JP2000237306A - 高圧蒸気滅菌された血液浄化用人工臓器、およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】第三級アミンオキシドを用いたセルロース系溶
液から再生され、高透水性能、優れた分画特性および生
体適合性を同時に有する高圧蒸気滅菌された血液浄化用
人工臓器およびその製造方法を提供する。 【解決手段】セルロースを含有する重合体成分４から２
５ｗｔ％、第三級アミンオキシド５０から９６ｗｔ％、
およびセルロースを溶解しない極性希釈剤０から２５ｗ
ｔ％からなる均一紡糸溶液を、水系凝固浴に浸漬凝固さ
せ中空糸膜を紡糸し、次いで該中空糸膜に該中空糸膜の
１０から５０ｗｔ％のグリセリンを含有させ、該中空糸
膜からなる血液浄化用人工臓器を高圧蒸気滅菌すること
を特徴とする血液浄化用人工臓器の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属するの技術分野】本発明は、高圧蒸気滅菌さ
れた血液浄化用人工臓器、およびその製造方法に関する
ものである。より詳しくは、セルロースを第三級アミン
オキシドを用いて溶解させた溶液から作製される中空糸
膜を用いた、高透水性能、優れた分画特性、及び血液適
合性を同時に有する人工臓器およびその製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】現在、長期慢性腎不全患者の治療に血液
透析器等の人工腎臓が用いられている。さらに、種々の
合併症の発生を低減させるために、尿素等の低分子量物
質、分子量が１００〜５，０００のいわゆる尿毒性中分
子量物質、低分子量タンパク質であるβ₂-ミクログロブ
リン（分子量１１，８００）を効率的に除去し、かつ有
用な低分子量タンパク質であるアルブミン（分子量６
６，０００）は漏出させない様に分画特性を設計された
人工腎臓を用いて、血液透析療法や血液濾過療法、血液
透析濾過療法等の治療が行われている。透析装置にＵＦ
Ｒ（限外濾過速度）コントローラーが使用され、普及さ
れてきており、血液からの除水量のコントロールが容易
となったため、より高透水性能と優れた分画特性を同時
に有する人工腎臓用の膜が必要とされている。人工腎臓
に代表される人工臓器には、これ以外にも人工肺、血漿
浄化器等が含まれる。

【０００３】銅アンモニウム法で再生されたセルロース
膜が、人工透析膜として幅広く使用されているが、現在
の再生セルロース膜は、尿素、クレアチニン等の低分子
物質溶質透過性においては優れているものの、中高分子
量物質の除去性能が十分でなく、又ＵＦＲが低いことが
課題とされている。しかしながら、銅アンモニウム液を
使った製膜方法では、アルブミンの漏出を抑えたまま、
中高分子量物質の除去性能とＵＦＲをさらに向上させる
ことは困難である。

【０００４】一方、銅アンモニウム法に代わるセルロー
ス再生法として、近年、第三級アミンオキシドを用いた
方法が衣料用繊維の分野で実用化されてきている。第三
級アミンオキシドを用いたセルロース溶液及びその溶液
の製造方法、またそのセルロース溶液から再生されたフ
ィルム、膜、繊維、中空繊維等の再生セルロース成形
品、及びそれら成形品の製造方法が盛んに検討されてい
る。本方法での再生セルロース製透析膜については、再
生セルロース成形品が透析膜に使用できると提案されて
いるもの（特公昭４６−１８５４号）、さらに高い拡散
性能を有する血液透析用の膜の製造方法が提案されてい
るもの（特公平４−６０６９２号）がある。後者の公報
に記載されている透析膜の製造方法により得られる再生
セルロース膜は、ビタミンＢ_１２に対する透析透過係数
が銅アンモニウム法再生セルロースより成る透析膜の同
係数よりも明らかに大きく、さらに水の限外ろ過能、い
わゆる透水量が実際にはもはや測定されない場合にもな
お顕著なビタミンＢ_１２に対する透析透過係数を有する
ことが特徴である。しかしながら、その実施例に記載さ
れている再生セルロース膜は、透水量が５ｍＬ／ｍ^２・
ｈ・ｍｍＨｇであり、前記した通り現在のところ要求さ
れている血液浄化用の膜、いわゆる人工腎臓用の膜とし
ては性能的に不十分である。

