JP2000500142A - 製 法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 発明されたのは芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体の改良された製法である。本発明によって調製される好ましい化合物はインダンカルボキシレートおよびシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体である。本発明によって調製される最も好ましい化合物は(＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエタ１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸およびその医薬上許容される塩ならびに(＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸およびその医薬上許容される塩である。これらの化合物の調製に有用な新規中間体も発明された。

Description

【発明の詳細な説明】 製法 発明の分野 本発明は芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体の改良された製法に関する。 好ましくは、本発明はインダンカルボキシレートおよびシクロペンタノ［ｂ］ピ リジン誘導体の改良された製法に関する。有利には、本発明は（＋）（１Ｓ，２ Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエタ−１−イルオキシ）−４−メトキ シフェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１ −イルオキシ）インダン−２−カルボン酸およびその医薬上許容される塩、なら びに（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキ シフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１ −イルオキシ）インダン−２−カルボン酸およびその医薬上許容される塩の改良 された製法に関する。このような化合物は国際出願番号：ＰＣＴ／ＵＳ９４／０ ４６０３−１９９４年１１月１０日に公開された国際公開番号ＷＯ９４／２５０ １３および米国特許第５，３８９，６２０号においてエンドテリン受容体拮抗物 質として有用であると記載されている。これらの化合物の調製で有用な新規中間 体も発明された。 発明の背景 インダンカルボキシレート、具体的には（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［ ２−（２−ヒドロキシエタ−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１− （３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）イン ダン−２−カルボン酸および（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボキ シメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニ ル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸の製法は以前 に記載されている。特に、(＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボキシメ トキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニ ル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸を３−（プロ パ−１−イルオキシ）ベンゾイル酢酸エチルから総収率６％（ラセミ体分離工程 を含まず）で調製する多工程の方法および（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［ ２−（２−ヒドロキシエタ１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（ ３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ１−イルオキシ）インダン −２−カルボン酸を３−（プロパ１−イルオキシ）ベンゾイル酢酸メチルから総 収率２％（ラセミ体分離工程を含まず）で調製する多工程の方法は、１９９４年 １１月１０日に公開された国際公開番号ＷＯ９４／２５０１３に報告されている 。これらの分子の合成はそれぞれの化合物に３個のキラルな中心が存在するため に複雑となる。 シクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体の製法は以前に記載されている。特に、 シクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体を、低全収率で調製する多工程の方法は米 国特許第５，３８９，６２０号に報告されている。 かくして、インダンカルボキシレートおよびシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘 導体、具体的には（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエ タ−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジオ キシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸お よびその医薬上許容される塩ならびに（＋）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２− カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキ シフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸およ びその医薬上許容される塩の経済的な製法に対する要望が当該分野に存在する。 今回発明された製法および中間体の多くの利点は以下の記載を検討することに より明らかとなろう。 発明の概要 本発明は芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体の改良された製法に関する。 本発明はまた芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体の調製に有用な新規中間 体に関する。 本発明はインダンカルボキシレートの改良された製法に関する。 本発明はまたインダンカルボキシレートの調製に有用な新規中間体に関する。 本発明はシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体の改良された製法に関する。 本発明はまたシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体の調製に有用な新規中間体 に関する。 本発明は(＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエタ−１− イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェ ニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸およびその 医薬上許容される塩、好ましくはエチレンジアミン２：１塩の改良された製法に 関する。 本発明は(＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエタ−１− イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェ ニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸の調製に有 用な新規中間体に関する。 本発明は(＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メ トキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ −１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸およびその医薬上許容される塩、 好ましくは二ナトリウム塩の改良された製法に関する。 本発明は(＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メ トキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ −１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸の調製に有用な新規中間体に関す る。 発明の詳細な記載 他に定義されない限り、本明細書で用いる「芳香環が縮合したシクロペンタン 誘導体」なる語は、式（１）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは炭素原子であるか、あるいはＡ、Ｂ、ＣおよびＤ のうち３つは炭素原子であって、１つは窒素原子であり； Ｒ¹は であり、ここでＲ³およびＲ⁴は独立してＨ、ＯＨ、保護ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ 、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃または Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ⁵は−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ−または−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ−で あり； Ｒ²は であり、ここでＲ³およびＲ⁴は前記の通りであり、そして ＺはＨ、ＯＨまたはＣ_1-5アルコキシである］ のラセミ化合物またはその医薬上許容される塩を意味する。 式（１）のラセミ化合物中、好ましいものは式（１７）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ¹，Ｒ²およびＺは式（１）で記載された通りである ］ の化合物またはその医薬上許容される塩である。 本明細書で用いるインダンカルボキシレートなる語は式（２）：［式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＺは式（１）に記載された通りである］ のラセミ化合物またはその医薬上許容される塩を意味する。 式（２）のラセミ化合物中、好ましいものは式（１８）： ［式中、Ｒ¹，Ｒ²およびＺは式（１）に記載された通りである］ の化合物またはその医薬上許容される塩である。 本明細書で用いるシクロペンテノ［ｂ］ピリジン誘導体なる語は式（３）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であ り；そしてＲ¹，Ｒ²およびＺは式（１）に記載された通りである］ のラセミ化合物またはその医薬上許容される塩を意味する。 式（３）のラセミ化合物中、好ましいものは式（１９）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であ り；そしてＲ¹，Ｒ²およびＺは式（１）に記載された通りである］ の化合物またはその医薬上許容される塩である。 式（３）の化合物、式（１９）の化合物および式（１）の化合物において、Ａ 、Ｂ、ＣまたはＤののうち１つが窒素原子である場合、好ましくは、Ａは窒素で ある。 式(１)、(２)、(３)、(１７)、(１８)および（１９）の化合物の医薬上許容さ れる塩は、適切な場合、当業者によく知られた方法によって形成される。 (＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエタ−１−イルオキ シ）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸および(＋)（１Ｓ， ２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１− （３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）イン ダン−２−カルボン酸の医薬上許容される塩は、適切な場合、当業者によく知ら れた方法によって形成される。 本明細書で用いる(＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエ タ−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジオ キシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸な る語は標準的な化学用語に基づくもので下記の構造： の化合物を指す。 本明細書で用いる(＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシ エタ−１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジ オキシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸 エチレンジアミン塩（２：１）なる語は標準的な化学用語に基づくもので化合物 （ｉ）： を指す。 本明細書で用いる(＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボキシメトキシ −４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５− （プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸なる語は標準的な化学用 語に基づくもので構造（Ｙ）： の化合物を指す。 本明細書で用いる(＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボキシメトキシ −４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５− （プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸二ナトリウム塩なる語 は標準的な化学用語に基づくもので化合物（ｇ）：を指す。 本発明の式（１８）のインダンカルボキシレートは、以下の反応図式および実 施例に概説された方法によって、式（４）： ［式中、ＲはＨ、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ（好ましくはｎ−ＰｒＯ）またはベン ジルオキシのごとき保護オキシ基である］ の化合物から調製される。式（４）の化合物は公知であるか、あるいは容易に入 手できる出発物質から当業者が調製できる。 式（４）の化合物は、１９９４年、１１月、１０日に公開された国際公開番号 ＷＯ９４／２５０１３の２０ページの実施例１，セクションｂ）に記載された方 法のごとき公知の方法によって、式（ａ）： ［式中、Ｒは前記の通りである］ の化合物に変換できる。 