KR19990076595A - 타입ⅱ 당뇨병 치료 또는 예방용 산화질소(no) 신타제 억제제 - Google Patents
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Abstract
사람 또는 비사람 포유동물에게 비독성인 제약적으로 허용가능한 유효량의 아미노구아니딘과 같은 NO 신타제 억제제 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 타입 II 당뇨병의 치료 및(또는) 예방 방법.
Description
본 발명은 비인슐린 의존성 (NIDDM 또는 타입 II) 당뇨병의 치료 및(또는) 예방의 신규 방법, 및 특히 상기 치료 및(또는) 예방을 위한 아미노구아니딘과 같은 NO 신타제 억제제의 용도에 관한 것이다.
히드라진카르복스이미드아미드 (이후, 아미노구아니딘)는 공지의 화합물이다 (Journal of American Chemical Society, 57, 2730 (1935)).
아미노구아니딘은 단백질 글리케이션 (glycation)의 억제제인 것으로 공지되어 있고 당뇨병 합병증의 치료를 위한 동물 모델에서 평가되고 있다 (Diabetes 42, 221-232 1993; Diabetologia 35, 946-950).
아미노구아니딘은 NO 신타제 억제제이고 (Eur. J Pharmacol., 233, 119-125), NO의 과생산을 특징으로 하는 당뇨병 증세의 치료에 유용한 것으로 (European J. of Pharmacology, 233, (1993), 119-125) 공지되어 있다. 특히, 산화질소 형성의 억제는 당뇨병 합병증의 치료에서 아미노구아니딘의 공지된 활성과 연결되는 것으로 생각된다 (유럽 특허 출원, 공개번호). 아미노구아니딘은 당뇨병 합병증의 치료를 위한 동물 모델에서 평가되고 있다 (Diabetes 42, 221-232 1993; Diabetologia 35, 946-950).
지금까지, 아미노구아니딘 또는 임의의 다른 NO 신타제 억제제가 타입 II 당뇨병 그 자체에 대해 이로운 효과를 갖는다는 지적은 없었다. 상기 나타낸 바와 같이 당뇨병 합병증에 대해서 강조되어 왔다. 지금 본 발명자들은 놀랍게도 아미노구아니딘이 타입 II 당뇨병 그 자체의 치료 및(또는) 예방에서 사용하기 위한 잠재력을 나타난다는 것을 발견하였다. 특히, 아미노구아니딘은 과인슐린증에서 명백한 당뇨병으로의 비인슐린 의존성 당뇨병의 진행을 지연하거나 방지하는 것으로 나타난다. 이 신규하고 놀라운 효과는 타입 II 당뇨병 췌장에 대한 아미노구아니딘의 NO 신타제 억제제 활성에 기인한 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명은 사람 또는 비사람 포유동물에게 비독성인 제약적으로 허용가능한 유효량의 NO 신타제 억제제 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 타입 II 당뇨병의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 타입 II 당뇨병의 예방적 치료, 특히 과인슐린증에서 과혈당증으로의 진행을 지연하거나 방지하는 방법을 제공한다.
적절한 NO 신타제 억제제에는 단백질 및 비단백질 화합물, 예를 들면 아미노구아니딘, n-모노메틸아르기닌 또는 1-아르기닌의 다른 유사체가 포함된다.
특정 NO 신타제 억제제는 아미노구아니딘이다.
본 명세서에서 사용하는 용어 'NO 신타제 억제제'는 1-아르기닌으로부터 산화질소의 형성을 억제하는 제제를 의미한다.
화합물의 NO 신타제 억제제 활성은 [3H] 1-아르기에서 [3H] 시트룰린으로의 억제 또는 시험관내 세포 또는 조직 추출물 또는 재조합형 산화질소 신타제 이소엔자임에 의한 산화질소 발생의 억제와 같은 종래의 시험으로 평가한다 (FASEB. J 1993; 7: 349-360).
적절한 제약적으로 허용가능한 유도체는 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 제약적으로 허용가능한 용매화물이다.
적절한 제약적으로 허용가능한 염에는 산 부가 염이 포함된다.
적절한 산 부가 염에는 제약적으로 허용가능한 무기염, 예를 들면 황산염, 질산염, 인산염, 붕산염, 염산염 및 브롬화수소산염 및 제약적으로 허용가능한 유기 산 부가 염, 예를 들면 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 메탄-술포네이트, a-케토 글루타레이트 및 a-글리세로포스페이트, 특히 말레에이트 염이 포함된다.
적절한 제약적으로 허용가능한 용매화물에는 수화물이 포함된다.
본 발명의 방법에 사용되는 NO 신타제 억제제는 전술한 공고에 개시된 방법과 같은 종래의 방법에 따라 제조할 수 있고, 예를 들면 아미노구아니딘은 문헌 (J. Amer. Chem. Soc. 57, 2730, (1935))에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
염 및(또는) 용매화물은 종래의 과정에 따라 제조하고 분리할 수 있다.
다른 면에서 본 발명은 또한 타입 II 당뇨병의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 아미노구아니딘과 같은 NO 신타제 억제제 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체를 제공한다.
또한, 타입 II 당뇨병의 치료 및(또는) 예방용 의약 제조에 사용하기 위한 아미노구아니딘과 같은 NO 신타제 억제제 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체를 제공한다.
