JP2000501407A - ３，４―ジヒドロ［１，２，４］チアジアジノ［３，４―ｂ］ベンゾチアゾール誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）［式中、Ｒはポリフルオロアルキル基であり、Ｒ₁はアルキル基でありそしてＨａｌはハロゲン原子である］の化合物が開示されている。式（Ｉ）の化合物はパーキンソン病およびパーキンソン症候群の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ３,４−ジヒドロ[１,２,４]チアジアジノ[３,４−ｂ]ベンゾチアゾール誘導体、 その製造方法およびそれを含有する薬物 本発明は式： の新規な化合物、それらのラセミ体、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異 性体、それらの製造並びにそれらを含有する薬物に関する。 式（Ｉ）において、Ｒはポリフルオロアルキル基を表し、Ｒ₁はアルキル基を 表しそしてＨａｌはハロゲン原子を表す。 以上の定義においてそして以下で引用されているものにおいて、これらの基お よびアルキル部分は直鎖もしくは分枝鎖中に１〜４個の炭素原子を含有する。 ポリフルオロアルキル基は好適にはトリフルオロメチル、２,２,２−トリフル オロエチルおよびペンタフルオロエチル基である。 式（Ｉ）の化合物はラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で あることができる。これらの化合物も本発明の一部を形成する。 式（Ｉ）の化合物は式： ［式中、ＲおよびＲ₁は式（Ｉ）におけると同じ意味を有する］ の化合物の環化により製造することができる。 この環化は一般的には酸化媒体（例えば臭素、ヨウ素、三ヨウ化カリウムもし くは過酸化水素）中で、またはクロラミンＴ（Ｎ−クロロ−ｐ−トルエンスルホ ンアミドのナトリウム塩）の存在下に、不活性溶媒、例えばアルコール（例えば メタノールもしくはエタノール）、塩素化された溶媒（例えばクロロホルムもし くは塩化メチレン）、芳香族溶媒（例えばベンゼンもしくはトルエン）、ケトン （例えばアセトン）中で、−３０℃〜反応媒体の沸騰温度の間の温度において実 施される。 式（II）の誘導体は特許ＥＰ３７４０４０に記載されている方法の適用により 得られる。 式（Ｉ）の化合物、それらのラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体 は一般的に既知の方法により、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出に より精製することができる。 式（Ｉ）の化合物は有利な薬理学的性質を有する。これらの化合物はパーキン ソン病およびパーキンソン症候群の処置に有用である。 神経毒ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピ リジン）がパーキンソン病と同様な症候群を誘発することは知られている。この 症候群は霊長類における(R.S．BURNS et al.，Proc．Natl．Acad．Sci.，80，45 46-4550(1983)、人間における（J.W．LANGSTON et al.，Scinence，219，979-98 0(1983)）およびマウスにおける（R.E．HEIKKILA et al.，Science，224，1451- 1453(1984)ドパミン作用性(dopaminergic)黒質線状体ニューロンの変性から生ず る。 式（Ｉ）の化合物の活性は、マウスにおいて対照動物におけるものと比較した ＭＰＴＰにより誘発される線状体中のドパミンの水準における 減少を測定することにより示された。各化合物の効能係数は［ＭＰＴＰ中のドパ ミン水準＋試験生成物群］／［ＭＰＴＰ群中のドパミン水準］比により計算され る。 １５ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを、２時間３０分の間隔で３回、腹腔内経路により １９−２５ｇの体重のマウス（Ｃ５７ＢＬ６）に注射する。ＭＰＴＰの第１回注 射より３０分前、並びに次いでＭＰＴＰの第１回注射から２時間、４時間３０分 および最後に７時間後に、５ｍｇ／ｋｇの試験しようとする生成物を経口的経路 により投与する。マウスを最後のＭＰＴＰの注射から２４時間後に殺す。線状体 を切開しそしてその分析時間まで−７０℃で保存する。ドパミン水準を高性能液 体クロマトグラフィーにより電気化学検出法で測定する。分散分析(variance an alysis)（ＡＮＯＶＡ）を使用して統計分析を実施する。 式（Ｉ）の化合物は１.８０より大きい効能係数を有する。 式（Ｉ）の化合物は低い毒性を有する。それらのＤＬ５０はＩＰ経路によりマ ウスにおいて５０ｍｇ／ｋｇより大きい。 下記の実施例は本発明を説明するものである。 実施例１ ２.