JP2000506903A - ピコルナウイルス３ｃプロテアーゼの阻害薬ならびにそれらの使用方法および製造方法 - Google Patents

ピコルナウイルス３ｃプロテアーゼの阻害薬ならびにそれらの使用方法および製造方法

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マラコヴィッツ，ジョゼフ・ティー
バビン，ロバート・イー
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Abstract

(57)【要約】 化学合成により得られるピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼ阻害薬が、ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼの生物学的活性を阻害または遮断する。これらの化合物およびこれらの化合物を含有する薬剤組成物は、１種またはそれ以上のピコルナウイルスに感染した患者または宿主の処置に適している。本発明の新規なピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼ阻害薬を製造するために、幾つかの新規な方法および中間体を使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】 ピコルナウイルス３Ｃプロテアーセの阻害薬 ならびにそれらの使用方法および製造方法 本発明は、ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼ類、具体的にはライノウイルス プロテアーゼ（ＲＶＰ）類を阻害し、かつ細胞培養におけるウイルス増殖を遅延 させる新規化合物の知見および使用に関する。 ピコルナウイルスは、ヒトおよび他の動物に感染する、エンベローブをもたな い微小なプラス鎖ＲＮＡ含有ウイルス科である。これらのウイルスには、ヒトラ イノウイルス、ヒトポリオウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ヒトエコーウ イルス、ヒトおよびウシ−エンテロウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイル ス、口蹄疫ウイルス、Ａ型肝炎ウイルスなどが含まれる。ヒトライノウイルスは 感冒の主因である。今日まで、感冒を治癒させるのに有効な療法はなく、症状を 軽減する処置があるにすぎない。 ピコルナウイルス感染症を処置するのに有効と思われる１方法は、タンパク質 分解性３Ｃ酵素を阻害することによる。これらの酵素はピコルナウイルスの自然 成熟に必要である。それらは、ゲノム性大型ポリタンパク質を自己触媒開裂させ て必須ウイルスタンパク質にするのに関与する。３Ｃプロテアーゼ類の構成員子 にはシステインプロテアーゼがあり、そのスルフヒドリル基はグルタミン−グリ シンアミド結合を開裂する場合が最も多い。理論的には、３Ｃプロテアーゼを阻 害するとポリタンパク質のタンパク質分解性開裂を遮断することができ、これが ウイルス粒子産生を妨害することによりウイルスの成熟および複製を遅延させる ことができる。したがってこのシステインプロテアーゼのプロセシングを、特異 的に認識される選択的な小型分子で阻害することは、この性質をもつウイルスの 感染症、特に感冒を処置し、治癒させるのに重要かつ有用な方法となりうる。 発明の概要 本発明は、ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼ阻害薬として機能する化合物、 特に抗ウイルス活性をもつ化合物に関する。本発明はさらに、そのような３Ｃプ ロテアーゼ阻害薬の製造および使用に関する。本発明者らは、本発明化合物がラ イノウイルス３Ｃプロテアーゼに結合し、好ましくは細胞培養における抗ウイル ス活性をもつことを証明した。採用した酵素阻害アッセイではこれらの化合物が 不可逆的に結合しうることが明らかになり、細胞培養アッセイではこれらの化合 物が抗ウイルス活性をもちうることが証明された。 本発明は、式（Ｉ）の化合物： ［式中、 Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、アルキル基、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル基、またはＳ−アル キル基であり； Ｒ2およびＲ5は、独立してＨ、 またはアルキル基から選択され、ここでアルキル基は とは異なり、ただしＲ2またはＲ5のうち少なくとも一方は でなければならず、Ｒ2またはＲ5が である場合、 Ｘは＝ＣＨまたは＝ＣＦであり、かつＹ1は＝ＣＨまたは＝ＣＦであり、 あるいはＸとＹ1はＱ’と一緒に三員環を形成し、 ここでＱ’は−Ｃ(Ｒ10)(Ｒ11)−または−Ｏ−であり、Ｘは−ＣＨ−または −ＣＦ−であり、Ｙ1は−ＣＨ−、−ＣＦ−または−Ｃ（アルキル）−であ り、ここでＲ10およびＲ11は独立してＨ、ハロゲン、もしくはアルキル基で あるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル基も しくはヘテロシクロアルキル基を形成し、 あるいは、Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、または−Ｓ−であり、か つ Ｙ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ12−、−Ｃ(Ｒ13)(Ｒ14)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ( Ｓ)−、または−Ｃ(Ｒ13Ｒ14)−であり、 ここでＲ12はＨまたはアルキルであり、Ｒ13およびＲ14は独立してＨ、Ｆ、 もしくはアルキル基であるか、またはそれらが結合している原子と一緒にシ クロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し； Ａ1は、Ｃ、ＣＨ、ＣＦ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、Ｎ、ＮＲ15、Ｓ(Ｏ)、Ｓｅ(Ｏ)、Ｐ −ＯＲ15、またはＰ−ＮＲ15Ｒ16であり、 ここでＲ15およびＲ16は独立してアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシ クロアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であるか、または それらが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｄ1は、水素結合を形成しうる孤立電子対をもつ部分であり； Ｂ1は、Ｈ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、 アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ17、−ＳＲ17、−ＮＲ17Ｒ18、−ＮＲ19 ＮＲ17Ｒ18、または−ＮＲ17ＯＲ18であり、 ここでＲ17、Ｒ18、およびＲ19は独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル 基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはア シル基であるか、またはＲ17、Ｒ18、およびＲ19のうちいずれか２つはそれ らが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し； ただし、Ｄ1が水素結合を形成しうる孤立電子対をもつ部分≡Ｎである場合、Ｂ1 は存在せず；Ａ1がｓｐ3炭素である場合、Ｄ1が水素結合を形成しうる孤立電子 対をもつ部分−ＮＲ25Ｒ26であるときはＢ1は−ＮＲ17Ｒ18ではなく、ここでＲ2 5 およびＲ26は独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアル キル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり；Ａ1がＮである場合、Ｄ1 −Ａ1−Ｂ1は所望によりニトロ基を形成し； Ｒ2またはＲ5が である場合、 Ｘは＝ＣＨまたは＝ＣＦであり、かつＹ2は＝Ｃ、＝ＣＨまたは＝ＣＦであり 、あるいは、ＸとＹ2はＱ’と一緒に三員環を形成し、 ここでＱ’は−Ｃ(Ｒ10)(Ｒ11)−または−Ｏ−であり、Ｘは−ＣＨ−または −ＣＦ−であり、Ｙ2は−ＣＨ−、−ＣＦ−または−Ｃ（アルキル）−であ り、ここでＲ10およびＲ11は独立してＨ、ハロゲン、もしくはアルキル基で あるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル基も しくはヘテロシクロアルキル基を形成し、 あるいは、Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、または−Ｓ−であり、か つ Ｙ2は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ'12)−、−Ｃ(Ｒ'13)(Ｒ'14)−、−Ｃ(Ｏ)−、 −Ｃ(Ｓ)−、または−Ｃ(Ｒ'13Ｒ'14)−であり、 ここでＲ'12はＨ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル 基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ'13、−ＮＲ'13Ｒ'14、−Ｃ(Ｏ )−Ｒ'13、−ＳＯ2Ｒ'13、または−Ｃ(Ｓ)Ｒ'13であり、Ｒ'13およびＲ'14 は独立してＨ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル 基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であるか、またはそれらが結合 している原子と一緒にシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を 形成し； Ｙ2、Ａ2、Ｂ2およびＤ2のうちいずれかの組合わせはシクロアルキル基、ヘテ ロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を形成し； Ａ2は、Ｃ、ＣＨ、ＣＦ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、Ｎ、ＮＲ15、Ｓ(Ｏ)、Ｓｅ(Ｏ)、Ｐ −ＯＲ15、またはＰ−ＮＲ15Ｒ16であり、 ここでＲ15およびＲ16は独立してアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシ クロアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であるか、または それらが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｄ2は、水素結合を形成しうる孤立電子対をもつ部分であり； Ｂ2は、Ｈ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、 アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ17、−ＳＲ17、−ＮＲ17Ｒ18、−ＮＲ19 ＮＲ17Ｒ18、または−ＮＲ17ＯＲ18であり、 ここでＲ17、Ｒ18、およびＲ19は独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル 基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはア シル基であるか、またはＲ17、Ｒ18、およびＲ19のうちいずれか２つはそれ らが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｒ3およびＲ6は、独立してＨ、Ｆ、またはアルキル基であり； Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、または適した有機部分であり； ＺおよびＺ1は、独立してＨ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシ クロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ21、−ＣＯ2Ｒ21 、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｒ22、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21ＯＲ22、−Ｃ(Ｓ)Ｒ21、−Ｃ( Ｓ)ＮＲ21Ｒ22、−ＮＯ2、−ＳＯＲ21、−ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2ＮＲ21Ｒ22、−Ｓ Ｏ(ＮＲ21)(ＯＲ22）、−ＳＯＮＲ21、−ＳＯ3Ｒ21、−ＰＯ(ＯＲ21)2、−ＰＯ( Ｒ21)(Ｒ22）、−ＰＯ(ＮＲ21Ｒ22)(ＯＲ23)、−ＰＯ(ＮＲ21Ｒ22)(ＮＲ23Ｒ24) 、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21ＮＲ22Ｒ23、または−Ｃ(Ｓ)ＮＲ21ＮＲ22Ｒ23であり； ここでＲ21、Ｒ22、Ｒ23、およびＲ24は独立してＨ、アルキル基、シクロア ルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシ ル基、もしくはチオアシル基であるか、またはＲ21、Ｒ22、Ｒ23、およびＲ 24のうちいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクロア ルキル基を形成し； あるいは、Ｚ1（前記に定義）は、Ｒ1（前記に定義）ならびにＺ1およびＲ1が 結合している原子と一緒にシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形 成し； あるいは、ＺとＺ1（共に前記に定義）は、それらが結合している原子と一緒 にシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成している］ ならびにその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩類、および溶媒和物に関す るものであり； これらの化合物、その薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩類、および溶媒 和物は、好ましくはＨＩ−ＨｅＬａ細胞培養アッセイにおけるＥＣ50が１００μ Ｍ以下の抗ピコルナウイルス活性、より好ましくはＨＩ−ＨｅＬａ細胞培養アッ セイにおけるＥＣ50が１００μＭ以下の抗ライノウイルス活性、および／または ＨＩ−ＨｅＬａ細胞培養アッセイにおけるＥＣ50が１００μＭ以下の抗コクサッ キーウイルス活性を有する。 本発明はまた、前記式（Ｉ）の化合物を製造するための幾つかの方法に関する 。本発明による１方法は、式Ｑの化合物 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は前記に定義したものであり、Ｐ1は保護基、好まし くはベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルである）、または その塩類もしくは溶媒和物を、前記に定義した式Ｉの化合物、またはその薬剤学 的に許容しうるプロドラッグ、塩類、もしくは溶媒和物に変換することを伴う。 本発明による他の方法は、式Ｂの化合物 （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は前記に定義したものである）、またはその塩類も しくは溶媒和物を、前記に定義した式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容し うるプロドラッグ、塩類、もしくは溶媒和物に変換することを伴う。 本発明による他の方法は、式Ｏの化合物 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、ＺおよびＺ1は前記に定義したものであり、Ｐ1は保護 基、好ましくはベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルである ）、またはその塩類もしくは溶媒和物を、前記に定義した式Ｉの化合物、または その薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩類、もしくは溶媒和物に変換するこ とを伴う。 本発明による他の方法は、式Ｐの化合物 (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、ＺおよびＺ1は前記に定義したものである)、またはその 塩類もしくは溶媒和物を、前記に定義した式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に 許容しうるプロドラッグ、塩類、もしくは溶媒和物に変換することを伴う。 発明の詳細な記述 本発明は、式Ｉの化合物： （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＺおよびＺ1は前記に定義したもので ある）、ならびにその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩類、および溶媒和 物に関するものであり、これらの化合物、その薬剤学的に許容しうるプロドラッ グ、塩類、および溶媒和物は、好ましくはＨＩ−ＨｅＬａ細胞培養アッセイにお けるＥＣ50が１００μＭ以下の抗ピコルナウイルス活性、より好ましくはＨＩ− ＨｅＬａ細胞培養アッセイにおけるＥＣ50が１００μＭ以下の抗ライノウイルス 活性、および／またはＨＩ−ＨｅＬａ細胞培養アッセイにおけるＥＣ50が１００ μＭ以下の抗コクサッキーウイルス活性を有する。 本発明は、式ＩＩの化合物： [式中、 Ｒ31は、Ｈ、Ｆまたはアルキル基であり； Ｒ32は、以下の部分から選択され： ここで Ｒ35は、Ｈ、アルキル基、アリール基、−ＯＲ38、または−ＮＲ38Ｒ39であり ；かつ Ｒ36は、Ｈまたはアルキル基であり； あるいは、Ｒ35とＲ36はそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクロアル キル基またはヘテロアリール基を形成し； Ｒ41は、Ｈ、アルキル基、アリール基、−ＯＲ38、−ＳＲ39、−ＮＲ38Ｒ39、 −ＮＲ40ＮＲ38Ｒ39、もしくは−ＮＲ38ＯＲ39であるか、またはＲ41とＲ36はそ れらが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｒ37は、アルキル基、アリール基、または−ＮＲ38Ｒ39であり； ここでＲ38、Ｒ39、およびＲ40は独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル 基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはア シル基であるか、またはＲ38、Ｒ39、およびＲ40のうちいずれか２つはそれ らが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し； ｎは、０、１または２であり； Ｒ33は、Ｈまたはアルキル基であり； Ｒ34は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール 基、ヘテロアリール基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−シクロアルキル基、Ｏ−ヘテロシ クロアルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｓ−アルキル基、Ｎ Ｈ−アルキル基、ＮＨ−アリール基、Ｎ，Ｎ−ジアルキル基、またはＮ，Ｎ−ジ アリール基であり； ＺおよびＺ1は、独立してＨ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシ クロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ21、−ＣＯ2Ｒ21 、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｒ22、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21ＯＲ22、−Ｃ(Ｓ)Ｒ21、−Ｃ( Ｓ)ＮＲ21、Ｒ22、−ＮＯ2、−ＳＯＲ21、−ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2ＮＲ21Ｒ22、− ＳＯ(ＮＲ21)(ＯＲ22)、−ＳＯＮＲ21、−ＳＯ3Ｒ21、−ＰＯ(ＯＲ21)2、−ＰＯ (Ｒ21)(Ｒ22)、−ＰＯ(ＮＲ21Ｒ22)(ＯＲ23）、−ＰＯ(ＮＲ21Ｒ22)(ＮＲ23Ｒ24 ）、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21ＮＲ22Ｒ23、または−Ｃ(Ｓ)ＮＲ21ＮＲ22Ｒ23であり； ここでＲ21、Ｒ22、Ｒ23、およびＲ24は独立してＨ、アルキル基、シクロア ルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシ ル基、もしくはチオアシル基であるか、またはＲ21、Ｒ22、Ｒ23、およびＲ 24のうちいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクロア ル キル基を形成し； あるいはＺとＺ1（共に前記に定義）は、それらが結合している原子と一緒に ヘテロシクロアルキル基を形成している］ ならびにその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩類、および溶媒和物に関す る。 本明細書中では以下の定義を適用する： “アルキル基”は、飽和および／または不飽和炭素原子と水素原子の、直鎖状 または分枝鎖状の一価の基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、エテニル、ペンテニル、ブテニル、プロペ ニル、エチニル、ブチニル、プロピニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを意味す るものとし、これらは置換されていない（すなわち炭素と水素のみを含む）か、 または後記に定義する適した置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよい 。 “シクロアルキル基”は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または １４個の環炭素原子を含む、非芳香族一価の単環式、二環式、または三環式基を 意味するものとし、これらはそれぞれ飽和または不飽和のいずれであってもよく 、これらは置換されていないか、または後記に定義する適した置換基１個または それ以上で置換されていてもよく、これらに１個またはそれ以上のヘテロシクロ アルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基が縮合していてもよく、これ ら自体が置換されていないか、または適した置換基１個またはそれ以上で置換さ れていてもよい。シクロアルキル基の具体例には以下の部分が含まれるが、これ らに限定されない： “ヘテロシクロアルキル基”は、非芳香族一価の単環式、二環式、または三環 式基であって、飽和または不飽和であり、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１ ２、１３、１４、１５、１６、１７または１８個の環原子を含み、かつ窒素、酸素お よび硫黄から選択される１、２、３、４または５個の異種原子を含む基を意味する ものとし、これらの基は置換されていないか、または後記に定義する適した置換 基１個またはそれ以上で置換されていてもよく、これらに１個またはそれ以上の シクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基が縮合していてもよく 、これら自体が置換されていないか、または適した置換基１個またはそれ以上で 置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の具体例には以下の部分が含ま れるが、これらに限定されない： “アリール基”は、６、１０、１４、１８個の環炭素原子を含む芳香族一価の単 環式、二環式、または三環式基を意味するものとし、これらは置換されていない か、または後記に定義する適した置換基１個またはそれ以上で置換されていても よく、これらに１個またはそれ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル 基、またはヘテロアリール基が縮合していてもよく、これら自体が置換されてい ないか、または適した置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよい。アリ ール基の具体例には以下の部分が含まれるが、これらに限定されない： “ヘテロアリール基”は、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１5、 １６、１７または１８個の環原子を含み、かつ窒素、酸素および硫黄から選択さ れる１、２、３、４または５個の異種原子を含む芳香族一価の単環式、二環式、 または三環式基を意味するものとし、これらは置換されていないか、または後記 に定義する適した置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよく、これらに １個またはそれ以上のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、またはアリ ール基が縮合していてもよく、これら自体が置換されていないか、または適した 置換基１個またはそれ以上で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の具体例 には以下の部分が含まれるが、これらに限定されない： “アシル基”は−Ｃ(Ｏ)−Ｒ基を意味するものとし、ここでＲは後記に定義す るいずれか適した置換基である。 “チオアシル基”は−Ｃ(Ｓ)−Ｒ基を意味するものとし、ここでＲは後記に定 義するいずれか適した置換基である。 ”スルホニル基”は−ＳＯ2Ｒ基を意味するものとし、ここでＲは後記に定義 するいずれか適した置換基である。 “適した置換基”という用語は、本発明化合物の阻害活性に有害な影響を与え ないことがルーティン試験などにより当業者に認識できるいかなる置換基をも意 味するものとする。適した置換基の具体例には以下のものが含まれるが、これら に限定されない：ヒドロキシ基、オキソ基、アルキル基、アシル基、スルホニル 基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロ シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基、アミノ基、 アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アリールオキシ基、 ヘテロアリールオキシ基、アリールチオ基、ヘテロアリールチオ基など。 “適した有機部分”という用語は、本発明化合物の阻害活性に有害な影響を与 えないことがルーティン試験などにより当業者に認識できるいかなる有機部分を も意味するものとする。適した有機部分の具体例には以下のものが含まれるが、 これらに限定されない：ヒドロキシ基、アルキル基、オキソ基、シクロアルキル 基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基、スル ホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アミ ノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アリールチオ 基、ヘテロアリールチオ基など。 “ヒドロキシ基”は、基−ＯＨを意味するものとする。 “アミノ基”は、基−ＮＨ2を意味するものとする。 “アルキルアミノ基”は、基−ＮＨＲを意味するものとし、ここでＲは前記に 定義したアルキル基である。 “ジアルキルアミノ基”は、基−ＮＲaＲbを意味するものとし、ここでＲaお よびＲbはそれぞれ独立して、前記に定義したアルキル基である。 “アルコキシ基”は、基−ＯＲ（ここでＲは前記に定義したアルキル基である ）を意味するものとし、たとえばメトキシ、エトキシ、ブロポキシなどである。 ”アルコキシカルボニル基”は、基−Ｃ(Ｏ)ＯＲを意味するものとし、ここで Ｒは前記に定義したアルキル基である。 “アルキルスルホニル基”は、基−ＳＯ2Ｒを意味するものとし、ここでＲは 前記に定義したアルキル基である。 “アルキルアミノカルボニル基”は、基−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲを意味するものとし、 ここでＲは前記に定義したアルキル基である。 “ジアルキルアミノカルボニル基”は、基−Ｃ(Ｏ)ＮＲaＲbを意味するものと し、ここでＲaおよびＲbはそれぞれ独立して、前記に定義したアルキル基である 。 “メルカプト基”は、基−ＳＨを意味するものとする。 “アルキルチオ基”は、基−ＳＲを意味するものとし、ここでＲは前記に定義 したアルキル基である。 “カルボキシ基”は、基−Ｃ(Ｏ)ＯＨを意味するものとする。 “カルバモイル基”は、基−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2を意味するものとする。 “アリールオキシ基”は、基−ＯＲcを意味するものとし、ここでＲcは前記に 定義したアリール基である。 “ヘテロアリールオキシ基”は、基−ＯＲdを意味するものとし、ここでＲdは 前記に定義したヘテロアリール基である。 “アリールチオ基”は、基−ＳＲcを意味するものとし、ここでＲcは前記に定 義したアリール基である。 “ヘテロアリールチオ基”は、基−ＳＲdを意味するものとし、ここでＲdは前 記に定義したヘテロアリール基である。 “薬剤学的に許容しうるプロドラッグ”は、生理的条件下で、または溶媒和に より、式Ｉまたは式ＩＩの化合物に変換されうる化合物を意味するものとする。 “薬剤学的に許容しうる溶媒和物”は、式ＩおよびＩＩの化合物の生物学的活 性成分の生物学的有効性および特性を保持した溶媒和物を意味するものとする。 薬剤学的に許容しうる溶媒和物には、たとえば水、イソプロパノール、エタノ ール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが含 有されるがこれらに限定されない。 “薬剤学的に許容しうる塩類”は、式ＩおよびＩＩの化合物の遊離酸および遊 離塩基の生物学的活性成分の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的 その他の点で望ましくないものでない塩を意味するものとする。 薬剤学的に許容しうる塩類の例には以下のものが含まれるがこれらに限定され ない：硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、 リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、ブ ロミド、ヨージド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アク リル酸塩、キ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プピオール酸塩 、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル 酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジ酸塩、ヘキシン−１，６−ジ酸塩、安 息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロ キシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンス ルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエ ン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンス ルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレ ン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩。 本発明化合物が塩基である場合、目的とする塩は当技術分野で知られている適 したいずれの方法でも調製でき、これには遊離塩基を以下の酸で処理する方法が 含まれる：無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、また は有機酸、たとえば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロ ン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸類、 たとえばグルクロン酸およびガラクツロン酸、α−ヒドロキシ酸類、たとえばク エン酸および酒石酸、アミノ酸類、たとえばアスパラギン酸およびグルタミン酸 、芳香族酸、たとえば安息香酸およびケイ皮酸、スルホン酸類、たとえばｐ−ト ルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸など。 本発明化合物が酸である場合、目的とする塩は当技術分野で知られている適し たいずれの方法でも調製でき、これには遊離酸を無機または有機塩基、たとえば アミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属 の水酸化物などで処理する方法が含まれる。適した塩類の具体例には、グリシン およびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級および第三級 アミン、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジンのような環状アミン から誘導される有機塩類、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネ シウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムなどから誘導さ れる無機塩類が含まれる。 固体である化合物、塩類、または溶媒和物の場合、本発明の化合物、塩類、ま たは溶媒和物が種々の結晶形で存在する可能性のあることは当業者に自明であり 、これらがすべて本発明の範囲に含まれるものとする。 本発明化合物は、鏡像異性体および／またはジアステレオマーの単一立体異性 体、ラセミ体および／または混合物として存在する可能性がある。このような単 一立体異性体、そのラセミ体および混合物がすべて本発明の範囲に含まれるもの とする。好ましくは、本発明化合物は光学的に純粋な形で用いられる。 当業者に一般に理解されている光学的に純粋な化合物は、鏡像異性体として純 粋なものである。本明細書中で用いる“光学的に純粋”という用語は、少なくと も目的とする薬理学的活性をもつ化合物を得るのに十分な量の単一鏡像異性体を 含む化合物を意味するものとする。