JP2000500142A - 製 法 - Google Patents
製 法Info
- Publication number
- JP2000500142A JP2000500142A JP9518377A JP51837797A JP2000500142A JP 2000500142 A JP2000500142 A JP 2000500142A JP 9518377 A JP9518377 A JP 9518377A JP 51837797 A JP51837797 A JP 51837797A JP 2000500142 A JP2000500142 A JP 2000500142A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- product
- equation
- defined above
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
発明されたのは芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体の改良された製法である。本発明によって調製される好ましい化合物はインダンカルボキシレートおよびシクロペンタノ[b]ピリジン誘導体である。本発明によって調製される最も好ましい化合物は(+)(1S,2R,3S)−3−[2−(2−ヒドロキシエタ1−イルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸およびその医薬上許容される塩ならびに(+)(1S,2R,3S)−3−(2−カルボキシメトキシ−4−メトキシフェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸およびその医薬上許容される塩である。これらの化合物の調製に有用な新規中間体も発明された。
Description
【発明の詳細な説明】
製法
発明の分野
本発明は芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体の改良された製法に関する。
好ましくは、本発明はインダンカルボキシレートおよびシクロペンタノ[b]ピ
リジン誘導体の改良された製法に関する。有利には、本発明は(+)(1S,2
R,3S)−3−[2−(2−ヒドロキシエタ−1−イルオキシ)−4−メトキ
シフェニル]−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−(プロパ−1
−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸およびその医薬上許容される塩、なら
びに(+)(1S,2R,3S)−3−(2−カルボキシメトキシ−4−メトキ
シフェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−(プロパ−1
−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸およびその医薬上許容される塩の改良
された製法に関する。このような化合物は国際出願番号:PCT/US94/0
4603−1994年11月10日に公開された国際公開番号WO94/250
13および米国特許第5,389,620号においてエンドテリン受容体拮抗物
質として有用であると記載されている。これらの化合物の調製で有用な新規中間
体も発明された。
発明の背景
インダンカルボキシレート、具体的には(+)(1S,2R,3S)−3−[
2−(2−ヒドロキシエタ−1−イルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1−
(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)イン
ダン−2−カルボン酸および(+)(1S,2R,3S)−3−(2−カルボキ
シメトキシ−4−メトキシフェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニ
ル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸の製法は以前
に記載されている。特に、(+)(1S,2R,3S)−3−(2−カルボキシメ
トキシ−4−メトキシフェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニ
ル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸を3−(プロ
パ−1−イルオキシ)ベンゾイル酢酸エチルから総収率6%(ラセミ体分離工程
を含まず)で調製する多工程の方法および(+)(1S,2R,3S)−3−[
2−(2−ヒドロキシエタ1−イルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1−(
3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−(プロパ1−イルオキシ)インダン
−2−カルボン酸を3−(プロパ1−イルオキシ)ベンゾイル酢酸メチルから総
収率2%(ラセミ体分離工程を含まず)で調製する多工程の方法は、1994年
11月10日に公開された国際公開番号WO94/25013に報告されている
。これらの分子の合成はそれぞれの化合物に3個のキラルな中心が存在するため
に複雑となる。
シクロペンタノ[b]ピリジン誘導体の製法は以前に記載されている。特に、
シクロペンタノ[b]ピリジン誘導体を、低全収率で調製する多工程の方法は米
国特許第5,389,620号に報告されている。
かくして、インダンカルボキシレートおよびシクロペンタノ[b]ピリジン誘
導体、具体的には(+)(1S,2R,3S)−3−[2−(2−ヒドロキシエ
タ−1−イルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1−(3,4−メチレンジオ
キシフェニル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸お
よびその医薬上許容される塩ならびに(+)(1S,2R,3S)−3−(2−
カルボキシメトキシ−4−メトキシフェニル)−1−(3,4−メチレンジオキ
シフェニル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸およ
びその医薬上許容される塩の経済的な製法に対する要望が当該分野に存在する。
今回発明された製法および中間体の多くの利点は以下の記載を検討することに
より明らかとなろう。
発明の概要
本発明は芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体の改良された製法に関する。
本発明はまた芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体の調製に有用な新規中間
体に関する。
本発明はインダンカルボキシレートの改良された製法に関する。
本発明はまたインダンカルボキシレートの調製に有用な新規中間体に関する。
本発明はシクロペンタノ[b]ピリジン誘導体の改良された製法に関する。
本発明はまたシクロペンタノ[b]ピリジン誘導体の調製に有用な新規中間体
に関する。
本発明は(+)(1S,2R,3S)−3−[2−(2−ヒドロキシエタ−1−
イルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1−(3,4−メチレンジオキシフェ
ニル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸およびその
医薬上許容される塩、好ましくはエチレンジアミン2:1塩の改良された製法に
関する。
本発明は(+)(1S,2R,3S)−3−[2−(2−ヒドロキシエタ−1−
イルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1−(3,4−メチレンジオキシフェ
ニル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸の調製に有
用な新規中間体に関する。
本発明は(+)(1S,2R,3S)−3−(2−カルボキシメトキシ−4−メ
トキシフェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−(プロパ
−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸およびその医薬上許容される塩、
好ましくは二ナトリウム塩の改良された製法に関する。
本発明は(+)(1S,2R,3S)−3−(2−カルボキシメトキシ−4−メ
トキシフェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−(プロパ
−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸の調製に有用な新規中間体に関す
る。
発明の詳細な記載
他に定義されない限り、本明細書で用いる「芳香環が縮合したシクロペンタン
誘導体」なる語は、式(1):
[式中、A、B、CおよびDは炭素原子であるか、あるいはA、B、CおよびD
のうち3つは炭素原子であって、1つは窒素原子であり;
R1は
であり、ここでR3およびR4は独立してH、OH、保護OH、C1-8アルコキシ
、Br、F、I、Cl、CF3または
C1-6アルキルであり、R5は−OCH2CO2H−または−OCH2CH2OH−で
あり;
R2は
であり、ここでR3およびR4は前記の通りであり、そして
ZはH、OHまたはC1-5アルコキシである]
のラセミ化合物またはその医薬上許容される塩を意味する。
式(1)のラセミ化合物中、好ましいものは式(17):
[式中、A、B、C、D、R1,R2およびZは式(1)で記載された通りである
]
の化合物またはその医薬上許容される塩である。
本明細書で用いるインダンカルボキシレートなる語は式(2):[式中、R1,R2およびZは式(1)に記載された通りである]
のラセミ化合物またはその医薬上許容される塩を意味する。
式(2)のラセミ化合物中、好ましいものは式(18):
[式中、R1,R2およびZは式(1)に記載された通りである]
の化合物またはその医薬上許容される塩である。
本明細書で用いるシクロペンテノ[b]ピリジン誘導体なる語は式(3):
[式中、A、B、CおよびDのうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であ
り;そしてR1,R2およびZは式(1)に記載された通りである]
のラセミ化合物またはその医薬上許容される塩を意味する。
式(3)のラセミ化合物中、好ましいものは式(19):
[式中、A、B、CおよびDのうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であ
り;そしてR1,R2およびZは式(1)に記載された通りである]
の化合物またはその医薬上許容される塩である。
式(3)の化合物、式(19)の化合物および式(1)の化合物において、A
、B、CまたはDののうち1つが窒素原子である場合、好ましくは、Aは窒素で
ある。
式(1)、(2)、(3)、(17)、(18)および(19)の化合物の医薬上許容さ
れる塩は、適切な場合、当業者によく知られた方法によって形成される。
(+)(1S,2R,3S)−3−[2−(2−ヒドロキシエタ−1−イルオキ
シ)−4−メトキシフェニル]−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−
5−(プロパ−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸および(+)(1S,
2R,3S)−3−(2−カルボキシメトキシ−4−メトキシフェニル)−1−
(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)イン
ダン−2−カルボン酸の医薬上許容される塩は、適切な場合、当業者によく知ら
れた方法によって形成される。
本明細書で用いる(+)(1S,2R,3S)−3−[2−(2−ヒドロキシエ
タ−1−イルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1−(3,4−メチレンジオ
キシフェニル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸な
る語は標準的な化学用語に基づくもので下記の構造:
の化合物を指す。
本明細書で用いる(+)(1S,2R,3S)−3−[2−(2−ヒドロキシ
エタ−1−イルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1−(3,4−メチレンジ
オキシフェニル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸
エチレンジアミン塩(2:1)なる語は標準的な化学用語に基づくもので化合物
(i):
を指す。
本明細書で用いる(+)(1S,2R,3S)−3−(2−カルボキシメトキシ
−4−メトキシフェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−
(プロパ−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸なる語は標準的な化学用
語に基づくもので構造(Y):
の化合物を指す。
本明細書で用いる(+)(1S,2R,3S)−3−(2−カルボキシメトキシ
−4−メトキシフェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−