전술한 치료 및(또는) 예방에서, 아미노구아니딘과 같은 NO 신타제 억제제 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체는 그 자체로 또는 바람직하게는 제약적으로 허용가능한 담체를 또한 포함하는 제약 조성물로 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 아미노구아니딘과 같은 NO 신타제 억제제 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체 및 그를 위한 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 타입 II 당뇨병의 치료 및(또는) 예방용 제약 조성물을 제공한다.
dbdb 생쥐 모델의 방법론
살찐 db/db 생쥐는 내인슐린 및 과혈당증이 모두 있는 타입 2 비인슐린 의존성 당뇨병의 유전학적 모델이다. 6주된 수컷 동물을 얻었다. 혈액 시료를 꼬리끝 절단으로 취하여 처리전 혈액 글루코스의 측정하였다. 동물들을 각 군의 금식 혈액 글루코스 농도의 평균 및 표준 편차가 유사하도록 처리된 군 및 대조군으로 배분하였다.
0일에 살찐 동물 및 그들의 야윈 동포자들의 시험 군을 기준 생화학 및 조직학을 측정하기 위해 죽였다. 또한, 동물들의 한 군 (대조: n=14)에는 표준 음식을 공급하고 다른 군에는 동일한 음식 중에 아미노구아디닌 (500 mg/kg; n=14)을 제공하였다. 동물들이 음식 및 물에 자유롭게 접근하게 하고, 그들의 섭취량을 매일 측정하였다. 또한, 매주 24시간 간격으로 소변 배설물을 측정하였다. 생쥐들 (n=7)을 처리 개시 후 30일 및 85일에 죽였다. 혈액을 취하여 글루코스 및 인슐린 농도를 측정하였고, 췌장을 제거하여 조직학적 분석 및 췌장의 인슐린을 측정하였다.
dbdb 생쥐 모델로부터의 데이터
대조군 및 처리된 군의 음식 섭취량 및 체중 증가가 실험 기간 전체에 걸쳐 유사하였다.
투여하기 직전에 동물들을 정상혈당증 (혈액 글루코스 10.4 ± 0.97 mM)이었지만, 그들의 야윈 동포자과 비교하여 과인슐린증이었다 (혈청 인슐린 127 ± 37 ng/ml (살찐 동물), 3.05 ± 1.03 ng/ml (야윈 동물)). 투여 기간 30일 까지, 살찐 대조군은 과혈당증 (혈액 글루코스 24.9 ± 1.0 mM)이었고, 처리전 값에 비해 뚜렷하게 혈청 인슐린 수준이 낮아졌다 (30.75 ± 4.3 mM). 처리 기간 85일 까지, 금식 혈액 글루코스는 28.1 ± 2 mM 까지 증가하였고, 혈청 인슐린 농도는 11.7 ± 1.8 ng/ml 까지 더 저하되었다. 아미노구아디닌은 금식 인슐린 농도의 저하를 감소시켰고 (30일에 58.3 ± 13 ng/ml, 85일에 23.3 ±4.1 ng/ml), 85일에는 우세한 금식 과혈당증을 상당히 감소시켰다 (21 ± 1.7 mM). 살찐 동물들의 아미노구아니딘 처리된 군의 췌장 인슐린 함량은 미처리된 동물의 함량의 2배이었다 (각각 30.0 ± 2.6 ng/mg에 대해 64.3 ± 17.8 ng/mg). 실험 기간 63일부터 살찐 대조 동물들은 뚜렷하게 7일과 비교하여 다갈증 및 다뇨증이 있었다. 물 섭취량 및 소변 배설물에서의 증가는 당뇨병 (과혈당증)의 특징이며, 아미노구아니딘으로 처리하여 방지되었다 (도 1). 유사하게, 소변의 글루코스 배설은 미처리 및 처리된 동물들 모두에서 실험 기간에 걸쳐 끊임없이 증가하였지만, 35일부터 아미노구아니딘 처리된 군에서는 낮아졌다 (도 1). 당뇨병 (과혈당증)의 진행은 섬 형태학에서의 변화와 관련이 있고, 미처리된 대조 동물들의 섬은 뚜렷하게 비대해지고, 분해되지 않으며, 불규칙한 경계를 가졌다. 섬 인슐린 함량은 뚜렷하게 고갈되었다. 처리 기간 30일에 정상 섬 형태학은 아미노구아니딘 처리된 동물들에서 유지되었고, 섬 인슐린 함량은 커졌다.
Claims (8)
- 사람 또는 비사람 포유동물에게 비독성인 제약적으로 허용가능한 유효량의 NO 신타제 억제제 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 타입 II 당뇨병의 치료 및(또는) 예방 방법.
- 제1항에 있어서, 타입 II 당뇨병의 예방적 치료 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 과인슐린증에서 과혈당증으로의 진행을 지연하거나 방지하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, NO 신타제 억제제가 아미노구아니딘, n-모노메틸아르기닌 또는 1-아르기닌의 다른 유사체인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, NO 신타제 억제제가 아미노구아니딘인 방법.
- 타입 II 당뇨병의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 NO 신타제 억제제 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체.
- 타입 II 당뇨병의 치료 및(또는) 예방용 의약의 제조에 사용하기 위한 NO 신타제 억제제 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체.
- NO 신타제 억제제 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체, 및 그를 위한 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 타입 II 당뇨병의 치료 및(또는) 예방용 제약 조성물.
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