本明細書で用いる「保護オキシ基」および「保護ＯＨ」なる語は、該保護オキ シ基または該保護ＯＨが今回発明された製法を実施不能にするような基を含まな いという条件下で「有機合成における保護基」、テオドラ・ダブリュー・グリー ン(Theodora W．Greene)著、ワイリー−インターサイエンス(Wiley-Interscienc e)、１９８１、ニューヨーク(New York)に記載されたごときいずれの通常の保護 基をも意味する。本明細書で用いる好ましい保護オキシ基はベンジルオキシであ る。本明細書で用いる好ましい保護ＯＨはベンジルオキシである。 さらに、要すればまたは所望により、Ｒを置換基Ｚに変換できる。ＲをＺに変 換する反応は、本発明中で開示または特許請求された合成経路の生成物について 実施されるかまたは、適当または好ましい場合は、これらの合成経路の中間体に ついて実施される。例えば、ヒドロキシル基はアルキル化によってＣ_1-5アルコ キシ基に変換できる。保護オキシ基は脱保護し、さらに反応させて置換基Ｚを形 成させることができる。 本発明は以下の反応図式１ないし３に表示されるように式（１８）のインダン カルボキシレートの改良された製法を提供する。 反応図式１ 反応図式１はインダンカルボキシレートの形成の概略を示したもので、ここに 、Ｒ⁵は−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、好ましくは二ナトリウム塩の化合物（ｇ）である。 反応図式１で用いるＲ³およびＲ⁴は式（１）に記載した通りであり、Ｒは式（４ ）に記載した通りである。式（ｂ）の化合物は式（ａ）の化合物を酸性条件下で フェノールと処理することにより調製される。式（ｃ）の化合物は、主として純 粋なエナンチオマーである式（ｂ）の化合物を、[(Ｓ)−（−）−２，２’−ビ ス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル]クロロ（ｐ−シメン）ル テニウム塩化物（本明細書で用いるＲｕ−（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰ）のごと きキラルな触媒を、約１−５気圧Ｈ₂下で用いるか、（ビシクロ［２．２．１］ ヘプタ−２，５−ジエン）［２Ｓ，３Ｓ）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタ ン］−ロジウム（Ｉ）過塩素酸（本明細書で用いるＲｈ−（Ｓ，Ｓ）（キラホス (Chiraphos)）（ＮＢＤ）ＣｌＯ₄）のごときキラルな触媒を、約４００ｐｓｉ Ｈ₂下で用いるか、または好ましくは、[Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ₂をＳ，Ｓ−キラホ スと組み合わせることにより調製した触媒を、約１８０−３００ｐｓｉ下で用い て接触水素化することにより調製される。式（ｄ）の化合物は、本明細書で用い る式（ｄ）の化合物とは表示されたアルコールジアステレオマーを指すが、式（ ｃ）の化合物を、もっとも好ましくは塩化チタニウム（ＩＶ）を用いて塩基、好 ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのごとき立体障害アミン塩基の存 在下で、アルドール反応において表示されたピペロナールと組み合わせることに より調製される。式（ｄ）の化合物を酸で処理するとフリーデル−クラフツアル キル化が起こり、主として純粋なエナンチオマーである式（ｅ）の化合物が得ら れる。式（ｅ）の化合物をメタノールおよびブロム酢酸メチルの存在下で塩基と 処理するとジエステルである式（ｆ）の化合物が得られる。式（ｆ）の化合物を 鹸化するとジアシド（好ましくは本明細書で用いる化合物Ｙ）が得られ、それを 水酸化ナトリウムと処理すると式（５）の化合物（好ましくは本明細書で用いる 化合物(ｇ)）が得られる。反応図式２ 反応図式２に、Ｒ⁵が−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、好ましくはエチレンジアミン塩（ ２：１）の化合物（ｉ）である、インダンカルボキシレートの形成を概説する。 反応図式２で用いるＲ³およびＲ⁴は式（１）に記載された通りであり、Ｒは式（ ４）に記載された通りである。反応図式１の式（ｅ）の化合物をメタノール存在 下で塩基と処理するとフェノールエステルである式（ｈ）の化合物が得られる。 式（ｈ）の化合物をアルキル化し、次いで水酸化リチウム一水塩で鹸化すると酸 （好ましくは本明細書で用いる化合物(Ｘ)）が得られ、それをエチレンジアミン と処理すると式（６）の化合物が得られる。 本発明の別の態様において、式（ｃ）および式（ｄ）で示される新規中間体が 下記の反応図式３に従って調製される。 反応図式３ 反応図式３に式（ｃ）の化合物および式（ｄ）の化合物の形成方法を概説する 。式３で用いるＲ³およびＲ⁴は、Ｂｒ、ＩまたはＣｌではないという条件下で式 （１）に記載された通りであり、Ｒは式（４）に記載された通りである。式（ｊ ）の化合物は、ＨＸｃが下記の通りである式ＨＸｃの化合物をリチウムビス（ト リメチルシリル）アミドと処理し、次いで適当に置換された（Ｅ）−３−フェニ ル−２−プロペノイル塩化物の化合物を加えることにより調製できる。式（ｌ） の化合物は、臭化銅−硫化ジメチル錯体を硫化ジメチル／ＴＨＦ中で適当な１− マグネシウムブロミド−２−ベンジルオキシベンゼン化合物で処理し、次いで式 （ｊ）の化合物を加えることにより調製される。式（ｌ）の化合物を水素気流下 炭素上でパラジウムで処理すると式（ｃ）の化合物が得られる。 反応図式３で用いる式（ｍ）の化合物は、臭化銅−硫化ジメチル錯体を硫化ジ メチル／ＴＨＦ中で適当な１−マグネシウムブロミド−２−ベンジルオキシベン ゼン化合物で処理し、次いで式（ｊ）の化合物を加え、次いでピペロナールを加 えることにより調製される。式（ｍ）の化合物を水素気流下、パラジウムカーボ ンで処理すると式（ｄ）の化合物が得られる。 本明細書および請求の範囲で用いるＸｃなる語は、キラルな置換基を意味する 。本明細書および請求の範囲で用いる「キラルな置換基」なる語は、分子の離れ たプロキラル中心においてジアステレオ選択的な反応を起こす非ラセミ官能基を 意味する。本明細書で用いるキラルな置換基は、Ｘｃが前記の通りである式ＨＸ ｃの化合物との反応によって形成される。本明細書で用いるＨＸｃの例には：［ ディー・コミンズ（D．Comins）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス トリー(J ．Org．Chem.)、５８巻、４６５６（１９９３）に記載されているごと き］８−フェニルメントール、［ダブリュー・オッポルザー(W．Oppolzer)、ジ ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J ．Am．Chem．Soc.) 、１１２、２７６７（１９９０）に記載されているごとき］Ｎ−置換ボラン−２ ，１０−スルタム、好ましくは［ディー・エヴァンス（D．Evans）ら、ジャーナ ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(J.Am.Chem.Soc.)、１０９、 ６８８１（１９８７）およびディー・エヴァンス(D．Evans) ら、テトラヘドロン・レター(Tet ．Lett.)、２８、１１２３（１９９０）に記載 されているごとき］フェニルグリシノールまたはバリノールのごときアミノ酸誘 導体から誘導した４−置換または４，５−置換２−オキサゾリジノンおよび、最 も好ましくは、[エス・イー・ドルーズ(S．E．Drewes)ら、ケミカル・ベリヒテ( Chem ．Ber.) 、１２６、２６６３（１９９３）に記載されているごとき]エフェド リンのごとき化合物から誘導された４−置換または４，５−置換２−イミダゾリ ジノンが含まれる。 式(１)、（２）および（３）のラセミ化合物は、反応図式（１）および（２） ならびに実施例に概説された方法に従って、式（４）の化合物を式（７）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは炭素原子であるか、あるいはＡ、Ｂ、ＣおよびＤ のうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であり、 ＲはＨ、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ（好ましくはｎ−ＰｒＯ）またはベンジルオキ シのごとき保護オキシ基である］ の化合物に置き換え、さらに反応図式１で式（ｃ）の化合物の調製のために開示 されたキラルな触媒を対応する非キラルな触媒に置き換えることにより調製され る。 式（７）の化合物は公知であるか、あるいは容易に入手できる出発物質から当 業者が調製できる。 式（７）の化合物は、１９９４年１１月１０日に公開された国際公開番号ＷＯ ９４／２５０１３の２０ページの実施例１，セクションｂ）に記載されたごとき 公知の方法によって、式（８）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＲは式（７）に記載された通りである］ の化合物に変換できる。 かくして、式（８）の化合物は反応図式１および２において、非キラルな触媒 を用いて式（ｂ）を式（ｃ）に変換して式（１）の化合物および式（１）の化合 物の調製に有用な中間体を調製するために使用されている。式（ａ）の化合物は 反応図式１および２において、非キラルな触媒を置換して式（ｂ）を式（ｃ）に 変換し、式（２）の化合物および式（２）の化合物の調製に有用な中間体を調製 するために使用されている。Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち３つが炭素原子であって １つが窒素原子である式（８）の化合物は、反応図式１および２において、非キ ラルな触媒を用いて式（ｂ）を式（ｃ）に変換し、式（３）の化合物および式（ ３）の化合物の調製に有用な中間体を調製するために使用されている。 本発明の式（１９）のシクロペンタノ［ｂ］ピリジン誘導体は反応図式１ない し３および実施例に概説されている方法に従って、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち３ つが炭素原子であって１つが窒素原子である式（８）の化合物から調製される。 窒素が存在する場合の式（７）および式（８）の化合物中で好ましいものはＡが 窒素のものである。 本発明の式（１７）の芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体は反応図式１な いし３および実施例に概説されている方法に従って、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが炭素 原子であるか、あるいはＡ、Ｂ、ＣおよびＤのうち３つが炭素原子であって１つ が窒素原子である式（８）の化合物から調製される。窒素が存在する場合の式（ ７）および式（８）の化合物中で好ましいものはＡが窒素のものである。 式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは化合物（ｇ）および化合 物（ｉ）の合成中には式（ｂ）： ［式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）に記載された通りでありＲは式（４）に記載さ れた通りである］ の新規中間体が調製される。 式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは化合物（ｇ）および化合 物（ｉ）の合成中には式（ｃ）：［式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）に記載された通りでありＲは式（４）に記載さ れた通りである］ の新規中間体も調製される。 式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは化合物（ｇ）および化合 物（ｉ）の合成中には式（ｄ）： ［式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）に記載された通りでありＲは式（４）に記載さ れた通りである］ の新規中間体も調製される。 式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは化合物（ｇ）および化合 物（ｉ）の合成中には式（ｅ）： ［式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）に記載された通りでありＲは式（４）に記載さ れた通りである］ の新規中間体も調製される。 式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは化合物（ｇ）および化合 物（ｉ）の合成中には式（ｆ）： ［式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）に記載された通りでありＲは式（４）に記載さ れた通りである］ の新規中間体も調製される。 式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは化合物（ｉ）の合成中に は式（ｈ）： ［式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）に記載された通りでありＲは式（４）に記載さ れた通りである］ の新規中間体も調製される。 式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは化合物（ｇ）および化合 物（ｉ）の合成中には式（ｊ）： ［式中、Ｒは式（４）に記載された通りである］ の新規中間体も調製される。 式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは化合物（ｇ）および化合 物（ｉ）の合成中には式（ｌ）： ［式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）に記載された通りでありＲは式（４）に記載さ れた通りである］ の新規中間体も調製される。 式（１８）のインダンカルボキシレート、好ましくは化合物（ｇ）および化合 物（ｉ）の合成中には式（ｍ）： ［式中、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）に記載された通りでありＲは式（４）に記載さ れた通りである］ の新規中間体も調製される。 式（１）の芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体の合成中には式（９）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは炭素原子であるか、あるいはＡ、Ｂ、ＣおよびＤ のうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であり、Ｒ³およびＲ⁴は式（１） に記載された通りであり、Ｒは式（４）に記載された通りである］ の新規中間体が調製される。 式（１９）のシクロペンテノ（ｂ）ピリジン誘導体の合成中には、Ａ、Ｂ、Ｃ およびＤの３個が炭素原子で１個が窒素原子であり、Ｒ³およびＲ⁴が式（１）に 記載された通りであり、Ｒが式（４）に記載された通りである式（９）の中間体 が調製される。 