好ましくは“光学的に純粋”とは、少なくと も９０％の単一異性体（８０％鏡像異性体過剰（ｅ.ｅ.））、好ましくは少なく とも９５％（９０％ｅ.ｅ.）、より好ましくは少なくとも９７．５％（９５％ｅ .ｅ.）、最も好ましくは少なくとも９９％（９８％ｅ.ｅ.）を意味するものとす る。 好ましくは前記の式ＩおよびＩＩにおいてＲ1およびＲ31はＨまたはＦである 。好ましくは式ＩにおいてＲ4はアシル基またはスルホニル基である。好ましく は式ＩおよびＩＩにおいてＤ1およびＤ2は−ＯＲ25、＝Ｏ、＝Ｓ、≡Ｎ、＝ＮＲ25 、または−ＮＲ25Ｒ26であり、ここでＲ25およびＲ26は独立してＨ、アルキル 基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、もしくはヘテロ アリール基であるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシク ロアルキル基を形成し、より好ましくはＤ1およびＤ2は=Ｏである。好ましくは Ａ1およびＡ2は、Ｃ、ＣＨ、Ｓ、またはＳ(Ｏ)であり、より好ましくはＡ1およ びＡ2はＣである。 好ましくはＢ1およびＢ2はＮＲ17Ｒ18であり、ここでＲ17およびＲ18は独立し てＨ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、 ヘテロアリール基もしくはアシル基であるか、またはＲ17とＲ18はそれらが結合 している原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成している。 好ましくはＺおよびＺ1は、独立してＨ、アリール基、もしくはヘテロアリー ル基、−Ｃ（Ｏ)Ｒ21、−ＣＯ2Ｒ21、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｒ22、−Ｃ(Ｏ)Ｎ Ｒ21ＯＲ22、−Ｃ(Ｓ)Ｒ21、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ21Ｒ22、−ＮＯ2、−ＳＯＲ21、−Ｓ Ｏ2Ｒ21、−ＳＯ2ＮＲ21Ｒ22、−ＳＯ(ＮＲ21)(ＯＲ22)、−ＳＯＮＲ21、−ＳＯ3 Ｒ21、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21ＮＲ22Ｒ23、または−Ｃ(Ｓ)ＮＲ21ＮＲ22Ｒ23であり； ここでＲ21、Ｒ22、およびＲ23は独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル基、 ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはアシル基で あるか、またはＲ21、Ｒ22、およびＲ23のうちいずれか２つはそれらが結合して いる原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し、あるいはＺとＺ1は、それ らが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成している。 好ましくはＲ32は以下の部分である： ここでＲ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ41およびｎは前記に定義したものである。 式Ｉによる化合物には以下のものが含まれる。それらにおいて*は結合位置を 示す： 式IIIの化合物２、３、４、５、７、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２ １、２２、２４、２５、４１〜４３、７４および７５： ２．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＰｈ3、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2 ＣＨ2ＣＨ3 ３．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2Ｃ Ｈ3 ４．Ｒ2はＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ3、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2Ｃ Ｈ3 ５．Ｒ2は Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 ７．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＣＯ2ＣＨ3、かつＺ1はＨ １１．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ3 １２．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｓ(Ｏ)ＣＨ3、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2 ＣＨ3 １３．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣ(Ｏ)ＣＨ3 １４．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＮ １６．Ｒ2はＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2 ＣＨ3 １７．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ( ＣＨ3)2 １８．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1は １９．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1は ２１．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1は ２２．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣ(Ｏ)Ｎ( ＣＨ3)2 ２４．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣ(Ｏ)Ｐｈ ２５．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1は ４１．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ＺはＨ、かつＺ1は ４２．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1は ４３．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ＺはＨ、かつＺ1は ７４．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ＺはＨ、かつＺ1はＣＨ2Ｃｌ ７５．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ＺはＨ、かつＺ1は 式ＩＶの化合物（２６、２７および２８）： 式中、Ｘ1およびＸ2は独立してＨ、ＦまたはＣｌである： ２６．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｘ1はＣｌ、かつＸ2はＨ ２７．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｘ1はＦ、かつＸ2はＨ ２８．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｘ1はＨ、かつＸ2はＦ 式Ｖの化合物（３０〜３４）： ３０．Ｒ4はＰｈＣＨ2ＯＣ(Ｏ)、Ｘ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1 はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 ３１．Ｒ4はＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2、Ｘ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、 Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 ３２．Ｒ4はＰｈＣＨ2ＳＯ2、Ｘ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1は Ｈ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 ３３．Ｒ4はＣＨ3ＣＨ2ＳＯ2、Ｘ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1は Ｈ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 ３４．Ｒ4はＰｈＳＯ2、Ｘ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、Ｚ はＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 式ＶＩの化合物２９： 式ＶIIの化合物４４： 式ＶIIIの化合物（３５〜３７）： ３５．Ｘ1はＦ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ＹはＣＨ、ＺはＨ、かつＺ1は ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 ３６．Ｘ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ＹはＮ、ＺはＨ、かつＺ1はＣ Ｏ2ＣＨ2ＣＨ3 ３７．Ｘ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ＹはＣＨ、ＺはＨ、かつＺ1は Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)ＯＣＨ3 式ＩＸの化合物４６〜６６および７８： ４６．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5、Ｒ6、およびＸ1はＨ、Ｙ はＣＨ、ＺはＨ、かつＺ1は ４７．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5、Ｒ6、およびＸ1はＨ、Ｙ はＣＨ、ＺはＨ、かつＺ1は ４８．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5、Ｒ6、およびＸ1はＨ、Ｙ はＣＨ、ＺはＨ、かつＺ1は ４９．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5、Ｒ6、およびＸ1はＨ、Ｙ はＣＨ、ＺはＨ、かつＺ1は ５０．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ）ＮＨ2、Ｒ5、Ｒ6、およびＸ1はＨ、 ＹはＣＨ、ＺはＨ、かつＺ1は ５１．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5、Ｒ6、およびＸ1はＨ、Ｙ はＣＨ、ＺはＨ、かつＺ1は ５２．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5、Ｒ6、およびＸ1はＨ、Ｙ はＣＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣ(Ｏ)ｔＢｕ ５３．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5およびＲ6はＨ、Ｘ1はＯＨ 、ＹはＣＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 ５４．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5、Ｒ6、およびＸ1はＨ、Ｙ はＣＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ3 ５５．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5、Ｒ6、およびＸ1はＨ、Ｙ はＣＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2 ５６．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5、Ｒ6、およびＸ1はＨ、Ｙは ＣＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 ５７．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5、Ｒ6、およびＸ1は、Ｈ、 ＹはＣＨ、ＺはＨ、かつＺとＺ1は一緒に を形成し、ここでＳはＲ1基に対し好ましくはトランス ５８．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5、Ｒ6、およびＸ1はＨ、Ｙ はＣＨ、かつＺとＺ1は一緒に を形成 ５９．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5、Ｒ6、およびＸ1はＨ、Ｙ はＣＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣ(Ｏ)ＮＨＰｈ ６０．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5、Ｒ6、およびＸ1はＨ、Ｙ はＣＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)Ｐｈ ６１．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5、Ｒ6、およびＸ1はＨ、Ｙ はＣＨ、ＺはＨ、かつＺ1は ６２．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5、Ｒ6、およびＸ1はＨ、Ｙ はＣＨ、ＺはＨ、かつＺ1は ６３．Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ1およびＺはＨ、ＹはＣＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ) ＮＨ2、かつＺ1は ６４．Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ1、およびＺはＨ、ＹはＣＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ )ＮＨ2、かつＺ1は ６５．Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ1およびＺはＨ、ＹはＣＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ) ＮＨ2、かつＺ1は ６６．Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ1、およびＺはＨ、ＹはＣＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ )ＮＨ2、かつＺ1は ７８．Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、およびＸ1Ｈ、ＹはＣＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2 、ＺはＣＨ2Ｃｌ、かつＺ1はＨ 式Ｘの化合物６７〜６９： ６７．Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ1、およびＺはＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｚ1 はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、かつＡｒはＰｈ ６８．Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ1、およびＺはＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｚ1 はＣＯ2ＣＨ3、かつＡｒは ６９．Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ1、およびＺはＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｚ1 はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、かつＡｒは 式XIの化合物７０〜７３： ７０．Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、およびＺはＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ3はＣ Ｈ2Ｐｈ、Ｚ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、かつＡは ７１．Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、およびＺはＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ3はＣ Ｈ2Ｐｈ、Ｚ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、かつＡはＰｈ ７２．Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、およびＺはＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ＡはＣ Ｈ2ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｚ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、かつＲ3は ７３．Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、およびＺはＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ａは ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、Ｚ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、かつＲ3は 式XIIの化合物１、６、８〜１０、１５、２０、２３、３８〜４０、７６およ び７７： １．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2ＣＮ、Ｒ5はＨ、Ｒ6はＨ、ＺはＦ、かつＺ1は ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 ６．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5はＨ、Ｒ6はＨ、ＺはＨ、か つＺ1はＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ2ＣＨ3 ８．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5はＨ、Ｒ6はＨ、ＺはＦ、か つＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 ９．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5はＨ、Ｒ6はＨ、ＺはＨ、か つＺ1はＳＯ2ＣＨ3 １０．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5はＨ、Ｒ6はＨ、ＺはＨ、 かつＺ1はＳＯ2Ｐｈ １５．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5はＨ、Ｒ6はＨ、ＺはＨ、 かつＺ1はＣＯ2Ｈ ２０．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5はＨ、Ｒ6はＨ、ＺはＨ、 かつＺ1はＰＯ(ＯＣＨ2ＣＨ3)2 ２３．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5はＨ、Ｒ6はＨ、ＺはＨ、 かつＺ1は ３８．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5はＨ、Ｒ6はＨ、ＺはＨ、 かつＺ1は ３９．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5はＨ、Ｒ6はＨ、ＺはＨ、 かつＺ1は ４０．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5はＨ、Ｒ6はＨ、ＺはＨ、 かつＺ1は ７６．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5はＨ、Ｒ6はＨ、ＺはＨ、 かつＺ1はＣＨ2ＯＡｃ ７７．Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ5はＨ、Ｒ6はＨ、ＺはＨ、 かつＺ1は 式XIIIの化合物４５： 同様に式IIIの化合物７９〜９７： ８２．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＣＨ3、かつＺ1はＣＯ2Ｃ Ｈ2ＣＨ3 ９０．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、かつＺとＺ1は一緒に を形成し、ここで好ましくはＣ＝ＯはＲ1基に対しシス または Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1は以下のものから選択 される： 式XIVの化合物９８〜１２１： 式中、Ｒ6はＨ、Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ＺはＨ、Ｚ1はＣＯ2Ｃ Ｈ2ＣＨ3、そして： 同様に式ＸＩＶの化合物１２２〜１３０： 式中、Ｒ6はＨ、Ｒ1はＨ、Ｒ3はＣＨ2Ｐｈ、そして： 124．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ＺはＨ、 127．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ＺはＨ、 130．Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ＺとＺ1 ここでＣ＝Ｏは好ましくはＲ1基に対しシス 同様に式ＸＩＶの化合物１３１〜１４５： 134．Ｒ3はＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 137．Ｒ3はＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 138．Ｒ3はＣＨ2Ｐｈ、ＺはＨ、かつＺ1はＣ(Ｏ)Ｎ(ＯＨ)ＣＨ3 141．Ｒ3はＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 142．Ｒ3はＣＨ2ＳＣＨ3、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 143．Ｒ3はＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ3、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 144．Ｒ3はＣＨ2Ｐｈ、ＺはＣＨ3、かつＺ1はＣＯ2Ｈ 同様に式ＸＩＶの化合物１４６〜１５５：式中、Ｒ6はＨ、Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ＺはＨ、そして： 同様に式ＸＩＶの化合物１５６〜１７３： 式中、Ｒ6はＨ、Ｒ3はＣＨ2Ｐｈ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、そして： ここでＣ＝Ｏは好ましくはＲ1基に対しシス ここでＣ＝Ｏは好ましくはＲ1基に対しシス 同様に式ＸＩＶの化合物１７４〜１８８： 式中、Ｒ6はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、そして： ここでＣ＝Ｏは好ましくはＲ1基に対しシス ここでＣ＝Ｏは好ましくはＲ1基に対しシス 190．ＺはＨ、Ｚ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、 本発明による他の化合物には、下記式IIIの化合物が含まれる： 式中、はＲ6Ｈ、Ｒ1はＨ、Ｒ3はＣＨ2Ｐｈ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｚは Ｈ、Ｚ1はCＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2であり、Ｒ4は下記より選択される：これらにおいてＶＡＲは−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2 、 本発明はさらに、ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼ活性の阻害方法であって 、該プロテアーゼをそのような阻害のために有効量の式Ｉの化合物またはその薬 剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む 方法に関する。たとえば式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬剤学的に許容し うるプロドラッグ、塩もしくは溶媒和物を投与することにより、哺乳動物組織中 のピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼ活性を阻害することができる。より詳細に は、本発明はライノウイルスプロテアーゼ活性の阻害方法に関する。 ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼ活性阻害薬としての本発明化合物の活性は 、インビボおよびインビトロアッセイ法を含めて、当業者が利用できるいかなる 方法でも測定できる。活性測定に適したアッセイ法の例には、抗ウイルスＨＩ− ＨｅＬａ細胞培養アッセイ法および正常ヒト気管支上皮細胞アッセイ法が含まれ 、両者につき本明細書に記載する。 式ＩおよびＩＩの化合物またはそれらの薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、 塩類および溶媒和物の投与は、当業者が利用できるいかなる投与方式によっても 行うことができる。適した投与方式の例には、経口、経鼻、非経口、局所、経皮 および直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。 本発明による式ＩおよびＩＩの化合物ならびにそれらの薬剤学的に許容しうる プロドラッグ、塩類および溶媒和物は、当業者に自明のいずれか適した剤形の薬 剤組成物として投与できる。適した剤形には、固体、半固体、液体または凍結乾 燥配合物、たとえば錠剤、散剤、カプセル剤、坐剤、懸濁液剤およびエアゾール 剤が含まれるが、これらに限定されない。薬剤組成物は、意図する用途に応じて 、適した賦形剤、希釈剤、ビヒクルおよびキャリヤー、ならびに他の有効薬剤を も含有できる。 適した剤形の薬剤組成物を調製するために利用できる方法は当業者に知られて いる。たとえば製剤は、錠剤成形に必要な場合は成分の混合、造粒および圧縮な ど、または適宜、混合、充填および溶解などの工程を伴う、薬化学者に慣用され る方法で製造して、目的とする経口、非経口、局所、膣内、鼻内、気管支内、眼 内、耳内および／または直腸投与に望ましい製剤を得ることができる。 薬剤学的に許容しうる固体または液体のキャリヤー、希釈剤、ビヒクルまたは 賦形剤を薬剤組成物中に使用できる。固体キャリヤーの例には、デンプン、乳糖 、硫酸カルシウム・２水和物、白土、白糖、タルク、ゼラチン、ペクチン、アラ ビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。液体キャ リヤーの例には、シロップ、落花生油、オリーブ油、塩類溶液および水が含まれ る。キャリヤーまたは希釈剤は、適した持続放出材料、たとえばモノステアリン 酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを、単独で、またはろうと混合し て含有できる。液体キャリヤーを用いる場合、製剤はシロップ剤、エリキシル剤 、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、無菌注射液（たとえば液剤）、または非水性も しくは水性の懸濁液剤の形であってもよい。 １回量の薬剤組成物は、少なくとも療法上有効な量の有効成分（すなわち式Ｉ もしくはＩＩの化合物またはそれらの薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩類 もしくは溶媒和物）を含有し、好ましくは１またはそれ以上の薬剤投与単位から なる。選択した用量を、３Ｃプロテアーゼ活性阻害により仲介される処置を必要 とする哺乳動物、たとえばヒト患者に、その用量を投与するための既知の方法で 投与できる。これには局所に、たとえば軟膏剤もしくはクリーム剤として；経口 的に；直腸内に、たとえば坐剤として；非経口的に、たとえば注射により；また は連続的に、膣内、鼻内、気管支内、耳内もしくは眼内注入により投与する方法 が含まれる。 “療法上有効な量”とは、それを必要とする哺乳動物に投与した場合に、１ま たはそれ以上のピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼ活性、たとえばヒトライノウ イルス、ヒトポリオウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、脳心筋炎ウイルス、 メンゴウイルスおよびＡ型肝炎ウイルスの阻害により軽減する疾病状態の処置に 有効な式ＩまたはＩＩの化合物の量を意味するものとする。“療法上有効な量” に相当する特定の式ＩまたはＩＩの化合物の量は、個々の化合物、疾病の状態お よびその程度、それを必要とする哺乳動物の種類などの要因に応じて異なるであ ろうが、それにもかかわらず当業者は容易に決定できる。 “処置する”または“処置”とは、１またはそれ以上のピコルナウイルス３Ｃ プロテアーゼ活性、たとえばヒトライノウイルス、ヒトポリオウイルス、ヒトコ クサッキーウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルスおよびＡ型肝炎ウイル スの阻害により軽減する哺乳動物の疾病状態を、少なくとも緩和することを意味 するものとし、以下のものが含まれる： （ａ）哺乳動物における予防処置：特にその噛乳動物がその疾病状態になりや すい傾向にあることが認められているが、まだ疾病状態にあるとは診断されてい ない場合； （ｂ）疾病状態の阻害；および／または （ｃ）疾病状態の全体的または部分的軽減。 本発明の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物、及びプロドラッグは、容易に 利用可能な出発物質を用いて当該技術分野において利用可能な技術を用いること により調製することができる。本発明の化合物の調製の、特定の新規かつ例示的 な方法を以下に説明する。 好ましくは、式I及びIIの本発明の化合物は、以下に示される４つの一般法を 含む本発明の新規方法により調製する。これらの一般法の各々において、R1、R2 、R3、R4、R5、R6、Z、及びZ1は上に定義される通りである。 一般法I： 一般法Iにおいては、P1が窒素の適切な保護基である保護アミノ酸Aをアミノア ルコール(又はそれらの塩)Bを用いるアミド形成反応に処してアミドCを生成する 。その後、アミドCを脱保護して遊離アミン（又はそれらの塩）Dを得る。アミン D及び“Lv”が適切な脱離基である化合物Eを結合形成反応に処し、この反応によ り化合物Fが生じる。化合物Fを酸化して中間体Gとし、次にそれを不飽和生成物H に変換する。R基（R1−R6）及び／又はZ及び／又はZ1のいずれかに保護基が用い られている場合、生成物Hを脱保護し、及び／又はさらに修飾して“脱保護又は 修飾H”を得る。 中間体Fを調製するための代替法を以下に説明する： 化合物E及びP2が酸素の適切な保護基であるアミノ酸(又はそれらの塩)Iを結合 形成反応に処して中間体Jを生成する。中間体Jを脱保護して遊離カルボン酸Kを 得、続いてそれをアミノアルコール（又はそれらの塩）Bを用いるアミド形成反 応に処して中間体Fを生成する。 アミノアルコールBは以下のように調製することができる： P1が窒素の適切な保護基であるアミノ酸Lを、“Lv”が脱離基であるカルボニ ル誘導体Mに変換する。化合物Mを、“Lv”が保護アミノアルコールQに還元され る反応に処す。アミノアルコールQを脱保護してアミノアルコールBを得る。 一般法II： 一般法IIにおいては、P1が窒素の適切な保護基であるアミノ酸Lを、“Lv”が 脱離基であるカルボニル誘導体Mに変換する。化合物Mを、“Lv”がR1で置換され る反応に処して誘導体Nを得る。次に、誘導体Nを不飽和生成物Oに変換する。不 飽和化合物Oを脱保護して遊離アミン（又はそれらの塩）Pを得、又はR2、R5、Z 及び／又はZ1で1回以上修飾して1以上の修飾O化合物を得る。 次に、修飾Oを脱保護してアミン（又はそれらの塩）Pを得る。続いて、アミン Pを、一般法Iに説明される通りに調製されるカルボン酸Kを用いるアミド形成反 応に処し、最終生成物Hを得る。R基（R1−R6）及び／又はZ及び／又はZ1のいず れかに保護基が用いられている場合には、生成物Hを脱保護し、及び／又はさら に修飾して“脱保護又は修飾H”を得る。 中間体Nを調製するための代替法は以下のように説明される： 化合物Mを、“Lv”が保護アミノアルコールQに還元される反応に処す。続いて 、アミノアルコールQを誘導体Nに酸化する。 一般法III： 一般法IIIにおいては、P1が窒素の適切な保護基であるアミノ酸Lを、“Lv”が 脱離基であるカルボニル誘導体Mに変換する。誘導体Mを脱保護して遊離アミン（ 又はそれらの塩）Rを得、続いてこれをカルボン酸Kを用いるアミド形成反応に処 して中間体Sを得る。次に、中間体Sを、カルボニル中間体Gに直接変換するか、 又は、連続的に、アルコールFに還元した後Gに酸化する。中間体Gを、不飽和最 終生成物Hを生じる反応に処する。R基(R1−R6)及び／又はZ及び／又はZ1のいず れかに保護基が用いられている場合、生成物Hを脱保護し、及び／又はさらに修 飾して“保護又は修飾H”を得る。 一般法IV： 一般法IVにおいては、一般法IIに説明されるように中間体かOら調製される遊 離アミン（又はそれらの塩）Pを、P1が窒素の適切な保護基であるアミノ酸Aを用 いる反応によりアミドTに変換する。化合物Tをさらに脱保護して遊離アミン（又 はそれらの塩）Uを得、続いてこれを反応性中間体EでHに変換する。R基（R1−R6 ）及び／又はZ及び／又はZ1のいずれかに保護基が用いられている場合、生成物H を脱保護し、及び／又はさらに修飾して“脱保護又は修飾H”を得る。 