JP2000500124A - ウイルス、腫瘍、細菌および寄生体の抑制において免疫応答を特に調節するための医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ウイルス、腫瘍、細菌および寄生体の抑制において免疫応答を特に調節するための医薬に関する。該医薬は、ホスファチジルセリン依存性の食作用に影響を及ぼすため、アネキシン、アネキシン抗体、アネキシンリガンドまたはホスファチジルセリンからなる群より選ばれる活性化合物を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】 ウイルス、腫瘍、細菌および寄生体の抑制において 免疫応答を特に調節するための医薬 本発明は、ウイルス、腫瘍、細菌および寄生体の抑制において免疫応答を特に 調節するための医薬に関する。本発明はさらに、医薬の製造のための活性化合物 の使用に関する。 ホスファチジルセリンは、負に荷電したリン脂質であり、それはすべての細胞 において細胞質膜の内側に見られる。しかし、時折ホスファチジルセリン分子は その膜を超えて細胞質膜の外側に達し得る。生きた健康な細胞では、外側に達し たホスファチジルセリンは、酵素によって直ちに細胞質膜の内側に戻される。し かし、古い細胞、熱帯熱マラリア原虫（P．falciparum）に感染した赤血球、鎌 状細胞、炎症後の顆粒球およびアポトーシス細胞では、ホスファチジルセリンは 外側に残ったままである。ホスファチジルセリンがある密度になると、細胞は「 ホスファチジルセリン受容体」を介して食細胞に結合する。もし、ホスファチジ ルセリンの密度がさらに上昇し、そのうちにある限界値に達すると、細胞は急激 に食作用（貪食作用）を受けるようになる。この過程において、細胞内容物の放 出や免疫系の活性化は起こらない。このため、この食作用の経路は「非炎症性」 と呼ばれる。 古くなった細胞、たとえば古い赤血球および炎症後の顆粒球のようなアポトー シス細胞の排除において、特異的な免疫抑制は非常に有用であり望ましい。これ は、そのような場合において、炎症性の食作用が自己免疫事象を引起こし得るか らである。しかし、熱帯熱マラリア原虫に感染した赤血球の非炎症性食作用は、 とりわけ、極端に乏しい免疫応答とマラリアに対する免疫処置が難しいことの原 因となっている。これまで報告されてきたどのような手法も、またマラリアに対 するどのような予防法も、熱帯熱マラリア原虫に感染した赤血球がホスファチジ ルセリンに依存する貪食作用経路によって食作用を受けるという状況を考えては ない。そのような食作用の経路に作用する医薬は現在のところ知られていない。 この挙動は、ウイルスの感染においても同様である。ホスファチジルセリンに 依存するアポトーシス細胞の食作用により食細胞に取込まれるウイルスは、かく して免疫による監視から逃れることができる。したがって、たとえば、「呼吸バ ースト（respiratory burst）」を誘発することなく起きる単球へのＨＩＶの取 込みは、初期の免疫系によって気付かれないＨＩＶの、長く生きる単球のプール への浸透の原因となる。この単球／マクロファージの感染は、現在明らかにされ ていないが、ＨＩＶの残留およびしたがってＡＩＤＳ症候群の形成の原因となる 。ＨＩＶによる単球／マクロファージの感染ルートは、分子レベルにおいて今の ところまだ明らかに認識されていないが、非炎症性の食作用のため、ホスファチ ジルセリンおよびホスファチジルセリン受容体の関与があり得る。たとえば、ア ポトーシス片からのレトロウイルスのゲノムが細胞に取込まれ得そしてそれらの 細胞が感染することを示すことができた。ＨＩＶは、単球において非常に長い時 間生き残ることができ、おそらく感染後数年もの間、自然に放出されるため、ヒ トの免疫系は、その体からＨＩＶを完全に排除することはできない。ＨＩＶは、 その放出においてＣＤ４陽性Ｔ細胞を破壊することにより免疫系を少しずつ傷付 けていき、そして通常数年のうちに猛威を振るうＡＩＤＳが生じ得る。また、食 細胞中で生き残るかまたは複製する他のウイルスを排除することにおいても、同 様の問題が存在する。他のレトロウイルスおよび特にレンチウイルスのサブグル ープ（亜科）は、ここにおいて特に言及し得るものである。