JP2000308826A - サイトカイン除去用の吸着体、吸着カラムおよび除去方法 - Google Patents
サイトカイン除去用の吸着体、吸着カラムおよび除去方法Info
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- JP2000308826A JP2000308826A JP11118663A JP11866399A JP2000308826A JP 2000308826 A JP2000308826 A JP 2000308826A JP 11118663 A JP11118663 A JP 11118663A JP 11866399 A JP11866399 A JP 11866399A JP 2000308826 A JP2000308826 A JP 2000308826A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 血液などの体液からサイトカイン
を吸着除去する吸着体および吸着除去方法を提供するこ
と。 【解決手段】 アガロース、セルロース、デキス
トラン及びポリビニルアルコールから選ばれる水酸基を
有する高分子化合物と、イソシアナト基を有する化合物
とを反応させて得られる水不溶性高分子化合物からなる
サイトカイン除去用の吸着体および、この吸着体を用い
る吸着カラムおよび除去方法。
を吸着除去する吸着体および吸着除去方法を提供するこ
と。 【解決手段】 アガロース、セルロース、デキス
トラン及びポリビニルアルコールから選ばれる水酸基を
有する高分子化合物と、イソシアナト基を有する化合物
とを反応させて得られる水不溶性高分子化合物からなる
サイトカイン除去用の吸着体および、この吸着体を用い
る吸着カラムおよび除去方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、血液などの体液よ
り、インターロイキン−１（以下、ＩＬ−１という）、
インターロイキン−２（以下、ＩＬ−２という）、イン
ターロイキン−６（以下、ＩＬ−６という）およびイン
ターロイキン−８（以下、ＩＬ−８という）などのサイ
トカイン（以下、ＩＬという）を吸着除去する吸着体、
この吸着体を用いた吸着カラム及びこの吸着体と吸着カ
ラムを用いた血液などの体液からサイトカインの吸着除
去方法に関するものである。
り、インターロイキン−１（以下、ＩＬ−１という）、
インターロイキン−２（以下、ＩＬ−２という）、イン
ターロイキン−６（以下、ＩＬ−６という）およびイン
ターロイキン−８（以下、ＩＬ−８という）などのサイ
トカイン（以下、ＩＬという）を吸着除去する吸着体、
この吸着体を用いた吸着カラム及びこの吸着体と吸着カ
ラムを用いた血液などの体液からサイトカインの吸着除
去方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】特開平６−３１２０１７号には、表面に
陽性官能基を有し、全細孔表面積が５ｍ2 ／ｇ以上、平
均孔径が１００〜５０００Åの多孔質体からなる、エン
ドトキシンが付着した血球成分を含む血液中のエンドト
キシン及び／又は該エンドトキシンに起因するサイトカ
インの吸着材が開示されている。
陽性官能基を有し、全細孔表面積が５ｍ2 ／ｇ以上、平
均孔径が１００〜５０００Åの多孔質体からなる、エン
ドトキシンが付着した血球成分を含む血液中のエンドト
キシン及び／又は該エンドトキシンに起因するサイトカ
インの吸着材が開示されている。
【０００３】特開平８−２５７３９８号には、水不溶性
多孔質担体にlogＰ（Ｐはオクタノール−水系での分配
係数）値が２．５０以上の化合物を固定してなるインタ
ーロイキン−１、インターロイキン２、インターロイキ
ン６およびインターロイキン−８からなるインターロイ
キン類の少なくとも１種のインターロイキン類の吸着体
および吸着除去方法が開示されている。
多孔質担体にlogＰ（Ｐはオクタノール−水系での分配
係数）値が２．５０以上の化合物を固定してなるインタ
ーロイキン−１、インターロイキン２、インターロイキ
ン６およびインターロイキン−８からなるインターロイ
キン類の少なくとも１種のインターロイキン類の吸着体
および吸着除去方法が開示されている。
【０００４】特開平８−２８１１０１号には、スルホン
酸基を有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体から
構成される、インターロイキン−１β、インターロイキ
ン−２、インターロイキン−６およびインターロイキン
−８から選択される少なくとも１種の物質の吸着体、そ
れを用いる吸着除去装置および吸着除去方法が開示され
ている。
酸基を有するスチレン−ジビニルベンゼン共重合体から
構成される、インターロイキン−１β、インターロイキ
ン−２、インターロイキン−６およびインターロイキン
−８から選択される少なくとも１種の物質の吸着体、そ
れを用いる吸着除去装置および吸着除去方法が開示され
ている。
【０００５】特開平１０−５３２９号には、硫酸化多糖
類および／またはその塩が水不溶性担体に結合されてな
る直接血液灌流に用いる吸着体用担体およびその小粒径
化法が開示されている。
類および／またはその塩が水不溶性担体に結合されてな
る直接血液灌流に用いる吸着体用担体およびその小粒径
化法が開示されている。
【０００６】特開平１０−５３３０号には、ポリアニオ
ン性化合物を固定化した水不溶性担体からなり、直接血
液中から血球細胞および／または血管構成細胞由来の放
出因子を吸着除去することを特徴とする吸着体、それを
用いる吸着除去装置および吸着除去方法が開示されてい
る。
ン性化合物を固定化した水不溶性担体からなり、直接血
液中から血球細胞および／または血管構成細胞由来の放
出因子を吸着除去することを特徴とする吸着体、それを
用いる吸着除去装置および吸着除去方法が開示されてい
る。
【０００７】特開平１０−１４７５１８号には、水素結
合形成可能な官能基を少なくとも一つ有することを特徴
