JP2000229936A - グアニジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 グアニジン誘導体の製造方法を提供する。 【解決手段】 一般式ＩＩのシアナミド誘導体と一般式
ＩＩＩのアミンとを種結晶の存在下に連続的に反応させ
る一般式Ｉのグアニジン誘導体の製造方法。 ［Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_８−アルキレンまたはＣ_５〜Ｃ_１０の
２価脂環基、Ｒ^２はＨまたはＣ_１〜Ｃ_８−アルキル、或
いはＲ^１とＲ^２は結合するＮと一緒にＺ置換５／６員環
を表し、ＺはＣＯＯＲ^３、ＳＯ_２ＯＲ^３またはＰＯ（Ｏ
Ｒ^３）（ＯＲ^４）、Ｒ^３は無関係にＨ、アルカリ（土
類）金属、Ｒ^４はＨ、アルカリ（土類）金属またはＣ_１
〜Ｃ_６−アルキル、Ｒ^５とＲ^６は無関係にＨまたはＣ_１
〜Ｃ_８−アルキルを表す］ ［Ｒ^５とＲ^６は無関係にＨ、アルカリ（土類）金属また
はＣ_１〜Ｃ_８−アルキルを表す］ ［Ｒ^１、Ｒ^２、Ｚは上記と同じ］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、式Ｉ：

【０００２】

【化４】

【０００３】［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキレンま
たは５〜１０個の炭素原子を有する２価の脂環式基を表
し、Ｒ²は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表すか、あ
るいはＲ¹およびＲ²は、これらが結合しているＮ原子と
一緒にＺ置換された５員環または６員環を表し、Ｚは、
ＣＯＯＲ³、ＳＯ₂ＯＲ³またはＰＯ（ＯＲ³）（ＯＲ⁴）
を表し、Ｒ³は、それぞれ無関係にＨ、アルカリ（土
類）金属の当量を表し、Ｒ⁴は、Ｈ、アルカリ（土類）
金属の当量またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表し、かつ、Ｒ
⁵およびＲ⁶は、無関係にＨまたはＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを
表す］のグアニジン誘導体を、式ＩＩ：

【０００４】

【化５】

【０００５】［式中、Ｒ⁵′およびＲ⁶′は、無関係に
Ｈ、アルカリ（土類）金属の当量またはＣ₁〜Ｃ₈−アル
キルを表す］のシアナミド誘導体と、式ＩＩＩ：

【０００６】

【化６】

【０００７】［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＺは、上記のもの
を表す］のアミンとの反応により製造する方法に関す
る。

【０００８】本発明は特に、シアナミドまたはその塩と
サルコシネート(sarcosinate)とからクレアチンを製造
するための方法に関する。

【０００９】

【従来の技術】式Ｉのグアニジン化合物は自然界に広範
囲に存在している。この物質クラスの重要な代表例は、
例えばアルギニンおよびクレアチンのような化合物であ
る。クレアチンは脊椎動物の筋肉組織中で特にクレアチ
ンリン酸として存在し、かつ細胞のエネルギーキャリア
として重要な役割を果たしている。クレアチンは体の能
力を増強するための栄養補助剤としてますます使用され
ている。さらにクレアチンは、尿中の高いクレアチン排
泄により特徴付けられる筋肉機能障害の治療のために使
用されてる。

【００１０】ＥＰ−Ａ−０７５４６７９号には、シアナ
ミドとサルコシンナトリウム(sodium sarcosinate)また
はサルコシンカリウム(potassium sarcosinate)との反
応によるクレアチンの製造方法が記載されている。該反
応はバッチ式に実施され、かつこの反応は通常２〜５時
間後に終了することが記載されている。不連続的なプロ
セス実施は、バッチ式に水性懸濁液の形で生じる反応生
成物を、発生後に不連続的に後処理するか、あるいは撹
拌下の緩衝液容器中に中間貯蔵しなくてはならないため
に不利である。不連続的な合成は、さらに人員を必要と
し、かつミスを起こしやすい。さらにクレアチン飽和の
洗浄水をプロセスに返送しないことにより生成物の収率
の望ましくない低下が生じる。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の課題
は、容易な方法で連続的に式Ｉのグアニジン誘導体を高
い純度および高い収率で得られるように、冒頭に記載し
た方法を発展させることである。

【００１２】

【課題を解決するための手段】前記課題は本発明によ
り、式ＩＩのシアナミド誘導体と、式ＩＩＩのアミンと
を、式Ｉのグアニジン誘導体の種結晶の存在下で連続的
に合することにより解決される。「連続的に合する」と
は、場合により始動相を別として、反応混合物中の反応
相手の濃度比が、反応の経過において実質的に時間的に
一定であるように反応相手の添加を行うことを意味す
る。しかしこのことは一方の反応相手を装入し、かつ他
方の反応相手を比較的長い時間にわたって計量供給する
場合には該当しない。

【００１３】本発明による方法では式ＩＩのシアナミド
誘導体を使用する。これはシアナミドおよびその塩の場
合と同様に市販されているか、またはその合成は当業者
に公知である。

【００１４】式ＩのＲ⁵およびＲ⁶は、無関係にＨを表す
か、あるいは分枝鎖状または非分枝鎖状のＣ₁〜Ｃ₈−ア
ルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチ
ルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチ
ルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、
１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチ
ル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、
ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジ
メチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペン
チル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，
１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３
−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−
ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチル
ブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプ
ロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル
−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピ
ル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルを表し、その際、Ｃ₁
〜Ｃ₄−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソ−プロピル、ブチルが有利である。有利にはＲ⁵＝
Ｒ⁶＝Ｈである。