これらのウイルスの いくつか（ＥＩＡＶ、ｍｅａｄｉビスナウイルス、ＣＡＥＶ）は、有蹄動物の食 細胞で生き残り、そこにおいて自己免疫疾患を引起こす。これまで報告されてき たいかなる手法も、またＨＩＶ感染あるいは食細胞において生き残る他のウイル スによる感染に対するいかなる予防法も、アポトーシス細胞がホスファチジルセ リンに依存する経路を介して食作用を受け得るような状況を考えてはいない。こ のような食作用の経路を遮断する医薬は現在のところ知られていない。 鎌状赤血球貧血を伴う患者においては、状況は異なっている。自己の遺伝子 が変異している赤血球の連続的で極めて速い食作用のために、治療を受けていな い患者においては、深刻な場合死に至り得るような貧血が起こる。ここでは、ホ スファチジルセリンを保有する細胞が極めて速くかつ効率的に排除されることに 比べて、ホスファチジルセリンの媒介する食作用が非炎症性の態様で進むことは あまり顕著ではない。今のところこの食作用の経路を遮断する医薬は存在しない ため、鎌状赤血球貧血は、繰返し行なわれる輸血によって治療されている。 輸血のための赤血球の貯蔵においても、鎌状赤血球貧血と同じような問題が起 こる。血液銀行の条件下での貯蔵の間においても、その表面にホスファチジルセ リンを発現する赤血球の数は増加する。輸血の後、このことは、食細胞による輸 血した赤血球の急速な排除をもたらし、その結果、輸血が無効なものになってし まう。現在のところ、このような食作用を防止する医薬あるいは保存血への添加 剤がないため、赤血球の貯蔵時間は厳しく制限されている。 腫瘍ワクチンの調製において、患者の体または実験動物の体に戻される腫瘍細 胞は、腫瘍のさらなる拡大を防止するため、放射線照射される。このような状況 下で腫瘍細胞においてアポトーシスが生じ、これらはホスファチジルセリンに依 存する貪食作用の経路を介して非炎症性の態様で排除されるため、それぞれの腫 瘍ワクチンに対して通常引起こされる免疫応答は比較的弱いものになる。ホスフ ァチジルセリンに依存する食作用の経路を遮断する物質は現在のところ知られて いないため、古典的な免疫化の経路およびアジュバント類が、腫瘍細胞に対する 免疫応答を増加させるために現在のところ用いられている。 先行技術によれば、アネキシンもまた公知である。アネキシンは、高等植物に おいて、あるいは無脊椎動物、魚類および鳥類から哺乳動物までを通じて見られ る高度に保存された一群の細胞タンパク質を形成する（命名法：クランプトン・ エム・ジェイおよびデッドマン・ジェイ・アール（Crumpton MJ and Dedman JR ），１９９０：「タンパク質用語上の混乱」（Portein terminology tangle）； Ｎａｔｕｒｅ ３４５：２１２）。この細胞質膜に結合するタンパク質は、相対 的に低い分子量（３２ｋＤ〜３８ｋＤ）を有するものか、さもなくば相対的に高 い分子量（約６７ｋＤ）を有するものである。これらはまた、Ｃａ⁺⁺およびリン 脂質へのアフィニティによって特徴付けられる。高度に保存されるコア構造は、 それぞれが７０アミノ酸からなる４つまたは８つの繰返し物から構成されており 、その繰返し物は、それぞれの場合、Ｃａ⁺⁺結合に関与する１７のアミノ酸を有 するエンドネキシン領域を含んでいる。異なるアネキシンのアミノ末端領域にお いて顕著な類似は見られない。このことより、この領域が、アネキシンの異なる 機能に寄与していると考えられてきた。アネキシンについてさまざま な機能、たとえば、ホスホリパーゼＡ₂および血液凝固の阻害、その他にはシグ ナルトランスダクション、細胞の成長および分化への関与の可能性が仮定されて きたにもかかわらず、これまでアネキシンについて明確な生物学的役割を確立す ることはできなかった（Morgan MO and Femandez MP，1991:“Annexins and sig nal transduction”in Bailey JM(ed):“Advances in Prostaglandin，leukotri en，Lipoxin and PAF research”；New York: Plenum Press: 107-122）。 