(プロパ−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸二ナトリウム塩なる語
は標準的な化学用語に基づくもので化合物(g):を指す。
本発明の式(18)のインダンカルボキシレートは、以下の反応図式および実
施例に概説された方法によって、式(4):
[式中、RはH、OH、C1-5アルコキシ(好ましくはn−PrO)またはベン
ジルオキシのごとき保護オキシ基である]
の化合物から調製される。式(4)の化合物は公知であるか、あるいは容易に入
手できる出発物質から当業者が調製できる。
式(4)の化合物は、1994年、11月、10日に公開された国際公開番号
WO94/25013の20ページの実施例1,セクションb)に記載された方
法のごとき公知の方法によって、式(a):
[式中、Rは前記の通りである]
の化合物に変換できる。
本明細書で用いる「保護オキシ基」および「保護OH」なる語は、該保護オキ
シ基または該保護OHが今回発明された製法を実施不能にするような基を含まな
いという条件下で「有機合成における保護基」、テオドラ・ダブリュー・グリー
ン(Theodora W.Greene)著、ワイリー−インターサイエンス(Wiley-Interscienc
e)、1981、ニューヨーク(New York)に記載されたごときいずれの通常の保護
基をも意味する。本明細書で用いる好ましい保護オキシ基はベンジルオキシであ
る。本明細書で用いる好ましい保護OHはベンジルオキシである。
さらに、要すればまたは所望により、Rを置換基Zに変換できる。RをZに変
換する反応は、本発明中で開示または特許請求された合成経路の生成物について
実施されるかまたは、適当または好ましい場合は、これらの合成経路の中間体に
ついて実施される。例えば、ヒドロキシル基はアルキル化によってC1-5アルコ
キシ基に変換できる。保護オキシ基は脱保護し、さらに反応させて置換基Zを形
成させることができる。
本発明は以下の反応図式1ないし3に表示されるように式(18)のインダン
カルボキシレートの改良された製法を提供する。
反応図式1 反応図式1はインダンカルボキシレートの形成の概略を示したもので、ここに
、R5は−OCH2CO2H、好ましくは二ナトリウム塩の化合物(g)である。
反応図式1で用いるR3およびR4は式(1)に記載した通りであり、Rは式(4
)に記載した通りである。式(b)の化合物は式(a)の化合物を酸性条件下で
フェノールと処理することにより調製される。式(c)の化合物は、主として純
粋なエナンチオマーである式(b)の化合物を、[(S)−(−)−2,2’−ビ
ス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル]クロロ(p−シメン)ル
テニウム塩化物(本明細書で用いるRu−(S)−(−)−BINAP)のごと
きキラルな触媒を、約1−5気圧H2下で用いるか、(ビシクロ[2.2.1]
ヘプタ−2,5−ジエン)[2S,3S)−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタ
ン]−ロジウム(I)過塩素酸(本明細書で用いるRh−(S,S)(キラホス
(Chiraphos))(NBD)ClO4)のごときキラルな触媒を、約400psi
H2下で用いるか、または好ましくは、[Rh(COD)Cl2をS,S−キラホ
スと組み合わせることにより調製した触媒を、約180−300psi下で用い
て接触水素化することにより調製される。式(d)の化合物は、本明細書で用い
る式(d)の化合物とは表示されたアルコールジアステレオマーを指すが、式(
c)の化合物を、もっとも好ましくは塩化チタニウム(IV)を用いて塩基、好
ましくはN,N−ジイソプロピルエチルアミンのごとき立体障害アミン塩基の存
在下で、アルドール反応において表示されたピペロナールと組み合わせることに
より調製される。式(d)の化合物を酸で処理するとフリーデル−クラフツアル
キル化が起こり、主として純粋なエナンチオマーである式(e)の化合物が得ら
れる。式(e)の化合物をメタノールおよびブロム酢酸メチルの存在下で塩基と
処理するとジエステルである式(f)の化合物が得られる。式(f)の化合物を
鹸化するとジアシド(好ましくは本明細書で用いる化合物Y)が得られ、それを
水酸化ナトリウムと処理すると式(5)の化合物(好ましくは本明細書で用いる
化合物(g))が得られる。反応図式2 反応図式2に、R5が−OCH2CH2OH、好ましくはエチレンジアミン塩(
2:1)の化合物(i)である、インダンカルボキシレートの形成を概説する。
反応図式2で用いるR3およびR4は式(1)に記載された通りであり、Rは式(
4)に記載された通りである。反応図式1の式(e)の化合物をメタノール存在
下で塩基と処理するとフェノールエステルである式(h)の化合物が得られる。
式(h)の化合物をアルキル化し、次いで水酸化リチウム一水塩で鹸化すると酸
(好ましくは本明細書で用いる化合物(X))が得られ、それをエチレンジアミン
と処理すると式(6)の化合物が得られる。
本発明の別の態様において、式(c)および式(d)で示される新規中間体が
下記の反応図式3に従って調製される。
反応図式3 反応図式3に式(c)の化合物および式(d)の化合物の形成方法を概説する
。式3で用いるR3およびR4は、Br、IまたはClではないという条件下で式
(1)に記載された通りであり、Rは式(4)に記載された通りである。式(j
)の化合物は、HXcが下記の通りである式HXcの化合物をリチウムビス(ト
リメチルシリル)アミドと処理し、次いで適当に置換された(E)−3−フェニ
ル−2−プロペノイル塩化物の化合物を加えることにより調製できる。式(l)
の化合物は、臭化銅−硫化ジメチル錯体を硫化ジメチル/THF中で適当な1−
マグネシウムブロミド−2−ベンジルオキシベンゼン化合物で処理し、次いで式
(j)の化合物を加えることにより調製される。式(l)の化合物を水素気流下
炭素上でパラジウムで処理すると式(c)の化合物が得られる。
反応図式3で用いる式(m)の化合物は、臭化銅−硫化ジメチル錯体を硫化ジ
メチル/THF中で適当な1−マグネシウムブロミド−2−ベンジルオキシベン
ゼン化合物で処理し、次いで式(j)の化合物を加え、次いでピペロナールを加
えることにより調製される。式(m)の化合物を水素気流下、パラジウムカーボ
ンで処理すると式(d)の化合物が得られる。
本明細書および請求の範囲で用いるXcなる語は、キラルな置換基を意味する
。本明細書および請求の範囲で用いる「キラルな置換基」なる語は、分子の離れ
たプロキラル中心においてジアステレオ選択的な反応を起こす非ラセミ官能基を
意味する。本明細書で用いるキラルな置換基は、Xcが前記の通りである式HX
cの化合物との反応によって形成される。本明細書で用いるHXcの例には:[
ディー・コミンズ(D.Comins)ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー(J .Org.Chem.)、58巻、4656(1993)に記載されているごと
き]8−フェニルメントール、[ダブリュー・オッポルザー(W.Oppolzer)、ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J .Am.Chem.Soc.)
、112、2767(1990)に記載されているごとき]N−置換ボラン−2
,10−スルタム、好ましくは[ディー・エヴァンス(D.Evans)ら、ジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J.Am.Chem.Soc.)、109、
6881(1987)およびディー・エヴァンス(D.Evans)
ら、テトラヘドロン・レター(Tet .Lett.)、28、1123(1990)に記載
されているごとき]フェニルグリシノールまたはバリノールのごときアミノ酸誘
導体から誘導した4−置換または4,5−置換2−オキサゾリジノンおよび、最
も好ましくは、[エス・イー・ドルーズ(S.E.Drewes)ら、ケミカル・ベリヒテ( Chem .Ber.)
、126、2663(1993)に記載されているごとき]エフェド
リンのごとき化合物から誘導された4−置換または4,5−置換2−イミダゾリ
ジノンが含まれる。
式(1)、(2)および(3)のラセミ化合物は、反応図式(1)および(2)
ならびに実施例に概説された方法に従って、式(4)の化合物を式(7):
[式中、A、B、CおよびDは炭素原子であるか、あるいはA、B、CおよびD
のうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であり、
RはH、OH、C1-5アルコキシ(好ましくはn−PrO)またはベンジルオキ
シのごとき保護オキシ基である]
の化合物に置き換え、さらに反応図式1で式(c)の化合物の調製のために開示
されたキラルな触媒を対応する非キラルな触媒に置き換えることにより調製され
る。
式(7)の化合物は公知であるか、あるいは容易に入手できる出発物質から当
業者が調製できる。
式(7)の化合物は、1994年11月10日に公開された国際公開番号WO
94/25013の20ページの実施例1,セクションb)に記載されたごとき
公知の方法によって、式(8):
[式中、A、B、CおよびRは式(7)に記載された通りである]
の化合物に変換できる。
かくして、式(8)の化合物は反応図式1および2において、非キラルな触媒
を用いて式(b)を式(c)に変換して式(1)の化合物および式(1)の化合
物の調製に有用な中間体を調製するために使用されている。式(a)の化合物は
反応図式1および2において、非キラルな触媒を置換して式(b)を式(c)に
変換し、式(2)の化合物および式(2)の化合物の調製に有用な中間体を調製
するために使用されている。A、B、CおよびDのうち3つが炭素原子であって
1つが窒素原子である式(8)の化合物は、反応図式1および2において、非キ
ラルな触媒を用いて式(b)を式(c)に変換し、式(3)の化合物および式(
3)の化合物の調製に有用な中間体を調製するために使用されている。
本発明の式(19)のシクロペンタノ[b]ピリジン誘導体は反応図式1ない
し3および実施例に概説されている方法に従って、A、B、CおよびDのうち3
つが炭素原子であって1つが窒素原子である式(8)の化合物から調製される。
窒素が存在する場合の式(7)および式(8)の化合物中で好ましいものはAが
窒素のものである。
本発明の式(17)の芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体は反応図式1な
いし3および実施例に概説されている方法に従って、A、B、CおよびDが炭素
原子であるか、あるいはA、B、CおよびDのうち3つが炭素原子であって1つ
が窒素原子である式(8)の化合物から調製される。窒素が存在する場合の式(
7)および式(8)の化合物中で好ましいものはAが窒素のものである。
式(18)のインダンカルボキシレート、好ましくは化合物(g)および化合
物(i)の合成中には式(b):
[式中、R3およびR4は式(1)に記載された通りでありRは式(4)に記載さ
れた通りである]
の新規中間体が調製される。
式(18)のインダンカルボキシレート、好ましくは化合物(g)および化合
物(i)の合成中には式(c):[式中、R3およびR4は式(1)に記載された通りでありRは式(4)に記載さ
れた通りである]
の新規中間体も調製される。
式(18)のインダンカルボキシレート、好ましくは化合物(g)および化合
物(i)の合成中には式(d):
[式中、R3およびR4は式(1)に記載された通りでありRは式(4)に記載さ
れた通りである]
の新規中間体も調製される。
式(18)のインダンカルボキシレート、好ましくは化合物(g)および化合
物(i)の合成中には式(e):
[式中、R3およびR4は式(1)に記載された通りでありRは式(4)に記載さ
れた通りである]
の新規中間体も調製される。
式(18)のインダンカルボキシレート、好ましくは化合物(g)および化合
物(i)の合成中には式(f):
[式中、R3およびR4は式(1)に記載された通りでありRは式(4)に記載さ
れた通りである]
の新規中間体も調製される。
式(18)のインダンカルボキシレート、好ましくは化合物(i)の合成中に
は式(h):
[式中、R3およびR4は式(1)に記載された通りでありRは式(4)に記載さ
れた通りである]
の新規中間体も調製される。
式(18)のインダンカルボキシレート、好ましくは化合物(g)および化合
物(i)の合成中には式(j):
[式中、Rは式(4)に記載された通りである]
の新規中間体も調製される。
式(18)のインダンカルボキシレート、好ましくは化合物(g)および化合
物(i)の合成中には式(l):
[式中、R3およびR4は式(1)に記載された通りでありRは式(4)に記載さ
れた通りである]
の新規中間体も調製される。
式(18)のインダンカルボキシレート、好ましくは化合物(g)および化合
物(i)の合成中には式(m):
[式中、R3およびR4は式(1)に記載された通りでありRは式(4)に記載さ
れた通りである]
の新規中間体も調製される。
式(1)の芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体の合成中には式(9):
[式中、A、B、CおよびDは炭素原子であるか、あるいはA、B、CおよびD
のうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であり、R3およびR4は式(1)
に記載された通りであり、Rは式(4)に記載された通りである]
の新規中間体が調製される。
式(19)のシクロペンテノ(b)ピリジン誘導体の合成中には、A、B、C
