JP2000502668A - Ｉｉ型糖尿病の治療または予防のための一酸化窒素（ｎｏ）シンターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヒトまたはヒト以外の哺乳動物に、有効な非毒性の医薬上許容される量のアミノグアニジンなどのＮＯシンターゼ阻害剤またはその医薬上許容される誘導体を投与することからなる、II型糖尿病の治療および／または予防方法。

Description

【発明の詳細な説明】 II型糖尿病の治療または予防のための一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ阻害剤 本発明は非インスリン依存性（ＮＩＤＤＭまたはII型）糖尿病の治療および／ま たは予防についての新規な方法に、特に該治療および／または予防のための、ア ミノグアニジンなどのＮＯシンターゼ阻害剤の使用に関する。 ヒドラジンカルボキシイミドアミド（以下、アミノグアニジンという）は公知 化合物である(Journal of American Chemical Society，57，2730 (1935))。 アミノグアニジンはタンパク質糖化の阻害剤であることが知られており、糖尿 病合併症の治療に関する動物実験ではその評価は低い(Diabetes 42、221−23219 93；Diabetologia，35、946−950)。 アミノグアニジンはＮＯシンターゼ阻害剤であることが知られており (Eur. ＪPharmacol.、 233,119−125)、ＮＯの過剰生産により特徴付けられる糖療病の 治療にて有用であることもわかつている(EuropeanJ． of Pharmacology， 233 (1993)， 119−125)。一酸化窒素形成の阻害は、糖尿病合併症の治療における アミノグアニジンの公知活性に関連していると考えられる(欧州特許出願公開番 号;)。アミノグアニジンは糖尿病合併症の治療についての動物実験にて評価が低 い(Diabetes 42：221−232 1993；Diabetologia 35：946−950)。 今日まで、アミノグアニジンまたは他のＮＯシンターゼ阻害剤がII型糖尿病そ のものに有益な効果があるという示唆は全くない。前記したように、糖尿病の合 併症が強調され、注目されている。今回、意外にも、アミノグアニジンがII型糖 尿病そのものの治療および／または予防にて有用である可能性があることが見出 された。特に、アミノグアニジンは、非インスリン依存性糖尿病の高インスリン 血症から顕在性糖尿病への進行の遅延または予防を示す。この新規かつ意外な効 果は、II型糖尿病の膵臓に対するアミノグアニジンのＮＯシンターゼ阻害剤活性 によるものであると考えられる。 したがって、本発明は、II型糖尿病の治療および／または予防法であって、ヒ トまたはヒト以外の哺乳動物に、有効な非毒性の医薬上許容される量のＮＯシン ターゼ阻害剤またはその医薬上許容される誘導体を投与することからなる方法を 提供する。 好ましくは、本発明は、II型糖尿病の予防的処置について、特に高インスリン 血症から高血糖症への進行を遅延または予防する方法を提供する。 適当な、ＮＯ シンターゼの阻害剤として、アミノグアニジン、ｎ−モノメチ ルアルギニンまたはた１−アルギニンの他のアナログなどのタンパク質および非 タンパク質化合物が挙げられる。 特定のＮＯシンターゼ阻害剤はアミノグアニジンである。 本明細書にて用いる場合、「ＮＯ シンターゼ阻害剤」なる語は、１−アルギ ニンから一酸化窒素が形成されることを阻害する物質をいう。 化合物のＮＯシンターゼ阻害剤活性は、［³Ｈ］１−アルギニンの［³Ｈ］シト ルリンへの阻害あるいは細胞または組織抽出物によるまたはインビトロでの組合 わせ一酸化窒素シンターゼイソ酵素による一酸化窒素の生成の阻害などの通常の 試験にて評価される(FASEB.Ｊ 1993；7：349−360)。 適当な医薬上許容される誘導体は、その医薬上許容される塩または医薬上許容 される溶媒和物である。 適当な医薬上許容される塩は酸付加塩を包含する。 適当な酸付加塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化 水素酸塩などの医薬上許容される無機酸塩、および酢酸塩、酒石酸塩、マレイン 酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホ ン酸塩、α−ケトグルタル酸塩およびα−グリセロリン酸塩、特にマレイン酸塩 などの医薬上許容される有機酸塩を包含する。 