とするサイトカイン除去用あるいは不活化用の材料が開
示されている。
合形成可能な官能基を少なくとも一つ有することを特徴
とするサイトカイン除去用あるいは不活化用の材料が開
示されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】生体の防御機構の恒常
性を維持するために、重要な物質としてサイトカイン
（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）が挙げられる。サイトカインとは
各種の免疫担当細胞が産生する分子量が約１０〜５０ｋ
Ｄａで、蛋白質または糖蛋白質の生理活性物質の総称で
あり、インターフェロンα、インターフェロンβ、イン
ターフェロンγ、インターロイキン−１からインターロ
イキン−１５、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、リンホトキシ
ン、コロニー刺激因子、エリスロポエチンなど数多く知
られている。
性を維持するために、重要な物質としてサイトカイン
（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）が挙げられる。サイトカインとは
各種の免疫担当細胞が産生する分子量が約１０〜５０ｋ
Ｄａで、蛋白質または糖蛋白質の生理活性物質の総称で
あり、インターフェロンα、インターフェロンβ、イン
ターフェロンγ、インターロイキン−１からインターロ
イキン−１５、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、リンホトキシ
ン、コロニー刺激因子、エリスロポエチンなど数多く知
られている。
【０００９】サイトカインの機能は、免疫系の調節作用
を始めとして、炎症反応の惹起、抗腫瘍作用、細胞の増
殖や分化の誘導などさまざまな生物学的作用を有するこ
とが明らかにされており、このような機能を活用して、
その抗腫瘍作用を利用した悪性腫瘍の治療にインターフ
ェロン（ＩＦＮ）、インターロイキン−２（ＩＬ−
２）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が、血球増殖作用を利用
してエリスロポエチン、コロニー刺激因子などが、治療
を目的として既に臨床応用されている。
を始めとして、炎症反応の惹起、抗腫瘍作用、細胞の増
殖や分化の誘導などさまざまな生物学的作用を有するこ
とが明らかにされており、このような機能を活用して、
その抗腫瘍作用を利用した悪性腫瘍の治療にインターフ
ェロン（ＩＦＮ）、インターロイキン−２（ＩＬ−
２）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が、血球増殖作用を利用
してエリスロポエチン、コロニー刺激因子などが、治療
を目的として既に臨床応用されている。
【００１０】一方、炎症反応惹起作用は、いろいろな疾
患の病態形成に深く関与しており、サイトカインが病態
形成に関与する疾患としては、慢性関節リウマチ、全身
性エリテマトーデスを始めとする膠原病、アレルギー疾
患、インシュリン依存性糖尿病、劇症肝炎などが挙げら
れている。その他、川崎病、ネフローゼ症候群、さらに
動脈硬化症などの代謝性疾患にもサイトカインが関与し
ていると考えられている。血液などの体液からサイトカ
インを吸着除去する方法が望まれている。
患の病態形成に深く関与しており、サイトカインが病態
形成に関与する疾患としては、慢性関節リウマチ、全身
性エリテマトーデスを始めとする膠原病、アレルギー疾
患、インシュリン依存性糖尿病、劇症肝炎などが挙げら
れている。その他、川崎病、ネフローゼ症候群、さらに
動脈硬化症などの代謝性疾患にもサイトカインが関与し
ていると考えられている。血液などの体液からサイトカ
インを吸着除去する方法が望まれている。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、血液など
の体液に存在するサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−
２、ＩＬ−６およびＩＬ−８から選ばれる少なくとも１
種のサイトカインを効率よく吸着除去できる吸着体およ
び吸着除去方法を鋭意研究した結果、これらを効率よく
急速に吸着可能な吸着体、吸着カラムおよび除去方法を
見出し、本発明を完成するに至った。
の体液に存在するサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−
２、ＩＬ−６およびＩＬ−８から選ばれる少なくとも１
種のサイトカインを効率よく吸着除去できる吸着体およ
び吸着除去方法を鋭意研究した結果、これらを効率よく
急速に吸着可能な吸着体、吸着カラムおよび除去方法を
見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】本発明は、アガロース、セルロース、デキ
ストラン及びポリビニルアルコールから選ばれる水酸基
を有する高分子化合物と、イソシアナト基を有する化合
物とを反応させて得られる水不溶性高分子化合物からな
るサイトカイン除去用の吸着体に関する。
ストラン及びポリビニルアルコールから選ばれる水酸基
を有する高分子化合物と、イソシアナト基を有する化合
物とを反応させて得られる水不溶性高分子化合物からな
るサイトカイン除去用の吸着体に関する。
【００１３】好ましくは、本発明の吸着体は、イソシア
ナト基を有する化合物が、分子内に2個以上のイソシア
ナト基を有する化合物であることを特徴とする吸着体に
関する。
ナト基を有する化合物が、分子内に2個以上のイソシア
ナト基を有する化合物であることを特徴とする吸着体に
関する。
【００１４】好ましくは、本発明の吸着体は、イソシア
ナト基を有する化合物が次式
ナト基を有する化合物が次式
【化２】 （式中、Ｒは炭素数１〜１２の脂肪族鎖又は炭素数６〜
１５の芳香族鎖を表す）で示される化合物であることを
特徴とする吸着体に関する。