式（１９）のシクロペンテノ（ｂ）ピリジン誘導体の合成中には式（１０）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの３個が炭素原子で１個が窒素原子であり、Ｒ³お よびＲ⁴は式（１）に記載された通りであり、Ｒは式（４）に記載された通りで ある］ の新規中間体も調製される。 式（１９）のシクロペンテノ（ｂ）ピリジン誘導体の合成中には式（１１）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であ り、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）に記載された通りであり、Ｒは式（４）に記載され た通りである］ の新規中間体も調製される。 式（１９）のシクロペンテノ（ｂ）ピリジン誘導体の合成中には式（１２）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であ り、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）に記載された通りであり、Ｒは式（４）に記載され た通りである］ の新規中間体も調製される。 式（１９）のシクロペンテノ（ｂ）ピリジン誘導体の合成中には式（１３）：［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であ り、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）に記載された通りであり、Ｒは式（４）に記載され た通りである］ の新規中間体も調製される。 式（１９）のシクロペンテノ（ｂ）ピリジン誘導体の合成中には式（１４）： ［式中、Ａ Ｂ、ＣおよびＤのうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であ り、Ｒ³およびＲ⁴は式（１）に記載された通りであり、Ｒは式（４）に記載され た通りである］ の新規中間体も調製される。 式（１９）のシクロペンテノ（ｂ）ピリジン誘導体の合成中には式（１５）：［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であ り、Ｒは式（４）に記載された通りである］ の新規中間体も調製される。 式（１９）のシクロペンテノ（ｂ）ピリジン誘導体の合成中には式（１６）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であ り；Ｒ³およびＲ⁴は式（１）に記載された通りであり、Ｒは式（４）に記載され た通りである］ の新規中間体も調製される。 式（１９）のシクロペンテノ（ｂ）ピリジン誘導体の合成中には式（２５）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であ り；Ｒ³およびＲ⁴は式（１）に記載された通りであり、Ｒは式（４）に記載さ れた通りである］ の新規中間体も調製される。 式（１）の芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体の合成中には式（２０）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは炭素原子であるか、あるいはＡ、Ｂ、ＣおよびＤ のうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であり、Ｒ³およびＲ⁴は式（１） に記載された通りであり、Ｒは式（４）に記載された通りである］ の新規中間体が調製される。 式（１）の芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体の合成中には式（２１）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは炭素原子であるか、あるいはＡ、Ｂ、ＣおよびＤ のうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であり；Ｒ³およびＲ⁴は式（１） に記載された通りであり、Ｒは式（４）に記載された通りである］ の新規ラセミ中間体も調製される。 式（１）の芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体の合成中には式（２２）：［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは炭素原子であるか、あるいはＡ、Ｂ、ＣおよびＤ のうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であり；Ｒ³およびＲ⁴は式（１） に記載された通りであり、Ｒは式（４）に記載された通りである］ の新規ラセミ中間体も調製される。 式（１）の芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体の合成中には式（２３）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは炭素原子であるか、あるいはＡ、Ｂ、ＣおよびＤ のうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であり；Ｒ³およびＲ⁴は式（１） に記載された通りであり、Ｒは式（４）に記載された通りである］ の新規ラセミ中間体も調製される。 式（１）の芳香環が縮合したシクロペンタン誘導体の合成中には式（２４）：［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは炭素原子であるか、あるいはＡ、Ｂ、ＣおよびＤ のうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であり；Ｒ³およびＲ⁴は式（１） に記載された通りであり、Ｒは式（４）に記載された通りである］ の新規ラセミ中間体も調製される。 本明細書で用いる出発物質および試薬は全て公知のものであり容易に入手でき るかまたは公知の容易に入手できる試薬から簡単に作成できる。 例えば、Ｒｈ−（Ｓ，Ｓ）(キラホス)(ＮＢＤ)ＣｌＯ４・ＴＨＦおよびＲｕ− （Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰはアルドリッチ・ケミカル(Aldrich chemical comp any)、ミルウォーキー(Milwaukee)、ウィスコンシン(Wisconsin)より得られる。 例えば、実施例３（ｉ）で用いられる（Ｅ）−３−（３’−プロピルオキシフ ェニル）−２−プロペノイル塩化物は、市販されている３−ヒドロキシベンズア ルデヒドから、３−ヒドロキシベンズアルデヒドを１−ヨードプロパンと反応さ せて３−プロピルオキシベンズアルデヒドを生成することにより調製できる。次 いで、３−プロピルオキシベンズアルデヒドをマロン酸と反応させて、対応する プロペノン酸を生成し、次いでそれを塩化オキザリルとの反応によって（Ｅ）− ３−（３’−プロピルオキシフェニル）−２−プロペノイル塩化物に変換する。 さらなる推敲なしに、当業者はこれまでの記載を用いて、本発明を最大限に利 用できると考えられる。従って、以下の実施例は、単なる例示であり決して本発 明の範囲を限定するものではないと解釈されるべきである。実施例 実施例１−反応図式１に対応 ( ＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシ フェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１− イルオキシ）インダン−２−カルボン酸二ナトリウム塩 (ｉ). ３−ヒドロキシベンゾイル酢酸エチル(式（ａ）の化合物)、ＴＨＦ(１ ０．０Ｌ)、６０％ＮａＨ(２．００ｋｇ)、および炭酸ジメチル（６．５０ｋｇ ）を反応容器に入れ、５５−６０℃に加熱しながら攪拌した。反応混合液に、３ −ヒドロキシアセトフェノン（２．７０ｋｇ）（式（４）の化合物）のＴＨＦ（ １０．０Ｌ）中溶液を、反応温度を５５−６０℃に保ちながら７５分間にわたっ て加えた。２０分後、ＴＬＣにより反応の完結が示されたので、反応温度を２０ −２５℃に冷却し、２．９Ｍ塩酸（２０．０Ｌ）で注意深くクエンチした。反応 混合液をトルエン（３ｘ１０．０Ｌ）で３回抽出した。３つの有機層を全て合わ せ、飽和ＮａＣｌ（１０．０Ｌ）で洗浄し、真空蒸留にて約５Ｌに濃縮し、３５ −４０℃に冷却した。上層（トルエンおよびＮａＨからの鉱物油）は除去して廃 棄し、下層［酢酸３−ヒドロキシベンゾイル（式（ａ）の化合物）およびトルエ ン、総量５．６ｋｇ］は、４−［３−（ヒドロキシ）フェニル］−７−メトキシ クマリン（式（ｂ）の化合物）の調製の際と同様に用いられた。生成物を含む層 の試料を真空下で濃縮してトルエンを除去すると３００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃）において：δ３．７５(ｓ，３Ｈ)，４．００(ｓ，２Ｈ)，６．５１(ｂ ｒｓ，１Ｈ)、７．１０(ｄｄ、Ｊ₁＝２Ｈｚ、Ｊ₂＝８Ｈｚ、１Ｈ)、７．３２(ｔ 、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、７．４５（ｍ、２Ｈ）のシグナルが得られた。 (ii). ４−［３’−（ヒドロキシ）フェニル］−７−メトキシクマリン(式（ ｂ）の化合物) 前記工程の３−ヒドロキシベンゾイル酢酸メチル（約４．０ｋｇ）およびトル エン（溶液の総重量５．６ｋｇ）を３−メトキシフェノール（２．５５ｋｇ）と 共に反応容器に入れた。混合液を０℃にて激しく攪拌しながら２７Ｍ硫酸（５． ５５Ｌ）を５分間にわたって加えた。得られた濃い色の溶液を２５℃に暖めた。 反応溶液の粘度が上がり始めた時（４０分）に、メタノール（２１．８Ｌ）を加 えた。この添加は発熱反応であった。連続攪拌（１５分間）により得られた粘度 の落ちた褐色スラリーを、２５分間かけて５℃に冷却し、１時間攪拌し、次いで 濾過した。フィルターケーキをメタノール（５．５０Ｌ）で洗浄し、４５−５０ ℃にて真空乾燥すると３．７０ｋｇ（１３．８モル、２工程で収率７０％）の４ −［３’−（ヒドロキシ）フェニル］−７−メトキシクマリン（式（ｂ）の化合 物）が得られた。 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：δ３．８６(ｓ，３Ｈ)，６．１８ (ｓ，１Ｈ)，６．９０(ｍ，４Ｈ)，７．０７(ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ)，７．３２ (ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，７．３８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）。 (iii). ４−［３’−（プロパ−１−イルオキシ）フェニル］−７−メトキシ クマリン(式（ｂ）の化合物) ４−［３’−（ヒドロキシ）フェニル］−７−メトキシクマリン（１．７８ｋ ｇ）および炭酸カリウム（１．６５ｋｇ）をアセトニトリル（７．２０Ｌ）およ びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８０Ｌ）に懸濁し、機械的に攪拌した混 合液を６５℃に加熱した。反応溶液が６５℃に達した時点で少量のｎ−臭化プロ ピル（１．４８ｋｇ）を加え、混合液をさらに２１時間攪拌した。スラリーを８ ８−１０９℃に加熱し蒸留により濃縮した。６．８−７．０Ｌの留出物が除去さ れた時に、スラリーを４０℃に冷却し、水（１４．４Ｌ）で希釈し、２０℃まで 徐々に冷却しながら攪拌した。スラリーを濾過して標記化合物をピンク色のアモ ルファス状の固体として集め、それを水（２．０Ｌ）で洗浄した。空気乾燥した 生成物をヘキサン（１１．９Ｌ）およびイソプロパノール（６．２Ｌ）の混合液 から５０℃にて再結晶した。２２℃にて濾過して得られた非常に淡いピンク色の 結晶性固体を、ヘキサン（２５０ｍｌ）で洗浄し空気乾燥した。重量＝１．７０ ｋｇ(５．５８モル、８３％)。部分濃縮した母液から生成物の第二留分；淡いピ ンク色の結晶性固体で重量３０７ｇ（０．９８９モル、１５％）を単離した。 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０５(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)，１ ．８３(ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，３．８８(ｓ，３Ｈ)，３．９６(ｔ，Ｊ＝７Ｈ ｚ，２Ｈ)，６．２１(ｓ，１Ｈ)，６．７９(ｄｄ，Ｊ₁＝２Ｈｚ，Ｊ₂＝９Ｈｚ， １Ｈ)，６．８８(ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ)，６．９４(ｍ，３Ｈ)，７．４０(ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，７．４２(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)。 (iiia). ４−［３’−（プロパ−１−イルオキシ）フェニル］−７−メトキ シクマリン(式（ｂ）の化合物)；(別の調製法) ３−（プロパ−１−イルオキシ）ベンゾイル酢酸メチル（７４５ｇ）（式(ａ) の化合物）の１，２−ジクロロエタン中溶液を窒素下で３−メトキシフェノール （４８８ｇ）の１，２−ジクロロエタン（２．５Ｌ）中溶液と混合し、０℃に冷 却した。濃硫酸（６２６ｍｌ）を滴下し、混合液を室温にて９０分間激しく攪拌 した。酢酸エチル（３Ｌ）および水（３Ｌ）を加え、層を平衡させて分離した。 水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を水、５％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液、５ ％ＮａＯＨ水溶液、水および食塩水（各２Ｌ）にて洗浄した。有機層を硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濃縮乾燥して８４１ｇ（８６％）の４−［３−（プロパ−１ −イルオキシ）フェニル］−７−メトキシクマリンを得た。生成物をエタノール ／イソプロパノール、次いで酢酸エチル／イソプロパノールから再結晶すると５ ３３ｇ（回収率６３％）の４−［３’−（プロパ−１−イルオキシ）フェニル］ −７−メトキシクマリンが得られた。 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０５(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)，１ ．８３(ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，３．８８(ｓ，３Ｈ)，３．９６(ｔ，Ｊ＝７Ｈ ｚ，２Ｈ)，６．２１(ｓ，１Ｈ)，６．７９(ｄｄ，Ｊ₁＝２Ｈｚ，Ｊ₂＝９Ｈｚ， １Ｈ)，６．８８(ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ)，６．９４(ｍ，３Ｈ)，７．４０(ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，７．