_４）し、濃縮した。残留物をエー テルに溶解し、濾過して少量の不溶物を除き、エーテル性ＨＣＬ１．０当量で処 理した。白色の固体を集め、それをジカライトを通して濾過して少量のメタノー ルを含むアセトニトリルから再結晶化し、０．３５ｇの４−［（３，４−ジブロ モチエン−２−イル）メチル］−１Ｈ −イミダゾールフマレート、Ｃｐ−７を白色の固体、ｍｐ ２２４−２２７℃と して得た。ＤＭＳＯ−ｄ₆の¹Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた：δ４．３ ０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、９． ０５（ｓ、１Ｈ）。元素分析：Ｃ₈Ｈ₆Ｎ₂Ｓ・ＨＣｌの計算値：Ｃ、２６．８０ ；Ｈ、１．９７；Ｎ、７．８１。実測値 Ｃ、２６．８６；Ｈ、１．９６；Ｎ、 ７．７９。 実施例８４−［（３，４−ジブロモチエン−２−イル）エチル］−１Ｈフマレート 工程Ａ ２０ｍＬのジエチルエーテル中の２，３，４−トリブロモチオフェン（２．５ ６ｇ、０．００８０ｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、次にヘキサン中のｎ− ブチルリチウム（５．０ｍＬ、１．６Ｍ）を添加漏斗からゆっくりと添加した。 添加が終了すると反応混合物を１５分間撹拌した。次にＤＭＦ（０．８８ｇ．１ ．２ｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、一晩撹拌し たままにした。反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、少量の水で２回次いでブラインで洗浄し 、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。この溶液を濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュシ リカゲルで２．５％ジエチルエーテル−ヘキサンを用いて精製して１．１ｇの３ ，４−ジブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒドを黄色が かった白色の固体として得た。ｎ−ブチルリチウムを−７８℃に冷却し、次にチ オフェン溶液にカニューレ挿入により添加したことを除いて上の順序を上記のよ うに繰り返した。ＤＭＦを添加する前に反応混合物を２時間撹拌した。反応を前 記のように実施し、粗生成物をエーテルから再結晶化して０．９ｇの生成物を得 た。３回目の調製も実施した。２０ｍＬのジエチルエーテル中の２，３，４−ト リブロモチオフェン（４．８ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し 、次にｎ−ブチルリチウム（１０．０ｍＬ、１．６Ｍ）を添加漏斗からゆっくり と添加した。添加が終了すると反応混合物を１５分間撹拌した。次にＤＭＦ（１ ．８２ｇ．０．０２５ｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温まで徐々に 温め、一晩撹拌したままにした。反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、 ジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、少量の水で２回次いで ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。この溶液を濾過し、濃縮し、残留 物をフラッシュシリカゲルで２．５％ジエチルエーテル−ヘキサンを用いて精製 した。この生成物を先のバッチの３，４−ジブロモチオフェン−２−カルボキサ ルデヒドと合わせ、ジエチルエーテルから再結晶化して３．７ｇの３，４−ジブ ロモチオフェン−２−カルボキサルデヒド、Ａ８を得、ＣＤＣｌ₃のそのＮＭＲ は所望する生成物の構造を裏付けた。 工程Ｂ 窒素下で７５ｍＬの乾式ジクロロメタン中の４−ヨード−１−トリ チルイミダゾール（５．８ｇ、０．０１３３ｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル 中の臭化エチルマグネシウムの溶液（４．４ｍＬ、３．０Ｍ）を滴下した。添加 が終了すると反応混合物を２５℃で４５分間撹拌した。ＴＬＣ分析はいくらかの 出発原料が残っていることを示したので、さらに１．０ｍＬのグリニャール試薬 を添加した。１時間撹拌した後にＴＬＣ分析は出発原料がなくなったことを示し たので、３，４−ジブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒド、Ａ８（３．６ ｇ、０．０１３３ｍｏｌ）をジクロロメタン中の溶液として添加した。周囲温度 で一晩撹拌した後に反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。層を分離 し、水層をジクロロメタンで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄） し、濃縮して黄色がかった白色の固体を得た。溶解を促進するために添加した少 量のクロロホルムを含む酢酸エチルからこの物質を再結晶化した。濾過して５． ３ｇ（６９％）の４−（３，４−ジブロモチエン−２−イル）メタノール−１− トリチル−イミダゾール、Ｂ８を白色の固体として得た。ＣＤＣｌ₃の¹Ｈ ＮＭ Ｒは特定される構造を裏付けた。工程Ｃ １００ｍＬのジクロロメタン中のカルビノール、Ｂ８（３．５ｇ、０．００６ ｍｏｌ）の溶液にＭｎＯ₂（２．０ｇ、０．０２３０ｍｏｌ）を添加した。２時 間後にＴＬＣ分析は出発原料がなくなったことを示した。反応混合物を濾過し、 濾過液を濃縮して（３，４−ジブロモチエン−２ −イル）−１−トリチルーイミダゾール−４−イルメタノン、Ｃ８を得、４れを 次の工程に直接用いた。 工程Ｄ ２０ｍＬのとＴＨＦ中の（３，４−ジブロモチエン−２−イル）−１−トリチ ル−イミダゾール−４−イルメタノン、Ｃ８（０．８８ｇ、０．