好ましくは、式I又はIIの化合物は、4つの具体法のうちの1つによって調製す ることが可能である。例えば、化合物4、12、14、16、20、23、24、26−30、35 、及び36は下記具体法Iによって調製することができる： 具体法Iにおいては、ベイケム（Bachem）から購入するか、又は一般法Iに説明 される通りに調製することができるカルボン酸K、CBZ−L−Leu−L−Pheを、アミ ノアルコール（又はそれらの塩）Bを用いるアミド形成反応に処して中間体Fを生 成する。中間体Fを中間体Gに酸化し、次にこれを不飽和生成物Hに変換する。化 合物12の場合には、中間体Fを修飾Fに酸化し、次にこれを中間体Gに酸化する。R 基（R1−R6）及び／又はZ及び／又はZ1のいずれかに保護基が用いられている場 合には、生成物Hを脱保護し、及び／又はさらに修飾して“脱保護又は修飾H”を 得る。 例えば、化合物1−3、6−11、17−19、21、22、25、37−40、及び74−77は下 記 具体法IIによって調製することができる： 具体法IIにおいては、一般法IIに説明される通りに調製される中間体P（又は それらの塩）を、ベイケムから購入するか、又は一般法Iに説明される通りに調 製することができるカルボン酸K、CBZ−L−Leu−L−Pheを用いるアミド形成反応 に処し、最終生成物Hを得る。R基（R1−R6）及び／又はZ及び／又はZ1のいずれ かに保護基が用いられている場合には、生成物Hを脱保護し、及び／又はさらに 修飾して“保護又は修飾H”を得る。 例えば、化合物5、13、及び15は下記具体法IIIによって調製することができる ： 具体法IIIにおいては、一般法IIIに説明される通りに調製される遊離アミン( 又はそれらの塩)Rを、ベイケムから購入するか、又は一般法Iに説明される通り に調製することができるカルボン酸K、CBZ−L−Leu−L−Pheを用いるアミド形成 反応に処し、中間体Sを得る。次に、中間体Sを、化合物13及び15の場合にはカル ボニル中間体Gに直接変換し、又は、化合物5の場合には、アルコールFに還元し た後、それを中間体Gに酸化する。中間体Gを、不飽和最終生成物Hを生じる反応 に処する。R基（R1−R6)及び／又はZ及び／又はZ1のいずれかに保護基が用いら れている場合には、生成物Hを脱保護し、及び／又はさらに修飾して“脱保護又 は修飾H”を得る。 例えば、化合物31−34は下記具体法IVによって調製することができる： 具体法IVにおいては、一般法IIに説明される通りに調製される遊離アミン（又 はそれら塩）Pを、ベイケム、アドバンスト・ケムテック(Advanced Chemtech)、 及びシンセテック（Synthetech）から購入することが可能な保護アミノ酸Aと反 応させることによりアミドTに変換する。Tをさらに脱保護して遊離アミン（又は それらの塩）Uとし、続いてこれを反応性中間体Eを用いてHに変換する。R基(R1 −R6)及び／又はZ及び／又はZ1のいずれかに保護基が用いられている場合には、 生成物を脱保護し、及び／又はさらに修飾して“保護又は脱保護H”を得る。 適切な窒素の保護剤は当業者が識別可能であり、ベンジルオキシカルボニル、 t−ブトキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニル、p−メトキシベ ンキシルオキシカルボニル(p-methoxybenxyloxycarbonyl)、トリフルオロアセト アミド、及びp−トルエンスルホニルが含まれるがこれらに限定されるものでは ない。適切な酸素の保護基は当業者が識別可能であり、−CH3、−CH2CH3、tBu、 −C H2Ph、−CH2CH＝CH2、−CH2OCH2CH2Si（CH3）3、及び−CH2CCl3が含まれるがこ れらに限定されるものではない。窒素及び酸素の適切な保護基の他の例は、T．G reen & P．wuts、有機合成における保護基（protective Groups in Orgonic Sys thesis ）（第2版、1991）に見出すことが可能であり、これは参照することによ りここに組み込まれる。 適切な脱離基は当業者が識別可能であり、Cl、Br、スルホン酸塩、O−アルキ ル基、 が含まれるがこれらに限定されるものではない。適切な脱離基の他の例は、J．M arch、最新有機化学、反応、機構、及び構造(Advanced Organic Chemistry ，Rea ctions，Mechanisms，and Structure )（第4版、1992）の205、351−56、642−43 、647、652−53、666、501、520−21、569、579−80、992−94、999−1000、100 5及び1008頁に記述されており、これらは参照することによりここに組み込まれ る。 実施例 式I及びIIの化合物の幾つかを製造するのに用いられる方法の例を以下に説明 する。以下の実施例の化合物の構造は以下のものの1つ以上によって確認した： 水素イオン磁気共鳴分光法、赤外線分光法、元素微量分析、質量分光法、薄層ク ロマトグラフィー及び融点。 水素イオン磁気共鳴（NMR）スペクトルは、テック−マグ（Tech−Mag）又は30 0メガヘルツ（MHz）の磁界の強さで作動するバリアン（Varian）UNITYプラス300 分光器を用いて決定した。化学シフトは百万分率（δ）で報告し、CDCl3におい てはCHCl3が7.26ppmであり、アセトン−d6においてはアセトンが2.02ppmであり 、かつDMSO−d6においてはDMSOが2.49ppmであるように基準を設定する。ピーク の多重度 は以下のように命名する：s、一重項；d、二重項；dd、二重項の二重項；ddd、 二重項の二重項の二重項；t、三重項；q、四重項；bs、ブロードの一重項；bt、 ブロードの三重項；m、多重項。質量分析（FAB；高速原子衝撃）は、カリフォル ニア州サンディエゴのスクリプス研究所質量分析施設（Scripps Research Insti tute Mass Spectometry Facility）で測定した。赤外吸収（IR）は、MIDAC社（M IDAC Corporation）FTIR又はパーキン・エルマー（Perkin-Elmer）1600シリーズ FTIR分光器で測定した。 元素微量分析はジョージア州ノークロスのアトランティック・マイクロラブ社 （Atlantic Microlab Inc.）によって行われ、理論値の±0.4％で明言された元 素について結果を得た。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル60（メルク ・アート（Merck Art）9385）を用いて行った。薄層クロマトグラフィー（TLC） は、シリカ60F254（メルク・アート5719）が予め被覆されたシートで行った。融 点はメル−テンプ（Mel-Temp）装置で決定し、修正していない。無水N，N−ジメ チルホルムアミド(DMF)、N，N−ジメチルアセトアミド(DMA)、及びジメチルスル ホキシド（DMSO）はそのまま用いた。テトラヒドロフラン（THF）は、窒素の下 で、ナトリウムベンゾフェノンケチル（sodium bennzophenone ketyl）から蒸留 した。 Et2Oはジエチルエーテルを指す。Pet．エーテルは、36−53℃の沸騰範囲を有 する石油エーテルを指す。TFAはトリフルオロ酢酸を指す。Et3Nはトリエチルア ミンを指す。他の略語には以下のものが含まれる：メタノール(MeOH)、エタノー ル(EtOH)、酢酸エチル(EtOAc)、アセチル(Ac)、メチル(Me)、フェニル(Phe)、ト リフェニルメチル(Tr)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、tert−ブトキシカル ボニル(BOC)、m−クロロペルオキシ安息香酸(m−CPBA)、アラニン(Ala)、グルタ ミン(Gln)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、ペニシ ラミン(Pen)。さらに、“L”は天然アミノ酸を表し、“D”は非天然アミノ酸を 表し、かつ“DL”はラセミ混合物を表す。 中間体及び最終生成物を識別するのに単純な命名システムを用いた。アミノ酸 及びペプチドアルコールには接尾辞‘オール(ol)’を付ける(例えば、メチオニ ノール)。アミノ酸及びペプチドアルデヒドには接尾辞‘アール(al)’を付ける( 例えば、メチオニナール)。最終生成物を命名する場合、イタリック体表示のア ミノ酸の略語はその残基のC−末端での修飾を表し、その残基では以下のものが 適用される： 1. アクリル酸エステルは“Ｅ”（トランス）又は“Z”（シス）プロペノエ ートのいずれかとして報告し、 2. アクリロニトリルはE又はZプロペノニトリルのいずれかとして報告し、 3. アクリルアミドは、１−ピロリジン−１−イル−３−（CBZ−L−Leu−L− Phe−L−Gln）−E−プロペノンとして報告される化合物21の場合を除いて、E又 はZプロペンアミドのいずれかとして報告し、 4. ビニルスルホン、ビニルホスホネート、又はビニルアリールはE又はZビニ ルスルホン、ビニルホスホネート又はアリールとして報告し、かつ 5. ビニルケトンはE又はZエン−2−オンとして報告する。実施例1−化合物12：エチル−３−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Met(スルホキシド )]−E−ブロペノエートの調製 中間体CBZ−L−Leu−L−Phe−L−メチオニノールの調製 CBZ−L−Leu−L−Phe(3.02g、7.3ミリモル)を75mLのCH2Cl2に溶解した。この 溶液にN−ヒドロキシスクシンイミド(0.91g、7.7ミリモル)及び2mLのDMFを添加 し、全ての固体が溶液に溶解するまで撹拌を継続した。N，N’−ジシクロヘキシ ルカルボジイミド（1.60g、7.7ミリモル）をこの反応混合物に添加し、室温で1 時間撹拌した。次に、この混合物を濾過して、最少量のDMFに溶解し、N，N’− ジシクロヘキシル尿素沈殿を除去したS−（−）−メチオニノール(1.06g、7.7ミ リモル)を収容する分離フラスコ内に入れた。この反応物を室温で一晩撹拌した 。溶媒を真空下で除去し、得られた粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロ マトグラフィー（無水NH3/MeOH/CHCl3、0.5：4.5：9.5）により精製して3.72g（ 96％）の白色固体を得た：中間体CBZ−L−Leu−L−Phe−L−メチオニノール（スルホキシド）の調製 CBZ−L−Leu−L−Phe−L−メチオニノール（1.50g、2.80ミリモル）を50mLのC H2Cl2に溶解した。その反応物を室温で撹拌したときに、総量0.61g(3.5ミリモル )のm−CPBAを5時間にわたって少しづつ添加した。さらに1時間後、反応物を飽和 NaHCO3/CH2Cl2中に注いだ。有機層を分離し、鹹水で洗浄して乾燥させた(Na2SO4 )。溶媒を除去した後、その粗製残滓を短フラッシュシリカゲルカラムを用いて5 ％MeOH／CHCl3で溶離してフラッシュクロマトグラフィー処理した。生成物を白 色ガラス状固体（1.38g、90％）として得た： 中間体CBZ−L−Leu−L−Phe−L−メチオニナール（スルホキシド）の調製 CDZ−L−Leu−L−Phe−L−メチオニノール(スルホキシド)(1.38g、2.53ミリモ ル)をDMSOに溶解した。ｏ−ヨードキシ安息香酸（2.12g、7.59ミリモル）を添加 した。これは、溶解するのに室温で5分の撹拌を必要とした。3時間後、DMSOを減 圧下で除去した。その残滓をCH2Cl2で2回希釈し、溶媒を除去してあらゆる残留 DMSOを除去した。その残滓を最少量のアセトンで希釈し、白色沈殿を濾過した。 その濾液をほとんど乾燥した状態にまで濃縮し、EtOAcに溶解した。これにより さらに白色沈殿が生じ、それを再度濾過した。その濾液を10％Na2S2O3/10％NaHC O3溶液、水、及び鹹水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。有機溶媒を除去する ことにより残滓をベンゼンに2回とり、蒸発させて残留水を除去した。これによ り0.98g（71％）の白色ガラス状固体が得られ、これをさらに精製することなく 直ちに用いた： 生成物−エチル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Met(スルホキシド)]−E−プロ ペノエートの調製 CBZ−L−Leu−L−Phe−L−メチオニナール(スルホキシド)(0.98g、1.80ミリモ ル)を50mLのTHFに溶解した。（カルベトキシメチレン）トリフェニル−ホスホラ ン（1.11g、2.16ミリモル）を添加し、その反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒 を真空中で除去し、その残滓を2％MeOH／CHCl3で溶離するフラッシュカラムクロ マトグラフィーにかけた。生成物を白色固体として得た(0.82g、74％): 実施例2−化合物4：エチル−３−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（N−Ac−アミノ） −Ala]−E−プロペノエート 中間体CBZ−L−（N−Ac−アミノ）−Alaの調製 CBZ−L−アミノ−Ala（1.5g、6.3ミリモル）を撹拌しながら50mLのH2Oに懸濁 させた。この懸濁液に無水酢酸（5.0mL）を30分間にわたって徐々に添加し、そ の間に出発物質は溶解した。この反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した後、 真空中で蒸発させて乾燥させた。生じた油を30mLのCHCl3に溶解し、12時間放置 した。形成した固体を濾過により集め、30mLのCHCl3で洗浄して乾燥させ、1.29g （73％）の生成物を白色固体として得た： 中間体CBZ−L−（N−Ac−アミノ）−Ala−OMeの調製 無水の気体HClを、MeOH（43mL）中のCBZ−L−（N−Ac−アミノ）−Ala（1.21g 、4.3ミリモル）の撹拌した懸濁液で、その固体が溶解するまで0℃で徐々に泡立 てた。0℃で30分間撹拌を継続し、直ちにメタノール性HClを注意深く蒸発させて 乾燥させた。メチルエステルが白色固体として定量的収量で形成され、それをさ らに精製することなく用いた： 中間体CBZ−L−（N−Ac−アミノ）−アラニノールの調製 無水THF／EtOH（2：1）50ｍＬ中のCBZ−L−（N−Ac−アミノ）−Ala−OMe（1. 8g、6.12ミリモル）の溶液にLiCl（0.52g、12.24ミリモル）を添加した。溶解し たときに、NaBH4（0.46g、12.24ミリモル）を添加し、その混合物を室温で12時 間撹拌した。この反応混合物を蒸発させてほとんど乾燥した状態にし、直ちに45 mLのH2Oを添加した。この混合物のpHを濃HClを用いて2−3に調整した後、EtOAc （300mL）で抽出した。有機層をH2O（50mL）で洗浄してNa2SO4で乾燥させ、濾過 して濃縮した。その残滓をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10％MeOH／CHC l3)で精製して1.38g（85％）の白色固体を得た： 中間体L−（N−Ac−アミノ）−アラニノールの調製 MeOH40ｍＬ中のCBZ−L−（N−Ac−アミノ）−アラニノール（1.36g、5.11ミリ モル）の溶液に、10％Pd付着炭素（0.15g）をアルゴン雰囲気下で撹拌しながら 添加した。その反応容器を真空下で脱気した後、バルーンを用いて水素雰囲気下 に置いた。混合物を2時間撹拌した。その時点で水素ガスを排出させ、触媒を濾 過により除去した。溶媒を真空下で除去した。EtOAcを添加し、再濃縮すること により白色の吸湿性固体が定量的収量で得られ、それをさらに精製することなく 用いた： 中間体CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（N−Ac−アミノ）−アラニノールの調製 この化合物は、CBZ−L−Leu−L−Phe及びL−（N−Ac−アミノ）−アラニノー ル から、CBZ−L−Leu−L−Phe−L−メチオニノールについて実施例1に説明される 手順を用いて調製した。この化合物をカラムクロマトグラフィー（7％MeOH／CHC l3）で精製して白色固体（81％）を得た：中間体CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（N−Ac−アミノ）−アラニナールの調製 この化合物は、CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（N−Ac−アミノ）−アラニノール から、CBZ−L−Leu−L−Phe−L−メチオニナール（スルホキシド）の調製につい て実施例1に説明される手順を用いて、73％の収率で白色個体として調製された 。この生成物を、直ちに、さらに精製することなく用いた。この生成物はアルデ ヒドとアルデヒド水和物との混合物として存在していた。 生成物−エチル−３−［CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（N−Ac−アミノ）−Ala］− E−プロペノエートの調製 この化合物は、CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（N−Ac−アミノ）−アラニナール 及び（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホランから、化合物12、エチル −3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Met（スルホキシド）−E−プロペノエートの調 製について実施例1に説明される手順を用いて、55％の収率で白色個体として調 製された。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（3％MeOH／CHCl3 ）で精製した： 実施例3−化合物2：エチル−３−［CBZ−L−Leu−L−Phe−L−(Tr−Gln)］−E− プロペノエートの調製 中間体BOC−L−（Tr−Gln）−N（Me）OMeの調製 イソブチルクロロホルメート（0.611ml、4.71ミリモル）を、CH2Cl2中のBOC− L−(Tr−Gln)（2.30g、4.71ミリモル）及び４−メチルモルホリン（1.04mL、9.4 6ミリモル）の溶液に0℃で添加した。この反応混合物を0℃で20分間撹拌した後 、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.459g、4.71ミリモル）を添加し た。得られた溶液を0℃で15分間及び23℃で４時間撹拌した後、水（150mL）とEt OAc及びヘキサンの1：1混合液（2×150mL）とに分配した。合わせた有機層をNa2 SO4で乾燥させ、濃縮Lた。その残滓をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Et OAc中40％のヘキサン）で精製することにより生成物（2.22g、89％）を白色の泡 状物質として得た： 中間体BOC−L−（Tr−グルタミナール）の調製 水素化ジイソブチルアルミニウム(7.84mLの1.5Mトルエン溶液、11.76ミリモル )をTHF中のBOC−L−（Tr−Gln）−N（Me）OMe（2.50g、4.70ミリモル）の溶液に −78℃で添加し、その反応混合物を−78℃で4時間撹拌した。メタノール（3mL） 及び1.0M HCl（6mL）を連続的に添加し、その混合物を23℃に暖めた。得られた 懸濁液をEt2O（150mL）で希釈し、1.0M HCl(3×100mL)、半飽和NaHCO3(100mL)、 及び水（100mL）で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させて濾過し、濃縮して粗製 アルデヒド（2.01g、91％）を白色固体として得た： 中間体エチル−３−［BOC−L−(Tr−Gln)］−E−プロペノエートの調製 ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（3.38mLの1.0M THF溶液、3.3ミ リモル）を、THF（100mL）中のトリエチルホスホノアセテート（0.732mL、3.39 ミリモル）の溶液に−78℃で添加し、得られた溶液をその温度で20分間撹拌した 。THF中のBOC−L−(Tr−グルタミナール)(1.60g、3.39ミリモル)をカニューレを 介して添加し、その反応混合物を−78℃で4時間撹拌した後、1.0M HCl（150mL） とEtOAc及びヘキサンの1：1混合液(2×150mL)とに分配した。有機層をNa2SO4で 乾燥させ、濃縮した。その残滓をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサ ン中40％のEtOAc）で精製することによりエチル−3−[BOC−L−（Tr−Gln)]−E −プ ロペノエート（1.53g、83％）を白色の泡状物質として得た： 生成物エチル−３−［CBZ−L−Leu−L−Phe−L−(Tr−Gln)］−E−プロペノエー トの調製 エチル−３−［BOC−L−(Tr−Gln)］−E−プロペノエート［0224g、0.422ミリ モル）を1，4−ジオキサン（3mL）に溶解し、0℃に冷却した。1，4−ジオキサン 中のHClの溶液（4.0M、3mL、12ミリモル）を滴下により添加し、その反応溶液を 室温まで暖めた。2時間撹拌した後、その溶液を1：1 CH2Cl2／EtOAc（50mL）で 希釈し、飽和NaHCO3水溶液（50mL）中のNaOH（16ミリモル）の溶液に添加した。 激しく振盪した後に相が分離し、その水相を1：1 CH2Cl2／EtOAc（50mL）でさ らに2回洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して0.164g（88％ ）の粗製遊離アミンを得、それをさらに精製することなく用いた。 この粗製アミン（0.371ミリモル、1.0当量）を乾燥CH2Cl2（5mL）に溶解した 。CBZ−L−Leu−L−Phe(0.176g、0.427ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリア ゾール水和物(0.081g、0.599ミリモル）、4−メチルモルホリン(0.175mL、1.59 ミリモル)、及び1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩（0.114g、0.595ミリモル）を連続的に添加した。23℃で18時間撹拌した 後、反応混合物を水（40mL）中に注ぎ、1：1 CH2Cl2／EtOAc（3×50mL）で抽出 した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。その残滓をフラッシュカ ラムクロマトグラフィー（ヘキサン中50％のEtOAc）で精製し、生成物（0.163g 、49％）を白色固体として得た。 実施例4−化合物3：エチル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E−プロペ ノエートの調製 生成物−エチル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E−プロペノエートの 調製 実施例3に説明される通りに調製した化合物2、エチル−3−[CBZ−L−Leu−L− Phe−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノエート（0.15g、0.18ミリモル）を1：1 CH2 Cl2／TFA（5mL）に23℃で溶解し、その明黄色溶液を30分撹拌して直ちに溶媒を 蒸発させた。CCl4（10mL）を添加し、得られた溶液を２回濃縮した。その油状残 滓にEt2O（10mL）を添加すると直ちに白色沈殿が得られた。10分間撹拌した後、 その固体を濾過により集め、アセトン（2×10mL）及びEt2O（2×10mL）で連続的 に洗浄した後、真空中で乾燥させてエチル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln ）−E−プロペノエート（0.057mg、53％）を白色固体として得た： 実施例5−化合物7：メチル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−Z−プロペ ノエートの調製 中間体メチル−3−［BOC−L−(Tr−Gln)］−Z−プロペノエートの調製 18−クラウン−6（0.867g、3.28ミリモル）をトルエン（40mL）から蒸発させ た後、アルゴンの下で乾燥THF（14mL）に溶解した。ビス(2，2，2−トリフルオ ロエチル)(メトキシカルボニルメチル)ホスフェート（0.111mL、0.525ミリモル ）を添加し、その反応混合物を−78℃に冷却した。トルエン中のカリウムビス（ トリメチルシリル）−アミドの溶液（0.5M、1.26mL、0.63ミリモル）を滴下によ り添加した後、反応混合物を25分間撹拌した。乾燥THF（4mL）中のBOC−L−(Tr −グルタミナール)(0.310g、0.656ミリモル)の溶液を滴下により添加し、1時間 撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液（2mL）を添加した。この反応混合物を室温に暖め 、THFを蒸発させた。その残滓に水（10mL）を添加した後、CH2Cl2（3×30mL）で 抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。その残滓をフラッシ ュカラムクロマトグラフィー（35％EtOAc／ヘキサン）で精製して生成物（0.181 g、52％）をガラス状物質として得た： 中間体メチル−３−［CBZ−L−Leu−L−Phe−L−(Tr−Gln)］−Z−プロペノエー トの調製 メチル−3−[BOC−L−（Tr−Gln）]−Z−プロペノエート（0.143g、0.271ミリ モル）を室温で1，4−ジオキサン（3mL）に溶解した。1，4−ジオキサン中のHCl の溶液（4.0M、3mL）を滴下により添加し、その反応溶液をアルゴンバルーンの 下で2時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させて粗製アミン塩をガラス状残滓とし て得、それをさらに精製することなく用いた。このアミン塩、CBZ−L−Leu−L− Phe(0.112g、0.272ミリモル)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0 .055g、 0.40ミリモル）をアルゴンの下、室温で乾燥CH2Cl2（5mL）に溶解した。その後 、4−メチルモルホリン(0.149mL、1.36ミリモル)、及び1−（3−ジメチルアミノ プロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.078g、0.40ミリモル）を連続 的に添加した。3時間撹拌した後、水（10mL）を添加し、その混合物をCH2Cl2（3 ×30mL）で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。その残滓 をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中33％のアセトン）で精製し て生成物（0.132g、59％）を白色の泡状物質として得た： 生成物−メチル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−Z−プロペノエートの 調製 メチル−3−［CBZ−L−Leu−L−Phe−L−(Tr−Gln)）−Z−プロペノエート（0 .110g、0.134ミリモル）を1：1CH2Cl2／TFA（4mL）に溶解した。これにより明黄 色の溶液が得られ、それをアルゴンバルーンの下で30分間撹拌した。CCl4（7mL ）を添加し、その溶液を２回濃縮した。その残滓をEt2O(3mL)で摩砕して白色固 体を得、それを濾過により集めて真空中で乾燥させた(0.040g、51％)： 実施例6−化合物11：メチル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln)−E−プロペ ノエートの調製 中間体メチル−3−［BOC−L−(Tr−Ｃln)]−E−プロペノエートの調製 ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1.0M THF溶液0.978mL 0.978ミ リモル）をTHF（20mL）中のトリメチルホスホノアセテート（0.144mL、0.890ミ リモル）の溶液に−78℃で添加し、得られた溶液をその温度で15分間撹拌した。 THF（10mL）中のBOC−L−(Tr−グルタミナール)(0.420g、0.889ミリモル)をカニ ューレを介して添加し、その反応混合物を−78℃で2時間撹拌した後、0.5M HCl （100mL）とEtOAc及びヘキサンの1：1混合液（2×100mL）とに分配した。有機層 をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。その残滓をフラッシュカラムクロマトグラフィ ー(勾配溶出、ヘキサン中30→40％のEtOAc)で精製することによりメチル−3−[B OC−L−(Tr−Cln)）−E−プロペノエート（0.460g、96％）を白色固体として得 た：中間体メチル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−(Tr−Gln)]−E−プロペノエート の調製 エチル−2−フルオロ−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−(Tr−Gln)]−E−プロペ ノエートの調製について実施例28に説明される手順を用いて、メチル−3−[BOC −L−（Tr−Gln）]−E−プロペノエート（0.157g、0.297ミリモル）を脱保護し 、CBZ−L−Leu−L−Phe（0.123g、0.298ミリモル）と結合させてメチル−3−[CB Z−L−Leu−L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノエート（0.176g、72％）を 白色の泡状物質として得た： 生成物−メチル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E−プロペノエートの 調製 化合物3の調製について実施例4に説明される手順を用いて、メチル−3−[CBZ −L−Leu−L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノエート（0.087g、0.106ミリ モル）を脱保護し、メチル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln)−E−プロペノ エート（0.015g、25％）を白色固体として得た： 実施例7−化合物13：4−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E−3−ブテン−2− オンの調製 中間体CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（Tr−Gln）−N（Me）OMeの調製 BOC−L−（Tr−Gln）−N（Me）OMe（0.807g、1.52ミリモル）を室温で1，4− ジオキサンに溶解した。1，4−ジオキサン中のHClの溶液（4.0M、4.5mL）を滴下 により添加し、その反応溶液をアルゴンバルーンの下で2.5時間撹拌した。溶媒 を蒸発させて粗製アミン塩を白色の泡状物質として得、それをさらに精製するこ となく用いた。このアミン塩、CBZ−L−Leu−L−Phe（0.626g、1.52ミリモル） 及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.308g、2.28ミリモル）を、乾 燥CH2Cl2（12mL）中、アルゴンの下、室温で撹拌した。4−メチルモルホリン(0. 840mL、7.64ミリモル）、及び1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカ ルボジイミド塩酸塩（0.436g、2.27ミリモル）を連続的に添加した。3時間撹拌 した後、その反応溶液を水（25mL）中に注ぎ、水層をCH2Cl2で3回（70mL、40mL 、及び30mL） 抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させて濃縮した。その残滓をフラッシ ュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中40％のアセトン）で精製して生成物（ 0.826g、66％）を白色の泡状物質として得た：IR(薄膜)3300、1643、1525cm-1。 中間体CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（Tr−グルタミナール）の調製 CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（Tr−Gln）−N（Me）OMe（0.768g、0.930ミリモル ）をアルゴンの下で乾燥THF（12mL）に溶解し、−78℃に冷却した。トルエン中 の水素化ジイソブチルアルミニウム（1.5M、2.17mL、3.26ミリモル）を滴下によ り添加した。3時間撹拌した後、メタノール（0.7mL）を徐々に添加し、次いで1N HCl（1mL）を添加した。この反応混合物を室温近くまで暖めた後、5：1 CH2Cl2 ／EtOAc（120mL）で希釈した。得られた混合物を1N HCl(2×15mL)、半飽和NaHCO3 （15mL）及び鹹水（25mL）で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮して生 成物をオフホワイトの泡状物質（0.606g、85％）として得、これをさらに精製す ることなく用いた。分析用試料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中36％の アセトン）で精製した： 中間体４−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E−3−ブテン−2−オンの 調製 CBZ−L−Leu−L−Phe−L−(Tr−グルタミナール)(0.605g、0.789ミリモル)及 び1−トリフェニルホスホラニリデン−2−プロパノン(0.251g、0.788ミリモル) を乾燥THF（7mL）中、室温、アルゴンの下で撹拌し、黄色溶液を得た。20時間撹 拌した後、溶媒を蒸発させ、残滓をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキ サン中36％のアセトン）で精製して生成物（0.425g、67％）を白色の泡状物質と して得た：IR(薄層)3299、1666、1519cm-1。 