【０００５】第三級アミンオキシドを用いたセルロース
溶液から再生されて得られる再生セルロース膜におい
て、近年高いＵＦＲを示す膜が特開平１０−５２６３０
号に開示されている。ここには限外濾過速度が数十から
１００ｍｌ／ｍ^２・ｈ・ｍｍＨｇ以上の膜の実施例が開
示されており、膜性能の観点からは実用に十分耐える膜
性能を示している。しかし、医療用に用いるためには、
滅菌処理が必須であり、その滅菌の条件により、性能が
大きく変化する。また、第３級アミンオキシドから再生
された膜は、銅アンモニア法から再生された膜よりも高
いＵＦＲが得られるので、膜構造の点からも両者は異な
るものと考えられる。特に滅菌による残留毒性や素材の
分解の問題が少ない高圧蒸気滅菌の条件は、明らかにな
っていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、第三級アミンオキシドを用いたセルロース系溶液か
ら再生され、高透水性能、優れた分画特性および生体適
合性を同時に有する高圧蒸気滅菌された血液浄化用人工
臓器およびその製造方法を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の目的は、下記の
（１）から（１４）の本発明により達成される。 （１） セルロースを重合体成分として含有し、該重合
体成分が４から２５ｗｔ％、第三級アミンオキシドが５
０から９６ｗｔ％、およびセルロースを溶解しない極性
希釈剤が０から２５ｗｔ％からなる均一紡糸溶液を、水
系凝固浴に浸漬することにより紡糸された中空糸膜であ
って、高圧蒸気滅菌後の限外濾過速度が５ｍＬ／ｍ^２・
h・ｍｍHg以上であることを特徴とする高圧蒸気滅菌さ
れた血液浄化用人工臓器。 （２） セルロースと結晶融解温度又はガラス転移温度
が１３０℃以上である疎水性ポリマーの組成比が１０
０：０から６０：４０（ｗｔ／ｗｔ）である重合体成分
が４から２５ｗｔ％、第三級アミンオキシドが５０から
９６ｗｔ％、およびセルロースを溶解しない極性希釈剤
が０から２５ｗｔ％からなる均一紡糸溶液を、水系凝固
浴に浸漬することにより紡糸された中空糸膜であって、
高圧蒸気滅菌後の限外濾過速度が５ｍＬ／ｍ^２・h・ｍ
ｍHg以上であることを特徴とする高圧蒸気滅菌された血
液浄化用人工臓器。 （３） セルロースと結晶融解温度又はガラス転移温度
が１３０℃以上である疎水性ポリマーの組成比が９８：
２から６０：４０（ｗｔ／ｗｔ）であることを特徴とす
る（２）に記載の高圧蒸気滅菌された血液浄化用人工臓
器。 （４） 前記疎水性ポリマーがポリウレタンであること
を特徴とする（２）または（３）に記載の高圧蒸気滅菌
された血液浄化用人工臓器。 （５） 高圧蒸気滅菌後に、生理食塩水系でのデキスト
ランに対するふるい係数が、分子量１，０００のもので
は０．９以上、かつ分子量１０，０００のものでは０．
３以上０．９５以下、かつ分子量１００，０００のもの
では０．４以下であることを特徴とする（１）ないし
（４）に記載の高圧蒸気滅菌された血液浄化用人工臓
器。 （６） 前記高圧蒸気滅菌が１１０℃から１３０℃の温
度で行われる（１）ないし（５）に記載の高圧蒸気滅菌
された血液浄化用人工臓器。 （７） 実質的に充填液を有さないことを特徴とする
（１）ないし（６）に記載の高圧蒸気滅菌された血液浄
化用人工臓器。 （８） 前記中空糸膜のグリセリン含有率が１０から５
０ｗｔ％であることを特徴とする（１）ないし（７）に
記載の高圧蒸気滅菌された血液浄化用人工臓器。 （９） セルロースを含有する重合体成分４から２５ｗ
ｔ％、第三級アミンオキシド５０から９６ｗｔ％、およ
びセルロースを溶解しない極性希釈剤０から２５ｗｔ％
からなる均一紡糸溶液を、水系凝固浴に浸漬凝固させ中
空糸膜を紡糸し、次いで該中空糸膜に該中空糸膜の１０
から５０ｗｔ％のグリセリンを含有させ、次いで該中空
糸膜からなる血液浄化用人工臓器を高圧蒸気滅菌するこ
とを特徴とする血液浄化用人工臓器の製造方法。 （１０） セルロースと結晶融解温度又はガラス転移温
度が１３０℃以上である疎水性ポリマーの組成比が１０
０：０から６０：４０（ｗｔ／ｗｔ）である重合体成分
が４から２５ｗｔ％、第三級アミンオキシドが５０から
９６ｗｔ％、およびセルロースを溶解しない極性希釈剤
が０から２５ｗｔ％からなる均一紡糸溶液を、水系凝固
浴に浸漬凝固させ中空糸膜を紡糸し、次いで該中空糸膜
に該中空糸膜の１０から５０ｗｔ％のグリセリンを含有
させ、次いで該中空糸膜からなる血液浄化用人工臓器を
高圧蒸気滅菌することを特徴とする血液浄化用人工臓器
の製造方法。 （１１） セルロースおよび結晶融解温度又はガラス転
移温度が１３０℃以上である疎水性ポリマーの組成比が
９８：２から６０：４０（ｗｔ／ｗｔ）であることを特
徴とする（１０）に記載の血液浄化用人工臓器の製造方
法。 （１２） 前記第三級アミンオキシドがＮ−メチルモル
フォリンオキシド、セルロースを溶解しない極性希釈剤
が水であり、疎水性ポリマーがポリウレタンである（１
０）または（１１）に記載の血液浄化用人工臓器の製造
方法。 （１３） 前記高圧蒸気滅菌を１１０℃から１３０℃の
温度で行うことを特徴とする（９）ないし（１２）に記
載の血液浄化用人工臓器の製造方法。 （１４） 前記高圧蒸気滅菌を人工臓器内部に実質的に
充填液を有さない状態で行うことを特徴とする（９）な
いし（１３）に記載の血液浄化用人工臓器の製造方法。