ヒト、ニワトリおよびラットからのＶ型アネキシンのＸ線構造解析により、ア ネキシンＶがチャンネル形成性の内在性膜タンパク質であることが明らかにされ structure of human Annexin V，an anticoagulant protein that binds to cal cium and membranes”；The EMBO Journal 9: 3867-3874）。このタンパク質は 、細胞質および核に見られる。このタンパク質は、細胞質膜に部分的に内在して いるにすぎないが、電圧依存性のカルシウムチャンネル活性を検出することがで きた。さらに、アネキシンＶは、軟骨の石灰化に関与する軟骨細胞の表面にも and extracellular locafization of anchorin CII，a collagen-binding prote in of the calpactin family”；The EMBO Journal 7/8，2335-2342）。 従来の技術で知られている医薬および治療法は、特に今日用いられているアジ ュバントは、免疫系を非特異的に刺激するものである。これまで、ホスファチジ ルセリンを保有する細胞の貪食作用を阻害しそれにより特異的な免疫刺激を誘導 するような薬剤は示されてこなかった。ワクチンおよびウイルス類の非炎症性除 去において生じる不利益は、特に強調すべきことである。一方、このことは、ワ クチンを無効にするような破壊やウイルスの残留をもたらすものである。 鎌状赤血球貧血において、若い赤血球までもがその表面にホスファチジルセリ ンを有しているため、そのような赤血球は内因性の食作用によって除去されてし まう。このことは、貧血の患者に不利に作用する。 血液および赤血球の貯蔵についてもやはり、輸血の後、受容者の食細胞によっ て供与者の赤血球が破壊されるのを防ぐような薬剤または添加物は知られていな い。このため、現在のところ保存血液および赤血球濃縮物の貯蔵寿命は相対的に 短いものとなっており、長期間貯蔵される保存物においては活性の顕著な損失が 生じている。 本発明の目的は、従来技術によるこのような不利な点を解消することである。 特に、ウイルス、腫瘍、細菌および寄生体に対する免疫の増加をもたらす活性化 合物からなる医薬あるいは該活性化合物の使用がここに明細に記される。 この目的は、本願請求項１および６の特徴によって達成される。さらに、本願 請求項２〜５および７〜１７の特徴により、より好都合なものとなる。 本発明によれば、ホスファチジルセリン依存性の食作用に影響を及ぼすための 医薬、特にウイルス、腫瘍、細菌および寄生体の抑制において免疫応答を調節す るための医薬に、次の群から選択される活性化合物を含有させる。該群は、アネ キシン、アネキシン抗体、アネキシンリガンド、ホスファチジルセリンまたはホ スホジエステラーゼである。 本発明によれば、ウイルス、腫瘍、細菌および寄生体の抑制において免疫応答 を特に調節するための医薬の製造のための、活性化合物の使用が提供される。該 活性化合物は、ホスファチジルセリン依存性の食作用に影響を及ぼすためのもの であり、アネキシン、アネキシン抗体、アネキシンリガンド、ホスファチジルセ リンまたはホスホジエステラーゼからなる群から選択されるものである。 本発明による活性化合物の１つを添加することにより、アネキシンのレベルが 修正変更され、さらに／またはアネキシンの分布が修正変更される。それに加え て、ホスファチジルセリンの作用部位またはホスファチジルセリンの活性成分の 部位がしたがって修正変更され得る。 アネキシンにより、好ましくはアネキシンＶにより、ホスファチジルセリン依 存性の食作用、特に貪食作用は、調節または阻害され得る。さらに、たとえば、 アネキシン、特にアネキシンＶの除去または阻害によって、貪食作用は調節また は刺激され得る。 特に重要なのは、多くの確立された治療形態において、さらには治療の実験的 形態において、免疫調節が必要とされているヒトの医薬分野または獣医薬の分野 での使用である。たとえば、腫瘍症の治療およびウイルス感染の治療において、 免疫刺激がしばしば望まれ、他方、リュウマチ型の疾患、および自己免疫疾患に おいては、免疫抑制がより望まれる。 非炎症性のホスファチジルセリン依存性貪食作用の遮断（阻害）を目的とする 重要な分野での使用は、特異的な「アジュバント作用」をもたらすものになる。 