４２(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)。 (iv). ４Ｓ−４−［３’−（プロパ−１−イルオキシ）フェニル］−７−メ トキシ−３，４−ジヒドロクマリン(式（ｃ）の化合物)；(好ましい調製法) １Ｌの滅菌オートクレーブに４−［３’−（プロパ−１−イルオキシ）フェニ ル］−７−メトキシクマリン(６２．０ｇ；０．２０モル)、無水メタノール(５ ６５ｍＬ)、［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］₂(２４５ｍｇ；０．５ミリモル；０．２５ モル％)、Ｓ，Ｓ−キラホス（４２７ｍｇ；１．０ミリモル；０．５モル％）お よび４Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ；０．４モル；２当量）を入れた。容器を密閉 して３ｘ２００ｐｓｉ Ｎ₂および３ｘ２００ｐｓｉ Ｈ₂にてパージした。１８０ −３００ｐｓｉ Ｈ₂下５０℃にて１８−２４時間攪拌反応させ冷却後容器から取 り出した。 メタノール溶液を真空下でほぼ乾固するまで濃縮した。残渣の褐色油を水（５ ００ｍＬ）に溶解しトルエン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。トルエン層を合わ せて１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。１Ｎ ＮａＯＨ層を元の水層と合 わせた。これを６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１−２に酸性化し、トルエン（３ｘ３００ｍ Ｌ）で抽出した。トルエン抽出物を合わせて飽和ＮａＣｌ溶液（４００ｍＬ）で 洗浄し、硫酸マグネシウム（５０ｇ）で乾燥し、濾過して真空下で３００−４０ ０ｍＬに濃縮した。 トルエン溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水塩（２．０ｇ）で処理して１時間 、またはＨＰＬＣによりラクトン化の完了が示されるまで、５０℃に加熱した。 溶液を冷却し、飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ ３０ｇ）で乾燥し、濾過し、フロリジル(Florisil)（１０ｇ）を用いて１５分間 かけてスラリー状にし、濾過し、真空下でほぼ乾固して透明油になるまで濃縮し た。攪拌中の油にヘキサン（３００ｍＬ）を加えると１５分以内に４Ｓ−４−［ ３’−（プロパ−１−イルオキシ）フェニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒド ロクマリン（５３．１ｇ；収率８５％）の濾別可能な白色固体が得られた。キラ ルなＨＰＬＣカラムはエナンチオエクセス９１．５％を示した。 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０２(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)， １．７８(ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，３．０２(ｍ，２Ｈ)，３．８０(ｓ，３Ｈ)， ３．８８(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，４．２４(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ)，６．６３ (ｄｄ，Ｊ₁＝２Ｈｚ，Ｊ₂＝８Ｈｚ，１Ｈ)，６．６８(ｍ，２Ｈ)，６．７２(ｂ ｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，６．８０(ｄｄｄ，Ｊ₁＝０．６Ｈｚ，Ｊ₂＝２Ｈｚ ，Ｊ₃＝８Ｈｚ，１Ｈ)，６．８９(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，７．２４(ｔ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，１Ｈ)。 (iva). ４Ｓ−４−［３’−（プロパ−１−イルオキシ）フェニル］−７−メ トキシ−３，４−ジヒドロクマリン(式（ｃ）の化合物)；(別の調製法) ４−［３’−（プロパ−１−イルオキシ）フェニル］−７−メトキシクマリン （１２．４１ｇ）および［(Ｓ)−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィ ノ）−１，１’−ビナフチル］クロロ（ｐ−シメン）ルテニウム塩化物（５２０ ｍｇ）のメタノール（９４ｍＬ）および４Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を３ −５ｐｓｉＨ₂下で５０℃にて振とうした。１８時間後、反応溶液を２３℃に冷 却し、Ｎ₂でパージして真空下で元の液量の約１／４まで濃縮した。残液を水（ １００ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）により分配させた。２層を分離し、 水層をトルエン（７５ｍＬ）で洗浄して、合わせたトルエン層を５％ＮａＯＨ水 溶液で１回抽出した。合わせた水層を５℃に冷却し、トルエン（７５ｍＬ）と攪 拌し、混合液を予め冷却した６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。分離後、水層 をトルエン（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。トルエン層を合わせ、食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（１５ｇ）で乾燥し、濾過し、真空下で液量 が約１／２になるまで濃縮した。残存する溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水塩 （０．３８ｇ）で処理し、５０℃にて１時間攪拌した。溶液を２３℃に冷却し、 食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（１５ｇ）で乾燥し、濾過し 、フロリジルと共に１５分間スラリー化した。濾過および真空下の濃縮により４ Ｓ−４−［３’−（プロパ−１−イルオキシ）フェニル］−７−メトキシ−３， ４−ジヒドロクマリン（１０．６ｇ、８５％、エナンチオエクセス８４％）が、 放置により凝固する無色油として得られた。 (ivb). ４Ｓ−４−［３’−（プロパ１−イルオキシ）フェニル］−７−メト キシ−３，４−ジヒドロクマリン(式（ｃ）の化合物)；(別の調製法) ４−［３’−（プロパ−１−イルオキシ）フェニル］−７−メトキシクマリン （１２．４ｇ；４０．０ミリモル）および［(２Ｓ，３Ｓ)−ビス（ジフェニルホ スフィノ）ブタン］(ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン)ロジウム 過塩素酸テトラヒドロフラン錯体（６５ｍｇ）のメタノール（９４ｍＬ）および ４Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を４００ｐｓｉＨ₂下で５０℃にて攪拌した。 １８時間後反応溶液を２３℃に冷却し、Ｎ₂でパージした。（空気に触れると暗 色化する）透明な橙褐色溶液を真空下で元の液量の約１／４になるまで濃縮した 。残った溶液を水（１００ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）に分配した。２ 層を分離し、水層をトルエン（７５ｍＬ）で洗浄し、合わせたトルエン層を５％ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を５℃に冷却し、トル エン（７５ｍＬ）と攪拌し、混合液を予め冷却した６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性 化した。分離後、水層をトルエン（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。トルエン層を合 わせ、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（１５ｇ）で乾燥し、 濾過し、真空下で液量が約１／２になるまで濃縮した。残った溶液をｐ−トルエ ンスルホン酸一水塩（０．３８ｇ）で処理し、５０℃にて１時間攪拌した。溶液 を２３℃に冷却し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（１５ｇ ）で乾燥し、濾過し、フロジル（５．０ｇ）を用いて１５分間かけてスラリー状 にした。濾過および真空下の濃縮により４Ｓ−４−［３’−（プロパ−１−イル オキシ）フェニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロクマリン（９．６２ｇ、 ７７％、エナンチオエクセス８４％）が、放置により凝固する無色油として得ら れた。 (ｖ). ３Ｓ，４Ｓ−３−（１’−ピペロニルアルコール）−４−［３’−（ プロパ−１−イルオキシ）フェニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロクマリ ン(式（ｄ）の化合物) ４Ｓ−４−［３’−（プロパ−１−イルオキシ）フェニル］−７−メトキシ− ３，４−ジヒドロクマリン(７２．０ｇ、９２％エナンチオエクセス)、ピペロナ ール(３５．０ｇ)、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４．６ｇ） のＣＨ₂Ｃｌ₂（７２０ｍＬ）中溶液を窒素下で−２８℃に冷却した。温度を約− ２５℃に保ちながら溶液を約３０分間にわたって加えた少量のＴｉＣｌ₄（２７ ．９ｍＬ）で処理した。約１．５時間攪拌した後、反応溶液を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水 溶液（２４０ｍＬ）および水（４８０ｍＬ）でクエンチし、１５℃に暖めた。２ 層を平衡させ分離した。有機層を水（７２０ｍＬ）および食塩水（７２０ｍＬ） で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると３Ｓ，４Ｓ−３−（１’−ピ ペロニルアルコール）−４−［３’−（プロパ−１−イルオキシ）フェニル］− ７−メトキシ−３，４−ジヒドロクマリンの２つのアルコールジアステレオマー の１：１の混合液からなる脆性泡沫（１０７ｇ）が得られた。 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ，ジアステレオマーＡ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９９(ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)，１．７４(ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，２．６２(ｂｒ ｓ，１ Ｈ)，３．２８(ｄｄ，Ｊ₁＝３Ｈｚ，Ｊ₂＝９Ｈｚ，１Ｈ)，３．８０(ｍ，３Ｈ) ，３．８３(ｓ，３Ｈ)，４．５５(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，５．９８(ｓ２Ｈ)， ６．４３(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，６．４８(ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ)，６．７０(ｍ，４ Ｈ)，６．７８(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，６．８２(ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ)，６ ．８８(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，７．１４(ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)。 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ，ジアステレオマーＢ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０１（ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)，１．７６(ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，２．７１(ｂｒ ｓ，１ Ｈ)，３．３２(ｄｄ，Ｊ₁＝４Ｈｚ，Ｊ₂＝８Ｈｚ，１Ｈ)，３．８３(ｔ，Ｊ＝７ Ｈｚ，２Ｈ)，３．８２(ｓ，３Ｈ)，４．４４(ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ)，４．７ ０(ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ)，５．９４(ｓ，２Ｈ)，６．５３(ｂｒ ｓ，１ Ｈ)，６．５７(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)，６．６８(ｍ，５Ｈ)，６．８１(ｄ，Ｊ ＝１Ｈｚ，１Ｈ)，６．９８(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，７．１６(ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ ，１Ｈ)。 (va). ３Ｓ，４Ｓ−３−（１’−ピペロニルアルコール）−４−［３’−（ プロパ−１−イルオキシ）フェニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロクマリ ン(式（ｄ）の化合物)；(別の調製法) ４Ｓ−４−［３−（プロパ−１−イルオキシ）フェニル］−７−メトキシ−３ ，４−ジヒドロクマリン（５１．５ｇ、エナンチオエクセス８４％）のＣＨ₂Ｃ ｌ₂（４００ｍＬ）中溶液を窒素下でドライアイス／アセトン浴中で冷却した。 溶液を２５分間にわたって加えたＴｉＣｌ₄（ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１Ｍ溶液の１９８ ｍＬ）で処理し、次いで５分間にわたって加えた少量のＮ，Ｎ−ジイソプロピル エチルアミン（２７．８ｇ）で処理した。固体ピペロナール（２５．８ｇ）を反 応溶液に一気に加え１．５時間攪拌した。反応溶液を１Ｎ ＨＣｌ（４００ｍＬ ）でクエンチし、層を平衡させ分離した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）で抽 出し、合わせた有機層を食塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥し、乾燥した有機層を濃縮すると３Ｓ，４Ｓ−３−（１’−ピペロニルアルコ ール）−４−［３−（プロパ−１−イルオキシ）フェニル］−７−メトキシ−３ ，４−ジヒドロクマリンがアルコールジアステレオマーの２：１の混合液として 得られた。 (vi). １Ｓ，２Ｒ，３Ｓ−１−ピペロニル−２，３−（７’−メトキシ−２ ’，３’−ジヒドロクマリニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン( 式（ｅ）の化合物) ３Ｓ，４Ｓ−３−（１’−ピペロニルアルコール）−４−［３’−（プロパ− １−イルオキシ）フェニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロクマリン（１０ ６ｇ）の塩化メチレン（８５０ｍＬ）中溶液を３９℃に加熱し少量のトリフルオ ロ酢酸（４２５ｍＬ）で処理した。反応溶液を約４０℃にて４．６７時間攪拌し 、次いで２０℃に冷却し、５００ｍＬの氷水に入れてクエンチした。、層を平衡 させ分離した。有機層を水（２ｘ５００ｍＬ）で２回洗浄し、次いで半飽和Ｎａ ＨＣＯ₃水溶液（５００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（３００ｍＬ）で洗浄 し た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた黄色固体（１３２ｇ ）をＣＨ₃ＣＮ（１２００ｍＬ）に懸濁（部分的に溶解）させ、還流下で２時間 攪拌した。スラリーを室温に冷却し、濾過して得た標記化合物をＣＨ₃ＣＮ（５ ０ｍＬ）で洗浄し空気乾燥した。結晶性の白色固体（エナンチオエクセス９４％ ）の重量は４６．８ｇであった。(２工程で収率４６％)。 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０９(ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)，１ ．８６(ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ)，２．９８(ｄｄ，Ｊ₁＝１１Ｈｚ，Ｊ₂＝１４Ｈ ｚ，１Ｈ)，３．８１(ｓ，３Ｈ)，３．９９(ｔ，２Ｈ)，４．４０(ｍ，２Ｈ)， ５．９３(ｄｄ，Ｊ₁＝４Ｈｚ，Ｊ₂＝１Ｈｚ，２Ｈ)，６．７５(ｍ，３Ｈ)，６． ７９(ｓ，１Ｈ)，６．８２(ｄｄ，Ｊ₁＝８Ｈｚ，Ｊ₂＝２Ｈｚ，１Ｈ)，６．８８ (ｄｄ，Ｊ₁＝８Ｈｚ，Ｊ₂＝２Ｈｚ，１Ｈ)，６．９４(ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１ Ｈ)，７．３２(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，７．７５(ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)。 (via). １Ｓ，２Ｒ，３Ｓ−１−ピペロニル−２，３−（７’−メトキシ−２ '，３'−ジヒドロクマリニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン(式 （ｅ）の化合物)；(別の調製法) 前記の（va）で得られた３Ｓ，４Ｓ−３−（１’−ピペロニルアルコール）− ４−［３’−（プロパ−１−イルオキシ）フェニル］−７−メトキシ−３，４− ジヒドロクマリンを濃縮前（総容量８００ｍＬ）に氷／水浴中で冷却し窒素気流 下に保った。ＳｎＣｌ₄のＣＨ₂ＣＬ₂中溶液（１Ｍ溶液の１７６ｍＬ）を反応液 に３５分間にわたって加えた。反応溶液を３−５℃にて１時間攪拌し、次いで８ ００ｍＬの食塩水でクエンチした。層を平衡化し分離した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（ ２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥 した有機層を濃縮して得た橙色泡沫をＣＨ₃ＣＮ（８２ｍＬ）に溶解し、週末の 間放置した。得られた結晶を濾過により集め、ＣＨ₃ＣＮ（７０ｍＬ）で洗浄す ると１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ−１−ピペロニル−２，３−（７’−メトキシ−２’，３ ’−ジヒドロクマリニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）イ ンダンが白色固体として得られた(８．０５ｇ、エナンチオエクセス９７％、工 程(iii)および(iv)につき収率１１％)。 粗生成物の¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）はδ７．１３(ｄ，１Ｈ)，６．６９−６． ８２(ｍ，５Ｈ)，６．４８−６．５６(ｍ，２Ｈ)，６．３６(ｄ，１Ｈ)，５．９ ４(ｓ，２Ｈ)，４．９８(ｄ，１Ｈ)，４．５−４．６５(ｍ，３Ｈ)，３．７−３ ．８５(ｍ，８Ｈ)，３．６(ｓ，３Ｈ)，３．３３（ｔ，１Ｈ）１．６８−１．８ ０(ｍ、２Ｈ)、１．０（ｔ、３Ｈ）ｐｐｍであった。 (vii). (＋)メチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボメトキシメトキ シ−４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５ −（プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸（式（ｆ）の化合物） １Ｓ，２Ｒ，３Ｓ−１−ピペロニル−２，３−（７’−メトキシ−２’，３’ −ジヒドロクマリニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン（９０ｍｇ ）を２５℃にてアセトン（３．０ｍＬ）に溶解した。Ｋ₂ＣＯ₃（１３９ｍｇ）に 次いでメタノール（０．１０ｍＬ）およびブロモ酢酸メチル（３．０ｍＬ）を加 え、混合液を２５℃にて５時間攪拌した。この間さらにメタノール（０．４０ｍ Ｌ）およびブロモ酢酸メチル（１２ｍｇ）を加えた。反応溶液を２５℃にてさら に２時間攪拌し、メチル−tert−ブチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、食塩水 （２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると (＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボメトキシメトキシ−４−メトキシ フェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１− イルオキシ）インダン−２−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、９０％）が粘性油 として得られた。 (viii). (＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボメトキシメトキシ− ４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５− （プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸二ナトリウム塩（式（ｇ ）の化合物） (＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−カルボメトキシメトキシ−４−メトキ シフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１ −イルオキシ）インダン−２−カルボン酸メチル（４９．２ｇ）のイソプロパノ ール（１０００ｍＬ）および水（４８ｍＬ）中溶液に水酸化ナトリウムの５０％ 水溶液（１７９．４ｇ）を加えた。混合液を窒素下で１６時間攪拌し、次いで約 ２００ｍＬに濃縮した。水（４００ｍＬ）を加え、溶液をｔ−ブチルメチルエー テル（３００ｍＬ）で抽出した。水層を希塩酸で酸性化し３００ｍＬ量のＴＢＭ Ｅ（ｔ−ブチルメチルエーテル）で２回抽出した。有機層を水（４ｘ２００ｍＬ ）で４回洗浄し減圧下で濃縮した。無水エタノール（４００ｍＬ）を加え溶液を さらに約１５０ｍＬまで濃縮した。溶液を無水エタノールおよび６０ｍＬの水で ８００ｍＬに希釈した。溶液を１．２５Ｎの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝１１ −１２に滴定し、次いで１５分間攪拌後、油に濃縮した。無水エタノール（２５ ０ｍＬ）を加え溶液を固体に再濃縮し、それをヘキサンでトリチュレートし、濾 過した。固体を一定重量になるまで乾燥して(＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（ ２−カルボメトキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレ ンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボ ン酸二ナトリウム塩を得た。実施例２−反応図式２に対応 ( ＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［−（２−ヒドロキシエタ−１−イルオキシ ）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５ −（プロパ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸エチレンジアミン 塩（２：１） (ｉ). (＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフ ェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ１−イ ルオキシ）インダン−２−カルボン酸メチル（式（ｈ）の化合物） （実施例１(vi)の記載通りに調製した）１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ−１−ピペロニル− ２，３−（７’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロクマリニル）−５−（プロパ −１−イルオキシ）インダン（２０．０ｇ）を粉末Ｋ₂ＣＯ₃（６３５ｍｇ、０． １当量）およびメタノール（１２０ｍＬ）と共に室温にてトルエン（６０ｍＬ） に懸濁した。２時間攪拌後に採取した反応溶液の試料のＨＰＬＣでは出発物質の 痕跡は認められなかった。反応溶液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、総液量約 ２００ｍＬに濃縮した。混合液を５％クエン酸水溶液（２０ｍＬ）で処理しトル エン（２ｘ４０ｍＬ次いで２ｘ２０ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層を塩 化ナトリウムの飽和水溶液（２ｘ４０ｍＬ）で２回洗浄し硫酸マグネシウムの塊 を通して濾過することにより乾燥させた。トルエン溶液を参照基準に照らして重 量ベースで分析すると(＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−４− メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロ パ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸メチルが２１．４ｇ（１００％ ）存在することが示された。 (ia). (＋)−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ フェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１− イルオキシ）インダン−２−カルボン酸メチル（式（ｈ）の化合物）（別の製法 ） （実施例１(via)の記載通りに調製した）１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ−１−ピペロニル −２，３−（７’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロクマリニル）−５−（プロ パ−１−イルオキシ）インダン（７．３３ｇ）を２５℃にてアセトン（７５ｍＬ ）に溶解した。Ｋ₂ＣＯ₃（１１．４ｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）を加え、 混合液を２５℃にて２時間攪拌した。反応溶液を元の液量の８０％に濃縮し、Ｈ₂ Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層 を食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を蒸発させて得た淡 褐色のガムをＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、泡沫になるまで蒸発させ、酢酸エチルに溶解 し、再び蒸発させると（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−４− メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロ パ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸メチルが淡赤褐色の泡沫（７． ０８ｇ、９０％）として得られた。 (ii). (＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエタ−１− イルオキシ）−４−メトキシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）イン ダン−２−カルボン酸エチレンジアミン塩（２：１）(式（ｉ）の化合物) （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１ −（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）イ ンダン−２−カルボン酸メチルのトルエン溶液４６３．０ｇ（２１．７％ｗｔ／ ｗｔ、２０３．８ミリモル）に４２５ｍＬのトルエン、７０ｇ（４９６ミリモル ）の炭酸カリウム（３２５メッシュ）および１８３ｇ(２．０４モル)の炭酸エチ レンを加えた。得られた混合液を６０分間かけて約１１０℃に加熱し、次いでこ の温度を維持した。反応の進行はＨＰＬＣによってモニターした。出発物質のＰ ＡＲ（ピーク面積比）の検出が１％未満になった時点で反応が完結したとみなし た。温度を１１０℃またはその前後に約３時間保った後、反応溶液を７０℃に冷 却し、脱イオン交換水（７００ｍＬ）を加えた。混合液を１５分間攪拌し、次い で水層を分離した。有機層を５％クエン酸水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、次い で脱イオン交換水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、次いで減圧下、 粘性油になるまで濃縮した。濃縮したものをメタノール（３００ｍＬ）およびテ トラヒドロフラン（５００ｍＬ）で希釈し、次いで水酸化リチウム一水塩（２８ ｇ、６５４ミリモル）を３００ｍＬの脱イオン水に溶かした溶液を加えた。得ら れた溶液を約１５分間かけて還流（内部温度６２−６５℃）するまで加熱し、Ｈ ＰＬＣにより反応の進行をモニターしながら還流状態を保った。イン−プロセス ＨＰＬＣ分析で中間体が認められなくなった時点で反応は完結したとみなした。 還流を約１２時間続けた後、反応は完結したと見なし、得られた混合液を室温ま で冷却した。脱イオン交換水（５００ｍＬ）を加え、反応混合液を液量が約１Ｌ になるまで減圧下で濃縮した。