【０００８】以下、本発明を詳細に説明する。本発明で
用いる第三級アミンオキシドとしては、一般にセルロー
ス溶液を調製するのに使用されている公知のものが使用
可能である。例えば、Ｎ−メチルモルフォリンＮ−オキ
シド、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンＮ−オキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミンＮ−オキシ
ド、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルアミンＮ−オキシド、Ｎ，
Ｎ−ジメチルベンジルアミンＮ−オキシド、Ｎ−メチル
ピペリジンＮ−オキシド等が挙げられる。これらの第３
級アミンオキシドは、単独で用いても良く、あるいはこ
れらの群から選ばれる２種以上の第三級アミンオキシド
を適当な割合で混合したものを使用することもできる。
特に好ましい第三級アミンオキシドとしては、入手のし
やすさ、使用済み溶剤の回収精製のしやすさ等からＮ−
メチルモルフォリンＮ−オキシドが挙げられる。第三級
アミンオキシドを使用するにあたり,セルロースの溶解
性の観点から０から２５ｗｔ％の水を含んだものが望ま
しい。２５ｗｔ％を超えた場合セルロースの溶解が困難
となる。

【０００９】セルロースとしては、一般に人工腎臓用再
生セルロース膜の製造に使用されている公知のものが使
用可能である。特に好ましくは、長期にわたる臨床実績
により安全性が確認されている精製コットンリンター
（α−セルロースが９７％以上）であって、特開平４−
１１００８号において提案されている、ＴＡＰＰＩ標準
法Ｔ２３０に従い測定された粘度が５から２０ｃｐｓ、
粘度平均重合度が５００から１，５００のものである。

【００１０】また、本発明における疎水性ポリマーは、
ガラス転移温度（Ｔｇ）が１３０℃以上であるか結晶融
解温度（Ｔｍ）が１３０℃以上である水に溶解しない疎
水性ポリマーである。具体的な疎水性ポリマーとして
は、ポリアミド、ポリイミド、ポリウレタン、セグメン
ト化ポリウレタン、フェノキシ樹脂、ポリベンツイミダ
ゾール等が挙げられる。特に、第三級アミンオキシドへ
の溶解性の観点から、ポリウレタン、ポリアミドが好ま
しい。ポリウレタンの中では、セグメント化ポリウレタ
ンが好ましい。セグメント化ポリウレタンとしては、ポ
リカプロラクトン系ポリウレタン、ポリカーボネート系
ポリウレタンが、価格、原料の安定性の点から好まし
い。紡糸溶液中に占めるセルロースを含めた全重合体成
分の濃度は４から２５ｗｔ％である事が望ましい。濃度
が４ｗｔ％より低いと、人工腎臓用の膜として実際使用
するために必要な機械的強度を有する中空糸膜が得られ
ない。一方、２５ｗｔ％より高いと、溶液の粘度が非常
に高くなり、均一な溶液調製及び製膜が困難となる。

【００１１】本発明において該疎水性ポリマーの添加量
としては紡糸溶液中のセルロースを含めた全重合体成分
において０から４０ｗｔ％である。より好ましくは０か
ら３０ｗｔ％である。添加量が上限値を超えた場合、膜
性能の低下という問題がある。また、該疎水性ポリマー
を２ｗｔ％以上添加した場合、セルロースの補体活性化
を抑制することができる。好ましくは４ｗｔ％以上であ
る。