非炎症性のホスファチジルセリン依存性貪食作用の経路を遮断した後、ホスファ チジルセリンを保有する細胞は、炎症性で免疫刺激性の代替経路によって食作用 を受け、大きく増加した免疫応答を伴うようになる。この「アジュバント作用」 について、すべての種類の領域における使用は、たとえばヒトの医薬をもたらす ものになる。一方、腫瘍ワクチンが、放射線照射されかつそのため大部分がアポ トーシス細胞となった腫瘍細胞からなる場合、腫瘍ワクチンの免疫原性は本発明 により増強され得る。さらに、治療の目的でその場において放射線照射されたそ れらの腫瘍細胞に対する免疫応答を得ることも可能である。この場合、腫瘍特異 的な免疫応答により、残留する腫瘍塊の排除における治療上の成功率が高められ るであろう。たとえばシスプラチンおよびヒドロキシ尿素のようなアポトーシス を誘発する薬剤を用いた細胞増殖を抑制する治療と平行して、類似する作用はま た、大量の腫瘍特異的な免疫刺激を引起こし得る。また、ウイルス感染の治療、 たとえば食細胞に残留するそれらウイルスの治療において、ホスファチジルセリ ンに依存する貪食作用経路の遮断は、特異的な免疫刺激をもたらす。これに関連 して、レンチウイルスおよびＨＩＶによる感染の治療は、特に重要な例とて挙げ なければならない。細胞によって「認知されない」ウイルスのホスファチジルセ リン依存性の侵入は、長く生存する単球／マクロファージのプールにおいてウイ ルスの残留をもたらす。ウイルスの残留は、長いまたは短い潜伏期間の後、かな り多くの感染者を死に至らしめる。アネキシン、特にアネキシンＶは、ＨＩＶ感 染者の治療に適している。これは、食細胞における炎症性の食作用を受けるアポ トーシス材料が、「呼吸バースト」を誘発し、それによりウイルスゲノムの破壊 をもたらすであろうからである。 さらに、ホスファチジルセリン依存性貪食作用の遮断のため、インビボでまた インビトロで、細胞の望ましくない損失を回避することができる。このことは、 赤血球を含む保存血液の貯蔵および鎌状赤血球貧血を患う患者のための医薬の両 方にとって非常に重要である。 例 １．腫瘍ワクチンのためのアジュバントとしてのアネキシン好ましくはアネキシ ンＶの使用 患者から分離された腫瘍細胞から腫瘍ワクチンを生産するため、腫瘍細胞は、 患者に再注入する前に、その増殖を抑制するため、放射線照射される。それによ ってアポトーシスが引起こされる間、ホスファチジルセリンを腫瘍細胞の表面に 晒す。これは、腫瘍ワクチンの弱い免疫原性をもたらす。注入の直前に、ホスフ ァチジルセリン依存性の貪食作用を遮断するため、放射線照射された腫瘍細胞を 、生体外でアネキシン、好ましくはアネキシンＶとともにインキュベートする。 加えて、局所的に作用をさらに増強するため、アネキシン、好ましくはアネキシ ンＶの丸剤を注入部位に置く。 ２．化学および放射線療法における免疫刺激剤としてのアネキシン好ましくはア ネキシンＶの使用 治療における腫瘍への放射線照射において、および細胞増殖を抑制する治療に おいて、さまざまな腫瘍細胞で生体内においてアポトーシスが引起こされる。死 んだ細胞の非炎症性の排除を阻害し、それに伴う弱い免疫応答を増強するために 、放射線療法もしくは化学療法の前にまたは直後にアネキシン好ましくはアネキ シンＶを腫瘍に注入する。それによる死んだ腫瘍細胞の排除は、炎症性の食作用 経路を介して起こり、したがって残りの腫瘍への免疫応答が増強されるようにな る。 ３．全血および赤血球調製物の貯蔵 輸血後のホスファチジルセリンを保有する赤血球の破壊を遅らせしたがって輸 血の効率を向上させるために、アネキシン、好ましくはアネキシンＶを全血また は赤血球濃縮物に添加する。この場合、アネキシン、好ましくはアネキシンＶは 、採血の直後かまたは輸血の前のいずれかにおいて添加することができる。 ４．鎌状赤血球貧血の患者におけるアネキシン好ましくはアネキシンＶの使用 ４ａ．アネキシン、好ましくはアネキシンＶの注入による古典的な解決 この症状において貧血の決定的な要因となっている鎌状細胞の食作用を阻害す るために、アネキシン、好ましくはアネキシンＶの溶液を、非常に症状の重い貧 血患者に静脈注射によって投与する。 ４ｂ．