生成物−4−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E−3−ブテン−2−オンの調製 この化合物は、4−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E−3−ブテン− 2−オンから、化合物14、3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−DL−Gln）−E−プロペノ ニトリルの調製について実施例26に説明される手順を用いて、54％の収率で調製 された： 実施例8−化合物5：エチル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−[N−（2−ピロリジ ノン）]−Ala]−E−プロペノエートの調製 中間体CBZ−L−［N−（4−クロロブチリル）−アミノ］−Ala−OMeの調製 塩化アセチル（19.6g、250ミリモル）をMeOHの溶液（300mL）に0℃で徐々に添 加した。10分後、CBZ−L−アミノ−Ala（10g、42ミリモル）を添加し、その反応 物を室温で12時間撹拌した。真空下で溶媒を除去することにより、13.5gの粗製C BZ−L−アミノ−Ala−OMeを塩酸塩として得た。この粗製エステルを200mLのCH2C l2にとり、そこに0℃でEt3N(10.6g、105ミリモル)、次いで4−クロロブチリル塩 化物（7.1g、50.4ミリモル）を添加した。この反応物を室温に暖め、4時間撹拌 した。 この時点で反応混合物を、鹹水に添加した。有機層を抽出し、1N HCl鹹水で洗浄 してMgSO4で乾燥させ、濃縮して19gの粗製物質を得た。この物質をフラッシュカ ラムクロマトグラフィー（50％EtOAc−ヘキサン）で精製し、収率87％の生成物 を得た。 中間体CBZ−L−[N−（2−ピロリジノン）]−Ala−OMeの調製 DMF（400mL）中のCBZ−L−[N−（4−クロロブチリル）−アミノ]−Ala−OMe（ 14.6g、39ミリモル）の溶液を0℃に冷却した。この溶液にNaH（1.87gの油中60％ 分散液、46.8ミリモル）を添加し、その混合物を室温で4時間撹拌した。高真空 下でDMFを除去し、その残滓をEtOAcにとって1N HCl飽和NaHCO3、鹹水で洗浄し、 MgSO4で乾燥させて濃縮した。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー （100％EtOAc）で精製し、7.0g（56％）の生成物を得た。 中間体L−[N−(2−ピロリジノン)]−Ala−OMe・HClの調製 この化合物は、CBZ−L−[N−（2−ピロリジノン）]−Ala−OMeから、生成物を HCl塩として単離するためにメタノール性HClを用いたことを除いて、L−(N−Ac −アミノ)−アラニノールの調製について実施例2に説明される触媒水素化により 中間体CBZ−L−Leu−L−Phe−L−［N−（2−ピロリジノン）］−Ala−OMeの調製 この化合物は、CBZ−L−Leu−L−Phe及びL−[N−（2−ピロリジノン）]−Ala −OMe・HClから、CBZ−L−Leu−L−Phe−L−メチオニノールの調製について実施 例1に説明される手順を用いて調製した。 中間体CBZ−L−Leu−L−Phe−L−[N−（2−ピロリジノン）]−アラニノールの調 製 この化合物は、CBZ−L−（N−Ac−アミノ）−アラニノールの調製について実 施例2に説明される手順を用いて、CBZ−L−Leu−L−Phe−L−[N−（2−ピロリジ ノン）]−Ala−OMeをNaBH4及びLiClで還元することにより調製した。 中間体CBZ−L−Leu−L−Phe−L−[N−（2−ピロリジノン）]−アラニナールの調 製 この化合物は、CBZ−L−Leu−L−Phe−L−［N−(2−ピロリジノン)］−アラニ ノールから、CBZ−L−Leu−L−Phe−L−メチオニナール（スルホキシド）の調製 について実施例1に説明される手順を用いて調製した。分析値(C30H38N4O6・1.4H2 O)C、H、N。 生成物−エチル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−[N−(2−ピロリジノン)]−Ala] −E−プロペノエートの調製 この化合物は、CBZ−L−Leu−L−Phe−L−[N−（2−ピロリジノン）]−アラニ ナール及び（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホランから、化合物12、 エチル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Met（スルホキシド）−E−プロペノエー トの調製について実施例1に説明される手順を用いて調製した。 実施例9−化合物16：エチル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（N−カルバミル− アミノ）−Ala]−E−プロペノエートの調製 中間体CBZ−L−（N−BOC−アミノ）−Alaの調製 H20 36mL及びtert−ブタノール24ｍＬ中のNaOH（1.23g）30.76ミリモル）の溶 液にCBZ−L−アミノ−Ala（7.15g、30ミリモル）を添加した。この溶液にジ−te rt−ブチルジカルボネート（6.88g、31.5ミリモル）を添加した。室温で12時間 撹拌を続け、その時点で溶液をpet．エーテル（2×150mL）で洗浄した。有機層 を飽和NaHCO3水溶液（3×20mL）で洗浄して水層を合わせ、0℃で25％KHSO4を用 いてpH 2−3に酸性化した。次に、この乳白色混合物を大過剰のEt2Oで抽出して 無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して9.13g(90％)の生成物を白色固体として得、こ れをさらに精製することなく用いた。 この化合物を、その対応するメチルエステルとしてさらに特徴付けた。 中間体CBZ−L−（N−BOC−アミノ）−Ala−OMeの調製 N−メチル−N−ニトロソ−p−トルエンスルホンアミド(7.7g、36.0ミリモル) 、 70mLのEt2O、16mLのEtOH、2mLのH2O及びKOH（7.65g、13.6ミリモル）から生成し たEt2O中のジアゾメタンの溶液を注意深く蒸留し、Et2O 50mL及びEtOH 10mL中の CBZ−L−（N−BOC−アミノ）−Ala（7.8g、23.0ミリモル）の撹拌溶液中に0℃で 添加した。この黄色溶液を30分間撹拌した。次に、この冷溶液を室温にし、反応 フラスコ内でアルゴンを泡立てて過剰のジアゾメタンを除去した。溶液が無色に なった後、濃縮してメチルエステルを白色固体として定量的収率で得た。 中間体CBZ−L−（N−BOC−アミノ）−アラニノールの調製 CBZ−L−（N−Ac−アミノ）−アラニノールの調製について実施例2に説明され る水素化ホウ素還元手順を用いて、CBZ−L−（N−BOC−アミノ）−Ala−OMeを対 応するアルコールに変換し、カラムクロマトグラフィー精製を行うことなく96％ の収率で単離した。 中間体L−（N−BOC−アミノ）−アラニノールの調製 L−（N−Ac−アミノ）−アラニノールの調製について実施例2に説明される水 素H化手順を用いて、CBZ−L−（N−BOC−アミノ）−アラニノールからCBZ基を除 去してこのアミノアルコールを98％の収率で得た。 中間体CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（N−BOC−アミノ）−アラニノールの調製 この化合物は、L−（N−BOC−アミノ）−アラニノール及びCBZ−L−Leu−L−P heから、CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（N−Ac−アミノ）−アラニノールの調製に ついて実施例2に説明される結合手順を用いて調製した。反応混合物をフラッシ ュカラムクロマトグラフィー（MeOH／CH2Cl2中5％の飽和無水NH3）で精製して白 色固体を90％の収率で得た。中間体CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（N−BOC−アミノ）−アラニナールの調製 この化合物は、CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（N−BOC−アミノ）−アラニノール から、CBZ−L−Leu−L−Phe−L−メチオニナール（スルホキシド）の調製につい て実施例1に説明される手順を用いて、90％の収率で白色個体として調製された 。この生成物をさらに精製することなく直ちに用いた。この生成物はアルデヒド 及びアルデヒド水和物の混合物として存在していた。 中間体エチル−3−［CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（N−BOC−アミノ）−Ala］−E −プロペノエートの調製 この化合物は、CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（N−BOC−アミノ）−アラニナール 及び（カルベトキシメチレン）−トリフェニルホスホランから、化合物12、エチ ル−3−［CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Met(スルホキシド)−E−プロペノエートの 調製について実施例1に説明される手順を用いて、約40％の収率で白色起泡性固 体として調製された。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(4％Me OH／CH2Cl2)により部分的に精製した(NMRによる測定でトリフェニルホスフィン 酸化物が混入)。 中間体エチル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−アミノ−Ala）−E−プロペノエ ートの調製 0℃に冷却した、CH2Cl2 12mL中のエチル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−(N− BOC−アミノ）−Ala)−E−プロペノエート（0.14g、0.215ミリモル）の溶液に、 0.65mLのTFAを滴下により添加した。この反応に続いて、出発物質が消失するま でTLC（シリカ、10％MeOH／CH2Cl2）を行った。その時点で反応混合物を100mLの EtOAcにとり、飽和NaHCO3（3×10mL）で洗浄した。その後、有機層をH2O、次い で飽和鹹水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。この溶液を濃縮することにより 残滓を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(8％ MeOH／CH2Cl2)で精 製してベージュの泡状物質を84％の収率で得た。 生成物 − エチル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−(N−カルバミル−アミノ) −Ala]−E−プロペノエートの調製 CH2Cl2 2mL中のビス（4−ニトロフェニル）炭酸塩（66mg、0.22ミリモル）の 撹拌溶液に、CH2Cl2 2mL中のエチル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−アミノ−Al a]−E−プロペノエート（0.10g、0.18ミリモル）の溶液を添加した。この混合物 を３時間撹拌し、その時点で2mLの飽和無水メタノール性アンモニアを添加した 。この黄色溶液をさらに30分間撹拌して100mLのCH2Cl2で希釈し、1N NaOHで繰り 返し洗浄して4−ニトロフェノールを除去した。有機層を希HCl、H2O、及び鹹水 で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。この溶液を濃縮し、残滓をフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（5％ MeOH／CH2Cl2)に処して白色固体を20％の収量で得 た。 実施例10 − 化合物17：イソプロピル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln） −E−プロペノエートの調製 中間体3−[BOC−L−（Tr−Gln）]−E−プロペン酸 実施例3に説明される通りに調製されたエチル−3−[BOC−L−（Tr−Gln）]−E −プロペノエート（1.874g、3.46ミリモル）を20mLのEtOHにとり、添加ロートを 介して、２時間にわたり、滴下により1N NaOH溶液で処理した。得られた溶液を 室温で1.5時間撹拌し、直ちにその反応混合物を水に注いでエーテルで洗浄した 。水層を1N HClでpH3に酸性化し、EtOAcで３回抽出した。有機相を分離してMgSO4 で乾燥させ、濃縮して3−[BOC−L−（Tr−Gln）]−E−プロペン酸（1.373g、77 ％）をオフホワイトの泡状物質として得た。さらに精製する必要はなかった：中間体イソプロピル−3−[BOC−L−(Tr−Gln)]−E−プロペノエートの調製 3−[BOC−L−（Tr−Gln）]−E−プロペン酸(0.500g、0.973ミリモル)、イソプ ロパノール(0.008mL、1.07ミリモル)、及び4−ジメチルアミノビリジン（0.012 g、0.0973ミリモル）を10mLの乾燥CH2Cl2にとり、1−(3−ジメチルアミノプロピ ル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩（0.196g、1.07ミリモル）で処理した。得 られた溶液を室温で一晩撹拌して真空中で濃縮し、50％EtOAc／ヘキサンを用い るフラッシュカラムで精製してイソプロピル−3−[BOC−L−（Tr−Gln）]−E− プロペノエート（0.106g、20％）を白色の泡状物質として得た： 中間体イソプロピル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L(Tr−Gln)]−E−プロペノエ ートの調製 イソプロピル−3−[BOC−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノエート（0.087g、019 １ミリモル）を、エチル−3−[BOC−L−(Tr−Gln)]−E−プロペノエートの調製 について実施例３に説明される手順を用いて、脱保護してCBZ−L−Leu−L−Phe( 0.079g、0.191ミリモル)と結合させ、生成物（0.064g、40％）を白色の泡状物質 として得た。生成物 − イソプロピル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E−プロペ ノエートの調製 化合物3、エチル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E−プロペノエート の調製について実施例４に説明される手順を用いて、イソプロピル−3−[CBZ−L − Leu−L−Phe−L−（Tr−Cln）]−E−プロペノエート（0.059g、0.0694ミリモル ）を脱保護して生成物（0.024g、57％）を白色固体として得た： 実施例11 − 化合物18：シクロペンチル−3−(CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Cln) −E−プロペノエートの調製 中間体シクロペンチル−3−[BOC−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノエートの調製 イソプロピル−3−[BOC−L−(Tr−Gln)]−E−プロペノエートの調製について 実施例10に説明される手順を用いて、3−[BOC−L−(Tr−Gln))−E−プロペン酸 （0.50g、0.973ミリモル）をシクロペンタノール（0.1mL、1.07ミリモル）と結 合させてシクロペンチル−3[BOC−L−(Tr−Gln))−E−プロペノエート（0.123g 、22％）を白色の泡状物質として得た：中間体シクロペンチル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−(Tr−Gln)]−E−プロペ ノエートの調製 化合物３、エチル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E−プロペ ノエートの調製について実施例4に説明される手順を用いて、シクロペンチル−3 − [BOC−L−(Tr−Gln)]−E プロペノエート（0.077g、0.160ミリモル）を脱保護し 、CBZ−L−Leu−L−Phe（0.068g、0.160ミリモル）と結合させてシクロペンチル −3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノエート（0.052g、3 6％）を白色の泡状物質として得た： 生成物−シクロペンチル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E−プロペノ エートの調製 化合物3、エチル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E−プロペノエート の調製について実施例4に説明される手順を用いて、シクロペンチル−3−[CBZ− L−Leu−L−Phe−L−(Tr−Gln)]−E−プロペノエート（0.052g,.0.059ミリモル ）を脱保護して生成物（0.014g、36％）を白色固体として得た： 実施例12 − 化合物19：シクロペンチルメチル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe− L−Gln）−E−プロペノエートの調製 中間体シクロペンチルメチル−3−[BOC−L−(Tr−Gln)]−E−プロペノエートの 調製 イソプロピル−3−[BOC−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノエートの調製につい て実施例10に説明される手順を用いて、3−[BOC−L−（Tr−Gln）]−E−プロペ ン酸（0.50g、0.973ミリモル）をシクロペンチルメタノール（0.12mL、1.07ミリ モル）と結合させてこのエステル（0.298g、51％）を淡黄色油として得た： 中間体シクロペンチルメチル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−(Tr−Gln)]−E− プロペノエートの調製 化合物、エチル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノ エートの調製について実施例4に説明される手順を用いて、シクロペンチルメチ ル−3−[BOC−L−（Tr−Gln）]−Ｅ−プロペノエート（0.150g、0.310ミリモル ）を脱保護し、CBZ−L−Leu−L−Phe（0.128g、0.310ミリモル）と結合させて生 成物（0.062g、22％）をオフホワイトの泡状物質として得た：生成物 − シクロペンチルメチル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E プロペノエートの調製 化合物3、エチル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E−プロペノエート の調製について実施例4に説明される手順を用いて、シクロペンチルメチル−3− [CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（Tr−Cln）]−E−プロペノエート（0.062g,，0.070 ミリモル）を脱保護して化合物11（0.021g、47％）を白色固体として得た： 実施例13 − 化合物21：1−ピロリジン−1−イル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe −L−Gln）−E−プロペノンの調製 中間体1−ピロリジン−1−イル−3−[BOC−L−(Tr-Gln)]−E−プロペノンの調製 3−[BOC−L−（Tr−Gln）]−E−プロペン酸（1.09g、2.12ミリモル）とピロリ ジン（0.18mL、2.12ミリモル）を、両者を30mLの乾燥CH2Cl2に溶解し、L−（3− ジメチルアミノプロピル）−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.610g、3.18ミリ モル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.430g、3.18ミリモル)、Et3 N(1.18mL、8.48ミリモル)で処理して室温で一晩撹拌することにより結合させた 。この反応混合物を50mLの1N HCl中に注いだ。相が分離した。有機層を1N HCl、 次いで飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して黄色残 滓を得、次いでそれを５％MeOH／CHCl3を用いるカラムクロマトグラフィーに処 して生成物（0.661g、55％）を白色の泡状物質として得た： 中間体1−ピロリジン−1−イル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（Tr−Gln）]− E−プロペノンの調製 化合物2、エチル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−(Tr−Gln)]−E−プロペノエ ートの調製について実施例3に説明される手順を用いて、1−ピロリジン−1−イ ル−3−[BOC−L−(Tr−Gln)]−E−プロペノン（0.613g、1.166ミリモル）を脱保 護し、CBZ−L−Leu−L−Phe（0.481g、1.166ミリモル）と結合させて1−ピロリ ジン−1−イル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−(Tr−Gln)]−E−プロペノン(0.6 68g、67％)を白色の泡状物質として得た： 生成物 − 1−ピロリジン−1−イル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）− E−プロペノンの調製 化合物3、エチル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E−プロペノエート の調製について実施例4に説明される手順を用いて、1−ピロリジン−1−イル−3 −[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノン（0.668g、0.776ミ リモル）を脱保護してこの最終生成物（0.320g、67％）を白色固体として得た： 実施例14 − 化合物22：N,N−ジメチル−3−(CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln) −E−プロペンアミドの調製 中間体N，N−ジメチル−3−[BOC−L−（Tr−Gln）]−E−プロペンアミドの調製 1−ピロリジン−1−イル−3−[BOC−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノンの調製 について実施例13に説明される手順を用いて、3−[BOC−L−(Tr−Gln)]−E−プ ロペン酸（1.05g、2.04ミリモル）をN，N−ジメチルアミン（0.167g、2.04ミリ モル）と結合させてアミド（0.848g、77％）を白色の泡状物質として得た： 中間体N，N−ジメチル−3−［CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（Tr−Gln）］−E−プ ロペンアミドの調製 化合物2、エチル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノ エートの調製について実施例3に説明される手順を用いて、N，N−ジメチル−3− [BOC−L−（Tr−Gln）]−E−プロペンアミド（0.726g、1.567ミリモル）を脱保 護し、CBZ−L−Leu−L−Phe（0.646g、1.567ミリモル）と結合させて生成物（0. 417g、32％）を白色の泡状物質として得た：生成物 − N，N−ジメチル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−Ｅ−プロ ペンアミドの調製 化合物3、エチル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E−プロペノエート の調製について実施例4に説明される手順を用いて、N，N−ジメチル−3−[CBZ-L −Leu−L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E−プロペンアミド（0.417g、0.5ミリモル） を脱保護してN，N−ジメチル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E−プロ ペンアミド（0.214g、72％）を白色固体として得た： 実施例15 − 化合物24：1−フェニル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln） −E−プロペノンの調製 中間体2−(2−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E−ビニル）ピリジン の調製 2−ピコリルトリフェニルホスホニウム塩酸塩／NaNH2(0.345g、0.76ミリモル) を10mLのTHFに溶解した。CBZ−L−Leu−L−Phe−L−（Tr−グルタミナール）(0. 53g、0.69ミリモル)を5mLのTHFに溶解して得られた溶液に室温で滴下により添加 し、一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、その粗製生成物をCHCl3中1−5％のM eOHの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して0.353g(61％)の白色 のガラス状固体を得た： 中間体2−[2−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E−ビニル]ピリジンの調製 化合物20、ジエチル−[2−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E−ビニル]ホ スホネートの調製について実施例32に説明される手順を用いて、2−[2−（CBZ− L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E−ビニル]ピリジンを、2−（CBZ−L−Leu−L−Ph ｅ−L−Tr−Gln）−E−ビニルピリジンから、69％の収率で白色固体として得た ： 中間体1−フェニル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−(Tr−Gln)]−E−プロペノン の調製 化合物12、エチル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Met(スルホキシド)−E−プ ロペノエートの調製について実施例1に説明される手順を用いて、この化合物をC BZ−L−Leu−L−Phe−L−Tr−グルタミナール及び（ベンゾイルメチレン）トリ フェニルホスホランから合成して0.38gの粗製物質(トリフェニルホスフィン酸化 物が混入)を得、これをさらに精製することなく用いた。 生成物 − 1−フェニル−3−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E−プロペノ ンの調製 トリフェニルホスフィン酸化物が混入した1−フェニル−3−[CBZ−L−Leu−L −Phe−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノン0.38gに10mLのCH2Cl2を添加した。この 溶液にTFA（1mL）を添加し、その反応物を室温で４時間撹拌した。この反応物を EtOAc／飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、有機層から白色固体が析出し始めるまで撹拌 した。水層を分離して固体を濾過し、EtOAcで洗浄して化合物14（0.0795g、アル デヒドからの収率20％；２工程）を白色固体として得た： 実施例16 − 化合物26：エチル−3−[N−（4−メトキシインドール−2−カル ボニル）−L−（4−Cl−Phe）−L−Gln]−E−プロペノエートの調製 中間体BOC−L−（4−Cl−Phe）−L−（Tr−グルタミノール）の調製 BOC−L−4−Cl−Phe（0.90g、3.0ミリモル）を30mLのTHFに溶解した。カルボ ニルジイミダゾール（0.49g、3.0ミリモル）を添加し、その反応物を室温で1時 間撹拌した。L−（Tr−グルタミノール）(1.12g、３ミリモル)を添加し、その反 応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、生成物を3％MeOH／CHCl3で 溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して1.57g(80％)の 白色固体を得た： 中間体L−（4−Cl−Phe）−L−（Tr−グルタミノール）塩酸塩の調製 BOC−L−（4−Cl−Phe）−L−（Tr−グルタミノール）(1.57g、2.4ミリモル) を最少量のCH2Cl2(〜5mL)、次いで50mLのEt2Oに溶解した。その溶液から白色固 体が析出するまで、溶液で無水HClガスを泡立てた。その反応物を室温で一晩撹 拌して生じた固体を濾過し、Et2Oで洗浄して1.19g（84％）の白色結晶性物質を 得た： 中間体N−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（4−Cl−Phe）−L −（Tr−グルタミノール）の調製 4−メトキシインドール−2−カルボン酸（0.36g、1.87ミリモル）を10mLのCH2 Cl2に懸濁させた。この懸濁液にN−ヒドロキシスクシンイミド（0.23g、1.97ミ リモル）及び2mLのDMFを添加して全ての固体を溶解した。ジシクロヘキシルカル ボジイミド（0.41g、1.97ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で4時間撹 拌した。この時点で、反応混合物を濾過し、(1.17g、1.97ミリモル)のL−（4−C l−Phe）−L−(Tr−グルタミノール)・HCl塩、0.41mL（2.95ミリモル）のEt3N、 10mLのCH2Cl2、及び2mLのDMFを収容する分離フラスコ内に加えてN,N'−ジシクロ ヘキシル尿素沈殿を除去した。この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中 で除去し、得られた粗製生成物を３％(無水NH3／MeOH)／CHCl3で溶離するフラッ シュカラムクロマトグラフィーによって精製して0.53g（39％）の白色固体を得 た： 中間体N−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（4−Cl−Phe）−L −（Tr−グルタミナール）の調製 N−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（4−Cl−Phe）−L−（T r−グルタミノール)(1.13g、1.55ミリモル)を15mLのDMSOに溶解した。この溶液 にo−インソキシ安息香酸（1.30g、4.66ミリモル）を添加した。これは室温で数 分撹拌した後に溶解した。2時間後、減圧下でDMSOを除去した。その残滓をCH2Cl2 で2回希釈し、溶媒を蒸発させて残留DMSOを除去した。残滓をEtOAcで希釈し、 白色沈殿を摩砕して濾過した。その有機溶媒を10％Na2S2O3／10％NaHCO3溶液、 水、及び鍼水で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去して0.85g(76％) の白色ガラス状固体を得、それをさらに精製することなく直ちに用いた： 中間体エチル−3−[N−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（4−C l−Phe）−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノエートの調製 化合物12、エチル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Met（スルホキシド）−E− プロペノエートの調製について実施例1に説明される手順を用いて、この化合物 をN−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（4−Cl−Phe）−L−（T r−グルタミナール）から59％の収量で白色固体として合成した： 生成物 − エチル−3−[N−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L− （4−Cl−Phe）−L−Gln]−E−プロペノエートの調製 化合物20、ジエチル-[2−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E−ビニル]ホス ホネートの調製について実施例32に説明される手順を用いて、この化合物をエチ ル−3−[N−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（4−Cl−Phe）− L−（Tr−Gln）]−E−プロペノエートの脱保護により合成した。生成物を2−3％ MeOH/CHCl3で溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し て0.16g（73％）のオフイエローの固体を得た： 実施例17 − 化合物27：エチル−3−[N−（4−メトキシインドール−2−カル ボニル）−L−（4−F−Phe）−L−Gln]−E−プロペノエートの調製 中間体BOC−L−（4−F−Phe）−L−（Tr−グルタミノール）の調製 BOC−L−（4−Cl−Phe）−L−（Tr−グルタミノール）の調製について実施例1 6に説明される手順を用いて、この化合物をBOC−L−4−F−Phe及びL−(Tr−グル タミノール)から80％の収率で合成した。白色固体： 中間体L−（4−F−Phe）−L−（Tr−グルタミノール）塩酸塩の調製 L−（4−Cl−Phe）−L−（Tr−グルタミノール）塩酸塩の調製について実施例 16に説明される手順を用いて、この塩をBOC−L−（4−F−Phe）−L−（Tr−グル タミノール）から79％の収率で合成した。白色結晶性固体：中間体N−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（4−F−Phe）−L− （Tr−グルタミノール）の調製 N−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（4−Cl−Phe）−L−（T r−グルタミノール）の調製について実施例16に説明される手順を用いて、この 中間体を4−メトキシインドール−2−カルボン酸及びL−(4−F−Phe)−L−(Tr− 、グルタミノール)・HCl塩から40％の収率で合成した。白色固体： 中間体N−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−Ｌ−（4−F−Phe）−L −（Tr−グルタミナール）の調製 N−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（4−Cl−Phe）−L−（T r−グルタミナール）の調製について実施例16に説明される酸化手順を用いて、 このアルデヒドをN−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（4−F− Phe）−L−（Tr−グルタミノール）から80％の収率で調製した。