得られた溶液にトルエン(７６０ｍＬ)、次いで クエン酸（１５０ｇ、８３３ミリモル）を加え、混合液を５分間攪拌した。下部 の水層を排出し、有機層を食塩水（６００ｍＬ）によって２回洗浄した。有機層 を分離濾過して(＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエタ− １−イルオキシ）−４−メトキシフェニル）−５−プロポキシインダン−２−カ ルボン酸をトルエン中溶液として８６８．８ｇ得た。ＨＰＬＣｗｔ／ｗｔ分析に より１１．２％ｗｔ／ｗｔの(＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒド ロキシエタ１−イルオキシ）−４−メトキシフェニル）−５−プロポキシインダ ン−２−カルボン酸が検出された。 分析試料はトルエンを真空下で濃縮し２−プロパノールから再結晶することに より得られる。ｍ．ｐ．１２５−１２７℃。 (＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２−（２−ヒドロキシエタ−１−イルオキ シ）−４−メトキシフェニル）−５−プロポキシインダン−２−カルボン酸のト ルエン溶液（８６８．８ｇ＠１１．２％ｗｔ／ｗｔ、１９２．５ミリモル）を減 圧下で液量約２００ｍＬに濃縮した。蒸留を停止し濃縮液に２−プロパノール（ ５００ｍＬ）を加えた。有機溶液を減圧下で液量約２００ｍＬまで再濃縮した。 得られた２−プロパノール中溶液を室温下で約１５分間攪拌放置して混合液を均 一にし、次いで２−プロパノールをさらに１０００ｍＬ加えて希釈した。得られ た溶液を窒素の緩やかなパージ下で１５−２０分かけて約６０℃に加熱した。加 熱を停止し、エチレンジアミン（１１．６ｇ、９９．５＋％、１９２．５ミリモ ル）を加えた。反応混合液を４時間かけて３０−３５℃に冷却した。溶液が５７ ℃に冷却されると標記化合物の沈殿が起こった。得られたスラリーを室温にて約 １２時間攪拌し、次いで標記化合物を濾過により分離する前に、さらに３時間０ ℃に冷却した。生成物を２−プロパノール（３００ｍＬ）で３回、次いで０−５ ℃に冷却したヘキサン（６００ｍＬ）により洗浄した。生成物を真空乾燥機中で 約１６時間、２０−２５℃にて乾燥し、９１．６ｇ（８７％）の標記化合物を得 た。Ｃ₃₀Ｈ₃₄ＮＯ₈の元素分析計算値 Ｃ、６７．１５；Ｈ、６．３９；Ｎ、２ ．６１。実測値、Ｃ、６７．２；Ｈ、６．４８；Ｎ、２．６７。実施例３−反応図式３に対応 （４Ｓ）−４−［３’−プロパ−１−イルオキシ）フェニル］−７−メトキシ− ３，４−ジヒドロクマリン(化合物(ｃ)) (ｉ). （４Ｓ）−３−［(Ｅ)−３’−（３−プロピルオキシフェニル）２’ −プロペノイル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン (化合物（ｊ）の) １５０ｍＬの無水ＴＨＦおよび１５．９ｇ（０．０９８モル）の（４Ｓ）−４ −フェニル−２−オキサゾリジノンを入れた５００ｍＬの三首フラスコを−７３ ℃に冷却した。この溶液に１．３当量のリチウムビス（トリメチルシリル）アミ ドを−７３℃にて窒素下で絶えず攪拌しながら加えた。溶液を−７３℃にて４５ 分間攪拌し、次いで−３０℃に暖まるまで放置してから（Ｅ）−３−（３’−プ ロピルオキシフェニル）−２−プロペノイル塩化物を加えた。溶液を−６０℃に て１時間攪拌し、次いで０℃に暖まるまで放置してから１時間攪拌した。反応溶 液を水に注いでクエンチした。反応混合液を５００ｍＬの酢酸エチルで希釈し有 機層を分離した。水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有 機層を２％ＮａＯＣｌ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾 燥し、濃縮して透明な黄色油を得た。この生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再 結晶して１２．３ｇの生成物：０．０３５モル(収率４６％)；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ₃）δ７．８(ｑ，２Ｈ)；６．９−７．４(ｍ，９Ｈ)，５．５(ｄｄ，１Ｈ) ，４．７(ｔ，１Ｈ)，４．３(ｄｄ，１Ｈ)，３．９ｔ(２Ｈ)，１．８(ｍ，２Ｈ) ，１．０(ｔ，３Ｈ)，¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１６４．７、１５９．４、１ ５３．８、１４６．７、１３９．０、１３５．８、１２９．８、１２９．２、１ ２８．７、１２６．０、１２１．２、１１７．０、１１４．０、７０．０、６９ ．６、５７．９、２２．６、１０．６ｐｐｍを得た。 (ii). （３’Ｓ）−（４Ｓ）−３−［３’−（３−プロピルオキシフェニル ）−３’−（４−メトキシ−２−ベンジルオキシフェニル）−１−オキソ−プロ ピル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン (化合物（ｌ）の) ３首フラスコ中のＴＨＦ２１ｍＬおよび９ｍＬの硫化ジメチルに臭化銅−硫化 ジメチル錯体（１．６４８ｇ、８ミリモル）を室温にて加えた。懸濁液を１０分 間または均一な溶液になるまで室温にて攪拌した。次いで溶液を−４０℃に冷却 し、１−ブロモ−４−メトキシ−２−ベンジルオキシベンゼンから調製したグリ ニャール試薬をＴＨＦ（１６ミリモル）に溶解したものを−４０℃にて加えた。 溶液を−１０℃に暖まるまで放置し、１０分間攪拌した。６ｍＬの乾燥ＴＨＦに 溶解した（４Ｓ）−３−［(Ｅ)−３’−（３−プロピルオキシフェニル）２’− プロペノイル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（１０ミリモル）を２０ 分間にわたり加えた。反応混合液を６０分間攪拌放置し、次いで塩化アンモニウ ム水溶液に注いでクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わ せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して５．０ｇの粗生成物を 得た。 粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（７／３、ｖ／ｖ）にさらすと３．７８ｇ（ ０．００６７モル、収率６７％）の主生成物異性体および０．７１ｇ（０．００ １２６モル、収率１２％）の副生成物異性体を得た：主生成物異性体の融点は１ ２４−１２５℃であり、；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）はδ７．３−６．４(ｍ， １７Ｈ)；５．２８(ｄｄ，１Ｈ)，４．９(ｍ，３Ｈ)，４．５(ｔ，１Ｈ)，４． １５（ｄｄ，１Ｈ）３．５７−３．８５(ｍ，７Ｈ)，１．７７(ｍ，２Ｈ)，０． ９９(ｓ，３Ｈ)，¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１７１．１、１５９．３、１５９ ．０４、１５６．７６、１５３．７４、１４５．２、１３９．０、１３９．９、 １２９．１(２Ｈ)、１２８．４(２Ｈ)、１２７．６５、１２７．３(２Ｈ)、１２ ５．６、１２４．６、１２０．３、１１４．５、１１２．２、１０４．４、１０ ０．１、７０．０、６９．９、６９．２４、５７．６、５５．３、４０．０、３ ９．５、２２．６、１０．６ｐｐｍであった；マススペクトル（ｍ／ｚ）５６５ （Ｍ⁺）。Ｃ₃₅Ｈ₃₅ＮＯ₆の元素分析計算値：Ｃ、７４．３２；Ｈ、６．２４；Ｎ 、２．４８。実測値Ｃ、７４．２９；Ｈ、６．２７；Ｎ、２．５０。 (iii). （４Ｓ）−４−［３−プロパ−１−イルオキシ）フェニル］−７−メ トキシ−３，４’−ジヒドロクマリン(化合物(ｃ)) （３’Ｓ）−（４Ｓ）−３−［(Ｅ)−３’−（３−プロピルオキシフェニル）− （４−メトキシ−２−ベンジルオキシフェニル）−１−オキソ−プロピル］−４ −フェニル−２−オキサゾリジノン（０．５６４ｇ、１ミリモル）を１００ｍＬ の酢酸エチルに溶解し、１０％パラジウム／カーボンを触媒として用い、１８時 間水素圧（７０ｐｓｉ）下に保った。粗反応混合液を濾過し、酢酸エチルをトル エンおよび１０％トリエチルアミンに置き換えた。溶液をＴＬＣにより出発物質 の消失が示されるまで、還流下１時間加熱した。粗反応混合液を濾過し、フラッ シュクロマトグラフィーに付して０．１９ｇの所望生成物（化合物（ｃ）を得た 。 実施例４−反応図式３に対応 ３Ｓ，４Ｓ−３−（１’−ピペロニルアルコール）−４−「３−（プロパ−１− イルオキシ）フェニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロクマリン ( 化合物(ｄ)) (ｉ). （３’Ｓ）−（４Ｓ）−３−［２’−ヒドロキシメチル（３，４−メ チレンジオキシ）フェニル）−３’−（３−プロピルオキシフェニル）−３’− （４−メトキシ−２−ベンジルオキシフェニル）−１−オキソ−プロピル］−４ −フェニル−２−オキサゾリジノン (化合物（ｍ）の) 臭化銅−硫化ジメチル錯体（３．５ｇ、０．０１７モル）を４２ｍＬのＴＨＦ および２０ｍＬの硫化ジメチルに溶解した。懸濁液を溶解するまで１０分間攪拌 放置した。１−ブロモ−４−メトキシ−２−ベンジルオキシベンゼンから調製し たグリニャール試薬（０．０３４モル）をＴＨＦに溶解したものを−４０℃にて 加えた。溶液を−１０℃に暖まるまで放置し、１０分間攪拌した。６ｍＬの乾燥 ＴＨＦに溶解した。乾燥ＴＨＦ中の（４Ｓ）−３−［(Ｅ)−３’−（３−プロピ ルオキシフェニル）２’−プロペノイル］−４−フェニル−２−オキサゾリジノ ン（実施例３（ｉ）の記載通りに調製）（０．０２３モル）を−２０℃にて加え た。反応混合液を−２０℃にて３０分間攪拌放置し、次いで−４０℃に冷却した 。ＴＨＦ５ｍＬ中のピペロナール（５．１ｇ、０．０３４モル）を２０分間にわ たり加え、溶液を室温にて１８時間攪拌放置した。反応混合液を塩化アンモニウ ム水溶液に注いでクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わ せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮して粗異性体油性生成物を 得た。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで７／３（ヘキサン／酢酸エチ ル、ｖ／ｖ）を用いて精製し、個々の異性体２．４ｇ（収率３０％）を得た。 異性体１：融点１３７−１３９℃；マススペクトル（ｍ／ｚ）７１６（Ｍ＋Ｈ）⁺ ；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．３６− ６．５(ｍ，２０Ｈ)，５．９(ｍ，２Ｈ)，５．６４(ｄｄ，１Ｈ)，５．１４−４ ．７（ｍ，８Ｈ）３．８(ｍ，５Ｈ)，１．７６(ｍ，２Ｈ)，１．０(ｔ，３Ｈ， Ｊ＝７．４Ｈｚ)；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１７５．６、１５９．７、１５ ８．９、１５７．５、１５２．８、１４７．５、１４６．５、１４３．４、１３ ８．２、１３７．０、１３６．９、１２９．０(２)、１２８．９、１２８．５、 １２８．３、１２７．８、１２７．５(２Ｈ)、１２５．７、１２４．９(２)、１ ２１．５、１２１．１、１１８．７、１１４．５、１１３．５、１０８．０、１ ０６．５、１０５．０、１００．９、１００．５、７２．１、７０．３、６９． ９、６９．６、６９．４、５７．２、５５．３、５０．８、２２．６、１０．６ ｐｐｍ。Ｃ₄₃Ｈ₄₁ＮＯ₉の計算値：Ｃ、７２．１５；Ｈ、５．７７；Ｎ、１．９ ６。実測値：Ｃ、７２．１４；Ｈ、５．７９；Ｎ、１．９１。 異性体２：融点１６３−１６５℃；マススペクトル（ｍ／ｚ）７１６(Ｍ＋Ｈ)⁺ ；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）７．３４− ６．５(ｍ，２０Ｈ)，５．９(ｍ，２Ｈ)，５．５(ｄｄ，１Ｈ)，５．２４−４． ６（ｍ，５Ｈ）４．１４−３．６(ｍ，７Ｈ)，１．７７(ｍ，２Ｈ)，１．０(ｔ ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ)；¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１７４．１、１５９． ４、１５９．３、１５６．８、１５２．７、１４６．６、１４７．４、１４３． ０、１３７．０、１３７．９、１３６．６、１２９．５、１２８．５(２Ｈ)、１ ２７．５、１２７．１(２Ｈ)、１２８．７、１２８．３、１２４．７、１２０． ５、１１８．４、１１５．０、１１２．６、１０７．９、１０５．９、１０４． ５、１００．６、７２．２、７０．１、６９．６、６９．２、５７．１、５５． ２、５２．５、４２．０８、２２．６、１０．５ｐｐｍ。Ｃ₄₃Ｈ₄₁ＮＯ₉の計算 値：Ｃ、７２．１５；Ｈ、５．７７；Ｎ、１．９６。実測値：Ｃ、７１．７７； Ｈ、５．７５；Ｎ、１．９５。 (ii). ３Ｓ，４Ｓ−３−（１’−ピペロニルアルコール）−４−［３−（プ ロパ−１−イルオキシ）フェニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロクマリン (化合物(ｄ)) 出発物質、(３’Ｓ)−（４Ｓ）−３−［２’−ヒドロキシメチル（３，４−メ チレンジオキシ）フェニル）−３’−（３−プロピルオキシフェニル）−３’− （４−メトキシ−２−ベンジルオキシフェニル）−１−オキソ−プロピル］−４ −フェニル−２−オキサゾリジノン（１．３ｇ、１．８ｘ１０^-3モル）を６０ｍ Ｌの酢酸エチルに溶解し、１０％パラジウム／カーボン０．６ｇと共に１８時間 水素圧１０ｐｓｉ下に保った。反応混合液を濾過し、次いで酢酸エチル還流下１ 時間加熱した。溶剤を除去し、粗生成物をクロマトグラフィーに付して０．５２ ｇの標記化合物を得た。 実施例５−反応図式１に対応 ( ＋)（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−［２カルボキシメトキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イル オキシ）インダン−２−カルボン酸二ナトリウム塩 (ｉ). ４−［３’−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−メトキシクマリン( 式（ｂ）の化合物) ４−［３’−（ヒドロキシ）フェニル］−７−メトキシクマリン（実施例１(i i)の通りに調製）（２８６ｇ）および９５％ナトリウムメトキシド（１０２ｇ） をメタノール（３．００Ｌ）に溶解し、４５℃に加熱しつつ攪拌した。臭化ベン ジル（３１４ｇ）を加え、反応溶液を６０℃に加熱した。ピンク色の反応混合液 に厚い沈殿が形成した。３時間後、スラリーを氷−水浴中で冷却し、濾過して生 成物を集め、それをメタノール（５００ｍＬ）および水（１．０Ｌ）で洗浄し、 次いで真空（２０インチＨｇ）下で７０℃にて乾燥し、４−［３−（ベンジルオ キシ）フェニル］−７−メトキシクマリン（３２０ｇ、８９％）を得た。 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．８８(ｓ，３Ｈ)、５．１２(ｓ， ２Ｈ)、６．２１(ｓ，１Ｈ)、６．７６（ｄｄ，Ｊ₁＝２Ｈｚ，Ｊ₂＝９Ｈｚ，１ Ｈ)、６．