適当な医薬上許容される溶媒和物は水和物を包含する。 本発明の方法にて用いられるＮＯシンターゼ阻害剤は、常法、例えば、前記し た刊行物に開示の方法に従って製造することができ、例えば、アミノグアニジン は、J.Amer.Chem.Soc.57、2730（1935）に開示の方法に従って製造することがで きる。 塩および／または溶媒和物は、常法に従って製造し、かつ単離することができ る。 さらなる態様において、本発明はまた、II型糖尿病の治療および／または予防 にて用いるための、アミノグアニジンなどのＮＯシンターゼ阻害剤またはその医 薬上許容される誘導体を提供する。 さらに、II型糖尿病の治療および／または予防用の医薬の製造にて用いるため の、アミノグアニジンなどのＮＯシンターゼ阻害剤またはその医薬上許容される 誘導体が提供される。 上記した治療および／または予防にて、アミノグアニジンなどのＮＯシンター ゼ阻害剤またはその医薬上許容される誘導体をそれだけで、または好ましくはさ らに医薬上許容される担体を有してなる医薬組成物として投与することもできる 。 したがって、本発明はまた、II型糖尿病を治療および／または予防するための 医薬組成物であって、アミノグアニジンなどのＮＯシンターゼ阻害剤またはその 医薬上許容される誘導体と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供 する。 本明細書にて用いる場合、「医薬上許容される」なる語は、医学的および獣医 学的の両方に用いるための、化合物、組成物および成分を包含する；例えば、「 医薬上許容される塩」なる語は、獣医学上許容される塩を包含する。 組成物は、所望により、使用説明書が添付されているパック形態であってもよ い。 通常、本発明の医薬組成物は経口投与に適するであろうが、他の経路、例えば 、注射および経皮吸収による投与用組成物もまた考慮に値する。 経口投与に特に適する組成物は、錠剤およびカプセルなどの単位投与形である 。サッシェに入れられた散剤などの他の固定単位投与形もまた用いることができ る。 従来の製薬慣習によれば、担体として、希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑 沢剤、着色剤、フレーバーまたは他の通常のアジュバントが挙げられる。 典型的な担体は、例えば、微結晶セルロース、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリ ウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネ シウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはシュークロースを包含する。 最適には、組成物は単位投与形に処方されるであろう。この単位用量は、通常 、０.１ないし１０００ｍｇ、より一般的には０.１ないし５００ｍg、さらには ０.１ないし２５０ｍｇの範囲にある量の活性成分を含有する。 都合よくは、活性成分は前記した医薬組成物として投与してもよく、本発明の 一の態様を形成する。 前記した治療にて、アミノグアニジンなどのＮＯシンターゼ阻害剤またはその 医薬上許容される誘導体を、前記されている用量にて、一日に１ないし６回、７ ０ｋｇの成人の日用量の合計が、一般に、約０.１ないし６０００ｍg、さらに一 般的には、約１ないし１５００ｍｇ、通常、約０.５ないし１０ｍｇの範囲にあ るように、摂取してもよい。これは、１.４２９ｘ１０^-3ないし８５.７１４ｍｇ ／ｋｇ／日、より一般的には約１.４２９ｘ１０^-2ないし２１.４２９ｍｇ／ｋｇ ／日、通常、約７.１４３ｘ１０^-3ないし０.１４２９ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあ る。 活性化合物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒物学的作用は観察 されない。 以下に実施例を用いて本発明を説明するが、何ら本発明を限定するものではな い。 実施例 ｄｂｄｂマウス実験による方法 肥満性のｄｂ／ｄｂマウスは、インスリン耐性および高血糖症の、II型非イン スリン依存性糖尿病の遺伝的実験モデルである。６週齢の雄動物を入手した。尾 の先端を切り取ることで血液試料を採取し、処理前の血中グルコースを測定した 。