ガラス状白色固 体 中間体エチル−3−[N−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（4−F −Phe）−L−（Tr−Gln）]-E−プロペノエートの調製 化合物12、エチル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Met（スルホキシド）−E− プロペノエートの調製について実施例1に説明される手順を用いて、このビニル エステルをN−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（4−F−Phe） −L−（Tr−グルタミナール）及び（カルベトキシメチレン）トリフェニル−ホ スホランから60％の収率で合成した。白色固体： 生成物 − エチル−3−[N−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L− （4-F−Phe）−L−Gln]−E−プロペノエートの調製 化合物20、ジエチル−[2−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E−ビニル]ホ スホネートの調製について実施例32に説明される手順を用いて、この化合物をエ チル−3−[N−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（4−F−Phe)− L−（Tr−Gln）]−E−プロペノエートの脱保護により50％の収率で合成した。白 色結晶性固体： 実施例18 − 化合物28：エチル−3−［N−（4−メトキシインドール−2−カル ボニル）−L−（3−F−Phe）−L−Gln］−E−プロペノエートの調製 中間体BOC−L−（3−F−Phe）−L−（Tr−グルタミノール）の調製 BOC−L−（4−Cl−Phe）−L−（Tr−グルタミノール）の調製について実施例1 6に説明される手順を用いて、この化合物をBOC−L−3−F−Phe及びL−（Tr−グ ルタミノール）から74％の収率で合成した。白色固体： 中間体L−（3−F−Phe）−L−（Tr−グルタミノール）塩酸塩の調製 L−（4−Cl−Phe）−L−（Tr−グルタミノール）塩酸塩の調製について実施例 16に説明される手順を用いて、この塩をBOC−L−（3−F−Phe）−L−（Tr−グル タミノール）から88％の収率で合成した。白色結晶性固体：中間体N−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（3−F−Phe）−L− （Tr−グルタミノール）の調製 N−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（4−Cl−Phe）−L−（r −グルタミノール）の調製について実施例16に説明される手順を用いて、この中 間体を4−メトキシインドール−2−カルボン酸及びL−（3−F−Phe）−L−（Tr −グルタミノール）HCl塩から60％の収率で合成した。白色固体： 中間体N−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（3−Ｆ−Phe）−L −（Tr−グルタミナール）の調製 N−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（4−Cl−Phe）−L−（T r−グルタミナール）の調製について実施例16に説明される酸化手順を用いて、 このアルデヒドをN−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（3−F− Phe)−L−（Tr−グルタミノール）から77％の収率で調製し、直ちに用いた。ガ ラ 中間体エチル−3−[N−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（3−F −Phe）−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノエートの調製 化合物12、エチル−3−[CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Met（スルホキシド）−E− プロペノエートの調製について実施例1に説明される手順を用いて、このビニル エステルをN−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（3−F−Phe） −L−（Tr−グルタミナール）及び（カルベトキシメチレン）トリフェニル−ホ スホランから68％の収率で合成した。白色固体： 生成物 − エチル−3−[N−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L− （3−F−Phe）−L−Gln]−E−プロペノエートの調製 化合物20、ジエチル-[2−（CBZ−L−Leu−L−Phe−L−Gln）−E−ビニル]ホス ホネートの調製について実施例32に説明される手順を用いて、この化合物をエチ ル−３−[N−（4−メトキシインドール−2−カルボニル）−L−（3−F−Phe）− L−(Tr−Gln))−E−プロペノエートの脱保護により52％の収率で合成した。白色 固体： 実施例19 − 化合物30：エチル−3−(CBZ−L−Phe−L−Gln)−E−プロペノエ ートの調製 中間体エチル−3−[CBZ−L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノエートの調製 実施例3において調製されたエチル−3−[BOC−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノ エート（0.60g、1.1ミリモル）を、エチル−2−フルオロ−3−[CBZ−L−Leu−L −Phe−L−(Tr-Gln)]−E−プロペノエートの調製について実施例28に説明される 手順を用いて、脱保護してCBZ−L−Phe（0.31g、1.04ミリモル）と結合させ、エ チル−3−[CBZ−L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノエート（0.400g、53％ ）を白色の泡状物質として得た： 生成物 − エチル−3−（CBZ−L−Phe−L−Gln）−E−プロペノエートの調製 化合物3の調製について実施例4に説明される手順を用いて、エチル−3−[CBZ −L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノエート（0.40g、0.58ミリモル）を脱 保護 してエチル−3−(CBZ−L−Phe−L−Gln）−E−プロペノエート（0.15g、78％） を白色固体として得た： 実施例20 − 化合物31：エチル−3−[N−（プロピルスルホニル）−L−Phe−L −Gln]−E−プロペノエートの調製 中間体エチル−3−[BOC−L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノエートの調 製 実施例3において調製されたエチル−3−[BOC−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノ エート（2.26g、4.16ミリモル）を1，4−ジオキサン（15mL）に溶解した。1，4 −ジオキサン中のHClの溶液（4.0M、15mL）を滴下により添加した。この反応溶 液を室温で2時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液（120mL）中のNaOH水溶液（1M、 80mL）中に注いだ。得られた混合液をCH2Cl2(2×200mL)で抽出した。合わせた有 機相をNa2SO4で乾燥させて濃縮することで僅かに黄色の固体が直ちに得られ、こ れをさらに精製することなく用いた。この粗製アミン、BOC−L−Phe(1.10g、4.1 5ミリモル)、及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.843g、6.24ミリ モル）を乾燥CH2Cl2(35mL)中、アルゴンの下、室温で撹拌した。4−メチルモル ホリン（1.83mL、16.6ミリモル）及び1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3− エチルカルボジイミド塩酸塩（1.20g、6.26ミリモル）を連続的に添加した。3． 5時間撹拌した後、この反応混合物を水（100mL）中に注ぎ、その混合液をCH2Cl2 (2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。その残 滓をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中33％のアセトン）で精製して生成物 （1.94g、68％）を 白色の泡状物質として得た：中間体エチル−3−[L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノエートの調製 エチル−3−[BOC−L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノエート（0.300g、0 .435ミリモル）を1，4−ジオキサン（2mL）に溶解した。1，4−ジオキサン中のH Clの溶液（4.0M、2mL）を滴下により添加した。この反応溶液を室温で2.5時間撹 拌した後、飽和NaHCO2水溶液（20mL）中のNaOHの水溶液（1M、10mL）中に注いだ 。得られた混合液をCH2Cl2(3×40mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾 燥させ、濃縮して生成物を泡状物質として得（0.257g、定量的）、これをさらに 精製することなく用いた。 中間体エチル−3−[N−（プロピルスルホニル）−L−Phe−L−(Tr−Gln))−E− プロペノエートの調製 Ethyl−3−[L−Phe−L−(Tr−Gln))−E−プロペノエートをアルゴンの下で乾 燥CH2Cl2(7mL)に溶解し、0℃に冷却した。NEt3(0.067mL、0.48ミリモル)及び1− プロパンスルホニル塩化物（0.054mL、0.48ミリモル）を連続的に添加した。1時 間撹拌した後、反応混合物を室温に暖めた。NEt3(0.100mL、0.714ミリモル)及び 1−プロパンスルホニル塩化物(0.086mL0.76ミリモル)をさらに添加した。さらに 1.5時間後、溶媒を蒸発させ、残滓をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中50 ％のEtOAc）で精製して生成物を泡状物質として得た(0.121g、40％)：生成物 − エチル−3−[N−（プロピルスルホニル）−L−Phe−L−Gln]−E− プロペノエートの調製 エチル−3−[N−（プロピルスルホニル）−L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E−プ ロペノエート（0.100g、0.143ミリモル）をアルゴンの下でCH2Cl2/TFA1：1（4mL ）に溶解した。この明黄色溶液を室温で30分間撹拌した。CCl4(4mL)を添加し、 その溶液を濃縮して乾燥させた。残滓をEt2O（3mL）で摩砕して白色沈殿を得、 それを濾過により集め、Et2O(2×2mL)で洗浄して生成物（0.048g、74％）を得た ： 実施例21 − 化合物32：エチル−3−[N−（ベンジルスルホニル）−L−Phe−L −Gln]−E−プロペノエート 中間体エチル−3−［N−（ベンジルスルホニル）−L−Phe−L−(Tr-Gln)］−E− プロペノエートの調製 エチル−3−[L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノエート（0.250g、0.424 ミリモル）をアルゴンの下で乾燥CH2Cl2(7mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリエ チルアミン（0.118mL、0.847ミリモル）及びα−トルエンスルホニル塩化物（0. 162g、0.850ミリモル）を連続的に添加した。45分間撹拌した後、溶媒を蒸発さ せ、その残滓をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中47％のEtOAc）で精製し て生成物を白色の泡状物質として得た(0.154g、49％)： 生成物 − エチル−3−[N−（ベンジルスルホニル）−L−Phe−L−Gln]−E− プロペノエートの調製 この化合物は、エチル−3−[N−（ベンジルスルホニル）−L−Phe−L−（Tr− Gln）]−E−プロペノエートから、エチル−3−[N−（プロピルスルホニル）−L −Phe−L−Gln]−E−プロペノエートの調製について実施例20に説明される手順 を用いて、72％の収率で調製された： 実施例22 − 化合物33：エチル−3−[N−（エチルスルホニル）−L−Phe−L− Gln]−E−プロペノエートの調製 中問体エチル−3−[N−（エチルスルホニル）−L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E− プロペノエートの調製 この化合物は、エチル−3−[L−Phe−L−（Tr−Gln）]−E−プロペノエート及 びエタンスルホニル塩化物から、エチル−3−[N−（ベンジルスルホニル）−L− Phe−L−(Tr−Gln)]−E−プロペノエートの調製について実施例21に説明される 手順を用いて、46％の収率で調製された。この物質をフラッシュカラムクロマト グラフィー（ヘキサン中50％のEtOAc）で精製した： 生成物エチル−3−[N−（エチルスルホニル）−L−Phe−L−Gln]−E−プロペノ エートの調製 この化合物は、エチル−3−[N−（エチルスルホニル）−L−Phe−L−(Tr−GIn )]−E−プロペノエートから、化合物31、エチル−3−[N−（プロピルスルホニル ）−L−Phe−L−Gln]−E−プロペノエートの調製について実施例20に説明される 手順を用いて、82％の収率で調製された： 実施例２３ 化合物３４：エチル-3-[N-(フェニルスルホニル)-L-Phe-L-Gln]-E- プロペノエートの製造 中間体：エチル-3-[N-(フェニルスルホニル)-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエ ートの製造 エチル-3-[N-(ベンジルスルホニル)-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエートの 製造について実施例２１で記載した方法を用いて、エチル-3-[L-Phe-L-(Tr-Gln) ]-E-プロペノエートと塩化ベンゼンスルホニルからこの化合物を５５％の収率で 製造した。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の４７％Ｅｔ Ｏ 生成物：エチル-3-[N-(フェニルスルホニル)-L-Phe-L-Gln]-E-プロペノエートの 製造 エチル-3-[N-(プロピルスルホニル)-L-Phe-L-Gln]-E-プロペノエートの製造に ついて実施例２０で記載した方法を用いて、エチル-3-[N-(フェニルスルホニル) -L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエートからこの化合物を８３％の収率で製造し た。 融点：173-175℃；実施例２４ 化合物３５：エチル-3-[CBZ-L-Leu-L-(4-F-Phe)-L-Gln]-E-プロペ ノエートの製造 中間体：CBZ-L-Leu-L-(4-F-Phe)-L-(Tr-グルタミノール)の製造 Ｎ-(4-メトキシインドール-2-カルボニル)-L-(4-Cl-Phe)-L-(Tr-グルタミノー ル)の製造について実施例１６で記載した方法を用いて、CBZ-L-LeuとL-(4-F-Phe )-L-(Tr-グルタミノール)・ＨＣｌの遊離塩基からこの中間体を６８％の収率で 中間体：CBZ-L-Leu-L-(4-F-Phe)-L-(Tr-グルタミナール)の製造 N-(4-メトキシインドール-2-カルボニル)-L-(4-Cl-Phe)-L-(Tr-グルタミナー ル)の製造について実施例１６で記載した方法を用いて、CBZ-L-Leu-L-(4-F-Phe) -L-(Tr-グルタミノール)このアルデヒドを９２％の収率で白色ガラス状固体とし て製造し、これをさらに精製することなくすぐに使用した。 中間体：エチル-3-[CBZ-L-Leu-L-(4-F-Phe)-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエートの製 造 化合物１２：エチル-3-[CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Met(スルホキシド)-E-プロペノエ ートの製造について実施例１で記載した方法を用いて、(カルベトキシメチレン) トリフェニル-ホスホランとCBZ-L-Leu-L-(4-F-Phe)-L-(Tr-グルタミナール)をTH F中で撹拌してトリフェニルホスフィンオキシドが混在する粗製物質0.37gを得て 、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。少量（27mg）をフラッシ ュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）で精製してスペクトル分 析に用いた。 生成物：エチル-3-[CBZ-L-Leu-L-(4-F-Phe)-L-Gln]-E-プロペノエートの製造 化合物２０の製造について実施例３２で記載した方法を用いて、ただしトリイ ソプロピルシランの非存在下に、エチル-3-[CBZ-L-Leu-L-(4-F-Phe)-L-(Tr-Gln) ]-E-プロペノエートの脱保護を行ってこの化合物を製造した。生成物を白色固体 として５８％の収率で単離した(CBZ-L-Leu-L-(4-F-Phe)-L-(Tr-グルタミナール) からの２工程で)。 実施例２５ 化合物15：3-(CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Gln)-E-プロペン酸の製造 中間体：tert-ブチル-3-[CBZ-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエートの製造 CBZ-L-Leu-L-Phe-L-(Tr-グルタミナール)0.20g(0.26lmmol)に乾燥THF 3mLを加 えた。この撹拌溶液に（tert-ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホス ホラン（0.098g，0.26lmmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶 媒を減圧除去して残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６．５：３．５）を用いるカラ ムクロマトグラフィーにかけた。生成物を白色泡状物として収率６９％で得た。 生成物：3-(CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Gln)-E-プロペン酸の製造 tert-ブチル-3-[CBZ-L-Leu-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエート（0.157g，0 .181mmol）を過剰のTHFに溶解し、水１０滴を加えた。混合物を室温で１時間撹 拌し、蒸発乾燥した。ＣＣｌ4を加えて混合物を減圧濃縮して残っている水を全 て共沸させた。残渣をＥｔ2Ｏにスラリー化し、得られる白色固体を濾過、乾燥 して０.０５３ｇ（５２％）を得た。融点：219-220℃（分解）； 実施例２６ 化合物１４：3-(CBZ-L-Leu-L-Phe-DL-Gln)-E-プロペノニトリルの 製造 中間体：3-[BOC-DL-(Tr-Gln)]-E-プロペノニトリルの製造 乾燥THF(25ml)中のジエチルシアノメチルホスホネート(0.202mL，1.25mmol)溶 液を−７８℃に冷却した。THF中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド 溶液（1.0M，1.25mL）を滴下して加えた後、反応溶液を２０分撹拌した。乾燥TH F（5mL）中のBOC-L-(Tr-グルタミナール)(0.590g，1.25mmol)溶液を滴下して加 え、５０分撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ（4mL）水溶液を加えた。反応混合物を室 温まで温め、THFを蒸発させた。水（10mL）を残渣に加えて、これをＣＨ2Ｃｌ2 （3x30mL）で抽出した。有機相を集めてＮａ2ＳＯ4で乾燥し濃縮した。残渣をフ ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン中の３８％ＥｔＯＡｃ）し て白色 中間体：(CBZ-L-Leu-L-Phe)2Oの製造 CBZ-L-Leu-L-Phe（1.5g，3.6mmol）を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（25mL）中に室温でアル ゴンの存在下に溶解した。1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイ ミド塩酸塩(0.697g，3.64mmol)を加えた。反応溶液を２０時間撹拌し、ＣＨ2Ｃ ｌ2(20mL)で希釈し、水（2x20mL）で洗浄した。有機相を集めてＮａ2ＳＯ4で乾 燥、濃縮すると無水生成物を白色半固体残渣として得た(1．18g，80%)。これを さらに精製または分析することなく次の反応工程にすぐに用いた。 中間体：3-[CBZ-L-Leu-L-Phe-DL-(Tr-Gln)]-E-プロペノニトリルの製造 3-[BOC-DL-(Tr-Gln)]-E-プロペノニトリル（0.349g，0.704mmol）を2-プロパ ノール（9mL）中、室温で撹拌した。過塩素酸（605，3.2mL）を滴下して加えた 。得られる溶液をアルゴンバルーンの下で１時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（100mL） で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液／飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（40mL:70mL）の溶液 中に注いだ。相を混合して分離した。水相を再度ＣＨ2Ｃｌ2（2x100mL）で洗浄 した。有機相を集めてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮すると粗製アミンを白色固体（ 0.314g）を得、これをさらに精製することなく使用した。このアミンをアセトン （15mL）に溶解し、丸底フラスコ中の粗製(CBZ-L-Leu-L-Phe)2O（1.18g，1.46mm ol）に加えた。反応溶液を室温でアルゴンバルーンの下で撹拌した。４．５時間 撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘ キサン中の３０％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中の３０％アセトン）で精製して 生成物を白色泡状物（0.448g，81%）として得た。生成物：3-(CBZ-L-Leu-L-Phe-DL-Gln)-E-プロペノニトリルの製造 3-[CBZ-L-Leu-L-Phe-DL-(Tr-Gln)]-E-プロペノニトリル（0.381g，0.482mmol ）をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＨＦ（１：１）(14mL)中にアルゴン下で溶解すると、明るい 黄色溶液が得られた。３０分撹拌した後、溶媒を蒸発させた。ＣＣｌ4（15mL） を加え、得られる溶液を濃縮（３回）した。残渣をＥｔ2Ｏ（8mL）中で粉砕する と白色固体が得られ、これを濾過で回収した。この固体をアセトニトリル（4mL ）中で攪拌し、濾取して、アセトニトリル（4mL）で洗浄、Ｅｔ2Ｏ（6mL）で洗 浄し、減圧乾燥した(0.099g，38%)。融点：178-184℃。 実施例２７ 化合物６：N-エチル-3-(CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Gln)-E-プロペンアミ ドの製造 中間体：N-エチル-3-[BOC-L-(Tr-Gln)]-E-プロペンアミドの製造 ＣＨ2Ｃｌ2中に3-[BOC-L-(Tr-Gln)]-E-プロペン酸（0.639g，1.24mmol）及び4 -メチルモルホリン（1.36mL，12.4mmol）を含む溶液に、０℃でイソブチルクロ ロホルメート（0．161mL，1.24mmol）を加えた。得られる溶液を０℃で２０分撹 拌し、塩酸エチルアミン（0.810g，9.93mmol）を加えた。反応混合物を２３℃に 温め、２４時間撹拌し、次いで水（100mL）と、ＣＨ2Ｃｌ2とＣＨ3ＯＨの９：１ 混合物（2x100mL）に分配した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮した。残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製 するとオイルが得られ、これをＥｔＯＡｃで粉砕すると白色固体が得られた。固 体を濾取し、ＥｔＯＡｃ（2x20mL）で洗浄し、風乾し、N-エチル-3-[BOC-L-(Tr- Gln)]-E-プロペンアミド（0.055g，8%）を得た。融点：240℃（分解）。 中間体：N-エチル-3-[CBZ-L-Leu-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-プロペンアミドの製造 エチル-2-フルオロ-3-[CBZ-L-Leu-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエートの製 造に用いた実施例２８に記載の方法を用いて、N-エチル-3-[BOC-L-(Tr-Gln)]-E- プロペンアミド（0.040g，0.074mmol）を脱保護し、これをCBZ-L-Leu-L-Phe（0. 030g，0.073mmol）とカップリングして、N-エチル-3-[CBZ-L-Leu-L-Phe-L-(Tr-G ln)]-E-プロペンアミド（0.043g，70%）を白色固体として得た。融点：190℃（ 分 生成物：N-エチル-3-(CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Gln)-E-プロペンアミドの製造 化合物３の製造に用いた実施例４記載の方法を用いて、N-エチル-3-[CBZ-L-Le u-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-プロペンアミドを脱保護して生成物を得た。融点：230 ℃ 実施例２８ 化合物８：エチル-2-フルオロ-3-(CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Gln)-E-プロ ペノエートの製造 中間体：エチル-2-フルオロ-3-[BOC-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエートの製造 ＴＨＦ（10mL）中のトリエチル-2-フルオロ-2-ホスホノアセテート(0.054mL， 0.266mmol)溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の1. 0M溶液を0.264mL，0.264mmol）を−７８℃で加え、得られる溶液をこの温度で１ ５分撹拌した。ＴＨＦ（10mL）中のBOC-L-(Tr-グルタミナール)(0.125g，0.264m mol)をカニューレを介して加え、反応混合物を−７８℃で３０分撹拌し、０．５ Ｍ ＨＣｌ（100mL）と、ＥｔＯＡｃとヘキサンの１：１混合物（2x100mL）に分 配した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマ トグラフィー（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）で精製してエチル-2-フルオロ- 3-[BOC-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエート（0.094g，63%）を白色泡状物として得た 。中間体：エチル-2-フルオロ-3-[CBZ-L-Leu-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエー トの製造 1,4-ジオキサン中のＨＣｌ溶液（4.0M溶液を4mL，16mmol）を、同じ溶媒（4mL ）中のエチル-2-フルオロ-3-[BOC-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエート（0.310g，0.5 53mmol）溶液中に２３℃で加えた。反応混合物を２３℃で４時間撹拌し濃縮した 。得られるオイルをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、CBZ-L-Leu-L-Phe(0.228g，0.553mmol) 、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.112g，0.828mmol)、4-メチルモル ホリン（0.182mL，1.67mmol）及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル-カ ルボジイミド塩酸塩（0.159g，0.829mmol）を順次加えた。反応混合物を２３℃ で１２時間撹拌し、水（100mL）とＥｔＯＡc（2x100mL）に分配した。有機相をN a2SＯ4で乾燥し濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％Ｃ Ｈ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製するとエチル-2-フルオロ-3-[CBZ-L-Leu-L-Phe-L- (Tr-Gln)]-E-プロペノエート（0.203g，43％）が白色泡状物として得られた。 生成物：エチル-2-フルオロ-3-(CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Gln)-E-プロペノエートの製 造 化合物３の製造に用いた実施例４の方法を用いて、エチル-2-フルオロ-3-[CBZ -L-Leu-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエートを脱保護して生成物を得た。融点 ： 実施例２９ 化合物９：メチル-[2-(CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Gln)-E-ビニル]スルホ ンの製造 中間体：メチル-(2-[BOC-L-(Tr-Gln)]-E-ビニル)スルホンの製造 ＴＨＦ（30mL）中のメタンスルホニルメチル-ホスフィン酸ジエチルエーテル （0.217g，0.943mmol）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ ＴＨＦ中の1.0M溶液を1.04mL，1.04mmol）を−７８℃で加え、得られる溶液をこ の温度で１５分撹拌した。ＴＨF（15mL）中のBOC-L-(Tr-グルタミナール)(0.446 g，0.944mmol)をカニューレを介して加え、反応混合物を−７８℃で３０分撹拌 し、0．５Ｍ ＨＣｌ（100mL）と、ＥｔＯＡｃとヘキサンの１：１混合物（2x1 00mL）に分配した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し濃縮した。残渣をフラッシュカ ラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の４０％ヘキサン）で精製してメチル− (2-[BOC-L-(Tr-Gln)]-E-ビニル)スルホン（0.359g，69%）を白色泡状物として得 中間体：メチル-(2-[CBZ-L-Leu-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-ビニル)スルホンの製造 エチル-2-フルオロ-3-[CBZ-L-Leu-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエートの製 造に用いた実施例２８の方法を用いて、メチル-(2-[BOC-L-(Tr-Gln)]-E-ビニル) スルホン（0.359g，0.654mmol）を脱保護し、CBZ-L-Leu-L-Phe（0.270g，0.655m mol）とカップリングしてメチル-(2-[CBZ-L-Leu-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-ビニル) スルホン（0．160g，29%）を白色泡状物として得た。 生成物：メチル-[2−(CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Gln)-E-ビニル]スルホンの製造 化合物３の製造に用いた実施例４の方法を用いて、メチル-(2-[CBZ-L-Leu-L-P he-L-(Tr-Gln)]-E-ビニル)スルホンを脱保護して生成物を得た。融点：220℃(分 解)。 実施例３０ 化合物10：フェニル-[2-(CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Gln)-E-ビニル]スル ホンの製造 中間体：フェニル-(2-[BOC-L-(Tr-Gln)]-E-ビニル)スルホンの製造 ＴＨＦ（20mL）中のベンゼンスルホニルメチル-ホスフィン酸ジエチルエーテ ル（0.304g，1.04mmol）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ ＴＨＦ中の1.0M溶液を1.14mL，1.14mmol）を−７８℃で加え、得られる溶液をこ の温度で１５分撹拌した。ＴＨＦ（10mL）中のBOC-L-(Tr-グルタミナール)（0.4 91g，1.04mmol）をカニューレを介して加え、反応混合物を−７８℃で３０分撹 拌し、０．５Ｍ ＨＣｌ（100mL）と、ＥｔＯＡｃとヘキサンの１：１混合物（2 x100mL）に分配した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し濃縮した。残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出：ヘキサン中の３０−４０％Ｅｔ ＯＡｃ）で精製してフェニル-(2-[BOC-L-(Tr-Gln)]-E-ビニル)スルホン（0.504g ，85 中間体：フェニル-(2-[CBZ-L-Leu-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-ビニル)スルホンの製造 エチル-2-フルオロ-3-[CBZ-L-Leu-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエートの製 造に用いた実施例２８の方法を用いて、フェニル-(2-[BOC-L-(Tr-Gln)]-E-ビニ ル) スルホン（0.205g，0.336mmol）を脱保護し、CBZ-L-Leu-L-Phe（0.138g，0.335m mol）とカップリングしてフェニル-(2-[CBZ-L-Leu-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-ビニル )スルホン（0.100g，33%）を白色泡状物として得た。