およびDの3個が炭素原子で1個が窒素原子であり、R3およびR4が式(1)に
記載された通りであり、Rが式(4)に記載された通りである式(9)の中間体
が調製される。
式(19)のシクロペンテノ(b)ピリジン誘導体の合成中には式(10):
[式中、A、B、CおよびDの3個が炭素原子で1個が窒素原子であり、R3お
よびR4は式(1)に記載された通りであり、Rは式(4)に記載された通りで
ある]
の新規中間体も調製される。
式(19)のシクロペンテノ(b)ピリジン誘導体の合成中には式(11):
[式中、A、B、CおよびDのうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であ
り、R3およびR4は式(1)に記載された通りであり、Rは式(4)に記載され
た通りである]
の新規中間体も調製される。
式(19)のシクロペンテノ(b)ピリジン誘導体の合成中には式(12):
[式中、A、B、CおよびDのうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であ
り、R3およびR4は式(1)に記載された通りであり、Rは式(4)に記載され
た通りである]
の新規中間体も調製される。
式(19)のシクロペンテノ(b)ピリジン誘導体の合成中には式(13):[式中、A、B、CおよびDのうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であ
り、R3およびR4は式(1)に記載された通りであり、Rは式(4)に記載され
た通りである]
の新規中間体も調製される。
式(19)のシクロペンテノ(b)ピリジン誘導体の合成中には式(14):
[式中、A B、CおよびDのうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であ
り、R3およびR4は式(1)に記載された通りであり、Rは式(4)に記載され
た通りである]
の新規中間体も調製される。
式(19)のシクロペンテノ(b)ピリジン誘導体の合成中には式(15):[式中、A、B、CおよびDのうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であ
り、Rは式(4)に記載された通りである]
の新規中間体も調製される。
式(19)のシクロペンテノ(b)ピリジン誘導体の合成中には式(16):
[式中、A、B、CおよびDのうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であ
り;R3およびR4は式(1)に記載された通りであり、Rは式(4)に記載され
た通りである]
の新規中間体も調製される。
式(19)のシクロペンテノ(b)ピリジン誘導体の合成中には式(25):
[式中、A、B、CおよびDのうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であ
り;R3およびR4は式(1)に記載された通りであり、Rは式(4)に記載さ
れた通りである]
の新規中間体も調製される。
式(1)の芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体の合成中には式(20):
[式中、A、B、CおよびDは炭素原子であるか、あるいはA、B、CおよびD
のうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であり、R3およびR4は式(1)
に記載された通りであり、Rは式(4)に記載された通りである]
の新規中間体が調製される。
式(1)の芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体の合成中には式(21):
[式中、A、B、CおよびDは炭素原子であるか、あるいはA、B、CおよびD
のうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であり;R3およびR4は式(1)
に記載された通りであり、Rは式(4)に記載された通りである]
の新規ラセミ中間体も調製される。
式(1)の芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体の合成中には式(22):[式中、A、B、CおよびDは炭素原子であるか、あるいはA、B、CおよびD
のうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であり;R3およびR4は式(1)
に記載された通りであり、Rは式(4)に記載された通りである]
の新規ラセミ中間体も調製される。
式(1)の芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体の合成中には式(23):
[式中、A、B、CおよびDは炭素原子であるか、あるいはA、B、CおよびD
のうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であり;R3およびR4は式(1)
に記載された通りであり、Rは式(4)に記載された通りである]
の新規ラセミ中間体も調製される。
式(1)の芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体の合成中には式(24):[式中、A、B、CおよびDは炭素原子であるか、あるいはA、B、CおよびD
のうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であり;R3およびR4は式(1)
に記載された通りであり、Rは式(4)に記載された通りである]
の新規ラセミ中間体も調製される。
本明細書で用いる出発物質および試薬は全て公知のものであり容易に入手でき
るかまたは公知の容易に入手できる試薬から簡単に作成できる。
例えば、Rh−(S,S)(キラホス)(NBD)ClO4・THFおよびRu−
(S)−(−)−BINAPはアルドリッチ・ケミカル(Aldrich chemical comp
any)、ミルウォーキー(Milwaukee)、ウィスコンシン(Wisconsin)より得られる。
例えば、実施例3(i)で用いられる(E)−3−(3’−プロピルオキシフ
ェニル)−2−プロペノイル塩化物は、市販されている3−ヒドロキシベンズア
ルデヒドから、3−ヒドロキシベンズアルデヒドを1−ヨードプロパンと反応さ
せて3−プロピルオキシベンズアルデヒドを生成することにより調製できる。次
いで、3−プロピルオキシベンズアルデヒドをマロン酸と反応させて、対応する
プロペノン酸を生成し、次いでそれを塩化オキザリルとの反応によって(E)−
3−(3’−プロピルオキシフェニル)−2−プロペノイル塩化物に変換する。
さらなる推敲なしに、当業者はこれまでの記載を用いて、本発明を最大限に利
用できると考えられる。従って、以下の実施例は、単なる例示であり決して本発
明の範囲を限定するものではないと解釈されるべきである。実施例 実施例1−反応図式1に対応 ( +)(1S,2R,3S)−3−(2−カルボキシメトキシ−4−メトキシ フェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−(プロパ−1− イルオキシ)インダン−2−カルボン酸二ナトリウム塩
(i). 3−ヒドロキシベンゾイル酢酸エチル(式(a)の化合物)、THF(1
0.0L)、60%NaH(2.00kg)、および炭酸ジメチル(6.50kg
)を反応容器に入れ、55−60℃に加熱しながら攪拌した。反応混合液に、3
−ヒドロキシアセトフェノン(2.70kg)(式(4)の化合物)のTHF(
10.0L)中溶液を、反応温度を55−60℃に保ちながら75分間にわたっ
て加えた。20分後、TLCにより反応の完結が示されたので、反応温度を20
−25℃に冷却し、2.9M塩酸(20.0L)で注意深くクエンチした。反応
混合液をトルエン(3x10.0L)で3回抽出した。3つの有機層を全て合わ
せ、飽和NaCl(10.0L)で洗浄し、真空蒸留にて約5Lに濃縮し、35
−40℃に冷却した。上層(トルエンおよびNaHからの鉱物油)は除去して廃
棄し、下層[酢酸3−ヒドロキシベンゾイル(式(a)の化合物)およびトルエ
ン、総量5.6kg]は、4−[3−(ヒドロキシ)フェニル]−7−メトキシ
クマリン(式(b)の化合物)の調製の際と同様に用いられた。生成物を含む層
の試料を真空下で濃縮してトルエンを除去すると300MHz 1H NMR(C
DCl3)において:δ3.75(s,3H),4.00(s,2H),6.51(b
rs,1H)、7.10(dd、J1=2Hz、J2=8Hz、1H)、7.32(t
、J=8Hz、1H)、7.45(m、2H)のシグナルが得られた。
(ii). 4−[3’−(ヒドロキシ)フェニル]−7−メトキシクマリン(式(
b)の化合物)
前記工程の3−ヒドロキシベンゾイル酢酸メチル(約4.0kg)およびトル
エン(溶液の総重量5.6kg)を3−メトキシフェノール(2.55kg)と
共に反応容器に入れた。混合液を0℃にて激しく攪拌しながら27M硫酸(5.
55L)を5分間にわたって加えた。得られた濃い色の溶液を25℃に暖めた。
反応溶液の粘度が上がり始めた時(40分)に、メタノール(21.8L)を加
えた。この添加は発熱反応であった。連続攪拌(15分間)により得られた粘度
の落ちた褐色スラリーを、25分間かけて5℃に冷却し、1時間攪拌し、次いで
濾過した。フィルターケーキをメタノール(5.50L)で洗浄し、45−50
℃にて真空乾燥すると3.70kg(13.8モル、2工程で収率70%)の4
−[3’−(ヒドロキシ)フェニル]−7−メトキシクマリン(式(b)の化合
物)が得られた。
300MHz 1H NMR(DMSO−d6):δ3.86(s,3H),6.18
(s,1H),6.90(m,4H),7.07(d,J=2Hz,1H),7.32
(d,J=9Hz,1H),7.38(d,J=10Hz,1H)。
(iii). 4−[3’−(プロパ−1−イルオキシ)フェニル]−7−メトキシ
クマリン(式(b)の化合物)
4−[3’−(ヒドロキシ)フェニル]−7−メトキシクマリン(1.78k
g)および炭酸カリウム(1.65kg)をアセトニトリル(7.20L)およ
びN,N−ジメチルホルムアミド(1.80L)に懸濁し、機械的に攪拌した混
合液を65℃に加熱した。反応溶液が65℃に達した時点で少量のn−臭化プロ
ピル(1.48kg)を加え、混合液をさらに21時間攪拌した。スラリーを8
8−109℃に加熱し蒸留により濃縮した。6.8−7.0Lの留出物が除去さ
れた時に、スラリーを40℃に冷却し、水(14.4L)で希釈し、20℃まで
徐々に冷却しながら攪拌した。スラリーを濾過して標記化合物をピンク色のアモ
ルファス状の固体として集め、それを水(2.0L)で洗浄した。空気乾燥した
生成物をヘキサン(11.9L)およびイソプロパノール(6.2L)の混合液
から50℃にて再結晶した。22℃にて濾過して得られた非常に淡いピンク色の
結晶性固体を、ヘキサン(250ml)で洗浄し空気乾燥した。重量=1.70
kg(5.58モル、83%)。部分濃縮した母液から生成物の第二留分;淡いピ
ンク色の結晶性固体で重量307g(0.989モル、15%)を単離した。
300MHz 1H NMR(CDCl3)δ1.05(t,J=7Hz,3H),1
.83(m,J=7Hz,2H),3.88(s,3H),3.96(t,J=7H
z,2H),6.21(s,1H),6.79(dd,J1=2Hz,J2=9Hz,
1H),6.88(d,J=2Hz,1H),6.94(m,3H),7.40(t,
J=8Hz,1H),7.42(d,J=9Hz,1H)。
(iiia). 4−[3’−(プロパ−1−イルオキシ)フェニル]−7−メトキ
シクマリン(式(b)の化合物);(別の調製法)
3−(プロパ−1−イルオキシ)ベンゾイル酢酸メチル(745g)(式(a)
の化合物)の1,2−ジクロロエタン中溶液を窒素下で3−メトキシフェノール
(488g)の1,2−ジクロロエタン(2.5L)中溶液と混合し、0℃に冷
却した。濃硫酸(626ml)を滴下し、混合液を室温にて90分間激しく攪拌
した。酢酸エチル(3L)および水(3L)を加え、層を平衡させて分離した。
水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を水、5%Na2CO3水溶液、5
%NaOH水溶液、水および食塩水(各2L)にて洗浄した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮乾燥して841g(86%)の4−[3−(プロパ−1
−イルオキシ)フェニル]−7−メトキシクマリンを得た。生成物をエタノール
/イソプロパノール、次いで酢酸エチル/イソプロパノールから再結晶すると5
33g(回収率63%)の4−[3’−(プロパ−1−イルオキシ)フェニル]
−7−メトキシクマリンが得られた。
300MHz 1H NMR(CDCl3)δ1.05(t,J=7Hz,3H),1
.83(m,J=7Hz,2H),3.88(s,3H),3.96(t,J=7H
z,2H),6.21(s,1H),6.79(dd,J1=2Hz,J2=9Hz,
1H),6.88(d,J=2Hz,1H),6.94(m,3H),7.40(t,
J=8Hz,1H),7.42(d,J=9Hz,1H)。
(iv). 4S−4−[3’−(プロパ−1−イルオキシ)フェニル]−7−メ
トキシ−3,4−ジヒドロクマリン(式(c)の化合物);(好ましい調製法)
1Lの滅菌オートクレーブに4−[3’−(プロパ−1−イルオキシ)フェニ
ル]−7−メトキシクマリン(62.0g;0.20モル)、無水メタノール(5
65mL)、[Rh(COD)Cl]2(245mg;0.5ミリモル;0.25