【００１２】前記セルロース溶液に、その溶液粘度を低
減するために、場合により極性希釈剤を混合することが
できる。本発明で使用できる極性希釈剤としては、沸点
が１００℃以上の極性溶媒である。具体的には、水、ジ
メチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エチレングリコール、
プロピレングルコール、グリセリン、ポリエチレングリ
コール等が挙げられる。これらの中でも、回収が容易で
あるという理由から、水が好ましい。極性希釈剤の含有
量は、製膜用組成物中、０から２５ｗｔ％である。この
範囲内であれば、均一な溶液が得られるからである。各
極性希釈剤の好適な含有量は、水では２５ｗｔ％以下、
ジメチルスルホキシドでは６０ｗｔ％以下、 Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
では４０ｗｔ％以下、エチレングリコールでは２０ｗｔ
％以下、プロピレングリコールでは１５ｗｔ％以下、グ
リセリンでは２５ｗｔ％以下である。配合割合がそれら
より高くなると、セルロースの溶解性が低くなり均一な
セルロース溶液が得られない。

【００１３】本発明の紡糸溶液の好ましい粘度は、１０
０から１００００ポイズ（９０℃）、より好ましくは、
５００から５０００ポイズ（９０℃）である。上限値を
超えると、粘稠となりすぎ、中空糸内径、外径および膜
厚の制御が困難となる。下限値未満では、人工腎臓とし
ての分画性能を有する膜を得ることが困難である。

【００１４】前記セルロース溶液に、その溶液の熱安定
性を得るために添加剤を混合することは公知である。添
加剤としては、酸化防止剤、界面活性剤がある。好適な
酸化防止剤としては、没食子酸ｎ−プロピル、界面活性
剤としてｎ−ドデシル硫酸ナトリウムである。また、そ
の好適な配合割合は、配合するセルロース重量に対しそ
れぞれ１ｗｔ％以下である。

【００１５】前記第三級アミンオキシド、セルロース、
場合により混合する希釈剤、添加剤を混合する溶液調製
方法は、従来技術の再生セルロース繊維、再生セルロー
ス膜の製造に使用されている公知の方法が使用可能であ
る。場合により加熱ヒーター、減圧脱泡装置を具備した
スクリュー式押出機、ニーダー等を用いて溶液調製が可
能である。また、その好適な溶解温度は、８０から１２
０℃である。溶解温度が８０℃より低いと、セルロース
の溶解に長時間を要し均一溶液の調製は困難である。一
方で、溶解温度が１２０℃より高いと、セルロースの重
合度が低下するため好ましくない。

【００１６】本発明における中空糸膜の紡糸条件として
は以下のものが例示できる。凝固浴は水を主成分とした
もので、第三級アミンオキシド水溶液、極性希釈剤を溶
解した水溶液等の水性凝固浴が挙げられる。特に好まし
くは、水もしくはＮ−メチルモルフォリンオキシドを４
０ｗｔ％まで含有する水溶液が溶剤回収の点で好まし
い。又、この凝固浴の温度としては５℃から６０℃の間
で膜性能を制御した紡糸が可能であるが、２０℃〜３０
℃の間の室温近辺での紡糸が最も経済的で望ましい。

【００１７】さらに、凝固浴に吐出された中空糸膜の巻
き取り速度は、３０ｍ／分から３００ｍ／分の間の速度
が適時選択されるが、特に経済的な面から１００ｍ／分
から２００ｍ／分の間での紡糸が望ましい。

【００１８】水性凝固浴で凝固された中空糸膜は、洗浄
工程に送られる。洗浄工程において、第三級アミンオキ
シド、場合により用いられる水以外の極性希釈剤、添加
剤が中空糸膜に残存しないように、水で洗浄する。洗浄
時間を短縮化するために、室温から６０℃の水を使用す
るのが好ましい。

【００１９】上記の通り得られた水膨潤状態の中空糸膜
を乾燥するに先立ち,孔径維持剤を添着する事が必要で
ある。孔径維持剤を添着する工程において、孔径維持剤
を溶解させた水溶液を中空糸膜に添着する事が通常行わ
れる。使用する孔径維持剤としては、一般に使用されて
いる公知なものが使用可能である。例えば、グリセリ
ン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等
の多価アルコールが挙げられる。特に好ましくは、長期
にわたる臨床実績により安全性が確認されているグリセ
リンである。また、その水溶液の好適なグリセリン濃度
は５から４０ｗｔ％である。好ましくは、１５から４０
ｗｔ％である。