生成物：フェニル-[2-(CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Gln)-E-ビニル]スルホンの製造 化合物３の製造に用いた実施例４の方法を用いて、フェニル-(2-[CBZ-L-Leu-L -Phe-L-(Tr-Gln)]-E-ビニル)スルホンを脱保護して生成物を得た。融点：230℃ 実施例３１ 化合物１１：エチル-2-フルオロ-3-[BOC-L-(シアノメチル)-Ala]-E -プロペノエートの製造 中間体：BOC-L-Gln-0Meの製造 ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ（50mL）中のBOC-L-Gln（20g，81mmol）溶液に、Et2 Ｏ（250mL）中のジアゾメタンを撹拌しながら０℃で加えた。得られる黄色溶液 を０℃で５分撹拌し、室温まで温め、２０分撹拌した。この黄色反応混合物にア ルゴンガスを導入して過剰のジアゾメタンを除去した。粗製生成物を濃縮してメ チル-tert-ブチルエーテルから再結晶した。収率１００％。中間体：BOC-L-(シアノメチル)-Ala-OMeの製造 ピリジン（100mL）中のBOC-L-Gln-OMe（10g，38mmol）溶液に、ＰＯＣｌ3（3. 5mL）を０℃で滴下して加えた。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混 合物をＥｔＯＡｃ（100mL）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（2x50mL）で洗浄した。有 機相を集めてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して粗製生成物を得て、これをフラッシ ュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：４）で精製して生成物 中間体：BOC-L-(シアノメチル)-アラニノールの製造 CBZ-L-(N-Ac-アミノ)-アラニノールの製造に実施例２で用いた方法を用いて、 この化合物を、BOC-L-(シアノメチル)-Ala-OMeから収率８４％で製造した。この 化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０：５ 中間体：BOC-L-(シアノメチル)-アラニナールの製造 ＣＨ2Ｃｌ2（30mL）中の塩化オキサリル（1.63g，12.57mmol）の溶液に、ＤＭ ＳＯ（2.01g，25.74mmol）を−７８℃で滴下して加えた。添加後、反応物を５分 撹拌した。20mL中のBOC-L-(シアノメチル)-アラニノール（2.5g，11.7mmol）の 溶液を−７８℃で撹拌しながら加えた。２０分後、反応物をＮＥｔ3（8.15mL，5 8.5mmol）で処理し、さらに２０分撹拌した。水（40mL）を−６０℃で加え、反 応物を室温まで温めた。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（2x50mL）で抽出した。有機 相を 集めてＭｇＳＯ4で乾燥、濃縮して粗製生成物2.1gを得て、これをフラッシュカ ラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７からＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン５：５までのグラジエント）で精製してアルデヒドを収率６０％で得た。 中間体：エチル-2-フルオロ-3-[BOC-L-(シアノメチル)-Ala]-E-プロペノエート の製造 ＴＨＦ（4mL）中のトリエチル-2-フルオロ-ホスホノアセテート（0.31g，1.27 mmol）を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中2.5M溶液で0.56mL，1.39 mmol）を加えた。得られる溶液を−７８℃で２０分撹拌し、ＴＨＦ（2mL）中のB OC-L-(シアノメチル)-アラニナール（0.124g，0.58mmol）溶液を反応混合物に加 えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。６ＮＨ Ｃｌ水溶液（10mL）を反応物に加えて、有機相を分離し、ブライン（2x10mL）で 洗浄して濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン３０：７０）で精製して生成物0.07gを得た（収率５５％）。 生成物：エチル-2-フルオロ-3-[CBZ-L-Leu-L-Phe-(シアノメチル)-Ala]-E-プロ ペノエートの製造 ＣＨ2Ｃｌ2（1mL）中のエチル-2-フルオロ-3-[BOL-L-(シアノメチル)-Ala]-Ｅ -プロペノエート（0.055g，0.18mmol）を０℃に冷却し、ＴＦＡ（0.3mL）を加え た。反応物を室温まで温め、３時間撹拌、濃縮し、トルエン共沸によって少量の 水を除去した。粗製生成物をＤＭＦ（2mL）に溶解し、ベンゾトリアゾール-1-イ ルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(Ｂ ＯＰ)(0.12g，0.27mmol)、CBZ-L-Leu-L-Phe（0.11g，0.27mmol）及びＥｔ3Ｎ（0 .075mL，0.54mmol）の溶液を０℃で加え、反応物を４時間撹拌した。この反応物 を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（3x15mL）で抽出した。有機相 を集めてＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラ フィー （１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2のグラジエント）で 精製して生成物を収率３７％で得た（２工程で）。 実施例３２ 化合物２０：ジエチル-[2-(CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Gln)-E-ビニル]ホ スホネートの製造 中間体：CBZ-L-(Tr-Gln)の製造 氷酢酸（300mL）中にCBZ-L-Gln（28.03g，100mmol）を溶解した。この溶液に トリフェニルメタノール(26.83g，100mL)、無水酢酸（18.87mL，200mmol）及び 硫酸（0.5mL）を加えた。反応物を５５℃に加熱して１時間撹拌した。室温まで 冷却した後、混合物を減圧下に元の容量の３分の１まで濃縮した。氷水を加えて 生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で 乾燥、濃縮した。粗製生成物をＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから再結晶して得られる結 晶をＥｔ2Ｏで洗浄し、白色固体として37.27g（収率７１％）を得た。 中間体：CBZ-L-(Tr-Gln)OMeの製造 ＭｅＯＨ（5mL）中の塩化アセチル（0.25mL）の撹拌溶液に、CBZ-L-(Tr-Gln) （0.26g，0.5mmol）を加え、室温で撹拌を１時間続けた。溶媒を減圧で除去し、 残渣をＣＨ2Ｃｌ2（100mL）に溶解した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ3、ブライ ンで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗製生成物を短いフラッシュシリカゲルカ ラムで精製（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）した。生成物（0.23g，84%） 中間体：CBZ-L-(Tr-グルタミノール)の製造 CBZ-L-(Tr-Gln)OMe（1.50g，2.79mmol）をＴＨＦ（20mL）及びＥｔＯＨ（10mL ）中に溶解した。ＬｉＣｌ（0.24g，5.6mmol）を加えて、全ての固体が溶解する まで混合物を１０分撹拌した。ＮａＢＨ4（0.21g，5.6mmol）を加え、反応物を 室温で一晩撹拌した。減圧で溶媒を除去し、残渣を水にとり、１０％ＨＣｌでｐ Ｈを２−３に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水とブラインで 洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。粗製生成物を短いフラッシュシリカゲルカラム で精製（ＥｔＯＡｃ／ベンゼンのグラジエントで溶出）して白色ガラス状固体1. 02g 中間体：L-(Tr-グルタミノール)の製造 L-(N-Ac-アミノ)-アラニノールの製造に用いた実施例２の方法を用いて、この アミノアルコールをCBZ-L-(Tr-グルタミノール)から９８％の収率で製造した。中間体：CBZ-L-Leu-L-Phe-L−(Tr−グルタミノール）の製造 CBZ-L-Leu-L-Phe-L-メチオニノールの製造に用いた実施例１の方法を用いて、 この誘導体をCBZ-L-Leu-L-PheとL-Tr-グルタミノールから６２％の収率で白色固 体として合成した。 中間体：CBZ-L-Leu-L-Phe-L-(Tr-グルタミナール)の製造 CBZ-L-Leu-L-Phe-L-メチオニナールの製造に用いた実施例１の方法を用いて、 このアルデヒドをCBZ-L-Leu-L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)から９２％の収率で 白 中間体：ジエチルー(2−[CBZ-L-Leu-L-Phe-L−(Tr-Gln)]-E−ビニル）ホスホネ ートの製造 ＴＨＦ（10mL）にテトラエチルメチレンジホスホネート（0.21mL，0.86mmol） を溶解し、０℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエ ン中０．５Ｍ）をシリンジを介して滴下して加え、反応物を０℃で３０分撹拌し た。反応物を−３０℃に冷却した後、ＴＨＦ（6mL）中のCBZ-L-Leu-L-Phe-L-(Tr -グルタミノール)（0.63g，0.82mmol）溶液を滴下して加えた。反応物をゆっく り室温まで戻し、一晩撹拌した。蒸発により溶媒を除去し、粗製生成物をフラッ シュカラムクロマトグラフィーで精製（１％（飽和無水ＮＨ3／ＭｅＯＨ）／Ｃ ＨＣ 生成物：ジエチル-[2-(CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Gln)-E-ビニル]ホスホネートの製造 保護されたアミドジエチル-[2-(CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Tr-Gln)-E-ビニル]ホスホ ネート（0.469g，0.52mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（10mL）に溶解した。トリフェニルメ チルカチオンのスカベンジャーとしてトリイソプロピルシラン（0.52mL）を加え た。ＴＨＦ（1.0mL）を加えて反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡ ｃ中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。有機相を分離して水とブライン で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ ー（２−３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶出）で精製して、白色固体を６７％収率 で得た。実施例３３ 化合物２９：エチル-3-[N-(1-Tr-4-メトキシインドール-2-カルボ ニル)-L-(4-Cl-Phe)-L-Gln]-E-プロペノエートの製造 生成物：エチル-3-[N-(1-Tr-4-メトキシインドール-2-カルボニル)-L-(4-Cl-Phe )-L-Gln]-E-プロペノエートの製造 化合物２０の製造に用いた実施例３２の方法を用い、ただしトリイソプロピル シランの非存在下に実施し、この化合物をエチル-3-[N-(4-メトキシインドール- 2-カルボニル)-L-(4-Cl-Phe)-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエートの脱保護により製 造した。 実施例３４ 化合物１６７：エチル-3-[エチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル- Gly)-L-Phe-L-Gln]-E-プロペノエートの製造 中間体：CBZ-L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)の製造 BOC-L-(4-Cl-Phe)-(Tr-グルタミノール)の製造に用いた実施例１６の方法を用 いて、CBZ-L-PheとL-(Tr-グルタミノール)からCBZ-L-Phe-L-(Tr-グルタミノー 中間体：L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)の製造 Ｌ-(N-Ac-アミノ)-アラニノールの製造に用いた実施例２の方法を用いて、CBZ -L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)からL-Phe-L-(Tr-グルタミノール)を白色ガラス 状 中間体：BOC-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)の製造 L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)（0．65g，l.25mmol）をＤＭＦ（5mL）に溶解し た。ジイソプロピルエチルアミン（0.44mL，2.5mmol）を加え、次いでBOC-L-α- t-ブチルグリシン（0.29g，1.25mmol）を加えた。反応物を０℃に冷却し、ＨＡ ＴＵ[0-(7-アザベンズトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート](0.48g，1.25mmol)を加えた。反応混合物を室温ま で温め、ここでＤＭＦを減圧で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、有機相を １０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、Ｈ2Ｏ2及びブラインで順次洗浄 した。溶媒を乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマト グラフィーで０−１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3のグラジエント溶媒系を用いて 溶出して精製し、白色アモルファス状固体０．７８ｇ（８５％）を得た。 中間体：Ｌ-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)塩酸塩の製造 BOC-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)(0.745g，1.01mmol) をＣＨ2Ｃｌ2（2mL）に溶解し、Ｅｔ2Ｏ（20mL）を加えた。白色固体の沈殿が終 わるまで乾燥ＨＣｌガスを注意深く溶液中に導入した。反応混合物を濃縮し、Ｔ ＨＦ（2-3mL）を加えると白色固体が再溶解した。薄層クロマトグラフィーでは 反応が完了したことを示していた。ＴＨＦを減圧で除去し、白色固体を過剰のＥ ｔ2Ｏで徹底的に洗浄し、乾燥することによりＬ-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-(T r-グルタミノール)塩酸塩を９５％の収率で得た。 中間体：エチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-(Tr-グルタミノ ール)の製造 Ｌ-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)塩酸塩（0.61g，0.91mmo l）をＣＨ2Ｃｌ2（9mL）に溶解した。トリエチルアミン（0.26mL，1.87mmol）を 加え、次にエチルクロロチオホルメート（0.097g，0.91mmol）を加えた。室温で ５分撹拌した後、溶媒を減圧で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラ フィーで０−２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3のグラジエント溶媒系を用いて溶出して 精 中間体：エチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-(Tr-グルタミナ ール)の製造 CBZ-L-Leu-L-Phe-L-メチオニナール(スルホキシド)の製造に用いた実施例１の 一般的方法を用いて、エチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-(Tr -グルタミノール)からエチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-(Tr -グルタミナール)を定量的収率で合成し、白色アモルファス状固体として単離し 、これをさらに精製することなく使用した。 中間体：エチル-3-[エチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-(Tr-G ln)]-E-プロペノエートの製造 エチル-3-[CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Met(スルホキシド)]-E-プロペノエートの製造 に用いた実施例１の方法を用いて、エチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly) -L-Phe-L-(Tr-グルタミナール)(0.22g，0.30mmol)からエチル-3-[エチルチオカ ルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエートを合成し 、トリフェニルホスフィンオキシドが混在した物質０．２８ｇを得て、これをさ らに精製することなく使用した：白色アモルファス状固体。 生成物：エチル-3-[エチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-Gln]- E-プロペノエートの製造 トリフェニルホスフィンオキシドの混在したエチル-3-[エチルチオカルボニル -L-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエート（0.28g）をＣＨ2 Ｃｌ2（6mL）に溶解した。ＴＨＦ（0.6mL）を加え、反応物を室温で４時間撹拌 した。反応物をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、有機相から白色固体 が沈殿し始めるまで撹拌した。水相を分離し、固体を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄 すると、白色固体０．０７４ｇ（エチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L -Phe-L- 実施例３５ 化合物１６８：エチル-2-メチル-3-[エチルチオカルボニル-L-α-( t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-Gln]-E-プロペノエートの製造 中間体：エチル-2-メチル-3-[エチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-Phe- L-(Tr−Gln)]-E-プロペノエートの製造 エチル-3-[CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Met(スルホキシド)]-E-プロペノエートの製造 に用いた実施例１の方法を用いて、エチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly) -L-Phe-L-(Tr-グルタミナール)（0.22g，0.30mmol）と（カルベトキシエチリデ ン）トリフェニルホスホラン（0．14g，0.37mmol）から、エチル-2-メチル-3-[ エチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエ ートを合成した。トリフェニルホスフィンオキシドが混在した白色アモルファス 状固体の生成物（0.31g）をカラムクロマトグラフィーにかけて単離し、さらに 精製するこ 生成物：エチル-2-メチル-3-[エチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-Ph e-L-Gln]-E-プロペノエートの製造 エチル-3-[エチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-Gln]-E-プロ ペノエートの製造に用いた実施例３４の方法を用いて、エチル-2-メチル-3-[エ チルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエー トからエチル-2-メチル-3-[エチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe- L-Gln]-E-プロペノエートを合成し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで ０−２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3のグラジエント溶媒系を用いて溶出して精製し、 白色ガラス状固体を単離した（収率５８％：エチルチオカルボニル-L-α-(t-ブ チル-Gly) 実施例３６ 化合物１７８：エチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Me -Pen)-L-Phe-L-Gln]-E-プロペノエートの製造 中間体：BOC-L-(S-Me-Pen)-L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)の製造 L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)（0．64g，1.25mmol）をＤＭＦ（4mL）に溶解し た。ジイソプロピルエチルアミン（0.43mL，2.46mmol）を加え、次いでBOC-S-メ チル-L-ペニシラミン（0.32g，1.25mmol；BOC-S-メチル-L-ペニシラミンジクロ ロヘキシルアンモニウム塩（Sigma Chemical，St．Louis，MO）から合成し、Ｈ Ｃｌ水溶液／ＥｔＯＥｔで抽出、ベンゼン共沸により乾燥）を加えた。溶液を０ ℃に冷却し、ＨＡＴＵ[0-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-1,1,3,3-テトラ メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート]（0.468g，1.25mmol）を加え、 反応混合物を室温まで温めた。次いでＤＭＦを減圧で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ に溶解し、有機相を１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、Ｈ2Ｏ2及び ブラインで順次洗浄した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)、濾過し、濃縮すると残渣 が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで０−１％ＭｅＯＨ／Ｃ ＨＣｌ3のグラジエント溶媒系を用いて溶出して精製し、白色アモルファス状固 体０．７６ｇ（８ 中間体：L-(S-Me-Pen)-L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)塩酸塩の製造 1,4−ジオキサン（6mL）にBOC-L-(S-Me-Pen)-L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)（ 0.69g，0.91mmol）を溶解した溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／1,4-ジオキサン（4mL）を 加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下に室温で３時間撹拌した。この時点で溶 媒を減圧除去すると白色固体が得られ(0.61g，97%）、これをさらに精製するこ とな 中間体：シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Me-Pen)-L-Phe-L-(Tr-グルタミノ ール)の製造 実施例３７に記載したようにして、ＣＨ2Ｃｌ2（2mL)中のシクロペンチルクロ ロチオホルメート（0．133g，0.81mmol）の溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（10mL）中のL-( S-Me-Pen)-L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)塩酸塩溶液に滴下して加えた。この溶 液にＥｔ3Ｎ（0.24mL，1.7mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５分撹拌し、 溶媒を減圧で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで０−２％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3のグラジエント溶媒系を用いて溶出して精製し、白色アモ ルフ 中間体：シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Me-Pen)-L-Phe-L-(Tr-グルタミナ ール)及びシクロペンチルチオカルボニル-L-[(S(O)-Me-Pen]-L-Phe-L-(Tr-グル タミナール)の製造 シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Me-Pen)-L-Phe-L-(Tr-グルタミノール) （0.46g，0.58mmol）を無水ＤＭＳＯ（10mL）に溶解した。ｏ-インドキシ安息香 酸（0.48g，1.73mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。高真空で ＤＭＳＯを除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2で２回希釈し、溶媒を蒸発して残ってい るＤＭＳＯを全て除去した。残渣をＥｔＯＥｔで希釈し、粉砕すると白色固体が えられ、これを濾過した。濾液を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3／１０％ＮａＨＣＯ3水溶液 、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過、濃縮により白色ガラ ス状固体（0.40g，87%）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。Ｎ ＭＲ分析によるとこの生成物はスルフィドとスルホキシドの混合物であることを 示していた。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)(スルフィドとスルホキシドの混合物) 中間体：エチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Me-Pen)-L-Phe-L-(Tr- Gln)]-E-プロペノエート及びエチル-3-(シクロペンチルチオカルボニル-L-[(S(O )-Me-Pen]-L-Phe-L-[Tr-Gln])-E-プロペノエートの製造 シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Me-Pen)-L-Phe-L-(Tr-グルタミナール) とシクロペンチルチオカルボニル-L-[(S(O)-Me-Pen]-L-Phe-L-(Tr-グルタミナー ル)の混合物（0.40g，約0.51mmol）を無水ＴＨＦ（10mL）に溶解した。この溶液 に（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（0.21g，0.61mmol）を加 え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで０−２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3のグラジエント溶媒 系を用いて溶出して精製し、スルフィド生成物0.184gとスルホキシド生成物0.13 2g（ト リフェニルホスフィンオキシドと混在）を得た： エチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Me-Pen)-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E- エチル-3-(シクロペンチルチオカルボニル-L-[(S(O)-Me-Pen]-L-Phe-L-[Tr-Gl 生成物：エチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Me-Pen)-L-Phe-L-Gln] -E-プロペノエートの製造 エチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Me-Pen)-L-Phe-L-(Tr-Gln)]- E-プロペノエート（0.184g）をＣＨ2Ｃｌ2（10mL）に溶解した。この溶液にトリ フルオロ酢酸（1mL）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で 除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで０−２％ＭｅＯＨ／ＣＨ Ｃｌ3のグラジエント溶媒系を用いて溶出して精製し、0.044g（24%：シクロペン チルチオカルボニル-L-(S-Me-Pen)-L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)から３工程） を白色アモルファス状固体として得た。 実施例３７ 化合物１７３：エチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Ph -Cys)-L-Phe-L-Gln]-E-プロペノエートの製造 中間体：シクロペンチルクロロチオホルメートの製造 シクロペンタンチオール（10.7mL，0.1mol）をＣＨ2Ｃｌ2（200mL）に溶解し た。トリホスゲン（11．13g，37.5mmol）を加え、反応混合物を０℃に冷却した 。Ｅｔ3Ｎ（14.1mL，0.1mol)を滴下して加え、反応物を１時間かけて室温まで温 めた。生成物が揮発しやすいため、減圧下、２０℃で溶媒を注意深く除去した。 得られる残渣をＥｔ2Ｏにとり、固体を濾取してさらにＥｔ2Ｏで洗浄した。溶媒 を減圧下で再度注意深く除去し、生成物を蒸留によって生成した(収率８５％)： 無色液 中間体：BOC-L-(S-Ph-Cys)の製造 tert-ブタノール（72mL）中にL-(S-Ph-Cys)（19.73g，0.1mol:Davos Chemical Corp.，Englewood Cliffs，NJから購入）を懸濁し、これに水（100mL）中のＮ ａＯＨ溶液（4.1g，0.1025mol）を加えた。懸濁液が透明な溶液になったら、ジ- tert-ブチルジカルボネート(22.92g，0.105mol)を加えた。透明溶液はスラリー となり、これを室温で一晩撹拌した。この時点で濁った溶液を石油エーテルで２ 回洗浄した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3で３回洗浄し、水相を集めた。水相を次 に飽和ＫＨＳＯ4で注意深くｐＨ２−３に酸性化し、大過剰のＥｔ2Ｏで抽出した 。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過、真空で濃縮してBOC-L-(S-Ph-Cys)を白色固 体として27.4g(92%)得た。残りの水及び／又はtert-ブタノールはこの物質の使 用前に 中間体：BOC-L-(S-Ph-Cys)-L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)の製造 BOC-L-(S-Ph-Cys)（0.45g，1.5mmol）をＤＭＦ（2mL）及びＣＨ2Ｃｌ2（2mL） 中に溶解した。この溶液にN-ヒドロキシスクシンイミド（0.17g，1.5mmol）と次 にジシクロヘキシルカルボジイミド（0.31g，1.5mmol）を加えた。反応物を室温 で２時間撹拌した。混合物を、ＤＭＦ（4mL）とＣＨ2Ｃｌ2（2mL）中に溶解した L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)（0.78g，1.5mmol）を含む分離フラスコ中に濾過 導入した。反応混合物を一晩撹拌し、真空で溶媒を除去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで０−２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3のグラジエント溶媒 系を用いて溶出して精製し、白色アモルフォス状固体を1.06g(88%)得た。中間体：L-(S-Ph-Cys)-L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)塩酸塩の製造 L-(S-Me-Pen)-L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)塩酸塩の製造に用いた実施例３６ の方法を用いて、BOC-L-(S-Ph-Cys)-L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)からL-(S-Ph- Cys)-L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)塩酸塩を合成して、白色固体0.182gを得て、 これをさらに精製することなく使用した。 