１５の芳香族鎖を表す）で示される化合物であることを
特徴とする吸着体に関する。
【００１５】好ましくは、本発明の吸着体は、イソシア
ナト基を有する化合物がヘキサメチレンジイソシアネー
トであることを特徴とする吸着体に関する。
ナト基を有する化合物がヘキサメチレンジイソシアネー
トであることを特徴とする吸着体に関する。
【００１６】好ましくは、本発明の吸着体は、水酸基を
有する高分子化合物が、架橋アガロース及び架橋セルロ
ースから選ばれる水酸基を有する高分子化合物であるこ
とを特徴とする吸着体に関する。
有する高分子化合物が、架橋アガロース及び架橋セルロ
ースから選ばれる水酸基を有する高分子化合物であるこ
とを特徴とする吸着体に関する。
【００１７】好ましくは、本発明の吸着体は、水不溶性
高分子化合物が、乾燥状態での窒素含量が３．０〜９．
０重量％であることを特徴とする吸着体に関する。
高分子化合物が、乾燥状態での窒素含量が３．０〜９．
０重量％であることを特徴とする吸着体に関する。
【００１８】好ましくは、本発明の吸着体は、サイトカ
インが、インターロイキン−１、インターロイキン−
２、インターロイキン−６およびインターロイキン−８
から選ばれるサイトカインであることを特徴とする吸着
体に関する。
インが、インターロイキン−１、インターロイキン−
２、インターロイキン−６およびインターロイキン−８
から選ばれるサイトカインであることを特徴とする吸着
体に関する。
【００１９】さらに本発明は、本発明の吸着体を用いた
吸着カラムに関する。
吸着カラムに関する。
【００２０】さらに本発明は、本発明の吸着体および本
発明の吸着カラムを用いたサイトカインの吸着除去方法
に関する。
発明の吸着カラムを用いたサイトカインの吸着除去方法
に関する。
【００２１】
【発明の実施の形態】本発明の吸着体は、インターフェ
ロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イ
ンターロイキン−１からインターロイキン−１５、腫瘍
壊死因子（ＴＮＦ）、リンホトキシン、コロニー刺激因
子、エリスロポエチンなどのサイトカインを吸着するこ
とができる。特に、本発明の吸着体は、インターロイキ
ン−１、インターロイキン−２、インターロイキン−６
およびインターロイキン−８から選ばれるサイトカイン
の吸着性が優れている。
ロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イ
ンターロイキン−１からインターロイキン−１５、腫瘍
壊死因子（ＴＮＦ）、リンホトキシン、コロニー刺激因
子、エリスロポエチンなどのサイトカインを吸着するこ
とができる。特に、本発明の吸着体は、インターロイキ
ン−１、インターロイキン−２、インターロイキン−６
およびインターロイキン−８から選ばれるサイトカイン
の吸着性が優れている。
【００２２】本発明の吸着体は、アガロース、セルロー
ス、デキストラン及びポリビニルアルコールから選ばれ
る少なくとも１つ以上の水酸基を有する高分子化合物
と、イソシアナト基を有する化合物とを反応させて得ら
れる水不溶性高分子化合物からなるものである。
ス、デキストラン及びポリビニルアルコールから選ばれ
る少なくとも１つ以上の水酸基を有する高分子化合物
と、イソシアナト基を有する化合物とを反応させて得ら
れる水不溶性高分子化合物からなるものである。
【００２３】水酸基を有する高分子化合物としては、ア
ガロース、セルロース、デキストラン及びポリビニルア
ルコールから選ばれる１つ以上の高分子化合物を用いる
ことが出来、アガロース、セルロース、デキストラン及
び／又はポリビニルアルコールから選ばれる混合物を用
いることが出来る。特に、架橋アガロース及び架橋セル
ロースから選ばれる１つ以上の高分子化合物を用いるこ
とが好ましい。
ガロース、セルロース、デキストラン及びポリビニルア
ルコールから選ばれる１つ以上の高分子化合物を用いる
ことが出来、アガロース、セルロース、デキストラン及
び／又はポリビニルアルコールから選ばれる混合物を用
いることが出来る。特に、架橋アガロース及び架橋セル
ロースから選ばれる１つ以上の高分子化合物を用いるこ
とが好ましい。
【００２４】イソシアナト基を有する化合物としては、
分子内に１個以上のイソシアナト基を有する化合物、さ
らに好ましくは分子内に2個以上のイソシアナト基を有
する化合物、特に好ましくはイソシアナト基を有する化
合物が次式
分子内に１個以上のイソシアナト基を有する化合物、さ
らに好ましくは分子内に2個以上のイソシアナト基を有
する化合物、特に好ましくはイソシアナト基を有する化
合物が次式
【化３】 （式中、Ｒは炭素数１〜１２の脂肪族鎖又は炭素数６〜
１５の芳香族鎖を表す）で示される化合物を用いること
ができる。
１５の芳香族鎖を表す）で示される化合物を用いること
ができる。
【００２５】分子内に１個のイソシアナト基を有する化
合物としては、例えばメチルイソシアネート、エチルイ
ソシアネート（プロピルイソシアネート、ブチルイソシ
アネート、オクチルイソシアネート、デシルイソシアネ
ート、オクタデシルイソシアネート、フェニルイソシア
ネート、トリルイソシアネー卜、ナフチルイソシアネー
ト等を用いることが出来る。
合物としては、例えばメチルイソシアネート、エチルイ
ソシアネート（プロピルイソシアネート、ブチルイソシ
アネート、オクチルイソシアネート、デシルイソシアネ
ート、オクタデシルイソシアネート、フェニルイソシア
ネート、トリルイソシアネー卜、ナフチルイソシアネー
ト等を用いることが出来る。
【００２６】分子内に2個以上のイソシアナト基を有す
る化合物としては、例えば次式
る化合物としては、例えば次式
【化４】 （式中、Ｒは炭素数１〜１２の脂肪族鎖又は炭素数６〜
１５の芳香族鎖を表す）で示される分子内に2個のイソ
シアナト基を有する化合物としては、例えばヘキサメチ
レンジイソシアネート、フェキサメチレンジイソシアネ
ー卜、テトラメチレンジイソシアネート、ｏ−トリジン