モル%)、S,S−キラホス(427mg;1.0ミリモル;0.5モル%)お
よび4N NaOH(100mL;0.4モル;2当量)を入れた。容器を密閉
して3x200psi N2および3x200psi H2にてパージした。180
−300psi H2下50℃にて18−24時間攪拌反応させ冷却後容器から取
り出した。
メタノール溶液を真空下でほぼ乾固するまで濃縮した。残渣の褐色油を水(5
00mL)に溶解しトルエン(2x200mL)で洗浄した。トルエン層を合わ
せて1N NaOH(100mL)で洗浄した。1N NaOH層を元の水層と合
わせた。これを6N HClでpH1−2に酸性化し、トルエン(3x300m
L)で抽出した。トルエン抽出物を合わせて飽和NaCl溶液(400mL)で
洗浄し、硫酸マグネシウム(50g)で乾燥し、濾過して真空下で300−40
0mLに濃縮した。
トルエン溶液をp−トルエンスルホン酸一水塩(2.0g)で処理して1時間
、またはHPLCによりラクトン化の完了が示されるまで、50℃に加熱した。
溶液を冷却し、飽和NaCl溶液(300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム(
30g)で乾燥し、濾過し、フロリジル(Florisil)(10g)を用いて15分間
かけてスラリー状にし、濾過し、真空下でほぼ乾固して透明油になるまで濃縮し
た。攪拌中の油にヘキサン(300mL)を加えると15分以内に4S−4−[
3’−(プロパ−1−イルオキシ)フェニル]−7−メトキシ−3,4−ジヒド
ロクマリン(53.1g;収率85%)の濾別可能な白色固体が得られた。キラ
ルなHPLCカラムはエナンチオエクセス91.5%を示した。
300MHz 1H NMR(CDCl3)δ1.02(t,J=7Hz,3H),
1.78(m,J=7Hz,2H),3.02(m,2H),3.80(s,3H),
3.88(t,J=7Hz,2H),4.24(t,J=7Hz,1H),6.63
(dd,J1=2Hz,J2=8Hz,1H),6.68(m,2H),6.72(b
r d,J=8Hz,1H),6.80(ddd,J1=0.6Hz,J2=2Hz
,J3=8Hz,1H),6.89(d,J=8Hz,1H),7.24(t,J=
8Hz,1H)。
(iva). 4S−4−[3’−(プロパ−1−イルオキシ)フェニル]−7−メ
トキシ−3,4−ジヒドロクマリン(式(c)の化合物);(別の調製法)
4−[3’−(プロパ−1−イルオキシ)フェニル]−7−メトキシクマリン
(12.41g)および[(S)−(−)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィ
ノ)−1,1’−ビナフチル]クロロ(p−シメン)ルテニウム塩化物(520
mg)のメタノール(94mL)および4N NaOH(20mL)中溶液を3
−5psiH2下で50℃にて振とうした。18時間後、反応溶液を23℃に冷
却し、N2でパージして真空下で元の液量の約1/4まで濃縮した。残液を水(
100mL)およびトルエン(100mL)により分配させた。2層を分離し、
水層をトルエン(75mL)で洗浄して、合わせたトルエン層を5%NaOH水
溶液で1回抽出した。合わせた水層を5℃に冷却し、トルエン(75mL)と攪
拌し、混合液を予め冷却した6N HClでpH1に酸性化した。分離後、水層
をトルエン(2x75mL)で抽出した。トルエン層を合わせ、食塩水(100
mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム(15g)で乾燥し、濾過し、真空下で液量
が約1/2になるまで濃縮した。残存する溶液をp−トルエンスルホン酸一水塩
(0.38g)で処理し、50℃にて1時間攪拌した。溶液を23℃に冷却し、
食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム(15g)で乾燥し、濾過し
、フロリジルと共に15分間スラリー化した。濾過および真空下の濃縮により4
S−4−[3’−(プロパ−1−イルオキシ)フェニル]−7−メトキシ−3,
4−ジヒドロクマリン(10.6g、85%、エナンチオエクセス84%)が、
放置により凝固する無色油として得られた。
(ivb). 4S−4−[3’−(プロパ1−イルオキシ)フェニル]−7−メト
キシ−3,4−ジヒドロクマリン(式(c)の化合物);(別の調製法)
4−[3’−(プロパ−1−イルオキシ)フェニル]−7−メトキシクマリン
(12.4g;40.0ミリモル)および[(2S,3S)−ビス(ジフェニルホ
スフィノ)ブタン](ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2,5−ジエン)ロジウム
過塩素酸テトラヒドロフラン錯体(65mg)のメタノール(94mL)および
4N NaOH(20mL)中溶液を400psiH2下で50℃にて攪拌した。
18時間後反応溶液を23℃に冷却し、N2でパージした。(空気に触れると暗
色化する)透明な橙褐色溶液を真空下で元の液量の約1/4になるまで濃縮した
。残った溶液を水(100mL)およびトルエン(100mL)に分配した。2
層を分離し、水層をトルエン(75mL)で洗浄し、合わせたトルエン層を5%
NaOH水溶液(30mL)で抽出した。合わせた水層を5℃に冷却し、トル
エン(75mL)と攪拌し、混合液を予め冷却した6N HClでpH1に酸性
化した。分離後、水層をトルエン(3x75mL)で抽出した。トルエン層を合
わせ、食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム(15g)で乾燥し、
濾過し、真空下で液量が約1/2になるまで濃縮した。残った溶液をp−トルエ
ンスルホン酸一水塩(0.38g)で処理し、50℃にて1時間攪拌した。溶液
を23℃に冷却し、食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム(15g
)で乾燥し、濾過し、フロジル(5.0g)を用いて15分間かけてスラリー状
にした。濾過および真空下の濃縮により4S−4−[3’−(プロパ−1−イル
オキシ)フェニル]−7−メトキシ−3,4−ジヒドロクマリン(9.62g、
77%、エナンチオエクセス84%)が、放置により凝固する無色油として得ら
れた。
(v). 3S,4S−3−(1’−ピペロニルアルコール)−4−[3’−(
プロパ−1−イルオキシ)フェニル]−7−メトキシ−3,4−ジヒドロクマリ
ン(式(d)の化合物)
4S−4−[3’−(プロパ−1−イルオキシ)フェニル]−7−メトキシ−
3,4−ジヒドロクマリン(72.0g、92%エナンチオエクセス)、ピペロナ
ール(35.0g)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(44.6g)
のCH2Cl2(720mL)中溶液を窒素下で−28℃に冷却した。温度を約−
25℃に保ちながら溶液を約30分間にわたって加えた少量のTiCl4(27
.9mL)で処理した。約1.5時間攪拌した後、反応溶液を飽和NH4Cl水
溶液(240mL)および水(480mL)でクエンチし、15℃に暖めた。2
層を平衡させ分離した。有機層を水(720mL)および食塩水(720mL)
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると3S,4S−3−(1’−ピ
ペロニルアルコール)−4−[3’−(プロパ−1−イルオキシ)フェニル]−
7−メトキシ−3,4−ジヒドロクマリンの2つのアルコールジアステレオマー
の1:1の混合液からなる脆性泡沫(107g)が得られた。
300MHz 1H NMR,ジアステレオマーA(CDCl3)δ0.99(t,
J=7Hz,3H),1.74(m,J=7Hz,2H),2.62(br s,1
H),3.28(dd,J1=3Hz,J2=9Hz,1H),3.80(m,3H)
,3.83(s,3H),4.55(d,J=9Hz,1H),5.98(s2H),
6.43(br s,1H),6.48(d,J=7Hz,1H),6.70(m,4
H),6.78(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=1Hz,1H),6
.88(d,J=9Hz,1H),7.14(t,J=8Hz,1H)。
300MHz 1H NMR,ジアステレオマーB(CDCl3)δ1.01(t,
J=7Hz,3H),1.76(m,J=7Hz,2H),2.71(br s,1
H),3.32(dd,J1=4Hz,J2=8Hz,1H),3.83(t,J=7
Hz,2H),3.82(s,3H),4.44(d,J=4Hz,1H),4.7
0(br d,J=7Hz,1H),5.94(s,2H),6.53(br s,1
H),6.57(d,J=8Hz,1H),6.68(m,5H),6.81(d,J
=1Hz,1H),6.98(d,J=9Hz,1H),7.16(t,J=8Hz
,1H)。
(va). 3S,4S−3−(1’−ピペロニルアルコール)−4−[3’−(
プロパ−1−イルオキシ)フェニル]−7−メトキシ−3,4−ジヒドロクマリ
ン(式(d)の化合物);(別の調製法)
4S−4−[3−(プロパ−1−イルオキシ)フェニル]−7−メトキシ−3
,4−ジヒドロクマリン(51.5g、エナンチオエクセス84%)のCH2C
l2(400mL)中溶液を窒素下でドライアイス/アセトン浴中で冷却した。
溶液を25分間にわたって加えたTiCl4(CH2Cl2中の1M溶液の198
mL)で処理し、次いで5分間にわたって加えた少量のN,N−ジイソプロピル
エチルアミン(27.8g)で処理した。固体ピペロナール(25.8g)を反
応溶液に一気に加え1.5時間攪拌した。反応溶液を1N HCl(400mL
)でクエンチし、層を平衡させ分離した。水層をCH2Cl2(200mL)で抽
出し、合わせた有機層を食塩水(600mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、乾燥した有機層を濃縮すると3S,4S−3−(1’−ピペロニルアルコ
ール)−4−[3−(プロパ−1−イルオキシ)フェニル]−7−メトキシ−3
,4−ジヒドロクマリンがアルコールジアステレオマーの2:1の混合液として
得られた。
(vi). 1S,2R,3S−1−ピペロニル−2,3−(7’−メトキシ−2
’,3’−ジヒドロクマリニル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)インダン(
式(e)の化合物)
3S,4S−3−(1’−ピペロニルアルコール)−4−[3’−(プロパ−
1−イルオキシ)フェニル]−7−メトキシ−3,4−ジヒドロクマリン(10
6g)の塩化メチレン(850mL)中溶液を39℃に加熱し少量のトリフルオ
ロ酢酸(425mL)で処理した。反応溶液を約40℃にて4.67時間攪拌し
、次いで20℃に冷却し、500mLの氷水に入れてクエンチした。、層を平衡
させ分離した。有機層を水(2x500mL)で2回洗浄し、次いで半飽和Na
HCO3水溶液(500mL)および飽和NaCl水溶液(300mL)で洗浄
し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた黄色固体(132g
)をCH3CN(1200mL)に懸濁(部分的に溶解)させ、還流下で2時間
攪拌した。スラリーを室温に冷却し、濾過して得た標記化合物をCH3CN(5
0mL)で洗浄し空気乾燥した。結晶性の白色固体(エナンチオエクセス94%
)の重量は46.8gであった。(2工程で収率46%)。
300MHz 1H NMR(CDCl3)δ1.09(t,J=7Hz,3H),1
.86(m,J=7Hz,2H),2.98(dd,J1=11Hz,J2=14H
z,1H),3.81(s,3H),3.99(t,2H),4.40(m,2H),
5.93(dd,J1=4Hz,J2=1Hz,2H),6.75(m,3H),6.
79(s,1H),6.82(dd,J1=8Hz,J2=2Hz,1H),6.88
(dd,J1=8Hz,J2=2Hz,1H),6.94(br d,J=8Hz,1
H),7.32(br s,1H),7.75(br d,J=8Hz,1H)。
(via). 1S,2R,3S−1−ピペロニル−2,3−(7’−メトキシ−2
',3'−ジヒドロクマリニル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)インダン(式
(e)の化合物);(別の調製法)
前記の(va)で得られた3S,4S−3−(1’−ピペロニルアルコール)−
4−[3’−(プロパ−1−イルオキシ)フェニル]−7−メトキシ−3,4−
ジヒドロクマリンを濃縮前(総容量800mL)に氷/水浴中で冷却し窒素気流
下に保った。SnCl4のCH2CL2中溶液(1M溶液の176mL)を反応液
に35分間にわたって加えた。反応溶液を3−5℃にて1時間攪拌し、次いで8
00mLの食塩水でクエンチした。層を平衡化し分離した。水層をCH2Cl2(
200mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥
した有機層を濃縮して得た橙色泡沫をCH3CN(82mL)に溶解し、週末の
間放置した。得られた結晶を濾過により集め、CH3CN(70mL)で洗浄す
ると1S,2R,3S−1−ピペロニル−2,3−(7’−メトキシ−2’,3
’−ジヒドロクマリニル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)イ
ンダンが白色固体として得られた(8.05g、エナンチオエクセス97%、工
程(iii)および(iv)につき収率11%)。
粗生成物の1H NMR(CDCl3)はδ7.13(d,1H),6.69−6.