８９(ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ)、７．０２(ｍ，２Ｈ)，７．１２(ｄｄ， Ｊ₁＝２Ｈｚ，Ｊ₂＝８Ｈｚ，１Ｈ)、７．３３(ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)、７．４ １（ｍ，６Ｈ） (ii). ４Ｓ−４−［３’−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−メトキシ− ３，４−ジヒドロクマリン(式（ｃ）の化合物) ５００ｍＬの滅菌オートクレーブに４−［３’−（ベンジルオキシ）フェニル ］−７−メトキシクマリン(３５．８ｇ；０．１０モル)、無水メタノール(２７ ５ｍＬ)、（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン）［(２Ｓ、３Ｓ） −ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］ロジウム（Ｉ）過塩素酸塩（７２７ｍ ｇ；１．０ミリモル；１モル％）および４Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ；０．２モル ；２当量）を入れた。密閉した容器を３ｘ４００ｐｓｉＮ₂および３ｘ４００ｐ ｓｉＨ₂にてパージした。攪拌反応を５０℃にて、４００ｐｓｉＨ₂下１８−２４ 時間行い、その後冷却して容器から取り出した。メタノール溶液を真空下でほぼ 乾固するまで濃縮した。残渣の褐色油を水（２５０ｍＬ）に溶解し、トルエン（ ２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。トルエン層を合わせて１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ ）で洗浄した。１Ｎ ＮａＯＨ層を元の水層と合わせた。これを６Ｎ ＨＣｌでｐ Ｈ１−２に酸性化し、トルエン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせたトルエ ン抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（２５ ｇ）で乾燥し、濾過し、真空下で１５０−２００ｍＬに濃縮した。トルエン溶液 をｐ−トルエンスルホン酸一水塩（１．０ｇ）で処理し、１時間、またはＨＰＬ Ｃによりラクトン化の完了が示されるまで５０℃に加熱した。溶液を冷却し、飽 和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（２０ｇ）で乾燥し 、濾過し、フロジル（５ｇ）を用いて１５分間かけてスラリー状にし、濾過し、 真空下でほぼ乾固して透明油になるまで濃縮した。攪拌中の油にヘキサン（１０ ０ｍＬ）を加えることにより、１５分以内に標記化合物が濾別可能な白 色固体（３０．３ｇ；収率８４％）として得られた。キラルなＨＰＬＣカラムに よりエナンチオエクセス８４％が示された。 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．９９−３．０８(重なったカルテ ット，２Ｈ)，３．８１(ｓ，３Ｈ)，４．２５(ｂｒ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ)，５ ．０２(ｓ，２Ｈ)、６．６２−６．９１(ｍ，６Ｈｚ)、７．２４−７．４２(ｍ ，６Ｈ)。 (iii). ４Ｓ−４−［３’−（ヒドロキシ）フェニル］−７−メトキシ−３， ４−ジヒドロクマリン(式（ｃ）の化合物) ４Ｓ−４−［３’−（ベンジルオキシ）フェニル］−７−メトキシ−３，４− ジヒドロクマリン(７．０９ｇ)、１０％パラジウム／カーボン（デグッサタイプ (Degussa type)Ｅ１０１ＮＥ／Ｗ、含水率５０％、１．４５ｇ）および酢酸エチ ル（２２５ｍＬ）をパールシェイカー（Parr shaker）に載せた５００ｍＬのフ ラスコに入れ，４０ｐｓｉＨ₂で５回パージし、次いで４０ｐｓｉＨ₂下で４０℃ にて４８時間振とうした。反応溶液を濾過して触媒を除き、濃縮し、真空乾燥し て４Ｓ−４−［３’−（ヒドロキシ）フェニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒ ドロクマリンを少量（６．００ｇ）の酢酸エチルが残った油を得た。 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．８８−３．０４(重なったカルテ ット，２Ｈ)，３．７５(ｓ，３Ｈ)，４．１８(ｂｒ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ)，６ ．５９−６．６６(ｍ，３Ｈ)、６．７４(ｄｄ，Ｊ₁＝８Ｈｚ，Ｊ₂＝２Ｈｚ，１ Ｈ)、６．８５−６．９０(ｍ，２Ｈ)、７．１４(ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)。 (iv). ３Ｓ，４Ｓ−３−（１’−ピペロニルアルコール）−４−［３’−（ ヒドロキシ）フェニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロクマリン(式（ｄ） の化合物) ４Ｓ−４−［３’−（ヒドロキシ）フェニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒ ドロクマリン（２０．０ｇ）を加熱により塩化メチレン（３６０ｍＬ）に溶解し た。得られた溶液を−７３℃（内部温度）に冷却し、少量のＴｉＣｌ₄(３３．８ ｇ)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２４．４ｇ)、およびピペロナール （１１．２ｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中溶液で連続して処理した。それぞれ の添加に約３０分かかり、温度は常に−７２℃以下に保たれた。３０分間攪拌し た後、反応溶液を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ） でクエンチし、０℃に暖めた。層を平衡させ分離した。有機層を塩化メチレン（ ２ｘ１００ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を水（３ｘ３００ｍＬ）および 食塩水（３００ｍＬ）で３回洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮 すると３Ｓ，４Ｓ−３−［１’−ピペロニルアルコール）−４−［３’−（ヒド ロキシ）フェニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロクマリンの２つのアルコ ールジアステレオマーの約５：１の混合液からなる脆性泡沫（３１．１ｇ）が得 られた。 ＭＳエレクトロスプレー（electrospray）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｎａ）⁺、４０３ （Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ）⁺。 (ｖ). １Ｓ，２Ｒ，３Ｓ−１−ピペロニル−２，３−（７’−メトキシ−２ ’，３’−ジヒドロクマリニル）−５−（ヒドロキシル）インダン(式（ｅ）の 化合物) ３Ｓ，４Ｓ−３−（１’−ピペロニルアルコール）−４−［３’−（ヒドロキ シ）フェニル］−７−メトキシ−３，４−ジヒドロクマリン（３１．１ｇ）のト ルエン（６２０ｍＬ）中溶液を８７℃（内部温度）にて８５％Ｈ₃ＰＯ₄（４４． ４ｇ）で処理した。反応溶液を約８０℃にて９．５時間攪拌し、次いで２０℃に 冷却して分液漏斗に注いだ。フラスコ内の残渣を暖かいトルエン（２ｘ１００ｍ Ｌ）で漏斗にすすぎ入れ、トルエン溶液を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。 溶液を水（３ｘ２５０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０ ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ほぼ乾固するまで濃縮 した。エタノール（２０ｍＬ）を加え、混合液を再度ほぼ乾固するまで濃縮した 。得られたスラリーを新たな２０ｍＬのエタノールでトリチュレートし、次いで 濾 過して淡黄色固体を得た。フラスコをエタノール（２０ｍＬ）ですすいだ液を漏 斗に入れ、フィルターケーキを風乾すると１４．３ｇ（合わせたアルドール環化 反応につき４８％）の１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ−１−ピペロニル−２，３−（７’−メ トキシ−２’，３’−ジヒドロクマリニル）−５−（ヒドロキシル）インダンお よび環化反応によるレジオ異性体の生成物の３．５：１の混合液が得られた。 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ、１Ｓ、２Ｒ、３Ｓ−ピペロニル−２，３−（７’− メトキシ−２，３−ジヒドロクマリニル）−５−（ヒドロキシル）インダン（Ｃ ＤＣｌ₃）δ２．９９(ｄｄ，Ｊ₁＝１５Ｈｚ，Ｊ₂＝１１Ｈｚ，１Ｈ)，３．８１( ｓ，３Ｈ)，４．４０(重なったダブレット、トリプレットのように見える；高磁 場Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ；低磁場Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ)、４．９２(ｓ，１Ｈ)，５ ．９４(ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ、２Ｈ)、６．７０−６．８０(ｍ，５Ｈ)、６．８６−６ ．９０(ｍ、２Ｈ)、７．２８(ｓまたはＣＨＣＬ₃と重なる微細ｄ、１Ｈ)、７． ７１(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)。 ３００ＭＨｚ ¹Ｈ ＮＭＲ、レジオ異性体（ＣＤＣｌ₃）δ２．９９(ｄｄ、Ｊ₁＝ １５Ｈｚ，Ｊ₂＝１１Ｈｚ，１Ｈ)，３．８０(ｓ，３Ｈ)，４．３７(ｄ，Ｊ＝１ ５Ｈｚ、１Ｈ)、４．５３(ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ)、４．５７(ｓ，１Ｈ)、５ ．９４(ｓ，２Ｈ)、６．７０(ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ)、６．７３(ｄｄ、Ｊ₁＝１ ０Ｈｚ，Ｊ₂＝２Ｈｚ，１Ｈ)，６．８１(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ)、６．９８(ｄ ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、７.．２９−７．３７(ｍ，２Ｈ)、７．７４(ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ１Ｈ)。 (vi)． １Ｓ，２Ｒ，３Ｓ−１−ピペロニル−２，３−（７’−メトキシ−２’ ，３’−ジヒドロクマリニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン(式 （ｅ）の化合物) １Ｓ，２Ｒ，３Ｓ−１−ピペロニル−２，３−（７’−メトキシ−２’，３’ −ジヒドロクマリニル）−５−（ヒドロキシル）インダン（１４．３ｇ）をＴＨ Ｆ（１６０ｍＬ）に溶解し、２０℃の水浴中で攪拌した。透明溶液をトリフェニ ルホスフィン(１４．２ｇ)、１−プロパノール(３．２４ｇ)、およびジイソプ ロピルアゾジカルボキシレート（１１．４ｇ）で連続して処理した。１時間後、 反応溶液を水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた沈殿を濾過により集め、 アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、９０ｍＬのアセトニトリルでトリチュレ ートして８．１ｇ（５１％）の１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ−１−ピペロニル−２，３−（ ７’−メトキシ−２’，３’−ジヒドロクマリニル）−５−（プロパ−１−イル オキシ）インダンを得た。次いでこの化合物を実施例１(vii)以下と同様に用い て最終生成物を得た。 (via). １Ｓ，２Ｒ，３Ｓ−１−ピペロニル−２，３−（７’−メトキシ−２ ’，３’−ジヒドロクマリニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダン( 式（ｅ）の化合物)(別の調製法) １Ｓ，２Ｒ，３Ｓ−１−ピペロニル−２，３−（７’−メトキシ−２’，３’ −ジヒドロクマリニル）−５−（ヒドロキシル）インダン（１００ｍｇ）および Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）₂（１１ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液にアリルメ チルカルボネート（８８ｍｇ）を加えた。混合液を５０℃にて一晩攪拌し、その 後ＨＰＬＣにより（別法によって調製された既知の試料と比較して）６０％の１ Ｓ，２Ｒ，３Ｓ−１−ピペロニル−２，３−（７’−メトキシ−２’，３’−ジ ヒドロクマリニル）−５−（アリルオキシル）インダンが示された。 １Ｓ，２Ｒ，３Ｓ−１−ピペロニル−２，３−（７’−メトキシ−２’，３’− ジヒドロクマリニル）−５−（アリルオキシル）インダン（１００ｍｇ）をパー ルボトル（Parr bottle）中の酢酸エチル（５ｍＬ）に１０％パラジウム／カー ボン（デグッサタイプ Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ、含水率５０％、２０ｍｇ）と共に懸 濁した。混合液を５０℃にて２０ｐｓｉ水素下で１．５時間振とうした。ＨＰＬ Ｃにより１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ−１−ピペロニル−２，３−（７’−メトキシ−２’ ，３’−ジヒドロクマリニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インダンへの 完全な変換が示された。次いでこの化合物を実施例１(vii)以下と同様に用いて 最終生成物を得た。 