【００２０】中空糸膜を加熱乾燥する乾燥工程におい
て、乾燥温度は６０℃から１５０℃であり、より好まし
くは８０℃から１２０℃である。さらに乾燥時間は前記
加熱温度において、紙・ダンボール水分計ＫＧ−４０型
（サンコウ電子研究所社製）を用いて測定した中空糸膜
の湿重基準水分率が１０から５０ｗｔ％になる様に任意
に設定することが望ましい。

【００２１】前記凝固再生工程における凝固再生浴組成
とその温度、前記添着工程における孔径維持剤を溶解さ
せた水溶液組成、前記乾燥工程における乾燥温度とその
時間について、それぞれに記した好適条件範囲で任意に
組み合わせることにより、目的とする高透水性能と優れ
た分画特性を同時に有する人工腎臓用再生セルロース膜
を製造できる。特に孔径維持剤を添着する水溶液の孔径
維持剤濃度および引き続く乾燥工程の乾燥温度が重要で
ある。

【００２２】蒸気滅菌方法としては水を充填した中空糸
膜モジュールを１００℃以上に加熱し滅菌する方法、水
を充填しない状態のモジュールを中空糸膜に水蒸気が接
触するようにして１００℃以上の水蒸気に暴露させる、
所謂、乾燥蒸気滅菌が採用できる。尚、乾燥蒸気滅菌を
行うには、中空糸膜にグリセリン、プロピレングリコー
ル等の孔径維持剤を添着する必要がある。この時の孔径
維持剤の含有率はポリマー重量に対し１０から５０ｗｔ
％、より好ましくは１５から４０ｗｔ％である。これよ
り含有率が少ない場合は乾燥蒸気滅菌処理により膜性能
の低下がおきる。又、５０ｗｔ％以上で蒸気に曝す滅菌
工程においてグリセリンへの吸水が激しく実用的でな
い。これらの高圧蒸気滅菌では、ＥＯＧ（エチレンオキ
サイド）滅菌に見られる残存ＥＯＧガスの問題、γ線滅
菌における分子鎖の切断／ポリマー劣化に伴う未知物質
の発生等の問題が少なく、安全性が高く環境にも優しい
滅菌方法である。

【００２３】高圧蒸気滅菌は通常１１０から１２１℃で
行われている。セルロースの有する補体の活性化、物理
的特性（強度、伸度、弾性率等）等の改善のために、ガ
ラス転移温度あるいは結晶融解温度が１３０℃以下であ
る疎水性ポリマーを重合体成分として混合した場合、熱
により膜中の該疎水性ポリマー部分が関与する膜構造が
破壊されていしまい、蒸気滅菌によって膜性能低下が起
きる。本発明の人工臓器に係わる中空糸膜は、ガラス転
移温度が１３０℃以上であるか結晶融解温度が１３０℃
以上である疎水性ポリマーを用いるので、１１０から１
３０℃の高圧蒸気滅菌によっても、膜性能の低下が少な
い。上記に従い得られる本発明の高圧蒸気滅菌された血
液浄化用人工臓器は、限外濾過速度が５ｍＬ／ｍ^２・h
・ｍｍHg以上であり、さらには２０ｍＬ／ｍ^２・h・ｍ
ｍHg以上を達成することができる。また、高圧蒸気滅菌
後に、生理食塩水系でのデキストランに対するふるい係
数が、分子量１，０００のものでは０．９以上、かつ分
子量１０，０００のものでは０．３以上０．９５以下、
かつ分子量１００，０００のものでは０．４以下の分画
特性を有する。さらに高圧蒸気滅菌後に、生理食塩水系
でのデキストランに対するふるい係数が、分子量１，０
００のものでは０．９以上、かつ分子量１０，０００の
ものでは０．５５以上０．９５以下、かつ分子量１０
０，０００のものでは０．２以下の分画特性を有する。

【００２４】

【実施例】 以下に実施例をあげて、本発明を具体的に
説明する。また、本発明の評価方法については以下の方
法に従った。

【００２５】（１）本発明において限外濾過速度（Ｕｌ
ｔｒａ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｒａｔｅ、以下ＵＦＲ
と称す。）は水の透過速度を表し、単位膜面積当たり、
単位時間に、単位圧力で透過する液体容量である。３７
℃のＲＯ水を使用して行った。