82(m,5H),6.48−6.56(m,2H),6.36(d,1H),5.9
4(s,2H),4.98(d,1H),4.5−4.65(m,3H),3.7−3
.85(m,8H),3.6(s,3H),3.33(t,1H)1.68−1.8
0(m、2H)、1.0(t、3H)ppmであった。
(vii). (+)メチル(1S,2R,3S)−3−(2−カルボメトキシメトキ
シ−4−メトキシフェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5
−(プロパ−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸(式(f)の化合物)
1S,2R,3S−1−ピペロニル−2,3−(7’−メトキシ−2’,3’
−ジヒドロクマリニル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)インダン(90mg
)を25℃にてアセトン(3.0mL)に溶解した。K2CO3(139mg)に
次いでメタノール(0.10mL)およびブロモ酢酸メチル(3.0mL)を加
え、混合液を25℃にて5時間攪拌した。この間さらにメタノール(0.40m
L)およびブロモ酢酸メチル(12mg)を加えた。反応溶液を25℃にてさら
に2時間攪拌し、メチル−tert−ブチルエーテル(30mL)で希釈し、食塩水
(2x25mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると
(+)(1S,2R,3S)−3−(2−カルボメトキシメトキシ−4−メトキシ
フェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−(プロパ−1−
イルオキシ)インダン−2−カルボン酸メチル(100mg、90%)が粘性油
として得られた。
(viii). (+)(1S,2R,3S)−3−(2−カルボメトキシメトキシ−
4−メトキシフェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−
(プロパ−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸二ナトリウム塩(式(g
)の化合物)
(+)(1S,2R,3S)−3−(2−カルボメトキシメトキシ−4−メトキ
シフェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−(プロパ−1
−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸メチル(49.2g)のイソプロパノ
ール(1000mL)および水(48mL)中溶液に水酸化ナトリウムの50%
水溶液(179.4g)を加えた。混合液を窒素下で16時間攪拌し、次いで約
200mLに濃縮した。水(400mL)を加え、溶液をt−ブチルメチルエー
テル(300mL)で抽出した。水層を希塩酸で酸性化し300mL量のTBM
E(t−ブチルメチルエーテル)で2回抽出した。有機層を水(4x200mL
)で4回洗浄し減圧下で濃縮した。無水エタノール(400mL)を加え溶液を
さらに約150mLまで濃縮した。溶液を無水エタノールおよび60mLの水で
800mLに希釈した。溶液を1.25Nの水酸化ナトリウム溶液でpH=11
−12に滴定し、次いで15分間攪拌後、油に濃縮した。無水エタノール(25
0mL)を加え溶液を固体に再濃縮し、それをヘキサンでトリチュレートし、濾
過した。固体を一定重量になるまで乾燥して(+)(1S,2R,3S)−3−(
2−カルボメトキシメトキシ−4−メトキシフェニル)−1−(3,4−メチレ
ンジオキシフェニル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)インダン−2−カルボ
ン酸二ナトリウム塩を得た。実施例2−反応図式2に対応 ( +)(1S,2R,3S)−3−[−(2−ヒドロキシエタ−1−イルオキシ )−4−メトキシフェニル]−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5 −(プロパ−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸エチレンジアミン 塩(2:1)
(i). (+)(1S,2R,3S)−3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフ
ェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−(プロパ1−イ
ルオキシ)インダン−2−カルボン酸メチル(式(h)の化合物)
(実施例1(vi)の記載通りに調製した)1S,2R,3S−1−ピペロニル−
2,3−(7’−メトキシ−2’,3’−ジヒドロクマリニル)−5−(プロパ
−1−イルオキシ)インダン(20.0g)を粉末K2CO3(635mg、0.
1当量)およびメタノール(120mL)と共に室温にてトルエン(60mL)
に懸濁した。2時間攪拌後に採取した反応溶液の試料のHPLCでは出発物質の
痕跡は認められなかった。反応溶液を水(100mL)でクエンチし、総液量約
200mLに濃縮した。混合液を5%クエン酸水溶液(20mL)で処理しトル
エン(2x40mL次いで2x20mL)で4回抽出した。合わせた有機層を塩
化ナトリウムの飽和水溶液(2x40mL)で2回洗浄し硫酸マグネシウムの塊
を通して濾過することにより乾燥させた。トルエン溶液を参照基準に照らして重
量ベースで分析すると(+)(1S,2R,3S)−3−(2−ヒドロキシ−4−
メトキシフェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−(プロ
パ−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸メチルが21.4g(100%
)存在することが示された。
(ia). (+)−(1S,2R,3S)−3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシ
フェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−(プロパ−1−
イルオキシ)インダン−2−カルボン酸メチル(式(h)の化合物)(別の製法
)
(実施例1(via)の記載通りに調製した)1S,2R,3S−1−ピペロニル
−2,3−(7’−メトキシ−2’,3’−ジヒドロクマリニル)−5−(プロ
パ−1−イルオキシ)インダン(7.33g)を25℃にてアセトン(75mL
)に溶解した。K2CO3(11.4g)およびメタノール(10mL)を加え、
混合液を25℃にて2時間攪拌した。反応溶液を元の液量の80%に濃縮し、H2
O(150mL)を加え、溶液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層
を食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を蒸発させて得た淡
褐色のガムをCH2Cl2に溶解し、泡沫になるまで蒸発させ、酢酸エチルに溶解
し、再び蒸発させると(1S,2R,3S)−3−(2−ヒドロキシ−4−
メトキシフェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−(プロ
パ−1−イルオキシ)インダン−2−カルボン酸メチルが淡赤褐色の泡沫(7.
08g、90%)として得られた。
(ii). (+)(1S,2R,3S)−3−[2−(2−ヒドロキシエタ−1−
イルオキシ)−4−メトキシフェニル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)イン
ダン−2−カルボン酸エチレンジアミン塩(2:1)(式(i)の化合物)
(1S,2R,3S)−3−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−1
−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)イ
ンダン−2−カルボン酸メチルのトルエン溶液463.0g(21.7%wt/
wt、203.8ミリモル)に425mLのトルエン、70g(496ミリモル
)の炭酸カリウム(325メッシュ)および183g(2.04モル)の炭酸エチ
レンを加えた。得られた混合液を60分間かけて約110℃に加熱し、次いでこ
の温度を維持した。反応の進行はHPLCによってモニターした。出発物質のP
AR(ピーク面積比)の検出が1%未満になった時点で反応が完結したとみなし
た。温度を110℃またはその前後に約3時間保った後、反応溶液を70℃に冷
却し、脱イオン交換水(700mL)を加えた。混合液を15分間攪拌し、次い
で水層を分離した。有機層を5%クエン酸水溶液(500mL)で洗浄し、次い
で脱イオン交換水(500mL)で洗浄した。有機層を分離し、次いで減圧下、
粘性油になるまで濃縮した。濃縮したものをメタノール(300mL)およびテ
トラヒドロフラン(500mL)で希釈し、次いで水酸化リチウム一水塩(28
g、654ミリモル)を300mLの脱イオン水に溶かした溶液を加えた。得ら
れた溶液を約15分間かけて還流(内部温度62−65℃)するまで加熱し、H
PLCにより反応の進行をモニターしながら還流状態を保った。イン−プロセス
HPLC分析で中間体が認められなくなった時点で反応は完結したとみなした。
還流を約12時間続けた後、反応は完結したと見なし、得られた混合液を室温ま
で冷却した。脱イオン交換水(500mL)を加え、反応混合液を液量が約1L
になるまで減圧下で濃縮した。得られた溶液にトルエン(760mL)、次いで
クエン酸(150g、833ミリモル)を加え、混合液を5分間攪拌した。下部
の水層を排出し、有機層を食塩水(600mL)によって2回洗浄した。有機層
を分離濾過して(+)(1S,2R,3S)−3−[2−(2−ヒドロキシエタ−
1−イルオキシ)−4−メトキシフェニル)−5−プロポキシインダン−2−カ
ルボン酸をトルエン中溶液として868.8g得た。HPLCwt/wt分析に
より11.2%wt/wtの(+)(1S,2R,3S)−3−[2−(2−ヒド
ロキシエタ1−イルオキシ)−4−メトキシフェニル)−5−プロポキシインダ
ン−2−カルボン酸が検出された。
分析試料はトルエンを真空下で濃縮し2−プロパノールから再結晶することに
より得られる。m.p.125−127℃。
(+)(1S,2R,3S)−3−[2−(2−ヒドロキシエタ−1−イルオキ
シ)−4−メトキシフェニル)−5−プロポキシインダン−2−カルボン酸のト
ルエン溶液(868.8g@11.2%wt/wt、192.5ミリモル)を減
圧下で液量約200mLに濃縮した。蒸留を停止し濃縮液に2−プロパノール(
500mL)を加えた。有機溶液を減圧下で液量約200mLまで再濃縮した。
得られた2−プロパノール中溶液を室温下で約15分間攪拌放置して混合液を均
一にし、次いで2−プロパノールをさらに1000mL加えて希釈した。得られ
た溶液を窒素の緩やかなパージ下で15−20分かけて約60℃に加熱した。加
熱を停止し、エチレンジアミン(11.6g、99.5+%、192.5ミリモ
ル)を加えた。反応混合液を4時間かけて30−35℃に冷却した。溶液が57
℃に冷却されると標記化合物の沈殿が起こった。得られたスラリーを室温にて約
12時間攪拌し、次いで標記化合物を濾過により分離する前に、さらに3時間0
℃に冷却した。生成物を2−プロパノール(300mL)で3回、次いで0−5
℃に冷却したヘキサン(600mL)により洗浄した。生成物を真空乾燥機中で
約16時間、20−25℃にて乾燥し、91.6g(87%)の標記化合物を得
た。C30H34NO8の元素分析計算値 C、67.15;H、6.39;N、2
.61。実測値、C、67.2;H、6.48;N、2.67。実施例3−反応図式3に対応 (4S)−4−[3’−プロパ−1−イルオキシ)フェニル]−7−メトキシ− 3,4−ジヒドロクマリン(化合物(c))
(i). (4S)−3−[(E)−3’−(3−プロピルオキシフェニル)2’
−プロペノイル]−4−フェニル−2−オキサゾリジノン
(化合物(j)の)
150mLの無水THFおよび15.9g(0.098モル)の(4S)−4
−フェニル−2−オキサゾリジノンを入れた500mLの三首フラスコを−73
℃に冷却した。この溶液に1.3当量のリチウムビス(トリメチルシリル)アミ
ドを−73℃にて窒素下で絶えず攪拌しながら加えた。溶液を−73℃にて45
分間攪拌し、次いで−30℃に暖まるまで放置してから(E)−3−(3’−プ
ロピルオキシフェニル)−2−プロペノイル塩化物を加えた。溶液を−60℃に
て1時間攪拌し、次いで0℃に暖まるまで放置してから1時間攪拌した。反応溶
液を水に注いでクエンチした。反応混合液を500mLの酢酸エチルで希釈し有
機層を分離した。水層を酢酸エチル(3x100mL)で洗浄した。合わせた有
機層を2%NaOCl(3x50mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して透明な黄色油を得た。この生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再
結晶して12.3gの生成物:0.035モル(収率46%);1H NMR(CD
Cl3)δ7.8(q,2H);6.9−7.4(m,9H),5.5(dd,1H)
,4.7(t,1H),4.3(dd,1H),3.9t(2H),1.8(m,2H)
,1.0(t,3H),13C NMR(CDCl3)δ164.7、159.4、1
53.8、146.7、139.0、135.8、129.8、129.2、1
28.7、126.0、121.2、117.0、114.0、70.0、69
.6、57.9、22.6、10.6ppmを得た。
(ii). (3’S)−(4S)−3−[3’−(3−プロピルオキシフェニル
)−3’−(4−メトキシ−2−ベンジルオキシフェニル)−1−オキソ−プロ
ピル]−4−フェニル−2−オキサゾリジノン
(化合物(l)の)
3首フラスコ中のTHF21mLおよび9mLの硫化ジメチルに臭化銅−硫化
ジメチル錯体(1.648g、8ミリモル)を室温にて加えた。懸濁液を10分
間または均一な溶液になるまで室温にて攪拌した。次いで溶液を−40℃に冷却
し、1−ブロモ−4−メトキシ−2−ベンジルオキシベンゼンから調製したグリ
ニャール試薬をTHF(16ミリモル)に溶解したものを−40℃にて加えた。
溶液を−10℃に暖まるまで放置し、10分間攪拌した。6mLの乾燥THFに
溶解した(4S)−3−[(E)−3’−(3−プロピルオキシフェニル)2’−
プロペノイル]−4−フェニル−2−オキサゾリジノン(10ミリモル)を20
分間にわたり加えた。反応混合液を60分間攪拌放置し、次いで塩化アンモニウ
ム水溶液に注いでクエンチし、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わ
せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して5.0gの粗生成物を
得た。
粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(7/3、v/v)にさらすと3.78g(
0.0067モル、収率67%)の主生成物異性体および0.71g(0.00
126モル、収率12%)の副生成物異性体を得た:主生成物異性体の融点は1
24−125℃であり、;1H NMR(CDCl3)はδ7.3−6.4(m,
17H);5.28(dd,1H),4.9(m,3H),4.5(t,1H),4.