本発明の好ましい具体例は前に例示されているが、本発明は本明細書中に開示 された特定の指示に限定されるものではなく、以下の請求項目の範囲内にある全 ての修飾に対する権利は確保されていると理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 407/06 ３１１ Ｃ０７Ｄ 407/06 ３１１ // Ａ６１Ｋ 31/36 Ａ６１Ｋ 31/36 31/421 31/42 ６０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マクガイア，マイケル・アンソニー アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州 ノーリスタウン、ステイブル・ロード129 番 (72)発明者 ミルズ，ロバート・ジョン アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州 ノーリスタウン、リッテンハウス・ブール バード441番 (72)発明者 プリジェン，レンドン・ノーウッド アメリカ合衆国19426ペンシルベニア州 カレッジビル、ハロー・ロード1431番 (72)発明者 ユ，マービン・スンファン アメリカ合衆国19403ペンシルベニア州 オーデュポン、マラド・サークル109番 (72)発明者 ス，チャオゴン アメリカ合衆国19401ペンシルベニア州 ノーリスタウン・ニュー・ホープ・ストリ ート1011番、アパートメント21エイ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（１）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは炭素原子であるか、あるいはＡ、Ｂ、ＣおよびＤ のうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であり； Ｒ¹は であり、ここでＲ³およびＲ⁴は独立してＨ、ＯＨ、保護ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ 、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃または Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ⁵は−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり； Ｒ²は であり、ここでＲ³およびＲ⁴は前記の通りであり、 ＺはＨ、ＯＨ、またはＣ_1-5アルコキシである］ の化合物またはその医薬上許容される塩のラセミ混合物の製法であって、以下の 工程： （１）酸性条件下、式（８）：［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは前記の通りであり；そして ＲはＨ、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシまたは保護オキシ基である］ の化合物を式： ［式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記の通りである］ の化合物で処理して式（９）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記の通りである］ の化合物を形成させ； （２）アキラルな触媒で工程（１）の生成物を還元して式（２０）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記の通りである］ の化合物を形成させ； （３）アルドール反応を起こす条件下で、工程（２）の生成物を式：［式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記の通りである］ の化合物で、処理して式（２１）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記の通りである］ の化合物を形成させ； （４）工程（３）の生成物をブレンステッド酸またはルイス酸として機能する試 薬で処理して式（２２）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記の通りである］ の化合物を形成させ； （５）工程（４）の生成物を炭酸カリウム、メタノールおよびブロモ酢酸メチル で処理して式（２３）：［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記の通りである］ の化合物を形成させ； （６）工程（５）の化合物を鹸化し、次いで水酸化ナトリウムで処理して前記の 式（１）の生成物を二ナトリウム塩として形成させる； からなる該製法。 ２．式（１）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは炭素原子であるか、あるいはＡ、Ｂ、ＣおよびＤ のうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であり； Ｒ¹は であり、ここでＲ³およびＲ⁴は独立してＨ、ＯＨ、保護ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ 、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃または Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ⁵は−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり； Ｒ²はであり、ここでＲ³およびＲ⁴は前記の通りであり、 ＺはＨ、ＯＨ、またはＣ_1-5アルコキシである］ の化合物またはそれらの医薬上許容される塩のラセミ混合物の製法であって、以 下の工程： （１）式（２２）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１に記載された通りである ］ の化合物を、炭酸カリウムおよびメタノールで処理して式（２４）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記の通りである］ の化合物を形成させ； （２）工程（１）の生成物をアルキル化し、次いで鹸化し、次にエチレンジアミ ンで処理して、前記の式（１）の生成物をエチレンジアミン塩（２：１）として 形成させる； からなる該製法。 ３．式（９）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１に記載された通りである ］ の化合物。 ４．式（２０）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１に記載された通りである ］ の化合物。 ５．式（２１）：［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１に記載された通りである ］ の化合物。 ６．式（２２）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１に記載された通りである ］ の化合物。 ７．式（２３）：［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１に記載された通りである ］ の化合物。 ８．式（２４）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１に記載された通りである ］ の化合物。 ９．構造式（ｇ）：の化合物の調製のための、以下の工程： （１）３−（プロパ−１−イルオキシ）ベンゾイル酢酸メチルをｍ−メトキシフ ェノールおよび酸で処理して化合物： を形成させ； （２）工程（１）の生成物をキラルな触媒を用いて還元して化合物： を形成させ； （３）アルドール反応を起こす条件下で、工程（２）の生成物をピペロナールで 処理して化合物：を形成させ； （４）工程（３）の生成物をブレンステッド酸またはルイス酸として機能する試 薬で処理して化合物： を形成させ； （５）工程（４）の生成物を炭酸カリウム、メタノールおよびブロモ酢酸メチル で処理して化合物：を形成させ； （６）工程（５）の化合物を鹸化して化合物： を形成させ； （７）工程（６）の化合物を水酸化ナトリウムで処理して最終生成物である化合 物： を形成させる； からなる請求項１記載の製法。 １０．構造式（ｉ）： の化合物の調製のための、以下の工程： （１）請求項９に開示された化合物： を、炭酸カリウムおよびメタノールで処理して化合物：を形成させ； （２）工程（１）の生成物をアルキル化し、次いで鹸化して化合物： を形成させ； （３）工程（２）の生成物をエチレンジアミンで処理して最終生成物である化合 物： を形成させる； からなる請求項２記載の製法。 １１．以下の構造： を有する請求項３記載の化合物。 １２．以下の構造： を有する請求項３記載の化合物。 １３．以下の構造： を有する請求項４記載の化合物。 １４．以下の構造：を有する請求項５記載の化合物。 １５．以下の構造： を有する請求項６記載の化合物。 １６．以下の構造： を有する請求項７記載の化合物。 １７．以下の構造：を有する請求項８記載の化合物。 １８．構造： の化合物。 １９．構造： の化合物。 ２０．構造：の化合物。 ２１．式（１９）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であ り； Ｒ¹は であり、ここでＲ³およびＲ⁴は独立してＨ、ＯＨ、保護ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ 、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃または Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ⁵は−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり； Ｒ²は であり、ここでＲ³およびＲ⁴は前記の通りであり、 ＺはＨ、ＯＨ、またはＣ_1-5アルコキシである］ の化合物またはそれらの医薬上許容される塩の調製のための、以下の工程： （１）酸性条件下で、式（８）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは前記の通りであり； ＲはＨ、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシまたは保護オキシ基である］ の化合物を式： ［式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記の通りである］ の化合物で処理して式（９）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記の通りである］ の化合物を形成させ； （２）工程（１）の生成物をキラルな触媒を用いて還元して式（１０）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記の通りである］ の化合物を形成させ； （３）アルドール反応を起こす条件下で、工程（２）の生成物を式： ［式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記の通りである］ の化合物で処理して式（１１）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記の通りである］ の化合物を形成させ； （４）工程（３）の生成物をブレンステッド酸またはルイス酸として機能する試 薬で処理して式（１２）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記の通りである］ の化合物を形成させ； （５）工程（４）の生成物を炭酸カリウム、メタノールおよびブロモ酢酸メチル で処理して式（１３）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記の通りである］ の化合物を形成させ； （６）工程（５）の生成物を鹸化し、次いで水酸化ナトリウムで処理して前記の 式（１）の化合物を二ナトリウム塩として形成させる； からなる請求項１記載の製法。 ２２．式（１９）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であ り； Ｒ¹は であり、ここでＲ³およびＲ⁴は独立してＨ、ＯＨ、保護ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ 、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃または Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ⁵は−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈであり； Ｒ²は であり、ここでＲ³およびＲ⁴は前記の通りであり、 ＺはＨ、ＯＨ、またはＣ_1-5アルコキシである］ の化合物またはそれらの医薬上許容される塩の調製のための、以下の工程： （１）式（１２）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ³およびＲ⁴は前記の通りであり； ＲはＨ、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシまたは保護オキシ基である］ の化合物を炭酸カリウムおよびメタノールで処理して式（１４）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は前記の通りである］ の化合物を形成させ； （２）工程（１）の生成物をアルキル化し、次いで鹸化し、次にエチレンジアミ ンで処理して、前記の式（１）の生成物をエチレンジアミン塩（２：１）として 形成させる； からなる請求項２記載の製法。 ２３．式（９）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項２０に記載された通りであ る］ を有する請求項３記載の化合物。 ２４．式（１０）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項２０に記載された通りであ る］ を有する請求項４記載の化合物。 ２５．式（１１）：［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項２０に記載された通りであ る］ を有する請求項５記載の化合物。 ２６．式（１２）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項２０に記載された通りであ る］ を有する請求項６記載の化合物。 ２７．式（１３）：［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項２０に記載された通りであ る］ を有する請求項７記載の化合物。 ２８．式（１４）： ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項２０に記載された通りであ る］ を有する請求項８記載の化合物。 ２９．式（１５）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であ り； Ｒは請求項２０に記載された通りである］ の化合物。 ３０．式（１６）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であ り； Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項２０に記載された通りである］ の化合物。 ３１．式（２５）： ［式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのうち３つは炭素原子であって１つは窒素原子であ り； Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項２０に記載された通りである］ の化合物。 ３２．式：［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１に記載された通りである ］ の化合物。 ３３．請求項１に従って調製された化合物。