ＲＮＡウイルスから誘導されるベクターを用いた一過性の遺伝子治療法に おけるアネキシン好ましくはアネキシンＶの使用 このアプローチにおいて、アネキシン、好ましくはアネキシンＶからのリーダ ーペプチドとの融合タンパク質を、一過性のＲＮＡベクター系（たとえばポリオ ウイルスから誘導される系）を用いて、血液細胞たとえば単球で発現させる。こ の方法において、融合物としてのその場における一過性の生産物は、比較的長い 期間にわたって、鎌状細胞の食作用を遮断する。ＲＮＡ依存性の発現系は、宿主 細胞のゲノムＤＮＡに統合されることなく、また全身に広がることもないので、 アネキシンの発現は単に一過性のものとなり、自己免疫疾患を引起こす危険性が 最小限に抑えられる。 ５．また、ウイルスによる感染の治療、たとえば食細胞に残留するウイルスの感 染の治療において、ホスファチジルセリンに依存する貪食作用経路を遮断するこ とは、特異的な免疫刺激を引起こす。これに関連して、レンチウイルスおよびＨ ＩＶによる感染の治療を、特に重要な例として挙げなければならない。細胞によ り「認知されない」ウイルスの侵入は、長期間生存する単球／マクロファージの プールにおいてウイルスの残留をもたらし、長いまたは短い潜伏期間の後、かな り多くの感染者を死に至らしめる。アネキシン、好ましくはアネキシンＶは、Ｈ ＩＶの治療に適している。これは、食細胞において、炎症性の食作用を受けるア ポトーシス物質が、「呼吸バースト」を引起こし、それによりウイルスゲノムの 破壊がもたらされるからである。

【手続補正書】 【提出日】１９９８年５月７日（１９９８．５．７） 【補正内容】 請求の範囲 １．ウイルス、腫瘍、細菌および寄生体の抑制において免疫応答を特に調節する ための医薬であって、 ホスファチジルセリン依存性の食作用に影響を及ぼすため、Ｖ型のアネキシン 、抗アネキシンＶ抗体、ホスファチジルセリンまたはホスホジエステラーゼから なる群より選ばれる活性化合物を含有することを特徴とする、医薬。 ２．前記Ｖ型のアネキシンが融合タンパク質の構成成分であることを特徴とする 、請求項１に記載の医薬。 ３．前記融合タンパク質が、ポリオウイルスから好ましくは誘導されるＲＮＡベ クターに結合されることを特徴とする、請求項２に記載の医薬。 ４．ウイルス、腫瘍、細菌および寄生体の抑制において免疫応答を特に調節する ための医薬の製造のための活性化合物の使用であって、 前記活性化合物が、ホスファチジルセリン依存性の食作用に影響を及ぼすため 、Ｖ型のアネキシン、抗アネキシンＶ抗体、ホスファチジルセリンまたはホスホ ジエステラーゼからなる群より選ばれることを特徴とする、使用。 ５．前記Ｖ型のアネキシンが融合タンパク質の構成成分であることを特徴とする 、請求項４に記載の使用。 ６．前記融合タンパク質が、ポリオウイルスから好ましくは誘導されるＲＮＡベ クターに結合されることを特徴とする、請求項５に記載の使用。 ７．前記活性化合物により生じる作用は、ホスファチジルセリン依存性の食作用 の遮断であることを特徴とする、請求項４〜６のいずれか１項に記載の使用。 ８．前記活性化合物により生じる作用は、ホスファチジルセリン依存性の食作用 の刺激であることを特徴とする、請求項４〜７のいずれか１項に記載の使用。 ９．細胞外膜上に局在するホスファチジルセリンの、遮断および／または遮蔽お よび／またはマスキングおよび／または除去によって、免疫刺激がもたらされる ことを特徴とする、請求項８に記載の使用。 １０．前記活性化合物が、免疫応答の調節剤として用いられることを特徴とする 、請求項４〜９のいずれか１項に記載の使用。 １１．腫瘍の治療において、腫瘍のワクチンのために、ウイルスの治療において 、 特にレトロウイルスの感染、レンチウイルスの感染およびＨＩＶの感染の治療の ために、ならびにマラリアの治療のためにおよびマラリアの免疫化において、前 記活性化合物がアジュバントとして用いられることを特徴とする、請求項４〜１ ０のいずれか１項に記載の使用。 １２．前記活性化合物が、鎌状赤血球貧血の治療のために用いられることを特徴 とする、請求項４〜１１のいずれか１項に記載の使用。 １３．