５ｇの３−(２−エチルチオエチル)−２−イミノ−６−トリフルオロメチ ルベンゾチアゾリン塩酸塩を、約１０分間にわたり、２０ｍｌのクロラミンＴ三 水和物（２ｇ）のメタノール溶液に−３０℃で加える。反応を同じ温度で３０分 間続ける。２０℃近くの温度に加熱した後に、橙色の不溶性物質を濾過により分 離しそして濾液を２００ｍｌのエチルエーテルで処理する。生成した黄色がかっ た沈澱を濾過により単離する（２.４ｇ）。アセトニトリルおよび無水エタノー ルの混合物（各々容 量により１２／１）からの再結晶化後に、０.６８ｇの塩化２−エチル−８−ト リフルオロメチル−３,４−ジヒドロ[１,２,４]チアジアジノ[３,４−ｂ]ベンゾ チアゾリウムが１７８℃で昇華する灰白色粉末の形態で得られる［ＤＭＳＯ中の¹ Ｈスペクトル、Ｔ＝３００Ｋ、δ、ppm（３００ＭＨｚ）：１.４３（３Ｈ,ｔ, Ｊ＝７Ｈｚ,ＣＨ₃）、３.５７（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈｚ,ＳＣＨ₂）、３.８８および ４.０４（各々１Ｈ、各々ｄｔ,Ｊ＝１３および５Ｈｚ,並びにｄｄｄ,Ｊ＝１３− ８および４Ｈｚ,ＳＣＨ₂）、４.６０および４.７７（各々１Ｈ,各々ｄｄｄ,Ｊ＝ １４−８および４Ｈｚ並びにｄｔ,Ｊ＝１４および５Ｈｚ,ＮＣＨ₂）、７.７２（ １Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,芳香族ＣＨ）、７.８８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ,芳香族ＣＨ ）、８.３５（１Ｈ,ｓ,芳香族ＣＨ）、分析Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ２Ｓ２；１. ０Ｈ２Ｏ；％計算値：Ｃ：４２.２９；Ｈ：３.５５；Ｃｌ：１０.４０；Ｆ：１ ６.７２；Ｎ：８.２２；実測値Ｃ：４１.９；Ｈ：３.０；Ｃｌ：１１.２；Ｆ： １７.１；Ｎ：８．０］。 ３−(２−エチルチオエチル)−２−イミノ−６−トリフルオロメチルベンゾチ アゾリンは特許ＥＰ３７４０４０に記載されている処方に従い得られる。 薬物は純粋な状態または不活性であってもまたは生理学的に活性であってもよ い他の製薬学的に相容性の生成物と組み合わされている組成物の形態の少なくと も１種の式（Ｉ）の化合物からなる。薬物は経口的または非経口的経路により使 用することができる。 経口的投与用の固体組成物としては、錠剤、丸薬、粉剤（ゼラチンカプセル、 カシェ剤）または粒剤を使用できる。これらの組成物において は、本発明に従う活性成分を１種もしくはそれ以上の不活性希釈剤、例えば澱粉 、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカとアルゴン流下で混合する 。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムもしく はタルクの如き１種もしくはそれ以上の潤滑剤、着色剤、コーテイング（糖衣錠 ）または被膜剤を含んでなっていてもよい。 経口的投与用の液体組成物としては、例えば水、エタノール、グリセロール、 植物油またはパラフィン油の如き不活性希釈剤を含有する製薬学的に許容可能な 溶液、懸濁液、乳化液、シロップおよびエリキシルを使用することができる。こ れらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤用生成物、甘味剤、濃稠化剤、香 味剤または安定剤を含んでなっていてもよい。 非経口的投与用の滅菌組成物は好適には水性もしくは非水性の懸濁液または乳 化液である溶液であることができる。溶媒または賦形剤としては、水、プロピレ ングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射可能な 有機エステル類、例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有機溶媒を使用す ることができる。これらの組成物は添加剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散 剤および安定剤を含有していてもよい。滅菌は数種の方法で、例えば無菌濾過に より、組成物中への殺菌剤の添加により、照射により、または加熱により実施す ることができる。それらは無菌の固体組成物の形態で製造することもでき、それ を使用時に滅菌水または他の注射可能な滅菌性媒体中に溶解させることができる 。 腸投与用の組成物は活性生成物の他に賦形剤、例えばココアバター、 半合成グリセリド類またはポリエチレングリコール類を含有する坐薬または腸カ プセルである。 局所投与用の組成物は、例えば、クリーム、ローション、点鼻薬、点鼻剤また はエーロゾルであることができる。 