15(dd,1H)3.57−3.85(m,7H),1.77(m,2H),0.
99(s,3H),13C NMR(CDCl3)δ171.1、159.3、159
.04、156.76、153.74、145.2、139.0、139.9、
129.1(2H)、128.4(2H)、127.65、127.3(2H)、12
5.6、124.6、120.3、114.5、112.2、104.4、10
0.1、70.0、69.9、69.24、57.6、55.3、40.0、3
9.5、22.6、10.6ppmであった;マススペクトル(m/z)565
(M+)。C35H35NO6の元素分析計算値:C、74.32;H、6.24;N
、2.48。実測値C、74.29;H、6.27;N、2.50。
(iii). (4S)−4−[3−プロパ−1−イルオキシ)フェニル]−7−メ
トキシ−3,4’−ジヒドロクマリン(化合物(c))
(3’S)−(4S)−3−[(E)−3’−(3−プロピルオキシフェニル)−
(4−メトキシ−2−ベンジルオキシフェニル)−1−オキソ−プロピル]−4
−フェニル−2−オキサゾリジノン(0.564g、1ミリモル)を100mL
の酢酸エチルに溶解し、10%パラジウム/カーボンを触媒として用い、18時
間水素圧(70psi)下に保った。粗反応混合液を濾過し、酢酸エチルをトル
エンおよび10%トリエチルアミンに置き換えた。溶液をTLCにより出発物質
の消失が示されるまで、還流下1時間加熱した。粗反応混合液を濾過し、フラッ
シュクロマトグラフィーに付して0.19gの所望生成物(化合物(c)を得た
。
実施例4−反応図式3に対応 3S,4S−3−(1’−ピペロニルアルコール)−4−「3−(プロパ−1− イルオキシ)フェニル]−7−メトキシ−3,4−ジヒドロクマリン ( 化合物(d))
(i). (3’S)−(4S)−3−[2’−ヒドロキシメチル(3,4−メ
チレンジオキシ)フェニル)−3’−(3−プロピルオキシフェニル)−3’−
(4−メトキシ−2−ベンジルオキシフェニル)−1−オキソ−プロピル]−4
−フェニル−2−オキサゾリジノン
(化合物(m)の)
臭化銅−硫化ジメチル錯体(3.5g、0.017モル)を42mLのTHF
および20mLの硫化ジメチルに溶解した。懸濁液を溶解するまで10分間攪拌
放置した。1−ブロモ−4−メトキシ−2−ベンジルオキシベンゼンから調製し
たグリニャール試薬(0.034モル)をTHFに溶解したものを−40℃にて
加えた。溶液を−10℃に暖まるまで放置し、10分間攪拌した。6mLの乾燥
THFに溶解した。乾燥THF中の(4S)−3−[(E)−3’−(3−プロピ
ルオキシフェニル)2’−プロペノイル]−4−フェニル−2−オキサゾリジノ
ン(実施例3(i)の記載通りに調製)(0.023モル)を−20℃にて加え
た。反応混合液を−20℃にて30分間攪拌放置し、次いで−40℃に冷却した
。THF5mL中のピペロナール(5.1g、0.034モル)を20分間にわ
たり加え、溶液を室温にて18時間攪拌放置した。反応混合液を塩化アンモニウ
ム水溶液に注いでクエンチし、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わ
せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して粗異性体油性生成物を
得た。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで7/3(ヘキサン/酢酸エチ
ル、v/v)を用いて精製し、個々の異性体2.4g(収率30%)を得た。
異性体1:融点137−139℃;マススペクトル(m/z)716(M+H)+
;1H NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H,J=8.5Hz)7.36−
6.5(m,20H),5.9(m,2H),5.64(dd,1H),5.14−4
.7(m,8H)3.8(m,5H),1.76(m,2H),1.0(t,3H,
J=7.4Hz);13C NMR(CDCl3)δ175.6、159.7、15
8.9、157.5、152.8、147.5、146.5、143.4、13
8.2、137.0、136.9、129.0(2)、128.9、128.5、
128.3、127.8、127.5(2H)、125.7、124.9(2)、1
21.5、121.1、118.7、114.5、113.5、108.0、1
06.5、105.0、100.9、100.5、72.1、70.3、69.
9、69.6、69.4、57.2、55.3、50.8、22.6、10.6
ppm。C43H41NO9の計算値:C、72.15;H、5.77;N、1.9
6。実測値:C、72.14;H、5.79;N、1.91。
異性体2:融点163−165℃;マススペクトル(m/z)716(M+H)+
;1H NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H,J=8.5Hz)7.34−
6.5(m,20H),5.9(m,2H),5.5(dd,1H),5.24−4.
6(m,5H)4.14−3.6(m,7H),1.77(m,2H),1.0(t
,3H,J=7.4Hz);13C NMR(CDCl3)δ174.1、159.
4、159.3、156.8、152.7、146.6、147.4、143.
0、137.0、137.9、136.6、129.5、128.5(2H)、1
27.5、127.1(2H)、128.7、128.3、124.7、120.
5、118.4、115.0、112.6、107.9、105.9、104.
5、100.6、72.2、70.1、69.6、69.2、57.1、55.
2、52.5、42.08、22.6、10.5ppm。C43H41NO9の計算
値:C、72.15;H、5.77;N、1.96。実測値:C、71.77;
H、5.75;N、1.95。
(ii). 3S,4S−3−(1’−ピペロニルアルコール)−4−[3−(プ
ロパ−1−イルオキシ)フェニル]−7−メトキシ−3,4−ジヒドロクマリン
(化合物(d))
出発物質、(3’S)−(4S)−3−[2’−ヒドロキシメチル(3,4−メ
チレンジオキシ)フェニル)−3’−(3−プロピルオキシフェニル)−3’−
(4−メトキシ−2−ベンジルオキシフェニル)−1−オキソ−プロピル]−4
−フェニル−2−オキサゾリジノン(1.3g、1.8x10-3モル)を60m
Lの酢酸エチルに溶解し、10%パラジウム/カーボン0.6gと共に18時間
水素圧10psi下に保った。反応混合液を濾過し、次いで酢酸エチル還流下1
時間加熱した。溶剤を除去し、粗生成物をクロマトグラフィーに付して0.52
gの標記化合物を得た。
実施例5−反応図式1に対応 ( +)(1S,2R,3S)−3−[2カルボキシメトキシ−4−メトキシフェ ニル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−5−(プロパ−1−イル オキシ)インダン−2−カルボン酸二ナトリウム塩
(i). 4−[3’−(ベンジルオキシ)フェニル]−7−メトキシクマリン(
式(b)の化合物)
4−[3’−(ヒドロキシ)フェニル]−7−メトキシクマリン(実施例1(i
i)の通りに調製)(286g)および95%ナトリウムメトキシド(102g)
をメタノール(3.00L)に溶解し、45℃に加熱しつつ攪拌した。臭化ベン
ジル(314g)を加え、反応溶液を60℃に加熱した。ピンク色の反応混合液
に厚い沈殿が形成した。3時間後、スラリーを氷−水浴中で冷却し、濾過して生
成物を集め、それをメタノール(500mL)および水(1.0L)で洗浄し、
次いで真空(20インチHg)下で70℃にて乾燥し、4−[3−(ベンジルオ
キシ)フェニル]−7−メトキシクマリン(320g、89%)を得た。
300MHz 1H NMR(CDCl3)δ3.88(s,3H)、5.12(s,
2H)、6.21(s,1H)、6.76(dd,J1=2Hz,J2=9Hz,1
H)、6.89(d,J=2Hz,1H)、7.02(m,2H),7.12(dd,
J1=2Hz,J2=8Hz,1H)、7.33(d,J=9Hz,1H)、7.4
1(m,6H)
(ii). 4S−4−[3’−(ベンジルオキシ)フェニル]−7−メトキシ−
3,4−ジヒドロクマリン(式(c)の化合物)
500mLの滅菌オートクレーブに4−[3’−(ベンジルオキシ)フェニル
]−7−メトキシクマリン(35.8g;0.10モル)、無水メタノール(27
5mL)、(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2,5−ジエン)[(2S、3S)
−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]ロジウム(I)過塩素酸塩(727m
g;1.0ミリモル;1モル%)および4N NaOH(50mL;0.2モル
;2当量)を入れた。密閉した容器を3x400psiN2および3x400p
siH2にてパージした。攪拌反応を50℃にて、400psiH2下18−24
時間行い、その後冷却して容器から取り出した。メタノール溶液を真空下でほぼ
乾固するまで濃縮した。残渣の褐色油を水(250mL)に溶解し、トルエン(
2x100mL)で洗浄した。トルエン層を合わせて1N NaOH(50mL
)で洗浄した。1N NaOH層を元の水層と合わせた。これを6N HClでp
H1−2に酸性化し、トルエン(3x200mL)で抽出した。合わせたトルエ
ン抽出物を飽和NaCl溶液(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム(25
g)で乾燥し、濾過し、真空下で150−200mLに濃縮した。トルエン溶液
をp−トルエンスルホン酸一水塩(1.0g)で処理し、1時間、またはHPL
Cによりラクトン化の完了が示されるまで50℃に加熱した。溶液を冷却し、飽
和NaCl溶液(150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム(20g)で乾燥し
、濾過し、フロジル(5g)を用いて15分間かけてスラリー状にし、濾過し、
真空下でほぼ乾固して透明油になるまで濃縮した。攪拌中の油にヘキサン(10
0mL)を加えることにより、15分以内に標記化合物が濾別可能な白
色固体(30.3g;収率84%)として得られた。キラルなHPLCカラムに
よりエナンチオエクセス84%が示された。
300MHz 1H NMR(CDCl3)δ2.99−3.08(重なったカルテ
ット,2H),3.81(s,3H),4.25(br t,J=7Hz,1H),5
.02(s,2H)、6.62−6.91(m,6Hz)、7.24−7.42(m
,6H)。
(iii). 4S−4−[3’−(ヒドロキシ)フェニル]−7−メトキシ−3,
4−ジヒドロクマリン(式(c)の化合物)
4S−4−[3’−(ベンジルオキシ)フェニル]−7−メトキシ−3,4−
ジヒドロクマリン(7.09g)、10%パラジウム/カーボン(デグッサタイプ
(Degussa type)E101NE/W、含水率50%、1.45g)および酢酸エチ
ル(225mL)をパールシェイカー(Parr shaker)に載せた500mLのフ
ラスコに入れ,40psiH2で5回パージし、次いで40psiH2下で40℃
にて48時間振とうした。反応溶液を濾過して触媒を除き、濃縮し、真空乾燥し
て4S−4−[3’−(ヒドロキシ)フェニル]−7−メトキシ−3,4−ジヒ
ドロクマリンを少量(6.00g)の酢酸エチルが残った油を得た。
300MHz 1H NMR(CDCl3)δ2.88−3.04(重なったカルテ
ット,2H),3.75(s,3H),4.18(br t,J=7Hz,1H),6
.59−6.66(m,3H)、6.74(dd,J1=8Hz,J2=2Hz,1
H)、6.85−6.90(m,2H)、7.14(t,J=8Hz,1H)。
(iv). 3S,4S−3−(1’−ピペロニルアルコール)−4−[3’−(
ヒドロキシ)フェニル]−7−メトキシ−3,4−ジヒドロクマリン(式(d)
の化合物)
4S−4−[3’−(ヒドロキシ)フェニル]−7−メトキシ−3,4−ジヒ
ドロクマリン(20.0g)を加熱により塩化メチレン(360mL)に溶解し
た。得られた溶液を−73℃(内部温度)に冷却し、少量のTiCl4(33.8
g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(24.4g)、およびピペロナール
(11.2g)のCH2Cl2(15mL)中溶液で連続して処理した。それぞれ
の添加に約30分かかり、温度は常に−72℃以下に保たれた。30分間攪拌し
た後、反応溶液を飽和NH4Cl水溶液(200mL)および水(200mL)
でクエンチし、0℃に暖めた。層を平衡させ分離した。有機層を塩化メチレン(
2x100mL)で2回抽出し、合わせた有機層を水(3x300mL)および
食塩水(300mL)で3回洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
すると3S,4S−3−[1’−ピペロニルアルコール)−4−[3’−(ヒド
ロキシ)フェニル]−7−メトキシ−3,4−ジヒドロクマリンの2つのアルコ
ールジアステレオマーの約5:1の混合液からなる脆性泡沫(31.1g)が得
られた。
MSエレクトロスプレー(electrospray)m/z443(M+Na)+、403
(M+H−H2O)+。
(v). 1S,2R,3S−1−ピペロニル−2,3−(7’−メトキシ−2
’,3’−ジヒドロクマリニル)−5−(ヒドロキシル)インダン(式(e)の
化合物)
3S,4S−3−(1’−ピペロニルアルコール)−4−[3’−(ヒドロキ
シ)フェニル]−7−メトキシ−3,4−ジヒドロクマリン(31.1g)のト
ルエン(620mL)中溶液を87℃(内部温度)にて85%H3PO4(44.