００１５ｍｏｌ ）のよく冷えた溶液にジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウムの溶液（０ ．５５ｍＬ、３．０Ｍ）を添加した。３０分撹拌した後に反応を塩化アンモニウ ム水溶液でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチ ル抽出物を合わせ、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、 濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルから再結晶化してカルビノール、Ｄ８を 淡黄褐色の固体として得、それを次の工程に直接用いた。 工程Ｅ ２０ｍＬの乾式ジクロロメタン中のＴＦＡ（４．５６ｇ、０．０４０ｍｏｌ） の溶液にジクロロメタン中のＢＨ₃・Ｍｅ₂Ｓの溶液（３０ｍＬ）１．０Ｍ）を０ ℃で滴下した。添加が終了すると反応混合物を６０分間撹拌した。次にカルビノ ール、Ｄ８（０．６０ｇ．０．００１０ｍｏｌ）を一度に添加した。２時間撹拌 した後に反応混合物を周囲温度まで温め、 一晩撹拌した。反応を５０ｍＬの４：１ ＭｅＯＨ：３Ｎ ＨＣｌでクエンチし、 得られた混合物を２時間還流した。この溶液を冷却し、次に真空中で濃縮した。 残留物を水に溶解し、エーテルで２回洗浄し、Ｎａ₂ＣＯ₃で塩基性化し、酢酸エ チルで２回抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、濃縮し た。残留物をフラッシュシリカゲルで９９：０．５：０．５酢酸エチル：メタノ ール：アンモニアを用いて３回精製して１００ｍｇの遊離塩基を得、それをアセ トン−メタノール中でフマル酸（０．３２ｍｇ）と合わせた。この溶液を真空中 で濃縮し、残留物をエーテルで研和した。濾過して４−［（３，４−ジブロモチ エン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾールフマレート、Ｃｐ−８を０．０ ６６ｇの白色の固体、ｍｐ １２８−１３０℃として得た。ＤＭＳＯ−ｄ₆の¹Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた：δ１．６０（ｄ、３Ｈ、Ｍｅ）、４．４２ （ｑ、１Ｈ、ＣＨ）、６．６０（ｓ、２Ｈ、フマル酸）、７．０２（ｓ、１Ｈ） 、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）。元素分析：Ｃ₉Ｈ₈Ｂｒ₂Ｎ₂Ｓ −Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄の計算値：Ｃ、３４．５４；Ｈ、２．６８；Ｎ、６．２０。実測値 Ｃ、３５．０８；Ｈ、２．７４；Ｎ、６．２０。 実施例９４−［（４−ブロモチエン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩 工程Ａ 窒素下で２０ｍＬの乾式ジクロロメタン中の４−ヨード−１−トリチルイミダ ゾール（４．３６ｇ、０．０１０ｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の臭化エチルマグネ シウムの溶液（３．５ｍＬ、３．０Ｍ）を滴下した。添加が終了すると反応混合 物を２５℃で４５分間撹拌した。ＴＬＣ分析は出発原料が何も残っていないこと を示したので、４−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒド（１．９ｇ、０ ．０１０ｍｏｌ）をジクロロメタン中の溶液として添加した。周囲温度で一晩撹 拌した後に反応を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。層を分離し、水層 をジクロロメタンで再抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮 して黄色がかった白色の固体を得た。この物質をジエチルエーテルで研和した。 濾過して４−（４−ブロモチエン−２−イル）メタノール−１−トリチル−イミ ダゾール、Ａ９を白色の固体として得た。ＣＤＣｌ₃の¹Ｈ ＮＭＲは特定される 構造を裏付けた。 工程Ｂ ２５ｍＬの乾式ジクロロメタン中のＴＦＡ（９．1ｇ、０．０８０ｍｏｌ）の 溶液にジクロロメタン中のＢＨ₃・Ｍｅ₂Ｓの溶液（５０ｍＬ、１．０Ｍ）を０℃ で滴下した。添加が終了すると反応混合物を６０分間撹拌した。次にカルビノー ル、Ａ９（１．０ｇ．２．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。２時間撹拌した後に 反応混合物を周囲温度まで１時間温めた。反応をＭｅＯＨでクエンチし、続いて ２０ｍＬの３Ｎ ＨＣｌを添加した。この溶液をＮａ₂ＣＯ₃で塩基性化し、ジク ロロメタンで２回 抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、濃縮した。残留物 をエーテルで研和した。エーテル抽出物を木炭で処理し、ジカライトを通して濾 過し、次にＥｔ₂Ｏ・ＨＣｌで処理して白色の固体を得、それをＭｅＯＨ：Ｍｅ ＣＮから再結晶化して表題化合物、Ｃｐ−９、ｍｐ １８６−１８９．５℃を得 た。ＤＭＳＯ−ｄ₆の¹Ｈ ＮＭＲは特定される構造を裏付けた：δ４．３０（ｓ 、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ ）、１４．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。元素分析：Ｃ₈Ｈ₉ＢｒＮ₂Ｓ−ＨＣｌの計算 値：Ｃ、３４．３７；Ｈ、２．８８；Ｎ、１０．０２。実測値 Ｃ、３４．８８ ；Ｈ、２．７５；Ｎ、９．９３。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 式中、 Ｒは水素またはメチルであり、 Ｘは水素、Ｃ_1-4アルキル、臭素または塩素であり、そして Ｙは水素、Ｃ_1-4アルキル、臭素または塩素であり、 ここで、Ｘ及びＹは両方が同時に水素ではないとする、 の化合物。 ２． からなる群から選択される請求の範囲１の化合物。