イソシアネート、トリレンジイソシアネート、ナフチレ
ン−１，５−ジイソシアネー卜、４，４’−ジフェニル
メタンジイソシアネートなどを用いることが出来る。分
子内に３個以上のイソシアナト基を有する化合物として
は、例えばトリフェニルメタン−４，４’，４”−トリ
イソシアネートなどを用いることが出来る。特に、ヘキ
サメチレンジイソシアネートが好ましい。
１５の芳香族鎖を表す）で示される分子内に2個のイソ
シアナト基を有する化合物としては、例えばヘキサメチ
レンジイソシアネート、フェキサメチレンジイソシアネ
ー卜、テトラメチレンジイソシアネート、ｏ−トリジン
イソシアネート、トリレンジイソシアネート、ナフチレ
ン−１，５−ジイソシアネー卜、４，４’−ジフェニル
メタンジイソシアネートなどを用いることが出来る。分
子内に３個以上のイソシアナト基を有する化合物として
は、例えばトリフェニルメタン−４，４’，４”−トリ
イソシアネートなどを用いることが出来る。特に、ヘキ
サメチレンジイソシアネートが好ましい。
【００２７】特に、本発明の吸着体となる水不溶性高分
子化合物としては、架橋アガロースまたはセルロースと
ヘキサメチレンジイソシアナートとの反応生成物が好ま
しい。
子化合物としては、架橋アガロースまたはセルロースと
ヘキサメチレンジイソシアナートとの反応生成物が好ま
しい。
【００２８】本発明の吸着体となる水不溶性高分子化合
物は、乾燥状態における窒素含量が下限値として３．０
重量％、さらに４．５重量％、特に５．０重量％から上
限値として９．０重量％、さらに８．８重量％、特に
７．０重量％の範囲が好ましい。
物は、乾燥状態における窒素含量が下限値として３．０
重量％、さらに４．５重量％、特に５．０重量％から上
限値として９．０重量％、さらに８．８重量％、特に
７．０重量％の範囲が好ましい。
【００２９】本発明の吸着体となる水不溶性高分子化合
物は、例えば次のようにして製造することが出来る。水
酸基を有する高分子化合物は、通常乾燥状態のものを使
用する。該高分子化合物が水分を含有する場合には、凍
結滅圧乾燥、滅圧乾燥等の通常の手段によって乾燥する
か、無水有機溶媒で置換処理を繰り返した後、使用す
る。置換に用いる有機溶媒は、通常、反応に用いる溶媒
と同一であり、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、アセトン、メテルエチルケトン、メチルイソブ
チルケトンが挙げられる。
物は、例えば次のようにして製造することが出来る。水
酸基を有する高分子化合物は、通常乾燥状態のものを使
用する。該高分子化合物が水分を含有する場合には、凍
結滅圧乾燥、滅圧乾燥等の通常の手段によって乾燥する
か、無水有機溶媒で置換処理を繰り返した後、使用す
る。置換に用いる有機溶媒は、通常、反応に用いる溶媒
と同一であり、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、アセトン、メテルエチルケトン、メチルイソブ
チルケトンが挙げられる。
【００３０】反応は、有機溶媒に、水酸基を有する高分
子化合物を懸濁又は溶解させ、イソシアナト基を有する
化合物を加え、通常１０〜２００℃、好ましくは３０〜
１１０℃で撹拌しながら行う。この場合、水酸基を有す
る高分子化合物に存在する水酸基（−ＯＨ）とイソシア
ナト基を有する化合物に存在するイソシアナト基（−Ｎ
ＣＯ）との割合は特に制限はないが、好ましくは、−Ｎ
ＣＯ／−ＯＨ（モル比）が１以上である。
子化合物を懸濁又は溶解させ、イソシアナト基を有する
化合物を加え、通常１０〜２００℃、好ましくは３０〜
１１０℃で撹拌しながら行う。この場合、水酸基を有す
る高分子化合物に存在する水酸基（−ＯＨ）とイソシア
ナト基を有する化合物に存在するイソシアナト基（−Ｎ
ＣＯ）との割合は特に制限はないが、好ましくは、−Ｎ
ＣＯ／−ＯＨ（モル比）が１以上である。
【００３１】反応はすべて反応系に水分が入らない条件
で行った後、反応系にアミン、アルコールもしくは水を
加えて残存するイソシアナト基を不活性化する。使用す
るアミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、ブチ
ルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン等、アル
コールとしては、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール等が挙げられるがこれらに限定されるも
のではない。モノイソシアネートの場合、残存している
時は溶媒で洗い流すので不活性処理は一般に不要であ
る。しかし、上記のアミン、アルコールもしくは水で処
理しても良い。
で行った後、反応系にアミン、アルコールもしくは水を
加えて残存するイソシアナト基を不活性化する。使用す
るアミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、ブチ
ルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン等、アル
コールとしては、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール等が挙げられるがこれらに限定されるも
のではない。モノイソシアネートの場合、残存している
時は溶媒で洗い流すので不活性処理は一般に不要であ
る。しかし、上記のアミン、アルコールもしくは水で処
理しても良い。
【００３２】反応物を吸引濾取した後、反応溶媒中に加
え、常温でしばらく撹拌して残余の未反応物を溶媒に溶
解させる。反応物を吸引濾取し、水で繰り返し洗浄し、
水、エタノ−ルまたは生理食塩水中にウエット状態で保
存する。また、真空乾燥、真空凍結乾燥などにより乾燥
し、乾燥状態で保存することもできる。
え、常温でしばらく撹拌して残余の未反応物を溶媒に溶
解させる。反応物を吸引濾取し、水で繰り返し洗浄し、
水、エタノ−ルまたは生理食塩水中にウエット状態で保
存する。また、真空乾燥、真空凍結乾燥などにより乾燥