中間体：シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Ph-Cys)-L-Phe-L-(Tr-グルタミノ ール)の製造 シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Me-Pen)-L-Phe-L-(Tr-グルタミノール) の製造に用いた実施例３６の方法を用いて、L-(S-Ph-Cys)-L-Phe-L-(Tr-グルタ ミノール)塩酸塩からシクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Ph-Cys)-L-Phe-L-(Tr -グルタミノール)を収率７５％で合成した：白色アモルフォス状固体。中間体：シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Ph-Cys)-L-Phe-L-(Tr-グルタミナ ール)の製造 シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Me-Pen)-L-Phe-L-(Tr-グルタミナール) とシクロペンチルチオカルボニル-L-[S(O)-Me-Pen]-L-Phe-L-(Tr-グルタミナー ル)の製造に用いた実施例３６の方法を用いて、シクロペンチルチオカルボニル- L-(S-Ph-Cys)-L-Phe-L-(Tr-グルタミノール)からシクロペンチルチオカルボニル -L-(S-Ph-Cys)-L-Phe-L-(Tr-グルタミナール)を収率９８％で合成した：白色ア モルフォス状固体で、これをさらに精製することなく使用した。 中間体：エチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Ph-Cys)-L-Phe-L-(Tr- Gln)]-E-プロペノエートの製造 エチル-3-[CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Met(スルホキシド)]-E-プロペノエートの製造 に 用いた実施例１の方法を用いて、シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Ph-Cys)- L-Phe-L-(Tr-グルタミナール)からエチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L- (S-Ph-Cys)-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエートを合成し、トリフェニルホス フィンオキシドの混在した物質（カラムクロマトグラフィー後）0.26gを得て、 これをさらに精製することなく使用した。 生成物：エチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Ph-Cys)-L-Phe-L-Gln] -E-プロペノエートの製造 エチル-3-[エチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-Gln]-E-プロ ペノエートの製造に用いた実施例３４の方法を用いて、エチル-3-[シクロペンチ ルチオカルボニル-L-(S-Ph-Cys)-L-Phe-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエートからエチ ル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Ph-Cys)-L-Phe-L-Gln]-E-プロペノ エートを収率３５％（シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Ph-Cys)-L-Phe-L-(T r-グルタミナール)から２工程で）で合成した：白色アモルフォス状固体： 実施例３８ 化合物１７４：エチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t -ブチル-Gly)-L-(4-Me-Phe)-L-Gln]-E-プロペノエートの製造 中間体：Fmoc-L-(4-Me-Phe)-L-(Tr-グルタミノール）の製造 CBZ-L-Leu-L-Phe-L-メチオニノールの製造に用いた実施例１の方法を用いて、 この誘導体をFmoc-L-4-Me-Phe（Neosystems Laboratories，Strasbourg，France ）とL-(Tr-グルタミノール)から収率８５％で合成し、白色固体として単離した 。 中間体：L-(4-Me-Phe)-L-(Tr-グルタミノール)の製造 無水ＤＭＦ（10mL）中のFmoc-L-(4-Me-Phe)-L-(Tr-グルタミノール)（3.25g， 4.29mmol）溶液に、ピペリジン（0.51mL，5.15mmol）を加えた。溶液を撹拌し、 ＴＬＣでモニターした。出発物質がなくなったら、反応混合物を濃縮し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）にかけて生 中間体：シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)の製造 ＣＨ2Ｃｌ2（18mL）とジイソプロピルエチルアミン（3.5mL，20mmol）中にL- α-(t-ブチル-Gly)（0.656g，5.0mmol）を撹拌しながら懸濁し、０℃に冷却した 。この混合物にクロロトリメチルシラン（0.83mL，6.5mmol）を滴下して加えた 。スラリーを室温まで温め、混合物を約２時間撹拌した。この時点で混合物を０ ℃に 再冷却し、シクロペンチルクロロチオホルメート（0.823g，5.0mmol）を滴下し て加えた。室温で約５時間撹拌するとスラリーは薄黄色溶液となった。この溶液 を濃縮し、過剰のＥｔＯＡｃに再溶解し、Ｈ2Ｏ、１０％ＫＨＳＯ4水溶液、Ｈ2 Ｏ及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過、濃縮するとシク ロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)がほぼ定量的収率で得られ、こ れをベンゼンと共沸して残っている水を全て除去した後、次の工程に使用した。 中間体：シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4-Me-Phe)-L- (Tr-グルタミノール)の製造 L.A．Carpino，J．Am．Chem．Soc．1993，115，4397に記載の方法に従い、こ の製造を行った。シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)（0.325g ，1.25mmol）をＤＭＦ（8.0mL）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（0.4 5・L，2.5mmol)を加え、次にN-Me-L-(4-Me-Phe)-L-(Tr-グルタミノール)（0．67 g，1.25mmol）を加えた。反応物を０℃に冷却し、0-(7-アザベンゾトリアゾール -1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)( 0.476g，1.25mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温めてＤＭＦを真空除去し た。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶 液、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄した。溶媒をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過、濃縮すると 残渣が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエント；２ −５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）にかけて白色アモルファス状固体0.95g(98%)を得 た。中間体：シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4-Me-Phe)-L- (Tr-グルタミナール)の製造 CBZ-L-Leu-L-Phe-L-メチオニナール(スルホキシド)の製造に用いた実施例１の 一般的方法を用いて、シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-( 4-Me-Phe)-L-(Tr-グルタミノール)からシクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t- ブチル-Gly)-L-(4-Me-Phe)-L-(Tr-グルタミナール)を合成し、白色アモルファス 状固体として定量的収率で得て、これをさらに精製することなく使用した。 中間体：エチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4- Me-Phe)-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエートの製造 エチル-3-[CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Met(スルホキシド)]-E-プロペノエートの製造 に用いた実施例１の方法を用いて、シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブ チル-Gly)-L-(4-Me-Phe)-L-(Tr-グルタミナール)（0.468g，0.627mmol）からエ チル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4-Me-Phe)-L- (Tr-Gln)]-E-プロペノエートを合成して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー （グラジエント；１−２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）にかけた後、トリフェニ ルホスフィンオキシドが混在した物質として0.52gを得て、これをさらに精製す ることなく使用した：白色アモルファス状固体： 生成物：エチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4- Me-Phe)-L-Glh]-E-プロペノエートの製造 エチル-3-[エチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-Gln]-E-プロ ペノエートの製造に用いた実施例３４の方法を用いて、エチル-3-[シクロペンチ ルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4-Me-Phe)-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノ エートからエチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-( 4-Me-Phe)-L-Gln]-E-プロペノエートを合成し、シリカゲルカラムクロマトグラ フィー（グラジエント；１−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）にかけて精製した後、 白色固体として単離した(収率５７％；シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t- ブチル-Gly)-L-(4-Me-Phe)-L-(Tr-グルタミナール)からの２工程で)： 実施例３９ 化合物１７５：エチル-2-メチル-3-[シクロペンチルチオカルボニ ル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4-Me-Phe)-L-Gln]-E-プロペノエートの製造 中間体:エチル-2-メチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gl y)-L-(4-Me-Phe)-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエートの製造 エチル-3-[CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Met(スルホキシド)]-E-プロペノエートの製造 に用いた実施例１の方法を用いて、シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブ チル-Gly)-L-(4-Me-Phe)-L-(Tr-グルタミナール)（0.466g，0.60mmol）と（カル ベトキシエチリデン）トリフェニルホスホラン（0.24g，0.66mmol）からエチル- 2-メ チル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4-Me-Phe)-L- (Tr−Gln)]-E-プロペノエートを合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー （グラジエント；１−２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）にかけた後、トリフェニ ルホスフィンオキシドが混在した物質として0.487gを得て、これをさらに精製す ることなく使用した：白色アモルファス状固体： 生成物：エチル-2-メチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-G ly)-L-(4-Me-Phe)-L-Gln]-E-プロペノエートの製造 エチル-3-[エチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-Gln]-E-プロ ペノエートの製造に用いた実施例３４の方法を用いて、エチル-2-メチル-3-[シ クロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4-Me-Phe)-L-(Tr-Gln)]- E-プロペノエートからエチル-2-メチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-α -(t-ブチル-Gly)-L-(4-Me-Phe)-L-Gln]-E-プロペノエートを合成し、シリカゲル カラムクロマトグラフィー（グラジエント；１−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に かけて精製した後、白色固体として単離した（収率５５％；シクロペンチルチオ カルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4-Me-Phe)-L-(Tr-グルタミナール)からの ２工 実施例４０ 化合物１７６：エチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t -ブチル-Gly)-L-(4-F-Phe)-L-Gln]-E-プロペノエートの製造 中間体：シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4-F-Phe)-L-( Tr-グルタミノール)の製造 シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4-Me-Phe)-L-(Tr-グ ルタミノール)の製造に用いた方法を用いて、シクロペンチルチオカルボニル-L- α-(t-ブチル-Gly)とL-(4-F-Phe)-L-(Tr-グルタミナール)・HClの遊離塩基から こ 中間体：シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4-F-Phe)-L-( Tr-グルタミナール)の製造 CBZ-L-Leu-L-Phe-L-メチオニナール(スルホキシド)の製造に用いた実施例１の 方法を用いて、シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4-F-Ph e)-L-(Tr-グルタミノール)からシクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル- Gly)-L-(4-F-Phe)-L-(Tr-グルタミナール)を定量的収率で合成し、白色アモルフ ァス状固体として単離し、さらに精製することなく使用した： 中間体：エチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4- F-Phe)-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエートの製造 エチル-3-[CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Met(スルホキシド)]-E-プロペノエートの製造 に用いた実施例１の方法を用いて、シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブ チル-Gly)-L-(4-F-Phe)-L-(Tr-グルタミナール)（0.343g，0.44mmol）からエチ ル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4-F-Phe)-L-(Tr -Gln)]-E-プロペノエートを合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（グ ラジエント；１−２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）にかけた後、トリフェニルホ スフィンオキシドが混在した物質として0.377gを得て、これをさらに精製するこ となく使用した：白色アモルファス状固体：生成物：エチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4- F-Phe)-L-Gln]-E-プロペノエートの製造 エチル-3-[エチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-Gln]-E-プロ ペノエートの製造に用いた実施例３４の方法を用いて、エチル-3-[シクロペンチ ルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4-F-Phe)-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノ エートからエチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-( 4-F-Phe)-L-Gln]-E-プロペノエートを合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（グラジエント；１−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）にかけて精製した後、白 色固体として単離した(収率５６％；シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブ チル-Gly)-L-(4-F-Phe)-L-(Tr-グルタミナール)からの２工程で)： 実施例４１ 化合物１７７：エチル-2-メチル-3-[シクロペンチルチオカルボ ニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4-F-Phe)-L-Gln]-E-プロペノエートの製造 中間体：エチル-2-メチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル -Gly)-L-(4-F-Phe)-L-(Tr-Gln)]-E-プロペノエートの製造 エチル-3-[CBZ-L-Leu-L-Phe-L-Met(スルホキシド)]-E-プロペノエートの製造 に用いた実施例１の方法を用いて、シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブ チル-Gly)-L-(4-F-Phe)-L-(Tr-グルタミナール)（0.297g，0.38mmol）と(カルベ トキシエチリデン)トリフェニルホスホラン（0.152g，0.42mmol）からエチル-2- メチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4-F-Phe)-L -(Tr-Gln)]-E-プロペノエートを合成し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー （グラジエント：１−２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精製した後、トリフェ ニルホスフィンオキシドが混在する物質として0.377gを得た。白色アモルファス 状固体 生成物：エチル-2-メチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル -Gly)-L-(4-F-Phe)-L-Gln]-E-プロペノエートの製造 エチル-3-[エチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-Phe-L-Gln]-E-プロ ペノエートの製造に用いた実施例３４の方法を用いて、エチル-2-メチル-3-[シ クロペンチルチオカルボニル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4-F-Phe)-L-(Tr-Gln)]-E -プロペノエートからエチル-2-メチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-α- (t-ブチル-Gly)-L-(4-F-Phe)-L-Gln]-E-プロペノエートを合成し、シリカゲルカ ラムクロマトグラフィー（グラジエント：１−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）で精 製した後、白色固体として単離した（収率５５％；シクロペンチルチオカルボニ ル-L-α-(t-ブチル-Gly)-L-(4-F-Phe)-L-(Tr-グルタミナール)からの２工程で) ：実施例４２ 化合物１７９：エチル-3-(シクロペンチルチオカルボニル-L-[S(O) -Me-Pen]-L-Phe-L-Gln)-E-プロペノエートの製造 エチル-3-[シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Me-Pen)-L-Phe-L-Gln]-E-プ ロペノエートの製造に用いた実施例３６の方法を用いて、エチル-3-(シクロペン チルチオカルボニル-L-[S(O)-Me-Pen]-L-Phe-L-[Tr-Gln])-E-プロペノエートか らエチル-3-(シクロペンチルチオカルボニル-L-[S(O)-Me-Pen]-L-Phe-L-Gln)-E- プロペノエートを収率４０％（シクロペンチルチオカルボニル-L-(S-Me-Pen)-L- Phe-L-(Tr-グルタミノール)からの３工程で）で得た：白色アモルファス状固体 ： 本発明を特定の態様に関して詳細に記載してきたが、本発明の精神及び範囲を 逸脱することなく種々の変更や修飾が可能なことが当業者には明らかであろう。 したがって、付属の請求の範囲及びその均等物の範囲に入る限り、これらの変更 や修飾を本発明が含むことを意図するものである。 生化学的及び生物学的評価 ライノウイルスプロテアーゼの阻害 種々の化合物のストック溶液（ＤＭＳＯ中５０ｍＭ）を調製し、同じ溶媒で希 釈した。血清型１４、１６、２又は８９の組換えライノウイルス３Ｃプロテアー ゼを以下の標準のクロマトグラフ法により調製した：(１)Pharmacia社製のQ Sep harose Fast Flowを用いるイオン交換；(２)Biorad社製のAffi-Gel Blueを用い るアフィニティクロマトグラフィー；及び(３)Pharmacia社製のSephadex G-100 を用いるゲル濾過。アッセイには、2% DMSO，50mM トリスpH7.6，1mM EDTA、規 定濃度の化合物、約１μＭの基質、及び50-100nMのプロテアーゼを含んでいた。 Ｋiの測定を行うには、基質の添加（基質スタート）前に、化合物と酵素を３０ ℃で１０分予めプレインキュベートした。ｋobs/I値は基質ではなく酵素の添加 によって開始する反応から得た。ＲＶＰ活性を蛍光共鳴エネルギー転移アッセイ で測定した。基質は、(Ｎ−末端)ＤＡＢＣＹＬ−（Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｖ ａｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−ＧＬｙ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ）−ＥＤＡＮＳであっ た。 開裂しないペプチドでは、Ｅ ＤＡＮＳ蛍光は近くにあるＤＡＢＣＹＬ部分によって消光した。ペプチドが開裂 すると、消光が減少し、活性を蛍光シグナルの増加として測定した。データを標 準の非線形フィッティングプログラム（Enzfit）で分析し、表１に示す。 上の表では、括弧内に特記しない限り、すべてのデータはＲＶＰ血清型−１４ についてのものである。ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）のすべての株はAmerican Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）から購入した。ただし、血清型１４はIn stitute of Molecular Virology，University of Wisconsin，Madison，Wiscons inのDr．Roland Rueckertが構築し、我々に恵与された感染性ｃＤＮＡクローン から調製した。ＩＮＨＩＢと記載した欄は、（Ｋi）で示されるＫiを特定しない 場合には、基質添加の前に５０ｎＭ ＲＶＰと１０分プレインキュベートしたと きの、括弧内に示すμＭの化合物濃度における阻害率を表す。ｋobs/Iで示され る欄のデータは酵素スタート実験における推移曲線（progress curve）から測定 した。ＮＩは、１０μＭの化合物を用いたときに阻害が観察されなかったことを 示す。ＮＤはその化合物について値を測定しなかったことを示す。 抗ライノウイルスＨＩ−ＨｅＬａ細胞培養アッセイ 細胞保護アッセイでは、化合物がＨＲＶ感染に対して細胞を保護する能力をＸ ＴＴ色素減少法によって測定した。この方法はWeislow，O.S.，R．Kiser，D.L.F ine，J．Bader，R.H．Shoemaker，and M.R．Boyd，J．Natl．Cancer Inst．1989 ，81，577-586に記載されており、この文献を参照として援用する。 ＨＩ−ＨｅＬａ細胞を０．１３（ウイルス粒子／細胞）の感染多重度（ｍ．ｏ ．ｉ）でＨＲＶ−１４により感染するか、あるいは媒質のみで疑似感染した。感 染又は疑似感染した細胞を１ｍＬ当たり８ｘ１０5胞で再懸濁し、適当な濃度の 式Ｉ及びＩＩの化合物と一緒にインキュベートした。２日後に、試験プレートに ＸＴＴ／ＰＭＳを加え、生成したホルマザンの量を４５０／６５０ｎｍで分光光 度的に定量した。化合物不含で疑似感染した細胞によって生成されたホルマザン の５０％に対して、化合物で処理し、ウイルス感染した細胞中で生成したホルマ ザン％を増加した化合物濃度としてＥＣ50を計算した。化合物不含で疑似感染し た細胞によって生成されたホルマザンの５０％に対して、化合物で処理し、疑似 感染した細胞中で生成したホルマザン％を減少した化合物濃度として５０％細胞 毒性用量（ＣＣ50）を計算した。ＣＣ50をＥＣ50で割って治療指数（ＴＩ）を計 算した。 このアッセイで使用したヒトライノウイルス（ＨＲＶ）の全ての株はAmerican Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）から購入した。ただし、血清型１４はIn stitute of Molecular Virology，University of Wisconsin，Madison，Wiscons inのDr．Roland Rueckertが構築し、我々に恵与された感染性ｃＤＮＡクローン から調製した。ＨＲＶストックを増殖し、抗ウイルスアッセイをＨＩ−ＨｅＬａ 細胞（ＡＴＣＣ）で実施した。細胞を１０％ウシ胎児血清を含む最小必須培地（ Life Technologiesから入手可能）で増殖した。 本発明の化合物は、対照化合物であるＷＩＮ５１７１１、ＷＩＮ５２０８４及 びＷＩＮ５４９５４(いずれもSterling-Winthrop Pharmaceuticalsから購入)、 並びに対照化合物ピロダビル（Pirodavir：Janssen Pharmaceuticalsから購入） に対して試験した。 正常ヒト気管支上皮細胞アッセイ 正常ヒト気管支細胞を死体から得て培養した。細胞を９６ウエルプレートに１ ウエル当たり２ｘ１０4で播いた。これを３７℃、５％ＣＯ2で、血清不含の気管 支／気管上皮細胞増殖培地２００μｌ中で２４時間付着、増殖させた。ヒトライ ノウイルス血清型１０（ＨＲＶ−１０）はAmerican Type Culture Collection（ ＡＴＣＣ）から購入した。アッセイを始めるために、上清を除去し、ＨＲＶ−１ ０を１０（ウイルス粒子／細胞）のｍ．ｏ．ｉ．で適当量の化合物Ｉ又はＩＩと ともに各ウエルに加えた。プレートを３４℃でインキュベートした。３時間後に 上清を除去し、培地２００μｌをアッセイ始めに用いたのと同じ濃度の化合物と ともに加えた。プレートを３４℃で３−４日インキュベートした。細胞増殖量を 測定するためには、Mosmann，T.J．J．Immunol．Methods 1983，65，55-63に（ 参照として援用する）記載のＭＴＴアッセイ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を細胞につい て行い、プレートを５４０ｎｍの光学密度で読みとった。アッセイの結果を表３ に示す。本発明の化合物は対照化合物であるピロダビル（Pirodavir：Janssen P harmaceuticalsから購入）に対して試験した。ＨＩ−ＨｅＬａ細胞培養アッセイ で上述したようにしてＥＣ50を測定した。 抗コクサッキーウイルスＨＩ−ＨｅＬａ細胞培養アッセイ 化合物がＣＶＢ−３感染に対して細胞を保護する能力をＸＴＴ色素減少法によ って測定した。この方法はWeislow，O.S.，R．Kiser，D.L．Fine，J．Bader，R. H．Shoemaker，and M.R．Boyd，J．Natl．Cancer Inst．1989，81，577-586に記 載されており、この文献を参照として援用する。特定すると、ＨＩ−ＨｅＬａ細 胞を０．０８の感染多重度（ｍ．ｏ．ｉ）でＣＶＢ−３により感染するか、ある いは媒質のみで疑似感染した。感染又は疑似感染した細胞を１ｍＬ当たり８ｘ１ ０5細胞で再懸濁し、適当な濃度の化合物と一緒にインキュベートした。１日後 に、試験プレートにＸＴＴ／ＰＭＳを加え、生成したホルマザンの量を４５０／ ６５０ｎｍで分光光度的に定量した。化合物不含で疑似感染した細胞によって生 成されたホルマザンの５０％に対して、化合物で処理し、ウイルス感染した細胞 中で生成したホルマザン％を増加した化合物濃度としてＥＣ50を計算した。化合 物不含で疑似感染した細胞によって生成されたホルマザンの５０％に対して、化 合物で処理し、疑似感染した細胞中で生成したホルマザン％を減少した化合物濃 度として５０％細胞毒性用量（ＣＣ50）を計算した。ＣＣ50をＥＣ50で割って治 療指数（ＴＩ）を計算した。 コクサッキー株Ｂ−３はAmerican Type Culture Collection（ＡＴＣＣ）から 購入した。ウイルスストックを増殖し、抗ウイルスアッセイをＨＩ−ＨｅＬａ細 胞（ＡＴＣＣ）で実施した。細胞を１０％ウシ胎児血清を含む最小必須培地で増 殖した。 本発明の化合物は、対照化合物であるＷＩＮ５４９５４(Sterling-Winthrop P harmaceuticalsから購入)、並びに対照化合物ピロダビル（Pirodavir：Janssen Pharmaceuticalsから購入）に対して試験した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ０８／８５０，３９８ (32)優先日 平成９年５月２日(1997．5．2) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ドラゴヴィック，ピーター・エス アメリカ合衆国カリフォルニア州92024, エンシニタス，ブルー・ヘロン・アベニュ ー 1372 (72)発明者 プリンス，トーマス・ジェイ アメリカ合衆国カリフォルニア州92007, カーディフ，オックスフォード・アベニュ ー 2448 １／２ (72)発明者 ライク，シーグフリード・エイチ アメリカ合衆国カリフォルニア州92104, サン・ディエゴ，バンクロフト・ストリー ト 3563 (72)発明者 リトル，トーマス・エル，ジュニアー アメリカ合衆国ワシントン州98052，レッ ドモンド，ワンハンドレッドアンドセブン ティーエイス・プレイス 9311，ノース・ イースト ナンバー２ (72)発明者 リトルフィールド，エセル・エス アメリカ合衆国カリフォルニア州92126, サン・ディエゴ，パークデイル・アベニュ ー 9934 (72)発明者 マラコヴィッツ，ジョゼフ・ティー アメリカ合衆国カリフォルニア州92024, エンシニタス，ヴィア・テラッサ 1449 (72)発明者 バビン，ロバート・イー アメリカ合衆国カリフォルニア州92009, カールスバッド，アマーゴサ・ドライブ 7973 (72)発明者 ブラックマン，テッド・エム アメリカ合衆国カリフォルニア州92037, ラ・ホーラ，コースト・ブールバード 355，ナンバー２