4g)で処理した。反応溶液を約80℃にて9.5時間攪拌し、次いで20℃に
冷却して分液漏斗に注いだ。フラスコ内の残渣を暖かいトルエン(2x100m
L)で漏斗にすすぎ入れ、トルエン溶液を100mLの酢酸エチルで希釈した。
溶液を水(3x250mL)で2回洗浄し、次いで飽和NaCl水溶液(150
mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ほぼ乾固するまで濃縮
した。エタノール(20mL)を加え、混合液を再度ほぼ乾固するまで濃縮した
。得られたスラリーを新たな20mLのエタノールでトリチュレートし、次いで
濾
過して淡黄色固体を得た。フラスコをエタノール(20mL)ですすいだ液を漏
斗に入れ、フィルターケーキを風乾すると14.3g(合わせたアルドール環化
反応につき48%)の1S,2R,3S−1−ピペロニル−2,3−(7’−メ
トキシ−2’,3’−ジヒドロクマリニル)−5−(ヒドロキシル)インダンお
よび環化反応によるレジオ異性体の生成物の3.5:1の混合液が得られた。
300MHz 1H NMR、1S、2R、3S−ピペロニル−2,3−(7’−
メトキシ−2,3−ジヒドロクマリニル)−5−(ヒドロキシル)インダン(C
DCl3)δ2.99(dd,J1=15Hz,J2=11Hz,1H),3.81(
s,3H),4.40(重なったダブレット、トリプレットのように見える;高磁
場J=15Hz,1H;低磁場J=11Hz,1H)、4.92(s,1H),5
.94(d,J=3Hz、2H)、6.70−6.80(m,5H)、6.86−6
.90(m、2H)、7.28(sまたはCHCL3と重なる微細d、1H)、7.
71(d,J=8Hz、1H)。
300MHz 1H NMR、レジオ異性体(CDCl3)δ2.99(dd、J1=
15Hz,J2=11Hz,1H),3.80(s,3H),4.37(d,J=1
5Hz、1H)、4.53(d,J=11Hz、1H)、4.57(s,1H)、5
.94(s,2H)、6.70(d,J=2Hz、1H)、6.73(dd、J1=1
0Hz,J2=2Hz,1H),6.81(d,J=8Hz、2H)、6.98(d
,J=8Hz、1H)、7..29−7.37(m,2H)、7.74(d,J=9
Hz1H)。
(vi). 1S,2R,3S−1−ピペロニル−2,3−(7’−メトキシ−2’
,3’−ジヒドロクマリニル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)インダン(式
(e)の化合物)
1S,2R,3S−1−ピペロニル−2,3−(7’−メトキシ−2’,3’
−ジヒドロクマリニル)−5−(ヒドロキシル)インダン(14.3g)をTH
F(160mL)に溶解し、20℃の水浴中で攪拌した。透明溶液をトリフェニ
ルホスフィン(14.2g)、1−プロパノール(3.24g)、およびジイソプ
ロピルアゾジカルボキシレート(11.4g)で連続して処理した。1時間後、
反応溶液を水(100mL)でクエンチした。得られた沈殿を濾過により集め、
アセトニトリル(20mL)で洗浄し、90mLのアセトニトリルでトリチュレ
ートして8.1g(51%)の1S,2R,3S−1−ピペロニル−2,3−(
7’−メトキシ−2’,3’−ジヒドロクマリニル)−5−(プロパ−1−イル
オキシ)インダンを得た。次いでこの化合物を実施例1(vii)以下と同様に用い
て最終生成物を得た。
(via). 1S,2R,3S−1−ピペロニル−2,3−(7’−メトキシ−2
’,3’−ジヒドロクマリニル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)インダン(
式(e)の化合物)(別の調製法)
1S,2R,3S−1−ピペロニル−2,3−(7’−メトキシ−2’,3’
−ジヒドロクマリニル)−5−(ヒドロキシル)インダン(100mg)および
Pd(DIPHOS)2(11mg)のTHF(2.0mL)中溶液にアリルメ
チルカルボネート(88mg)を加えた。混合液を50℃にて一晩攪拌し、その
後HPLCにより(別法によって調製された既知の試料と比較して)60%の1
S,2R,3S−1−ピペロニル−2,3−(7’−メトキシ−2’,3’−ジ
ヒドロクマリニル)−5−(アリルオキシル)インダンが示された。
1S,2R,3S−1−ピペロニル−2,3−(7’−メトキシ−2’,3’−
ジヒドロクマリニル)−5−(アリルオキシル)インダン(100mg)をパー
ルボトル(Parr bottle)中の酢酸エチル(5mL)に10%パラジウム/カー
ボン(デグッサタイプ E101 NE/W、含水率50%、20mg)と共に懸
濁した。混合液を50℃にて20psi水素下で1.5時間振とうした。HPL
Cにより1S,2R,3S−1−ピペロニル−2,3−(7’−メトキシ−2’
,3’−ジヒドロクマリニル)−5−(プロパ−1−イルオキシ)インダンへの
完全な変換が示された。次いでこの化合物を実施例1(vii)以下と同様に用いて
最終生成物を得た。
本発明の好ましい具体例は前に例示されているが、本発明は本明細書中に開示
された特定の指示に限定されるものではなく、以下の請求項目の範囲内にある全
ての修飾に対する権利は確保されていると理解される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
C07D 407/06 311 C07D 407/06 311
// A61K 31/36 A61K 31/36
31/421 31/42 601
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,S
Z,UG),UA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD
,RU,TJ,TM),AL,AM,AU,BB,BG
,BR,CA,CN,CZ,EE,GE,HU,IL,
IS,JP,KG,KP,KR,LK,LR,LT,L
V,MD,MG,MK,MN,MX,NO,NZ,PL
,RO,SG,SI,SK,TR,TT,UA,US,
UZ,VN
(72)発明者 マクガイア,マイケル・アンソニー
アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州
ノーリスタウン、ステイブル・ロード129
番
(72)発明者 ミルズ,ロバート・ジョン
アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州
ノーリスタウン、リッテンハウス・ブール
バード441番
(72)発明者 プリジェン,レンドン・ノーウッド
アメリカ合衆国19426ペンシルベニア州
カレッジビル、ハロー・ロード1431番
(72)発明者 ユ,マービン・スンファン
アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州
オーデュポン、マラド・サークル109番
(72)発明者 ス,チャオゴン
アメリカ合衆国19401ペンシルベニア州
ノーリスタウン・ニュー・ホープ・ストリ
ート1011番、アパートメント21エイ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式(1): [式中、A、B、CおよびDは炭素原子であるか、あるいはA、B、CおよびD のうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であり; R1は であり、ここでR3およびR4は独立してH、OH、保護OH、C1-8アルコキシ 、Br、F、I、Cl、CF3または C1-6アルキルであり、R5は−OCH2CO2Hであり; R2は であり、ここでR3およびR4は前記の通りであり、 ZはH、OH、またはC1-5アルコキシである] の化合物またはその医薬上許容される塩のラセミ混合物の製法であって、以下の 工程: (1)酸性条件下、式(8):[式中、A、B、CおよびDは前記の通りであり;そして RはH、OH、C1-5アルコキシまたは保護オキシ基である] の化合物を式: [式中、R3およびR4は前記の通りである] の化合物で処理して式(9): [式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は前記の通りである] の化合物を形成させ; (2)アキラルな触媒で工程(1)の生成物を還元して式(20): [式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は前記の通りである] の化合物を形成させ; (3)アルドール反応を起こす条件下で、工程(2)の生成物を式:[式中、R3およびR4は前記の通りである] の化合物で、処理して式(21): [式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は前記の通りである] の化合物を形成させ; (4)工程(3)の生成物をブレンステッド酸またはルイス酸として機能する試 薬で処理して式(22): [式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は前記の通りである] の化合物を形成させ; (5)工程(4)の生成物を炭酸カリウム、メタノールおよびブロモ酢酸メチル で処理して式(23):[式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は前記の通りである] の化合物を形成させ; (6)工程(5)の化合物を鹸化し、次いで水酸化ナトリウムで処理して前記の 式(1)の生成物を二ナトリウム塩として形成させる; からなる該製法。 2.式(1): [式中、A、B、CおよびDは炭素原子であるか、あるいはA、B、CおよびD のうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であり; R1は であり、ここでR3およびR4は独立してH、OH、保護OH、C1-8アルコキシ 、Br、F、I、Cl、CF3または C1-6アルキルであり、R5は−OCH2CO2Hであり; R2はであり、ここでR3およびR4は前記の通りであり、 ZはH、OH、またはC1-5アルコキシである] の化合物またはそれらの医薬上許容される塩のラセミ混合物の製法であって、以 下の工程: (1)式(22): [式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は請求項1に記載された通りである ] の化合物を、炭酸カリウムおよびメタノールで処理して式(24): [式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は前記の通りである] の化合物を形成させ; (2)工程(1)の生成物をアルキル化し、次いで鹸化し、次にエチレンジアミ ンで処理して、前記の式(1)の生成物をエチレンジアミン塩(2:1)として 形成させる; からなる該製法。 3.式(9): [式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は請求項1に記載された通りである ] の化合物。 4.式(20): [式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は請求項1に記載された通りである ] の化合物。 5.式(21):[式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は請求項1に記載された通りである ] の化合物。 6.式(22): [式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は請求項1に記載された通りである ] の化合物。 7.式(23):[式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は請求項1に記載された通りである ] の化合物。 8.式(24): [式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は請求項1に記載された通りである ] の化合物。 9.構造式(g):の化合物の調製のための、以下の工程: (1)3−(プロパ−1−イルオキシ)ベンゾイル酢酸メチルをm−メトキシフ ェノールおよび酸で処理して化合物: を形成させ; (2)工程(1)の生成物をキラルな触媒を用いて還元して化合物: を形成させ; (3)アルドール反応を起こす条件下で、工程(2)の生成物をピペロナールで 処理して化合物:を形成させ; (4)工程(3)の生成物をブレンステッド酸またはルイス酸として機能する試 薬で処理して化合物: を形成させ; (5)工程(4)の生成物を炭酸カリウム、メタノールおよびブロモ酢酸メチル で処理して化合物:を形成させ; (6)工程(5)の化合物を鹸化して化合物: を形成させ; (7)工程(6)の化合物を水酸化ナトリウムで処理して最終生成物である化合 物: を形成させる; からなる請求項1記載の製法。 10.構造式(i): の化合物の調製のための、以下の工程: (1)請求項9に開示された化合物: を、炭酸カリウムおよびメタノールで処理して化合物:を形成させ; (2)工程(1)の生成物をアルキル化し、次いで鹸化して化合物: を形成させ; (3)工程(2)の生成物をエチレンジアミンで処理して最終生成物である化合 物: を形成させる; からなる請求項2記載の製法。 11.以下の構造: を有する請求項3記載の化合物。 12.以下の構造: を有する請求項3記載の化合物。 13.以下の構造: を有する請求項4記載の化合物。 14.以下の構造:を有する請求項5記載の化合物。 15.以下の構造: を有する請求項6記載の化合物。 16.以下の構造: を有する請求項7記載の化合物。 17.以下の構造:を有する請求項8記載の化合物。 18.構造: の化合物。 19.構造: の化合物。 20.構造:の化合物。 21.式(19): [式中、A、B、CおよびDのうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であ り; R1は であり、ここでR3およびR4は独立してH、OH、保護OH、C1-8アルコキシ 、Br、F、I、Cl、CF3または C1-6アルキルであり、R5は−OCH2CO2Hであり; R2は であり、ここでR3およびR4は前記の通りであり、 ZはH、OH、またはC1-5アルコキシである] の化合物またはそれらの医薬上許容される塩の調製のための、以下の工程: (1)酸性条件下で、式(8): [式中、A、B、CおよびDは前記の通りであり; RはH、OH、C1-5アルコキシまたは保護オキシ基である] の化合物を式: [式中、R3およびR4は前記の通りである] の化合物で処理して式(9): [式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は前記の通りである] の化合物を形成させ; (2)工程(1)の生成物をキラルな触媒を用いて還元して式(10): [式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は前記の通りである] の化合物を形成させ; (3)アルドール反応を起こす条件下で、工程(2)の生成物を式: [式中、R3およびR4は前記の通りである] の化合物で処理して式(11): [式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は前記の通りである] の化合物を形成させ; (4)工程(3)の生成物をブレンステッド酸またはルイス酸として機能する試 薬で処理して式(12): [式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は前記の通りである] の化合物を形成させ; (5)工程(4)の生成物を炭酸カリウム、メタノールおよびブロモ酢酸メチル で処理して式(13): [式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は前記の通りである] の化合物を形成させ; (6)工程(5)の生成物を鹸化し、次いで水酸化ナトリウムで処理して前記の 式(1)の化合物を二ナトリウム塩として形成させる; からなる請求項1記載の製法。 