し、乾燥状態で保存することもできる。
【００３３】反応生成物のイソシアナト基の不活性化を
水又はアルコールで行なったものについては、生成した
水不溶性高分子化合物の窒素含量は、乾燥状態で３．０
〜８．０重量％、とりわけ４．５〜７．０重量％のもの
が血液や溶液中の不用因子をよく吸着し、また、反応生
成物のイソシアナト基の不活性化をアミンで行ったもの
については、その窒素含量は、乾燥状態で３．５〜９．
０重量％のものが良い。
水又はアルコールで行なったものについては、生成した
水不溶性高分子化合物の窒素含量は、乾燥状態で３．０
〜８．０重量％、とりわけ４．５〜７．０重量％のもの
が血液や溶液中の不用因子をよく吸着し、また、反応生
成物のイソシアナト基の不活性化をアミンで行ったもの
については、その窒素含量は、乾燥状態で３．５〜９．
０重量％のものが良い。
【００３４】体液とは、血液、血漿、血清、腹水、リン
パ液、関節内液およびこれらから得られる画分成分、な
らびにその他の生体由来の液性成分のことである。
パ液、関節内液およびこれらから得られる画分成分、な
らびにその他の生体由来の液性成分のことである。
【００３５】本発明の吸着体は、このような水不溶性高
分子化合物からなり、その形状は、粒子状、繊維状、膜
状、中空糸状等、特に制限はないが、取扱いの容易さか
ら粒子状及び繊維状のものが好ましい。粒子状の場合、
カラムに充填した時の目づまり及び吸着物の吸着速度の
面から球径が通常１０〜５０００μｍ、好ましくは５０
〜１０００μｍであるが、これらに限定されるものでは
ない。また、球状架橋物の場合、水で湿潤して含水量５
０〜９５％の高含水物が好ましい。
分子化合物からなり、その形状は、粒子状、繊維状、膜
状、中空糸状等、特に制限はないが、取扱いの容易さか
ら粒子状及び繊維状のものが好ましい。粒子状の場合、
カラムに充填した時の目づまり及び吸着物の吸着速度の
面から球径が通常１０〜５０００μｍ、好ましくは５０
〜１０００μｍであるが、これらに限定されるものでは
ない。また、球状架橋物の場合、水で湿潤して含水量５
０〜９５％の高含水物が好ましい。
【００３６】また、本発明の吸着体は、高圧蒸気圧滅
菌、ＥＯＧ滅菌、γ−線照射滅菌等の方法により滅菌を
行うことができる。
菌、ＥＯＧ滅菌、γ−線照射滅菌等の方法により滅菌を
行うことができる。
【００３７】さらに、本発明には、上述のサイトカイン
除去用の吸着体および吸着体を用いた吸着カラムによる
血液などの体液の浄化方法も含まれる。
除去用の吸着体および吸着体を用いた吸着カラムによる
血液などの体液の浄化方法も含まれる。
【００３８】血液などの体液の浄化方法の１つの具体例
としては、次のような方法を挙げることができる。例え
ば、血液などの体液の場合には、遠心分離法又は膜分離
法により血液などの体液より血漿を分離する。分離後の
血漿から本発明の吸着体を用いてサイトカインを除去す
る方法として、例えば、（１）血漿と本発明の吸着体を
容器に入れて一定時間撹拌し、サイトカインを吸着体に
吸着させ、吸着体を濾過し、血漿を体内に戻す方法、
（２）本発明の吸着体をガラスやプラスチックなどのカ
ラムに充填した吸着カラムを作成し、血漿を本発明の吸
着カラムに連続的に流通させ、サイトカインを吸着体に
吸着させ血漿を体内に戻す方法などバッチ法やカラム流
通法を用いることができる。特に、血漿分離器によって
血漿を分離し、血漿を連続的に吸着カラムに流通させ、
サイトカインを吸着除去させ、再び体内に戻す方法が実
用上好ましい。サイトカインを吸着体に吸着させる温度
としては、１０〜４２℃、好ましくは２５〜３７℃の範
囲が好ましい。
としては、次のような方法を挙げることができる。例え
ば、血液などの体液の場合には、遠心分離法又は膜分離
法により血液などの体液より血漿を分離する。分離後の
血漿から本発明の吸着体を用いてサイトカインを除去す
る方法として、例えば、（１）血漿と本発明の吸着体を
容器に入れて一定時間撹拌し、サイトカインを吸着体に
吸着させ、吸着体を濾過し、血漿を体内に戻す方法、
（２）本発明の吸着体をガラスやプラスチックなどのカ
ラムに充填した吸着カラムを作成し、血漿を本発明の吸
着カラムに連続的に流通させ、サイトカインを吸着体に
吸着させ血漿を体内に戻す方法などバッチ法やカラム流
通法を用いることができる。特に、血漿分離器によって
血漿を分離し、血漿を連続的に吸着カラムに流通させ、
サイトカインを吸着除去させ、再び体内に戻す方法が実
用上好ましい。サイトカインを吸着体に吸着させる温度
としては、１０〜４２℃、好ましくは２５〜３７℃の範
囲が好ましい。
【００３９】本発明の吸着体は、全血を用いてサイトカ
インを吸着し浄化することができる。
インを吸着し浄化することができる。
【００４０】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳しく説明
するが、これらの実施例は本発明の範囲を何ら制限する
ものではない。
するが、これらの実施例は本発明の範囲を何ら制限する
ものではない。
【００４１】［実施例１］ ・吸着体の製造 架橋アガロース［商品名セファロース（Ｓｅｐｈａｒｏ
ｓｅ）ＣＬ−４Ｂ；ファルマシア社製］を蒸留水で繰り
返し洗浄し、吸引濾通して水を充分絞り切った。このよ
うにして得たウエット状の架橋アガロース３０．０ｇ
（絶乾状で２．０ｇ）を、脱水したジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）８０ｍｌ中に加えて、常温で１時間撹拌
した。水分の入らない系でＤＭＳＯを除去した後、新た
に脱水ＤＭＳＯ５０ｍｌを加えて、以後同様な操作を繰
り返した。系内のＤＭＳＯ中の水分量が５０ｐｐｍ以下
になった時、この系にヘキサメチレンジイソシアネート
（ＨＭＤＩ）１．４ｇを脱水ＤＭＳＯ１５ｍｌに加えた
溶液を仕込み、１００℃で１．５時間撹拌して反応を行
った（反応系内のＤＭＳＯ量は６５ｍｌ）。反応溶媒を
除去後、新たなＤＭＳＯ１００ｍｌを仕込み、常温で１