各群、空腹時血中グルコース濃度の平均および標準偏差値が同等であるように 、動物を処理群および対照群に配分した。 研究０日目に、一群の肥満動物およびその痩せている同腹子を殺し、基本的な 生化学および組織学的特性を測定した。加えて、一群の動物（対照；ｎ＝１４） に標準的飼料を与え、別の一群の動物に同じ飼料にてアミノグアニジン（５００ ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１４）を与えた。動物は自由に食料および水を摂取することが でき、その摂取量を毎日測定した。１週間の間隔で、２４時間の尿排出量も測定 した。処理の開始から３０日および８５日経過後に、マウス（ｎ＝７）を殺した 。血液を採取してグルコースおよびインスリン濃度を測定し、膵臓を摘出して組 織分析および膵臓インスリンを測定した。 ｄｂｄｂマウス動物実験からのデータ 対照群および処理群の食料摂取量および体重増は、実験期間を通して同様であ った。 投与直前には、肥満動物は、その痩せている同腹子と比較して、血糖正常（血 中グルコース１０.４±０.９７ｍＭ）であったが、高インスリン血症（血清中イ ンスリンは、肥満動物で１２７±３７ｎｇ／ｍｌであり、痩せている動物で３. ０５±１.０３ｎｇ／ｍｌ）であった。投与期間の３０日目までには、肥満対照 群は高血糖症（血中グルコース２４.９±１.０ｍＭ）であり、処理前の値と比べ て、著しく低い血清中インスリン濃度（３０.７５±４.３ｍＭ）であった。処理 期間の８５日目までに、空腹時血中グルコース濃度は２８.１±２ｍＭまで上昇 し、血清中インスリン濃度はさらに１１.７±１.８ｎｇ／ｍｌにまで低下した。 アミノグアニジンは空腹時インスリン濃度の低下を減少させ(３０日目で５８.３ ±１３ｎｇ／ｍｌ、８５日目で２３.３±４.１ｎｇ／ｍｌ、８５日目で一般的な 空腹時高血糖値を有意に減少させた(２１±２.６ｎｇ／ｍｇ)。アミノグアニジ ン処理群の肥満動物の膵臓性インスリン含量は、非処理動物の含量と比較してそ の２倍であった(膵臓１ｍｇ当たり３０.０±２.６ｎｇと比べて６４.３±１７. ８ｎｇ)。実期間の６３日目から、肥満対照動物は、７日目と比べて著しく多飲 性および多尿性であった。この水分摂取量および尿排泄量における増加は糖尿病 （高血糖症）の特徴であり、アミノグアニジンで処理することにより妨げられる （図１）。同様に、尿中グルコース排泄量は、非対照および対照動物の両方で実 験期間にわたって着実に増加しているが、３５日目からアミノグアニジン処理群 にて低下している（図１）。糖尿病（高血糖症）の発達は、膵島形態の変化に関 連しており、非処理対照動物の膵島は著しく肥厚的で、組織破壊されており、境 界が不規則である。膵島インスリン含量は著しく減少した。処理の３０日目で、 正常な膵島形態がア ミノグアニジン処理動物にて保持され、膵島インスリン含量は増加した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ピアーシー，バレリー イギリス、エイエル６・９エイアール、ハ ートフォードシャー、ウェルウィン、ザ・ フリス、スミスクライン・ビーチャム・フ ァーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ヒトまたはヒト以外の哺乳動物に、有効な非毒性の医薬上許容される量の ＮＯ シンターゼ阻害剤またはその医薬上許容される誘導体を投与することから なる、II型糖尿病の治療および／または予防方法。 ２．II型糖尿病を予防的に治療するための請求項１記載の方法。 ３．高インスリン血症から高血糖症への進行を遅延または防止するための、請 求項１または請求項２記載の方法。 ４．ＮＯ シンターゼ阻害剤がアミノグアニジン、ｎ−モノメチルアルギニン または１−アルギニンの他のアナログから選択される、請求項１ないし３のいず れか１つに記載の方法。 ５．ＮＯ シンターゼ阻害剤がアミノグアニジンである、請求項１ないし４の いずれか１つに記載の方法。 ６．II型糖尿病の治療および／または予防にて用いるための、ＮＯ シンター ゼ阻害剤、またはその医薬上許容される誘導体。 ７．II型糖尿病を治療および／または予防するための医薬の製造にて用いるた めの、ＮＯ シンターゼ阻害剤、またはその医薬上許容される誘導体。 ８．II型糖尿病を治療および／または予防するための医薬組成物であって、Ｎ Ｏシンターゼ阻害剤またはその医薬上許容される誘導体および医薬上許容される 担体を有してなる医薬組成物。