22.式(19): [式中、A、B、CおよびDのうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であ り; R1は であり、ここでR3およびR4は独立してH、OH、保護OH、C1-8アルコキシ 、Br、F、I、Cl、CF3または C1-6アルキルであり、R5は−OCH2CO2Hであり; R2は であり、ここでR3およびR4は前記の通りであり、 ZはH、OH、またはC1-5アルコキシである] の化合物またはそれらの医薬上許容される塩の調製のための、以下の工程: (1)式(12): [式中、A、B、C、D、R3およびR4は前記の通りであり; RはH、OH、C1-5アルコキシまたは保護オキシ基である] の化合物を炭酸カリウムおよびメタノールで処理して式(14): [式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は前記の通りである] の化合物を形成させ; (2)工程(1)の生成物をアルキル化し、次いで鹸化し、次にエチレンジアミ ンで処理して、前記の式(1)の生成物をエチレンジアミン塩(2:1)として 形成させる; からなる請求項2記載の製法。 23.式(9): [式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は請求項20に記載された通りであ る] を有する請求項3記載の化合物。 24.式(10): [式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は請求項20に記載された通りであ る] を有する請求項4記載の化合物。 25.式(11):[式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は請求項20に記載された通りであ る] を有する請求項5記載の化合物。 26.式(12): [式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は請求項20に記載された通りであ る] を有する請求項6記載の化合物。 27.式(13):[式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は請求項20に記載された通りであ る] を有する請求項7記載の化合物。 28.式(14): [式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は請求項20に記載された通りであ る] を有する請求項8記載の化合物。 29.式(15): [式中、A、B、CおよびDのうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であ り; Rは請求項20に記載された通りである] の化合物。 30.式(16): [式中、A、B、CおよびDのうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であ り; R、R3およびR4は請求項20に記載された通りである] の化合物。 31.式(25): [式中、A、B、CおよびDのうち3つは炭素原子であって1つは窒素原子であ り; R、R3およびR4は請求項20に記載された通りである] の化合物。 32.式:[式中、A、B、C、D、R、R3およびR4は請求項1に記載された通りである ] の化合物。 33.請求項1に従って調製された化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US633095P | 1995-11-08 | 1995-11-08 | |
US60/006,330 | 1995-11-08 | ||
PCT/US1996/018082 WO1997017330A1 (en) | 1995-11-08 | 1996-11-08 | Process |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000500142A true JP2000500142A (ja) | 2000-01-11 |
JP2000500142A5 JP2000500142A5 (ja) | 2004-10-21 |
Family
ID=21720374
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9518377A Ceased JP2000500142A (ja) | 1995-11-08 | 1996-11-08 | 製 法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6114549A (ja) |
EP (1) | EP0876352A4 (ja) |
JP (1) | JP2000500142A (ja) |
AU (1) | AU1118797A (ja) |
WO (1) | WO1997017330A1 (ja) |
ZA (1) | ZA969363B (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU1054297A (en) * | 1995-11-08 | 1997-05-29 | Smithkline Beecham Corporation | A process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives |
BR9611540A (pt) * | 1995-11-08 | 1999-03-02 | Smithkline Beckman Corp | Processo de fazer derivados de ácido 3-fenil-1-metilenodioxifenil-indano-2-carboxílico |
SE9904850D0 (sv) | 1999-12-30 | 1999-12-30 | Pharmacia & Upjohn Ab | Novel process and intermediates |
US6566537B2 (en) | 1999-12-30 | 2003-05-20 | Pharmacia Ab | Process and intermediates |
CA2970355A1 (en) * | 2015-01-13 | 2016-07-21 | Chromocell Corporation | Compounds, compositions, and methods for modulating sweet taste |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8800207D0 (sv) * | 1988-01-22 | 1988-01-22 | Kabivitrum Ab | Nya aminer, deras anvendning och framstellning |
US5210210A (en) * | 1990-05-09 | 1993-05-11 | The British Petroleum Company P.L.C. | Chiral auxiliaries and their use in the synthesis of chiral molecules |
ES2164054T3 (es) * | 1991-11-05 | 2002-02-16 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas de receptores de endotelina. |
JPH05333539A (ja) * | 1992-05-28 | 1993-12-17 | Japan Synthetic Rubber Co Ltd | 感放射線性樹脂組成物 |
WO1994024119A1 (en) * | 1993-04-13 | 1994-10-27 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Coumarin derivative and use thereof |
NZ266314A (en) * | 1993-04-27 | 1998-10-28 | Smithkline Beecham Corp | Various indane-2-carboxylic acid derivatives substituted by (hetero)aryl-containing moieties and various other indane derivatives as endothelian receptor antagonists and pharmaceutical compositions |
US5389620A (en) * | 1993-08-18 | 1995-02-14 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives |
-
1996
- 1996-11-07 ZA ZA9609363A patent/ZA969363B/xx unknown
- 1996-11-08 JP JP9518377A patent/JP2000500142A/ja not_active Ceased
- 1996-11-08 AU AU11187/97A patent/AU1118797A/en not_active Abandoned
- 1996-11-08 WO PCT/US1996/018082 patent/WO1997017330A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-11-08 EP EP96941988A patent/EP0876352A4/en not_active Withdrawn
- 1996-11-08 US US08/776,803 patent/US6114549A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-27 US US09/626,999 patent/US6441173B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1997017330A1 (en) | 1997-05-15 |
US6114549A (en) | 2000-09-05 |
EP0876352A4 (en) | 2001-11-14 |
US6441173B1 (en) | 2002-08-27 |
EP0876352A1 (en) | 1998-11-11 |
AU1118797A (en) | 1997-05-29 |
ZA969363B (en) | 1997-11-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH05194473A (ja) | 2−アミノメチル−クロマン類 | |
US4356313A (en) | [(5,6,9a-substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acid esters and their analogs, the parent acids and their salts | |
US4356314A (en) | [5,6,9A-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids, their analogs, esters, salts, and derivatives | |
IL171087A (en) | 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors | |
JPH05506864A (ja) | フェニルイソセリン誘導体類の立体選択的製造方法 | |
FR2642069A1 (fr) | Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
JP2561354B2 (ja) | ベンゾシクロアルケニルジヒドロキシアルカン酸化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
HU194858B (en) | Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0391799A1 (fr) | Nouveaux sulfonamides dérivés d'acides benzocycliques ou benzohétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
JP2011519343A5 (ja) | ||
OA11456A (en) | Benzopyran and related LTB4 antagonists. | |
JP2000500142A (ja) | 製 法 | |
JP3999128B2 (ja) | ベンゾ[b]チオフェン誘導体、およびその製造方法 | |
CA1258863A (en) | Cyclohexane derivatives | |
CA1326674C (fr) | Derives heteroarotinoides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
CA2047236C (en) | Substituted 3-amino chromans | |
LU79767A1 (fr) | Nouveaux 9-hydroxyhexahydrodibenzo(b,d)pyranes,leurs derives substitues en position 1,leur procede de preparation et medicament les contenant | |
US4975454A (en) | Triene compounds having a chromene structure | |
RU2164915C2 (ru) | Производные 4н-пирана, смесь их изомеров, отдельные изомеры и их соли | |
KR100458346B1 (ko) | 피페라진및피페리딘화합물 | |
KR101107536B1 (ko) | 세로토닌 재흡수 저해제로서의4-(2-페닐술파닐-페닐)-피페리딘 유도체 | |
JP2000500444A (ja) | 3−フェニル−1−メチレンジオキシフェニル−インダン−2−カルボン酸誘導体の製造プロセス | |
CH622790A5 (en) | Process for the preparation of dibenzopyranones | |
FR2569194A1 (fr) | Procede de preparation d'une aminolactone | |
JP2675569B2 (ja) | 2,3−ジヒドロベンゾフラン誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070522 |
|
A313 | Final decision of rejection without a dissenting response from the applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A313 Effective date: 20071010 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20071120 |