時間撹拌して洗浄を行った。以後同様にして、系内のＤ
ＭＳＯ中のイソシアナト基が滴定分析で１×１０-6当量
以下になるまで繰り返し洗浄した。反応生成物は多量の
蒸留水で洗い、溶出物が出ないことを確認してから、１
２１℃で３０分間高圧蒸気滅菌した。このようにして製
造した水不溶性高分子化合物を吸引濾取し、吸着体Ａと
して以下の試験に供した。この吸引濾取した水含有の水
不溶性高分子化合物の含水率は６９．２％であり、ま
た、これの乾燥物の窒素含量は５．１１％であった。
ｓｅ）ＣＬ−４Ｂ；ファルマシア社製］を蒸留水で繰り
返し洗浄し、吸引濾通して水を充分絞り切った。このよ
うにして得たウエット状の架橋アガロース３０．０ｇ
（絶乾状で２．０ｇ）を、脱水したジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）８０ｍｌ中に加えて、常温で１時間撹拌
した。水分の入らない系でＤＭＳＯを除去した後、新た
に脱水ＤＭＳＯ５０ｍｌを加えて、以後同様な操作を繰
り返した。系内のＤＭＳＯ中の水分量が５０ｐｐｍ以下
になった時、この系にヘキサメチレンジイソシアネート
（ＨＭＤＩ）１．４ｇを脱水ＤＭＳＯ１５ｍｌに加えた
溶液を仕込み、１００℃で１．５時間撹拌して反応を行
った（反応系内のＤＭＳＯ量は６５ｍｌ）。反応溶媒を
除去後、新たなＤＭＳＯ１００ｍｌを仕込み、常温で１
時間撹拌して洗浄を行った。以後同様にして、系内のＤ
ＭＳＯ中のイソシアナト基が滴定分析で１×１０-6当量
以下になるまで繰り返し洗浄した。反応生成物は多量の
蒸留水で洗い、溶出物が出ないことを確認してから、１
２１℃で３０分間高圧蒸気滅菌した。このようにして製
造した水不溶性高分子化合物を吸引濾取し、吸着体Ａと
して以下の試験に供した。この吸引濾取した水含有の水
不溶性高分子化合物の含水率は６９．２％であり、ま
た、これの乾燥物の窒素含量は５．１１％であった。
【００４２】・ＩＬ−６吸着試験 健常人より採取した血液を遠心分離し血清を分離した。
得られた血清１００ｍｌにヒト遺伝子組換えインターロ
イキン−６（ＩＬ−６）［ＧＥＮＺＹＭＥ社製］を加え
て、ＩＬ−６加健常人血清（ＩＬ−６濃度：５００ｐｇ
／ｍｌ）を調製した。吸着体Ａ ０．５ｍｌをガラス製
試験管に取り、これにＩＬ−６加健常人血清３ｍｌを加
えてミキサーで撹拌した後、３７℃の恒温水槽中で１時
間インキュベートした。インキュベートした後、遠心分
離により吸着体を分離し、上澄みの中のＩＬ−６の濃度
をバイオソース・インターナショナル（ＢＩＯＳＯＵＲ
ＣＥＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ）社製ヒトＩＬ−６測
定キットを用いて、ＩＬ−６濃度を測定し、結果を表１
に示した。なお、水不溶性高分子化合物を入れずに、上
記と同様にインキュベートした血清を対照とした。
得られた血清１００ｍｌにヒト遺伝子組換えインターロ
イキン−６（ＩＬ−６）［ＧＥＮＺＹＭＥ社製］を加え
て、ＩＬ−６加健常人血清（ＩＬ−６濃度：５００ｐｇ
／ｍｌ）を調製した。吸着体Ａ ０．５ｍｌをガラス製
試験管に取り、これにＩＬ−６加健常人血清３ｍｌを加
えてミキサーで撹拌した後、３７℃の恒温水槽中で１時
間インキュベートした。インキュベートした後、遠心分
離により吸着体を分離し、上澄みの中のＩＬ−６の濃度
をバイオソース・インターナショナル（ＢＩＯＳＯＵＲ
ＣＥＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ）社製ヒトＩＬ−６測
定キットを用いて、ＩＬ−６濃度を測定し、結果を表１
に示した。なお、水不溶性高分子化合物を入れずに、上
記と同様にインキュベートした血清を対照とした。
【００４３】［実施例２〜４］ ・吸着体の製造 架橋セルロース［商品名：セルロファインＧＣＬ−２０
００；チッソ（株）製］を蒸留水で繰り返し洗浄し、吸
引濾過して水を充分切った後、真空乾燥を行った。この
ようにして得た乾燥架橋セルロース１３．０ｇを、脱水
したＤＭＳＯ３２５ｍｌ中に加えて常温で２時間撹拌し
た。水分の入らない系でＤＭＳＯを除去した後、新たに
脱水ＤＭＳＯ ３２５ｍｌを加えて、常温で２時間撹拌
した。系内のＤＭＳＯ中の水分をカールフィッシャー法
で分析し、５００ｐｐｍ以下になるまで同様の操作を繰
り返した。この系にＨＭＤＩ ７．６ｇを添加し、１０
０℃で４時間撹拌して反応を行った。反応溶媒を除去
後、新たなＤＭＳＯ ３２５ｍｌを加え常温で2時間撹
拌して洗浄を行った。同様の操作を５回繰り返した。最
後の洗浄液中のイソシアナト基を滴定分析するとイソシ
アナト基は検出されなかった。反応物を３等分し、それ
ぞれに脱水ＤＭＳＯ １００ｍｌずつ加え、更にエタノ
ールアミン（５ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）及び水
（１０ｍｌ）をそれぞれ加えて加温、撹拌（９０℃、2
時間）を行った。反応物は多量の水で繰り返し洗浄を行
い、溶出物のないことを確認した後、ウエット状（生理
食塩水）で保存した。
００；チッソ（株）製］を蒸留水で繰り返し洗浄し、吸
引濾過して水を充分切った後、真空乾燥を行った。この
ようにして得た乾燥架橋セルロース１３．０ｇを、脱水
したＤＭＳＯ３２５ｍｌ中に加えて常温で２時間撹拌し
た。水分の入らない系でＤＭＳＯを除去した後、新たに
脱水ＤＭＳＯ ３２５ｍｌを加えて、常温で２時間撹拌
した。系内のＤＭＳＯ中の水分をカールフィッシャー法
で分析し、５００ｐｐｍ以下になるまで同様の操作を繰
り返した。この系にＨＭＤＩ ７．６ｇを添加し、１０
０℃で４時間撹拌して反応を行った。反応溶媒を除去
後、新たなＤＭＳＯ ３２５ｍｌを加え常温で2時間撹
拌して洗浄を行った。同様の操作を５回繰り返した。最
後の洗浄液中のイソシアナト基を滴定分析するとイソシ
アナト基は検出されなかった。反応物を３等分し、それ
ぞれに脱水ＤＭＳＯ １００ｍｌずつ加え、更にエタノ