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）の化合物： ［式中、 Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、アルキル基、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ−アルキル基、またはＳ−アル キル基であり： Ｒ2およびＲ5は、独立してＨ、 またはアルキル基から選択され、ここでアルキル基は とは異なり、ただしＲ2またはＲ5のうち少なくとも一方は でなければならず、Ｒ2またはＲ5が である場合、 Ｘは＝ＣＨまたは＝ＣＦであり、かつＹ1は＝ＣＨまたは＝ＣＦであり、 あるいはＸとＹ1はＱ’と一緒に三員環を形成し、 ここでＱ’は−Ｃ(Ｒ10)(Ｒ11)−または−Ｏ−であり、Ｘは−ＣＨ−または −ＣＦ−であり、Ｙ1は−ＣＨ−、−ＣＦ−または−Ｃ（アルキル）−であ り、ここでＲ10およびＲ11は独立してＨ、ハロゲン、もしくはアルキル基で あるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル基も しくはヘテロシクロアルキル基を形成し、 あるいは、Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、または−Ｓ−であり、か つ Ｙ1は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ12−、−Ｃ(Ｒ13)(Ｒ14)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ( Ｓ)−、または−Ｃ(Ｒ13Ｒ14)−であり、 ここでＲ12はＨまたはアルキルであり、Ｒ13およびＲ14は独立してＨ、Ｆ、 もしくはアルキル基であるか、またはそれらが結合している原子と一緒にシ クロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を形成し； Ａ1は、Ｃ、ＣＨ、ＣＦ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、Ｎ、ＮＲ15、Ｓ(Ｏ)、Ｓｅ(Ｏ)、Ｐ −ＯＲ15、またはＰ−ＮＲ15Ｒ16であり、 ここでＲ15およびＲ16は独立してアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシ クロアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であるか、または それらが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｄ1は、水素結合を形成しうる孤立電子対をもつ部分であり； Ｂ1は、Ｈ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、 アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ17、−ＳＲ17、−ＮＲ17Ｒ18、−ＮＲ19 ＮＲ17Ｒ18、または−ＮＲ17ＯＲ18であり、 ここでＲ17、Ｒ18、およびＲ19は独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル 基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはア シル基であるか、またはＲ17、Ｒ18、およびＲ19のうちいずれか２つはそれ らが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し； ただし、Ｄ1が水素結合を形成しうる孤立電子対をもつ部分≡Ｎである場合、Ｂ1 は存在せず；Ａ1がｓｐ3炭素である場合、Ｄ1が水素結合を形成しうる孤立電子 対をもつ部分−ＮＲ25Ｒ26であるときはＢ1は−ＮＲ17Ｒ18ではなく、ここでＲ2 5 およびＲ26は独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアル キ ル基、アリール基、またはヘテロアリール基であり；Ａ1がＮである場合、Ｄ1− Ａ1−Ｂ1は所望によりニトロ基を形成し； Ｒ2またはＲ5が である場合、 Ｘは＝ＣＨまたは＝ＣＦであり、かつＹ2は＝Ｃ、＝ＣＨまたは＝ＣＦであり 、あるいは、ＸとＹ2はＱ’と一緒に三員環を形成し、 ここでＱ’は−Ｃ(Ｒ10)(Ｒ11)−または−Ｏ−であり、Ｘは−ＣＨ−または −ＣＦ−であり、Ｙ2は−ＣＨ−、−ＣＦ−または−Ｃ（アルキル）−であ り、ここでＲ10およびＲ11は独立してＨ、ハロゲン、もしくはアルキル基で あるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル基も しくはヘテロシクロアルキル基を形成し、 あるいは、Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、または−Ｓ−であり、か つ Ｙ2は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ'12)−、−Ｃ(Ｒ'13)(Ｒ'14)−、−Ｃ(Ｏ)−、 −Ｃ(Ｓ)−、または−Ｃ(Ｒ'13Ｒ'14)−であり、 ここでＲ'12はＨ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル 基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ'13、−ＮＲ'13Ｒ'14、−Ｃ(Ｏ )−Ｒ'13、−ＳＯ2Ｒ'13、または−Ｃ(Ｓ)Ｒ'13であり、Ｒ'13およびＲ'14 は独立してＨ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル 基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であるか、またはそれらが結合 している原子と一緒にシクロアルキル基もしくはヘテロシクロアルキル基を 形成し； Ｙ2、Ａ2、Ｂ2およびＤ2のうちいずれかの組合わせはシクロアルキル基、ヘテ ロシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロアリール基を形成し； Ａ2は、Ｃ、ＣＨ、ＣＦ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、Ｎ、ＮＲ15、Ｓ(Ｏ)、Ｓｅ(０)、Ｐ −ＯＲ15、またはＰ−ＮＲ15Ｒ16であり、 ここでＲ15およびＲ16は独立してアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシ クロアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であるか、または それらが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｄ2は、水素結合を形成しうる孤立電子対をもつ部分であり； Ｂ2は、Ｈ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、 アリール基、ヘテロアリール基、−ＯＲ17、−ＳＲ17、−ＮＲ17Ｒ18、−ＮＲ19 ＮＲ17Ｒ18、または−ＮＲ17ＯＲ18であり、 ここでＲ17、Ｒ18、およびＲ19は独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル 基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはア シル基であるか、またはＲ17、Ｒ18、およびＲ19のうちいずれか２つはそれ らが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｒ3およびＲ6は、独立してＨ、Ｆ、またはアルキル基であり； Ｒ4は、Ｈ、ＯＨ、または適した有機部分であり； ＺおよびＺ1は、独立してＨ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシ クロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ21、−ＣＯ2Ｒ21 、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｒ22、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21ＯＲ22、−Ｃ(Ｓ)Ｒ21、−Ｃ( Ｓ)ＮＲ21Ｒ22、−ＮＯ2、−ＳＯＲ21、−ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2ＮＲ21Ｒ22、−Ｓ Ｏ(ＮＲ21)(ＯＲ22)、−ＳＯＮＲ21、−ＳＯ3Ｒ21、−ＰＯ(ＯＲ21)2、−ＰＯ( Ｒ21)(Ｒ22)、−ＰＯ(ＮＲ21Ｒ22)(ＯＲ23)、−ＰＯ(ＮＲ21Ｒ22)(ＮＲ23Ｒ24) 、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21ＮＲ22Ｒ23、または−Ｃ(Ｓ)ＮＲ21ＮＲ22Ｒ23であり； ここでＲ21、Ｒ22、Ｒ23、およびＲ24は独立してＨ、アルキル基、シクロア ルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシ ル基、もしくはチオアシル基であるか、またはＲ21、Ｒ22、Ｒ23、およびＲ 24のうちいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクロア ルキル基を形成し； あるいは、Ｚ1（前記に定義）は、Ｒ1（前記に定義）ならびにＺ1およびＲ1が 結合している原子と一緒にシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形 成し； あるいは、ＺとＺ1（共に前記に定義）は、それらが結合している原子と一緒 にシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成している］ またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物であって ； ＨＩ−ＨｅＬａ細胞培養アッセイにおけるＥＣ50が１００μＭ以下の抗ピコル ナウイルス活性を有する化合物、その薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩、 または溶媒和物。 ２．Ｒ1がＨまたはＦである、請求項１記載の化合物、またはその薬剤学的に 許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物。 ３．Ｒ4がアシル基またはスルホニル基である、請求項１記載の化合物、また はその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物。 ４．Ｒ2またはＲ5のうち少なくとも一方が である、請求項１記載の化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ 、塩、もしくは溶媒和物。 ５．Ｄ1が−ＯＲ25、＝Ｏ、＝Ｓ、≡Ｎ、＝ＮＲ25、または−ＮＲ25Ｒ26であ り、ここでＲ25およびＲ26は独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテ ロシクロアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であるか、または それらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成している 、請求項４記載の化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩、 もしくは溶媒和物。 ６．Ｄ1が＝Ｏである、請求項５記載の化合物、またはその薬剤学的に許容し うるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物。 ７．Ａ1がＣ、ＣＨ、Ｓ、またはＳ(Ｏ)である、請求項４記載の化合物、また はその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物。 ８．Ａ1がＣである、請求項７記載の化合物、またはその薬剤学的に許容しう るプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物。 ９．Ｂ1がＮＲ17Ｒ18であり、ここでＲ17およびＲ18は独立してＨ、アルキル 基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール 基もしくはアシル基であるか、またはＲ17とＲ18はそれらが結合している原子と 一緒にヘテロシクロアルキル基を形成している、請求項４記載の化合物、または その薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物。 １０．Ｒ2またはＲ5のうち少なくとも一方が である、請求項１記載の化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ 、塩、もしくは溶媒和物。 １１．Ｄ2が−ＯＲ25、＝Ｏ、＝Ｓ、≡Ｎ、＝ＮＲ25、または−ＮＲ25Ｒ26で あり、ここでＲ25およびＲ26は独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘ テロシクロアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基であるか、また はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成してい る、請求項１０記載の化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、 塩、もしくは溶媒和物。 １２．Ｄ2が＝Ｏである、請求項１１記載の化合物、またはその薬剤学的に許 容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物。 １３．Ａ2がＣ、ＣＨ、Ｓ、またはＳ(Ｏ)である、請求項１０記載の化合物、 またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物。 １４．Ａ2がＣである、請求項１３記載の化合物、またはその薬剤学的に許容 しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物。 １５．Ｂ2がＮＲ17Ｒ18であり、ここでＲ17およびＲ18は独立してＨ、アルキ ル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリー ル基もしくはアシル基であるか、またはＲ17とＲ18はそれらが結合している原子 と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成している、請求項１０記載の化合物、ま たはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物。 １６．Ａ1がＣ、ＣＨ、Ｓ、またはＳ(Ｏ)であり、かつＡ2がＣ、ＣＨ、Ｓ、ま たはＳ(Ｏ)である、請求項１記載の化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプ ロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物。 １７．ＺおよびＺ1が独立してＨ、アリール基、もしくはヘテロアリール基、 −Ｃ(Ｏ)Ｒ21、−ＣＯ2Ｒ21、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｒ22、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｏ Ｒ22、−Ｃ(Ｓ)Ｒ21、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ21Ｒ22、−ＮＯ2、−ＳＯＲ21、−ＳＯ2Ｒ21 、−ＳＯ2ＮＲ21Ｒ22、−ＳＯ(ＮＲ21)(ＯＲ22)、−ＳＯＮＲ21、−ＳＯ3Ｒ21、 −Ｃ(Ｏ)ＮＲ21ＮＲ22Ｒ23、または−Ｃ(Ｓ)ＮＲ21ＮＲ22Ｒ23であり； ここでＲ21、Ｒ22、およびＲ23は独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル 基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基、 もしくはチオアシル基であるか、またはＲ21、Ｒ22、およびＲ23のうちいず れか２つはそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形 成し、 あるいはＺとＺ1は、それらが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル 基を形成している、 請求項１記載の化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩、も しくは溶媒和物。 １８．化合物が式ＩＩ： ［式中、 Ｒ31は、Ｈ、Ｆまたはアルキル基であり； Ｒ32は、以下の部分から選択され： ここで Ｒ35は、Ｈ、アルキル基、アリール基、−ＯＲ38、もしくは−ＮＲ38Ｒ39であ り；かつ Ｒ36は、Ｈもしくはアルキル基であり； またはＲ35とＲ36はそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル 基もしくはヘテロアリール基を形成し； Ｒ41は、Ｈ、アルキル基、アリール基、−ＯＲ38、−ＳＲ39、−ＮＲ38Ｒ39、 −ＮＲ40ＮＲ38Ｒ39、もしくは−ＮＲ38ＯＲ39であるか、またはＲ41とＲ36はそ れらが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し； Ｒ37は、アルキル基、アリール基、または−ＮＲ38Ｒ39であり； ここでＲ38、Ｒ39、およびＲ40は独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル 基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはア シル基であるか、またはＲ38、Ｒ39、およびＲ40のうちいずれか２つはそれ らが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し； ｎは、０、１または２であり； Ｒ33は、Ｈまたはアルキル基であり； Ｒ34は、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール 基、ヘテロアリール基、Ｏ−アルキル基、Ｏ−シクロアルキル基、Ｏ−ヘテロシ クロアルキル基、Ｏ−アリール基、Ｏ−ヘテロアリール基、Ｓ−アルキル基、Ｎ Ｈ−アルキル基、ＮＨ−アリール基、Ｎ，Ｎ−ジアルキル基、またはＮ，Ｎ−ジ アリール基であり； ＺおよびＺ1は、独立してＨ、Ｆ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシ クロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(Ｏ)Ｒ21、−ＣＯ2Ｒ21 、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｒ22、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21ＯＲ22、−Ｃ(Ｓ)Ｒ21、−Ｃ( Ｓ)ＮＲ21Ｒ22、−ＮＯ2、−ＳＯＲ21、−ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2ＮＲ21Ｒ22、−Ｓ Ｏ(ＮＲ21)(ＯＲ22）、−ＳＯＮＲ21、−ＳＯ3Ｒ21、−ＰＯ(ＯＲ21)2、−ＰＯ( Ｒ21)(Ｒ22）、−ＰＯ(ＮＲ21Ｒ22)(ＯＲ23）、−ＰＯ(ＮＲ21Ｒ22)(ＮＲ23Ｒ24 )、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21ＮＲ22Ｒ23、または−Ｃ(Ｓ)ＮＲ21ＮＲ22Ｒ23であり； ここでＲ21、Ｒ22、Ｒ23、およびＲ24は独立してＨ、アルキル基、シクロア ルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシ ル基、もしくはチオアシル基であるか、またはＲ21、Ｒ22、Ｒ23、およびＲ 24のうちいずれか２つはそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクロア ルキル基を形成し； あるいはＺとＺ1は、それらが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキ ル基を形成している］ を有する請求項１記載の化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ 、塩、もしくは溶媒和物。 １９．ＺおよびＺ1は独立して、Ｈ、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(Ｏ )Ｒ21、−ＣＯ2Ｒ21、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21Ｒ22、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ21ＯＲ22、− Ｃ(Ｓ)Ｒ21、−Ｃ(Ｓ)ＮＲ21Ｒ22、−ＮＯ2、−ＳＯＲ21、−ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2 ＮＲ21Ｒ22、−ＳＯ(ＮＲ21)(ＯＲ22)、−ＳＯＮＲ21、−ＳＯ3Ｒ21、−Ｃ(Ｏ) ＮＲ21ＮＲ22Ｒ23、または−Ｃ(Ｓ)ＮＲ21ＮＲ22Ｒ23であり； ここでＲ21、Ｒ22、およびＲ23は独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル 基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはア シル基であるか、またはＲ21、Ｒ22、およびＲ23のうちいずれか２つはそれ らが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し； あるいはＺとＺ1は、それらが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキ ル基を形成している、 請求項１８記載の化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩、 もしくは溶媒和物。 ２０．Ｒ32は以下の部分から選択され： ここで Ｒ35は、Ｈ、アルキル基、アリール基、−ＯＲ38、−ＳＲ39、−ＮＲ38Ｒ39、 −ＮＲ40ＮＲ38Ｒ39、もしくは−ＮＲ38ＯＲ39であり；かつ Ｒ36は、Ｈもしくはアルキル基であり； またはＲ35とＲ36はそれらが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル 基もしくはヘテロアリール基を形成し； Ｒ37は、アルキル基、アリール基、または−ＮＲ38Ｒ39であり； ここでＲ38、Ｒ39、およびＲ40は独立してＨ、アルキル基、シクロアルキル 基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはア シル基であるか、またはＲ38、Ｒ39、およびＲ40のうちいずれか２つはそれ らが結合している原子と一緒にヘテロシクロアルキル基を形成し； ｎは、０、１または２である、 請求項１８記載の化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩、 もしくは溶媒和物。 ２１．化合物が式IIIを有する、請求項１記載の化合物、またはその薬剤学的 に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物：Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＰｈ3、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2 ＣＨ3 Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 Ｒ2はＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ3、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＣＯ2ＣＨ3、かつＺ1はＨ Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ3 Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｓ(Ｏ)ＣＨ3、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣ(Ｏ)ＣＨ3 Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＮ Ｒ2はＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ(ＣＨ3)2 Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2 Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣ(Ｏ)Ｐｈ Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＨ2Ｃｌ、または ２２．化合物が式ＩＶ： ［式中、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2であり、Ｘ1はＨ、ＦまたはＣｌであり、 Ｘ2はＨ、ＦまたはＣｌである］ を有する、請求項１記載の化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッ グ、塩、もしくは溶媒和物。 ２３．Ｘ1はＣｌであり、かつＸ2はＨであるか；Ｘ1はＦであり、かつＸ2はＨ であるか；またはＸ1はＨであり、かつＸ2はＦである、請求項２２記載の化合物 、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物。 ２４．化合物が式Ｖを有する、請求項１記載の化合物、またはその薬剤学的に 許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物： Ｒ4はＰｈＣＨ2ＯＣ(Ｏ)、Ｘ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、Ｚ はＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3；または Ｒ4はＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2、Ｘ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ 、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3；または Ｒ4はＰｈＣＨ2ＳＯ2、Ｘ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、Ｚは Ｈ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3；または Ｒ4はＣＨ3ＣＨ2ＳＯ2、Ｘ1はＨ，Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、Ｚは Ｈ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3；または Ｒ4はＰｈＳＯ2、Ｘ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、か つＺ1はＣＯ２ＣＨ2ＣＨ3 ２５．化合物が式ＶＩまたはＶII:を有する、請求項１記載の化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッ グ、塩、もしくは溶媒和物。 ２６．化合物が式ＶIIIを有する、請求項１記載の化合物、またはその薬剤学 的に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物： Ｘ1はＦ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ＹはＣＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2Ｃ Ｈ2ＣＨ3；または Ｘ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ＹはＮ、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2 ＣＨ3；または Ｘ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ＹはＣＨ、ＺはＨ、かつＺ1はＣ(Ｏ)Ｎ (ＣＨ3)ＯＣＨ3 ２７．化合物が式IIIを有する、請求項１記載の化合物、またはその薬剤学的 に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物：Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＣＨ3、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、かつＺとＺ1は一緒に を形成している またはＲ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、ＺはＨ、かつＺ1は以下のものか ら選択される： ２８．化合物が式ＸＩＶを有する、請求項１記載の化合物、またはその薬剤学 的に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物： 式中、Ｒ6はＨ、Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ＺはＨ、Ｚ1はＣＯ2Ｃ Ｈ2ＣＨ3、そして： ２９．化合物が式ＸＩＶを有する、請求項１記載の化合物、またはその薬剤学 的に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物： 式中、Ｒ6はＨ、Ｒ1はＨ、Ｒ3はＣＨ2Ｐｈ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、 ３０．化合物が式ＸＩＶを有する、請求項１記載の化合物、またはその薬剤学 的に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物：Ｒ3はＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 Ｒ3はＣＨ2Ｐｈ、ＺはＨ、かつＺ1はＣ(Ｏ)Ｎ(ＯＨ)ＣＨ3 Ｒ3はＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 Ｒ3はＣＨ2ＳＣＨ3、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、または Ｒ3はＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ3、ＺはＨ、かつＺ1はＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3 ３１．化合物が式ＩＸを有する、請求項１記載の化合物、またはその薬剤学的 に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物： 式中、Ｒ6はＨ、Ｒ1はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、ＺはＨ、そして： ３２．化合物が式ＩＸを有する、請求項１記載の化合物、またはその薬剤学的 に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物：式中、Ｒ6はＨ、Ｒ3はＣＨ2Ｐｈ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、そして： または ３３．化合物が式ＩＸを有する、請求項１記載の化合物、またはその薬剤学的 に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物： 式中、Ｒ6はＨ、Ｒ2はＣＨ2ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、Ｒ1はＨ、そして： ３４．（ａ）療法上有効な量の請求項１記載の化合物、またはその薬剤学的に 許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物；および （ｂ）薬剤学的に許容しうるキャリヤー、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤を含 む薬剤組成物。 ３５．ピコルナウイルスプロテアーゼ活性により仲介される哺乳動物疾病状態 の処置方法であって、その処置の目的で哺乳動物に療法上有効な量の請求項１記 載の化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒 和物を投与することを含む方法。 ３６．ピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、ピ コルナウイルス３Ｃプロテアーゼを、その阻害の目的で有効量の請求項１記載の 化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物 と接触させることを含む方法。 ３７．ライノウイルスプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、ライノウ イルスプロテアーゼを、その阻害の目的で有効量の請求項１記載の化合物、また はその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物と接触させる ことを含む方法。 ３８．請求項１記載の化合物の製造方法であって、式Ｑの化合物： （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は請求項１に定義したものであり、Ｐ1は保護基であ る）、またはその塩もしくは溶媒和物を、請求項１に定義した式Ｉの化合物、ま たはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物に変換する ことを含む方法。 ３９．Ｐ1がベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルである 、請求項３８記載の方法。 ４０．請求項１記載の化合物の製造方法であって、式Ｂの化合物： （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は前記に定義したものである）、またはその塩もし くは溶媒和物を、請求項１に定義した式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許容 しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物に変換することを含む方法。 ４１．請求項１記載の化合物の製造方法であって、式Ｏの化合物： （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、ＺおよびＺ1は前記に定義したものであり、Ｐ1は保護 基である）、またはその塩もしくは溶媒和物を、前記に定義した式Ｉの化合物、 またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物に変換す ることを含む方法。 ４２．Ｐ1がベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルである 、請求項４１記載の方法。 ４３．請求項１記載の化合物の製造方法であって、式Ｐの化合物： (式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、ＺおよびＺ1は前記に定義したものである)、またはその 塩もしくは溶媒和物を、前記に定義した式Ｉの化合物、またはその薬剤学的に許 容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和物に変換することを含む方法。 ４４．抗ピコルナウイルス活性が抗ライノウイルス活性である、請求項１記載 の化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは溶媒和 物、またはそのいずれかの結晶形。 ４５．抗ピコルナウイルス活性が抗コクサッキーウイルス活性である、請求項 １記載の化合物、またはその薬剤学的に許容しうるプロドラッグ、塩、もしくは 溶媒和物、またはそのいずれかの結晶形。
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