前記活性化合物が、保存血液または赤血球を含む血液代用物の貯蔵寿命を 延ばすために用いられることを特徴とする、請求項４〜１２のいずれか１項に記 載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６３５ 37/02 ６３７Ａ Ａ６１Ｋ 31/685 31/685 ６０２ 38/46 39/39 39/39 39/395 Ｄ 39/395 47/48 Ｚ 47/48 37/54 (72)発明者 フォル，ラインハルト ドイツ連邦共和国、デー−91052 エルラ ンゲン、ラインベルガーシュトラーセ、８ (72)発明者 ベルトリング，ボルフ・マクシミリアン ドイツ連邦共和国、デー−91056 エルラ ンゲン、マイセンベーク、22 (72)発明者 フォン・デル・マルク，クラウス ドイツ連邦共和国、デー−91334 ヘムホ フェン、ツーゲマハテス・フェルト、６ (72)発明者 ツォレール，オトマール ドイツ連邦共和国、デー−91056 エルラ ンゲン、ファイト−シュトース−シュトラ ーセ、13

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ウイルス、腫瘍、細菌および寄生体の抑制において免疫応答を特に調節する ための医薬であって、 アネキシン、アネキシン抗体、アネキシンリガンド、ホスファチジルセリンま たはホスホジエステラーゼからなる群より選択される活性化合物を、ホスファチ ジルセリン依存性の食作用に影響を及ぼすために含有することを特徴とする、医 薬。 ２．前記アネキシンがＶ型のアネキシンであることを特徴とする、請求項１に記 載の医薬。 ３．前記アネキシン抗体が抗アネキシンＶ抗体であることを特徴とする、請求項 １に記載の医薬。 ４．前記アネキシンが融合タンパク質の構成成分であることを特徴とする、請求 項１または２に記載の医薬。 ５．前記融合タンパク質が、ポリオウイルスから好ましくは誘導されるＲＮＡベ クターに結合されることを特徴とする、請求項４に記載の医薬。 ６．ウイルス、腫瘍、細菌および寄生体の抑制において免疫応答を特に調節する ための医薬の製造のための活性化合物の使用であって、 前記活性化合物が、ホスファチジルセリン依存性の食作用に影響を及ぼすため 、アネキシン、アネキシン抗体、アネキシンリガンド、ホスファチジルセリンま たはホスホジエステラーゼからなる群より選択されることを特徴とする、活性化 合物の使用。 ７．前記アネキシンがＶ型のアネキシンであることを特徴とする、請求項６に記 載の使用。 ８．前記アネキシン抗体が抗アネキシンＶ抗体であることを特徴とする、請求項 ６に記載の使用。 ９．前記アネキシンが融合タンパク質の構成成分であることを特徴とする、請求 項６または７に記載の使用。 １０．前記融合タンパク質が、ポリオウイルスから好ましくは誘導されるＲＮＡ ベクターに結合されることを特徴とする、請求項９に記載の使用。 １１．前記活性化合物により生じる作用は、ホスファチジルセリン依存性食作用 の遮断であることを特徴とする、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の使用。 １２．前記活性化合物により生じる作用は、ホスファチジルセリン依存性食作用 の刺激であることを特徴とする、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の使用。 １３．細胞外膜上に局在するホスファチジルセリンの、遮断および／または遮蔽 および／またはマスキングおよび／または除去によって、免疫刺激がもたらされ ることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。 １４．前記活性化合物が免疫応答の調節剤として用いられることを特徴とする、 請求項６〜１３のいずれか１項に記載の使用。 １５．腫瘍の治療において、腫瘍のワクチンのために、ウイルスの治療において 、特にレトロウイルスの感染、レンチウイルスの感染およびＨＩＶの感染の治療 のために、ならびにマラリアの治療のためおよびマラリアの免疫化において、前 記活性化合物がアジュバントとして用いられることを特徴とする、請求項６〜１ ４のいずれか１項に記載の使用。 １６．前記活性化合物が、鎌状赤血球貧血の治療のために用いられることを特徴 とする、請求項６〜１５のいずれか１項に記載の使用。 １７．前記活性化合物が、保存血液または赤血球を含む血液代用物の貯蔵寿命を 延ばすために用いられることを特徴とする、請求項６〜１６のいずれか１項に記 載の使用。