ールアミン（５ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）及び水
（１０ｍｌ）をそれぞれ加えて加温、撹拌（９０℃、2
時間）を行った。反応物は多量の水で繰り返し洗浄を行
い、溶出物のないことを確認した後、ウエット状（生理
食塩水）で保存した。
【００４４】上記の方法で製造したものを、それぞれ吸
着体Ｂ（エタノールアミン処理物）、吸着体Ｃ（エタノ
ール処理物）及び吸着体Ｄ（水処理物）とし、以下の試
験に供した。これらの水不溶性高分子化合物である吸着
体を真空乾燥した後、そのチッソ含量を測定したとこ
ろ、吸着体Ｂ（エタノールアミン処理物）で８．５％、
吸着体Ｃ（エタノール処理物）で５．３％、及び吸着体
Ｄ（水処理物）で５．４％であった。
着体Ｂ（エタノールアミン処理物）、吸着体Ｃ（エタノ
ール処理物）及び吸着体Ｄ（水処理物）とし、以下の試
験に供した。これらの水不溶性高分子化合物である吸着
体を真空乾燥した後、そのチッソ含量を測定したとこ
ろ、吸着体Ｂ（エタノールアミン処理物）で８．５％、
吸着体Ｃ（エタノール処理物）で５．３％、及び吸着体
Ｄ（水処理物）で５．４％であった。
【００４５】・ＩＬ−６吸着試験 吸着体Ａの代わりに吸着体Ｂ，ＣおよびＤを用いた以外
は、実施例１と同様の方法で、インターロイキン−６
（ＩＬ−６）の吸着試験を行い、結果を表１に示した。
は、実施例１と同様の方法で、インターロイキン−６
（ＩＬ−６）の吸着試験を行い、結果を表１に示した。
【００４６】［実施例５］ ・吸着体の製造 架橋デキストラン［商品名：セファデックス（Ｓｅｐｈ
ａｄｅｘ）；ファルマシア社製］を蒸留水で繰り返し洗
浄し、吸引濾過して水を充分絞り切った。このようにし
て得たウエット状の架橋デキストラン１５０．０ｇを凍
結乾燥した（凍結乾燥後の重量６．８３ｇ）。凍結乾燥
した架橋デキストラン５．０ｇを脱水したジメチルアセ
トアミド（以下ＤＭＡＡと略す）１５０ｍｌ中に加え、
更に、この系にＨＭＤＩ ４．０ｇを脱水ＤＭＡＡ ３
０ｍｌに加えた溶液を仕込み、８０℃で5時間撹拌して
反応を行った。反応溶煤を乾燥雰囲気下室温で吸引濾過
して除去後、新たなＤＭＡＡ ２００ｍｌを仕込み、常
温で１時間撹拌して洗浄した。以後、同様に、２００ｍ
ｌ（２時間）の条件で順次５回洗浄した。最後の洗浄液
７０ｍｌ中のイソシアナト基を滴定分析するとイソシア
ナト基は検出されなかった。これに脱水をＤＭＡＡ １
５０ｍｌ加え、更に水（３０ｍｌ）を加えて、加温、撹
拌（８０℃、２時間）を行った。反応物は多量の水で洗
い溶出物が出ないことを確認してから、１２１℃で３０
分間水蒸気圧滅菌した後ウエット状（生理食塩水）で保
存した。上記の方法で製造したものを吸着体Ｅとする。
ａｄｅｘ）；ファルマシア社製］を蒸留水で繰り返し洗
浄し、吸引濾過して水を充分絞り切った。このようにし
て得たウエット状の架橋デキストラン１５０．０ｇを凍
結乾燥した（凍結乾燥後の重量６．８３ｇ）。凍結乾燥
した架橋デキストラン５．０ｇを脱水したジメチルアセ
トアミド（以下ＤＭＡＡと略す）１５０ｍｌ中に加え、
更に、この系にＨＭＤＩ ４．０ｇを脱水ＤＭＡＡ ３
０ｍｌに加えた溶液を仕込み、８０℃で5時間撹拌して
反応を行った。反応溶煤を乾燥雰囲気下室温で吸引濾過
して除去後、新たなＤＭＡＡ ２００ｍｌを仕込み、常
温で１時間撹拌して洗浄した。以後、同様に、２００ｍ
ｌ（２時間）の条件で順次５回洗浄した。最後の洗浄液
７０ｍｌ中のイソシアナト基を滴定分析するとイソシア
ナト基は検出されなかった。これに脱水をＤＭＡＡ １
５０ｍｌ加え、更に水（３０ｍｌ）を加えて、加温、撹
拌（８０℃、２時間）を行った。反応物は多量の水で洗
い溶出物が出ないことを確認してから、１２１℃で３０
分間水蒸気圧滅菌した後ウエット状（生理食塩水）で保
存した。上記の方法で製造したものを吸着体Ｅとする。
【００４７】・ＩＬ−６吸着試験 吸着体Ａの代わりに吸着体Ｅを用いた以外は、実施例１
と同様の方法で、インターロイキン−６（ＩＬ−６）の
吸着試験を行い、結果を表１に示した。
と同様の方法で、インターロイキン−６（ＩＬ−６）の
吸着試験を行い、結果を表１に示した。
【００４８】［実施例６］ ・吸着体の製造 １５ｇの乾燥ポリビニルアルコール（重合度約１５０
０）、３ｇのＤｅｓｍｏｄｕｒ Ｒ（トリフェニルメタ
ン−４，４’，４”−トリイソシアネートの２０重量％
塩化メチレン溶液，Ｂａｙｅｒ Ａ．Ｇ．社）及び５０
ｍｌの脱水したＤＭＳＯを撹拌装置付きフラスコに仕込
み、１１０℃で２時間撹拌して反応を行った。反応混合
物は水の中に加え、沈殿物を集めて、水及びエタノール
で順次洗浄した後、水及びエタノールで２４時間ずつソ
ックスレー抽出した。抽出後の残留物を水不溶性高分子
化合物である吸着体Ｆとし、以下の試験に用いた。この
抽出後の残留物の乾燥物の窒素含量は８．２１％であっ
た。
０）、３ｇのＤｅｓｍｏｄｕｒ Ｒ（トリフェニルメタ
ン−４，４’，４”−トリイソシアネートの２０重量％
塩化メチレン溶液，Ｂａｙｅｒ Ａ．Ｇ．社）及び５０
ｍｌの脱水したＤＭＳＯを撹拌装置付きフラスコに仕込
み、１１０℃で２時間撹拌して反応を行った。反応混合
物は水の中に加え、沈殿物を集めて、水及びエタノール
で順次洗浄した後、水及びエタノールで２４時間ずつソ
ックスレー抽出した。抽出後の残留物を水不溶性高分子
化合物である吸着体Ｆとし、以下の試験に用いた。この
抽出後の残留物の乾燥物の窒素含量は８．２１％であっ
た。
【００４９】・ＩＬ−６吸着試験 吸着体Ａの代わりに吸着体Ｆを用いた以外は、実施例１
と同様の方法で、インターロイキン−６（ＩＬ−６）の
吸着試験を行い、結果を表１に示した。
と同様の方法で、インターロイキン−６（ＩＬ−６）の
吸着試験を行い、結果を表１に示した。
【００５０】
【表１】
【００５１】［比較例１］実施例２で使用した架橋セル
ロース［商品名：セルロファイン；チッソ（株）製］を
蒸留水で繰り返し洗浄し、吸引濾過して水を充分切った
ものを使用した他は、実施例１に示したＩＬ−６吸着試
験方法で吸着試験を実施し、結果を表１に示した。