【００２６】（２）篩係数 生理食塩水系でのデキストランに対する膜のふるい係数
（Ｓｉｅｖｉｎｇ Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ、以下ＳＣ
と称す）の測定、算出は、文献（腎と透析別冊ハイパフ
ォーマンスメンブラン ’９０ ｐ３８〜４１）の方法
に従った。デキストラン濃度の測定は、ＧＰＣ Ｓｙｓ
ｔｅｍ２１（昭和電工社製）を用い、サンプル量は１０
０μｌ、カラムはＯｈｐａｋ ＫＢ−８０３（昭和電工
社製）を２本連結させたもの、移動層は生理食塩水（テ
ルモ社製）、流速は１ｍｌ／ｍｉｎ、測定温度は３５℃
の条件下で、検出は示差屈折計で行った。なお、分子量
換算はプルランＰ−８２（昭和電工社製）を使用して行
った。得られたＣｓ（ろ液採取開始時の母液のデキスト
ラン濃度）、Ｃｅ（ろ液採取終了時の母液のデキストラ
ン濃度）、Ｃｆ（採取したろ液のデキストラン濃度）を
用いて、下記式より膜のＳＣを算出した。 ＳＣ＝２Ｃｆ／（Ｃｓ＋Ｃｅ）

【００２７】（３）膜中グリセリン含有率の測定 ９０℃で温風乾燥した中空糸膜を長さ５ｍｍ程度に裁断
し、約０．１ｇを精秤して重量をＷｈとし、５０ｍLの
フラスコに蒸留水２０ｍLと共にいれ、３０分間煮沸抽
出する。この抽出液中のグリセリン濃度をトリグリセラ
イドワコー(和光純薬工業株式会社製)で比色定量する。
抽出液重量の総量とグリセリン濃度からグリセリン重量
Ｗｇを求めた。膜中グリセリン含有率は、以下の式より
算出した。 含有率（ｗｔ％）＝（Ｗｇ／Ｗｈ）×１００

【００２８】（４）補体Ｃ３ａの測定 中空糸膜を生理食塩水へ浸漬した後、ヘパリン（２０ｕ
／ｍｌ血液）で抗凝固処理したヒト血液から遠心分離に
より得た血漿を中空糸膜（膜面積１０ｃｍ^２当たり１ｍ
ｌ）に充填、接触させ、３７℃で１時間インキュベート
し、ＲＩＡ２抗体法により、活性化補体（Ｃ３ａ）の量
を測定した。

【００２９】（実施例１）１５ｗｔ％の水を含有するＮ
−メチルモルフォリンオキシド（ＮＭＭＯ）を９３０
ｇ、コットンリンター７０ｇを９５℃で攪拌溶解し、得
られた均一溶液をギアポンプを用い、１０５℃の中空繊
維紡糸ノズルに供給し、ノズルより２５℃の水からなる
凝固浴に吐出、引き取ることで中空糸膜を得た。この
時、ノズルと凝固浴液面との距離は２５０ｍｍであり、
引き取り速度は７０ｍｍ/分であり、芯剤には炭化水素
系オイル（ドデカン）を用いた。

【００３０】こうして得られた含水状態の中空糸膜を孔
径維持剤として１０ｗｔ％グリセリン水溶液浴に連続的
に通し、１２０℃で２分間連続乾燥処理を行い、中空糸
膜のグリセリン含有率を２０ｗｔ％とした。この膜（内
径２００μｍ、膜厚１８μｍ、長さ１４ｃｍ、本数３４
０本、膜面積３００ｃｍ^２）をモジュール化し、ＲＯ水
を充填後１１０℃で１時間、高圧蒸気滅菌を行った。こ
の方法で得られた膜はＵＦＲが１６ｍＬ／ｍ^２・ｈ・ｍ
ｍＨｇであった。又、生理食塩水系でのデキストランに
対する篩係数は分子量（ＭＷ）＝１，０００のもので
１．０、ＭＷ＝１０,０００では０．７２、ＭＷ＝１０
０,０００では０．０５であった。

【００３１】（実施例２）凝固浴温度を４０℃とした以
外は実施例１とまったく同じ工程でセルロース中空糸膜
モジュールを得た。この膜の性能はＵＦＲが４５ｍＬ／
ｍ^２・ｈ・ｍｍＨｇ、デキストランに対する篩係数はＭ
Ｗ＝１，０００で１．０、ＭＷ＝１０，０００では０．
６５、ＭＷ＝１００，０００では０．０７であった。