薬用量は所望する効果、処置期間および使用される投与経路に依存しており、 それらは一般的には経口的経路による場合成人に対して１日当たり５０〜４００ ｍｇの間であり、単一薬用量は２５〜２００ｍｇの活性物質の範囲である。 一般的には、年令、体重および処置すべき患者に特有の全ての他の要素に応じ て医者が適切な薬用量を決定するであろう。 下記の実施例は本発明に従う薬物を説明するものである。 実施例Ａ 一般的な技術に従い下記の組成を有する５０ｍｇ薬用量の活性生成物を含有す る錠剤を製造する： −式（Ｉ）の化合物．．．．．．．．．．．．５０ｍｇ −マンニトール．．．．．．．．．．．．．．６４ｍｇ −微結晶性セルロース．．．．．．．．．．．５０ｍｇ −ポリビドン賦形剤．．．．．．．．．．．．１２ｍｇ −ナトリウムカルボキシメチル澱粉．．．．．１６ｍｇ −タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．４ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．． ２ｍｇ −無水コロイド状シリカ．．．．．．．．．． ２ｍｇ −メチルヒドロキシプロピルセルロース、 ポリエチレングリコール６０００、二酸化チタン の混合物（７２−３.５−２４.５） １個の２４５ｍｇの仕上げフィルム−コーテイング錠剤 にするのに十分な量 実施例Ｂ 一般的な技術に従い下記の組成を有する５０ｍｇ薬用量の活性生成物を含有す るゼラチンカプセルを製造する： −式（Ｉ）の化合物．．．．．．．．．．．．５０ｍｇ −セルロース．．．．．．．．．．．．．．．１８ｍｇ −ラクトース．．．．．．．．．．．．．．．５５ｍｇ −コロイド状シリカ．．．．．．．．．．．． １ｍｇ −ナトリウムカルボキシメチル澱粉．．．．．１０ｍｇ −タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．． １ｍｇ 実施例Ｃ 下記の組成を有する１０ｍｇの活性生成物を含有する注射可能な溶液を製造す る： −式（Ｉ）の化合物．．．．．．．．．．．．１０ｍｇ −安息香酸．．．．．．．．．．．．．．．．８０ｍｇ −ベンジルアルコール．．．．．．．．．．．０.０６ｃｍ³ −安息香酸ナトリウム．．．．．．．．．．．８０ｍｇ −エタノール、９５％．．．．．．．．．．．０.４ｃｍ³ −水酸化ナトリウム．．．．．．．．．．．．２４ｍｇ −プロピレングリコール．．．．．．．．．．１.６ｃｍ³ −水．．．．．．．．．．．．．４ｃｍ³にするのに十分な量 本発明はまた有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を含んでなるパーキンソン病ま たはパーキンソン症候群を有する哺乳動物、特にヒトの処置方法にも関する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 インペラート，アスンタ フランス・エフ―75014パリ・リユレイモ ンド―ロセラン195ビス (72)発明者 ジモネ，パトリク フランス・エフ―78450ビルプルー・アベ ニユードノルマンデイ13 (72)発明者 ミニヤニ，セルジユ フランス・エフ―92290シヤトネ―マラブ リ・アベニュードロビンソン14 (72)発明者 ランドル，ジヨン フランス・エフ―92100ブーログヌ―ビヤ ンクール・リユボテイエ５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ｒはポリフルオロアルキル基を表し、Ｒ₁はアルキル基を表しそしてＨ ａｌはハロゲン原子を表し、これらの基およびアルキル部分は直鎖もしくは分枝 鎖中に１〜４個の炭素原子を含有すると理解すべきである］ の化合物、それらのラセミ体、それらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体。 ２．Ｒがトリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルまたはペンタフル オロエチル基を表す請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．式： ［式中、ＲおよびＲ₁は請求の範囲第１項におけると同じ意味を有する］ の誘導体を環化することを特徴とする、請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合 物の製造方法。 ４．塩化２−エチル−８−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ[１,２,４]チ アジアジノ[３,４−ｂ]ベンゾチアゾリウム。 ５．請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を活性成分とし て含有する薬物。 ６．塩化２−エチル−８−トリフルオロメチル−３,４−ジヒドロ[１,２,４]チ アジアジノ[３,４−ｂ]ベンゾチアゾリウムを活性成分として含有する薬物。