ロース［商品名：セルロファイン；チッソ（株）製］を
蒸留水で繰り返し洗浄し、吸引濾過して水を充分切った
ものを使用した他は、実施例１に示したＩＬ−６吸着試
験方法で吸着試験を実施し、結果を表１に示した。
【００５２】［実施例７］ ・吸着カラム試験 内径１０ｍｍのガラス製カラムに、上記の実施例２に示
された水不溶性高分子化合物である吸着体Ｄ（水処理
物）３ｍｌを充填した。膜型血漿分離器（プラズマフロ
ーＡＰ−０５Ｈ：旭メディカル（株）製）を用い、悪性
関節リウマチの血漿交換治療において実施された分離さ
れ廃棄される血漿を採取し、そのうちの３０ｍｌを上記
カラムに０．３ｍｌ／ｍｉｎの速度で連続して流し、カ
ラムに流す前後のＩＬ−６の濃度を実施例１に示したＩ
Ｌ−６吸着試験に示す方法で測定し。結果を表２に示し
た。なお、本吸着試験においては、カラム入口、出口間
の圧力損失は０〜５ｍｍＨｇの範囲であり、液体流通に
よる大きな圧力損失は生じなかった。
された水不溶性高分子化合物である吸着体Ｄ（水処理
物）３ｍｌを充填した。膜型血漿分離器（プラズマフロ
ーＡＰ−０５Ｈ：旭メディカル（株）製）を用い、悪性
関節リウマチの血漿交換治療において実施された分離さ
れ廃棄される血漿を採取し、そのうちの３０ｍｌを上記
カラムに０．３ｍｌ／ｍｉｎの速度で連続して流し、カ
ラムに流す前後のＩＬ−６の濃度を実施例１に示したＩ
Ｌ−６吸着試験に示す方法で測定し。結果を表２に示し
た。なお、本吸着試験においては、カラム入口、出口間
の圧力損失は０〜５ｍｍＨｇの範囲であり、液体流通に
よる大きな圧力損失は生じなかった。
【００５３】
【表２】
【００５４】
【発明の効果】本発明の吸着体、吸着カラムおよび吸着
除去方法を用いれば、血液などの体液中のサイトカイン
成分を有効に吸着除去することができる。
除去方法を用いれば、血液などの体液中のサイトカイン
成分を有効に吸着除去することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4G066 AC01A AC02A AC12A AC35A AD11A AD20A CA54 DA11 DA12 EA01 FA07 FA37
Claims (9)
- 【請求項１】アガロース、セルロース、デキストラン及
びポリビニルアルコールから選ばれる水酸基を有する高
分子化合物と、イソシアナト基を有する化合物とを反応
させて得られる水不溶性高分子化合物からなるサイトカ
イン除去用の吸着体。 - 【請求項２】イソシアナト基を有する化合物が、分子内
に2個以上のイソシアナト基を有する化合物であること
を特徴とする請求項１記載の吸着体。 - 【請求項３】イソシアナト基を有する化合物が次式 【化１】 （式中、Ｒは炭素数１〜１２の脂肪族鎖又は炭素数６〜
１５の芳香族鎖を表す）で示される化合物であることを
特徴とする請求項１記載の吸着体。 - 【請求項４】イソシアナト基を有する化合物がヘキサメ
チレンジイソシアネートであることを特徴とする請求項
１記載の吸着体。 - 【請求項５】水酸基を有する高分子化合物が、架橋アガ
ロース及び架橋セルロースから選ばれる水酸基を有する
高分子化合物であることを特徴とする請求項１〜４記載
の吸着体。 - 【請求項６】水不溶性高分子化合物が、乾燥状態での窒
素含量が３．０〜９．０重量％であることを特徴とする
請求項１記載の吸着体。 - 【請求項７】サイトカインが、インターロイキン−１、
インターロイキン−２、インターロイキン−６およびイ
ンターロイキン−８から選ばれるサイトカインであるこ
とを特徴とする請求項１〜６記載の吸着体。 - 【請求項８】請求項１〜７記載の吸着体を用いた吸着カ
ラム。 - 【請求項９】請求項１〜８記載の吸着体および請求項８
記載の吸着カラムを用いたサイトカインの吸着除去方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11118663A JP2000308826A (ja) | 1999-04-26 | 1999-04-26 | サイトカイン除去用の吸着体、吸着カラムおよび除去方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11118663A JP2000308826A (ja) | 1999-04-26 | 1999-04-26 | サイトカイン除去用の吸着体、吸着カラムおよび除去方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000308826A true JP2000308826A (ja) | 2000-11-07 |
Family
ID=14742144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11118663A Pending JP2000308826A (ja) | 1999-04-26 | 1999-04-26 | サイトカイン除去用の吸着体、吸着カラムおよび除去方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000308826A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115715975A (zh) * | 2022-10-28 | 2023-02-28 | 佳化化学科技发展（上海）有限公司 | 一种多孔球形吸附剂及其制备方法和应用 |
-
1999
- 1999-04-26 JP JP11118663A patent/JP2000308826A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115715975A (zh) * | 2022-10-28 | 2023-02-28 | 佳化化学科技发展（上海）有限公司 | 一种多孔球形吸附剂及其制备方法和应用 |
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