【００３２】（実施例３）孔径維持剤としてのグリセリ
ン濃度が２０ｗｔ％の水溶液、乾燥条件を１００℃、３
分とした以外は実施例１と同様にして中空糸膜を作製し
た。こうして得られた膜中のグリセリン含有率は３０ｗ
ｔ％であった。この膜を用いモジュール化した後、１２
１℃の高圧蒸気に２０分間暴露させることで乾燥蒸気滅
菌を行った後、性能を測定した。ＵＦＲが３０ｍＬ／ｍ
^２・ｈ・ｍｍＨｇ、デキストランに対する篩係数はＭＷ
＝１，０００で１．０、ＭＷ＝１０，０００では０．７
０、ＭＷ＝１００，０００では０．００４であった。

【００３３】（実施例４）孔径維持剤としてのグリセリ
ン濃度が２５ｗｔ％、乾燥条件を１１０℃、２分とした
以外は実施例１と同様にして中空糸膜モジュールを作製
した。こうして得られた膜のグリセリン含有率は３７ｗ
ｔ％であった。この膜を実施例３と同様にし乾燥蒸気滅
菌を行ったところ膜性能はＵＦＲが４２ｍＬ／ｍ^２・ｈ
・ｍｍＨｇ、デキストランに対する篩係数はＭＷ＝１，
０００で１．０、ＭＷ＝１０，０００では０．８１、Ｍ
Ｗ＝１００，０００では０．０１であった。

【００３４】（比較例１）孔径維持剤としてのグリセリ
ン濃度が５ｗｔ％の水溶液、乾燥条件を１００℃、３分
とした以外は実施例１と同様にして中空糸膜を作製し
た。こうして得られた膜中のグリセリン含有率は８ｗｔ
％であった。この膜を用いモジュール化した後、１２１
℃の高圧蒸気に２０分間暴露させることで乾燥蒸気滅菌
を行った後、性能を測定した。ＵＦＲが２ｍＬ／ｍ^２・
ｈ・ｍｍＨｇ、デキストランに対する篩係数はＭＷ＝
１，０００で０．８５、ＭＷ＝１０，０００では０．３
１０、ＭＷ＝１００，０００では０．０１であった。

【００３５】（実施例５−１０，比較例２，３）１５ｗ
ｔ％の水を含有するＮ−メチルモルフォリンオキシド
（ＮＭＭＯ）を９３０ｇ、表に示す組成のコットンリン
ター／疎水性ポリマーブレンド物７０ｇを９５℃で攪拌
溶解し、得られた均一溶液をギアポンプを用い、１０５
℃の中空繊維紡糸ノズルに供給し、ノズルより２５℃の
水からなる凝固浴に巻取速度８０ｍＬ／分で紡糸し、中
空糸膜を得た。この時、ノズルと凝固浴液面との距離は
２５０ｍｍであり、芯剤には炭化水素系オイル（ドデカ
ン）を用いた。

【００３６】こうして得られた含水状態の中空糸膜を孔
径維持剤として８ｗｔ％グリセリン水溶液浴を連続的に
通し、８０℃で３分間連続乾燥処理を行い、中空糸膜の
グリセリン含有率を１３ｗｔ％とした。この膜（膜面積
３００ｃｍ^２）をモジュール化し、ＲＯ水を充填後１１
０℃で１時間、水湿潤状態で蒸気滅菌処理（ＡＣ）（１
１０℃、５５分）を行った後、膜性能を測ると共に補体
Ｃ３ａの産生量を測定した。尚、篩係数は生理食塩水系
での分子量１，０００、１０，０００、１００，０００
のデキストランに対するものである。

【００３７】

【表１】

【００３８】以上の結果より、ガラス転移温度（Ｔｇ）
が１３０℃以上であるか結晶融解温度（Ｔｍ）が１３０
℃以上である疎水性ポリマーをブレンドした場合、蒸気
滅菌の熱に十分耐えているのに対し、Ｔｍが低いポリマ
ーを使用した場合には熱により大きく膜性能が低下して
いることが分かる。

【００３９】

【発明の効果】本発明の高圧蒸気滅菌された血液浄化用
人工臓器は、高透水性能および優れた分画特性を有す
る。さらにガラス転移温度（Ｔｇ）が１３０℃以上であ
るか結晶融解温度（Ｔｍ）が１３０℃以上である疎水性
ポリマーをブレンドした場合には、生体適合性をも同時
に有する優れた血液浄化用人工臓器として好適に用いる
ことができる。本発明の製造方法では、高透水性能およ
び優れた分画特性を有する高圧蒸気滅菌された血液浄化
用人工臓器が製造可能であり、生体適合性をも同時に有
する優れた血液浄化用人工臓器製造することが可能であ
る。

フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C077 AA05 BB01 BB02 KK01 KK12 KK13 LL05 LL21 PP03 PP14 PP21 4D006 GA13 MA01 MA06 MB02 MB19 MB20 MC12X MC53X MC54 MC86 MC87 MC89 NA05 NA10 NA12 NA17 NA18 NA54 NA64 NA71 PB09 PC47 PC48

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 セルロースを重合体成分として含有し、
   該重合体成分が４から２５ｗｔ％、第三級アミンオキシ
   ドが５０から９６ｗｔ％、およびセルロースを溶解しな
   い極性希釈剤が０から２５ｗｔ％からなる均一紡糸溶液
   を、水系凝固浴に浸漬することにより紡糸された中空糸
   膜であって、高圧蒸気滅菌後の限外濾過速度が５ｍＬ／
   ｍ^２・h・ｍｍHg以上であることを特徴とする高圧蒸気
   滅菌された血液浄化用人工臓器。
2. 【請求項２】 セルロースと結晶融解温度又はガラス転
   移温度が１３０℃以上である疎水性ポリマーの組成比が
   １００：０から６０：４０（ｗｔ／ｗｔ）である重合体
   成分が４から２５ｗｔ％、第三級アミンオキシドが５０
   から９６ｗｔ％、およびセルロースを溶解しない極性希
   釈剤が０から２５ｗｔ％からなる均一紡糸溶液を、水系
   凝固浴に浸漬することにより紡糸された中空糸膜であっ
   て、高圧蒸気滅菌後の限外濾過速度が５ｍＬ／ｍ^２・h
   ・ｍｍHg以上であることを特徴とする高圧蒸気滅菌され
   た血液浄化用人工臓器。
3. 【請求項３】 セルロースと結晶融解温度又はガラス転
   移温度が１３０℃以上である疎水性ポリマーの組成比が
   ９８：２から６０：４０（ｗｔ／ｗｔ）であることを特
   徴とする請求項２に記載の高圧蒸気滅菌された血液浄化
   用人工臓器。
4. 【請求項４】 高圧蒸気滅菌後に、生理食塩水系でのデ
   キストランに対するふるい係数が、分子量１，０００の
   ものでは０．９以上、かつ分子量１０，０００のもので
   は０．３以上０．９５以下、かつ分子量１００，０００
   のものでは０．４以下であることを特徴とする請求項１
   ないし３に記載の高圧蒸気滅菌された血液浄化用人工臓
   器。
5. 【請求項５】 前記中空糸膜のグリセリン含有率が１０
   から５０ｗｔ％であることを特徴とする請求項１ないし
   ４に記載の高圧蒸気滅菌された血液浄化用人工臓器。
6. 【請求項６】 セルロースを含有する重合体成分４から
   ２５ｗｔ％、第三級アミンオキシド５０から９６ｗｔ
   ％、およびセルロースを溶解しない極性希釈剤０から２
   ５ｗｔ％からなる均一紡糸溶液を、水系凝固浴に浸漬凝
   固させ中空糸膜を紡糸し、次いで該中空糸膜に該中空糸
   膜の１０から５０ｗｔ％のグリセリンを含有させ、次い
   で該中空糸膜からなる血液浄化用人工臓器を高圧蒸気滅
   菌することを特徴とする血液浄化用人工臓器の製造方
   法。
7. 【請求項７】 セルロースと結晶融解温度又はガラス転
   移温度が１３０℃以上である疎水性ポリマーの組成比が
   １００：０から６０：４０（ｗｔ／ｗｔ）である重合体
   成分が４から２５ｗｔ％、第三級アミンオキシドが５０
   から９６ｗｔ％、およびセルロースを溶解しない極性希
   釈剤が０から２５ｗｔ％からなる均一紡糸溶液を、水系
   凝固浴に浸漬凝固させ中空糸膜を紡糸し、次いで該中空
   糸膜に該中空糸膜の１０から５０ｗｔ％のグリセリンを
   含有させ、次いで該中空糸膜からなる血液浄化用人工臓
   器を高圧蒸気滅菌することを特徴とする血液浄化用人工
   臓器の製造方法。
8. 【請求項８】 セルロースおよび結晶融解温度又はガラ
   ス転移温度が１３０℃以上である疎水性ポリマーの組成
   比が９８：２から６０：４０（ｗｔ／ｗｔ）であること
   を特徴とする請求項７に記載の血液浄化用人工臓器の製
   造方法。
9. 【請求項９】前記第三級アミンオキシドがＮ−メチルモ
   ルフォリンオキシド、セルロースを溶解しない極性希釈
   剤が水であり、疎水性ポリマーがポリウレタンである請
   求項７または８に記載の血液浄化用人工臓器の製造方
   法。