【００１５】式ＩＩ中のＲ⁵′およびＲ⁶′は、Ｒ⁵およ
びＲ⁶に関して記載したものを表し、かつ付加的にアル
カリ（土類）金属の当量を表してもよい。特に有利には
Ｒ⁵′＝Ｒ⁶′＝Ｈであるか、またはＲ⁵′＝Ｈおよび
Ｒ⁶′＝アルカリ金属であるか、またはＲ⁵′および
Ｒ⁶′が共にアルカリ土類金属、特にカルシウムを表
す。シアナミドは式ＩＩのシアナミド誘導体として最も
有利である。

【００１６】別の出発物質として式ＩＩＩのアミンを使
用する。Ｒ¹は、分枝鎖状または非分枝鎖状のＣ₁〜Ｃ₈
−アルキレン基、有利にはメチレン、エチレン、ｎ−プ
ロピレン、１−メチルエチレン、ｎ−ブチレン、１−メ
チルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメ
チルエチレン、ｎ−ペンチレン、１−メチルブチレン、
２−メチルブチレン、３−メチルブチレン、２，２−ジ
メチルプロピレン、１−エチルプロピレン、ｎ−ヘキシ
レン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチル
プロピレン、１−メチルペンチレン、２−メチルペンチ
レン、３−メチルペンチレン、４−メチルペンチレン、
１，１−ジメチルブチレン、１，２−ジメチルブチレ
ン、１，３−ジメチルブチレン、２，２−ジメチルブチ
レン、２，３−ジメチルブチレン、３，３−ジメチルブ
チレン、１−エチルブチレン、２−エチルブチレン、
１，１，２−トリメチルプロピレン、１，２，２−トリ
メチルプロピレン、１−エチル−１−メチルプロピレ
ン、１−エチル−２−メチルプロピレン、ｎ−ヘプチレ
ン、ｎ−オクチレンあるいは５〜１０個の炭素原子を有
する２価の脂環式基、例えば１，２−シクロヘキシレ
ン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−シクロヘキシ
レン、１，２−シクロペンチレンまたは１，３−シクロ
ペンチレンあるいは以下の構造：

【００１７】

【化７】

【００１８】［式中、ｎおよびｍは、０、１または２の
値であってもよいが、ただし、ｎおよび／またはｍは０
とは異なる］の基を表す。脂環式基中では、シス−立体
配置も、トランス−立体配置も存在していてもよい。有
利にはＣ₁〜Ｃ₆−アルキレン、例えばメチレンおよびエ
チレンである。

【００１９】基Ｒ¹は、場合により保護されたアミノ
基、ヒドロキシ基またはシアノ基から選択された１個ま
たは複数個、例えば１〜３個の置換基により置換されて
いてもよい。

【００２０】Ｒ²は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₈−アルキル、有
利にはＨ、メチルまたはエチルを表す。

【００２１】Ｚは、ＣＯＯＲ³、ＳＯ₂ＯＲ³またはＰＯ
（ＯＲ³）（ＯＲ⁴）を表し、その際、Ｒ³は、それぞれ
無関係にＨ、アルカリ金属、例えばナトリウムまたはカ
リウム、あるいはアルカリ土類金属、例えばカルシウム
の当量を表し、かつＲ⁴は、Ｈ、アルカリ金属、アルカ
リ土類金属の当量またはＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを表す。

【００２２】式ＩＩＩのアミンは、有利にはアミノカル
ボン酸、アミノスルホン酸またはアミノホスホン酸また
はその塩である。特にサルコシンナトリウムまたはサル
コシンカリウムの形でのサルコシンならびにグリシン、
タウリンまたは４−アミノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸は特に有利である。

【００２３】本発明によれば、式ＩＩのシアナミドと式
ＩＩＩのアミンとを、式Ｉのグアニジン誘導体の種結晶
の存在下に連続的に相互に接触させる。従って例えば有
利には水溶液の形でのシアナミド誘導体の流れを種結晶
と混合し、かつ得られた懸濁液を有利には水溶液の形の
式ＩＩＩのアミンと反応させる。他方で、式ＩＩＩのア
ミンを種結晶と混合し、かつ引き続きシアナミド誘導体
と混合することもできる。別の変法では種結晶を懸濁液
の形で保持し、かつ式ＩＩのシアナミド誘導体と式ＩＩ
Ｉのアミンとを、保持した種結晶に合することもでき
る。

【００２４】式ＩＩのシアナミド誘導体と式ＩＩＩのア
ミンとを有利には２：１〜１：２、特に０．８：１〜
１．１：１のモル比で使用する。

【００２５】本発明による反応は、通例、水性媒体、例
えば水自体または水および水と混和可能な有機溶剤、例
えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノール、
アセトンまたはＴＨＦの混合物中で実施する。式ＩＩの
シアナミド誘導体と式ＩＩＩのアミンとを水または前記
の水と混和可能な溶剤またはこれらの混合物中での溶液
の形で使用することができる。

【００２６】本発明による反応は、有利にはｐＨ値８〜
１２、特に９〜１０で実施する。前記の範囲のｐＨ値の
保持ために、通例、反応媒体中に酸または塩基を供給す
ることが必要であり、これは使用される式ＩＩのシアナ
ミド誘導体および式ＩＩＩのアミンの種類に依存する。

【００２７】適切な酸は、例えば有機酸、例えばギ酸お
よび酢酸、無機酸、例えば塩酸、硫酸およびリン酸、な
らびに特に気体状または固体の形での二酸化炭素であ
る。

【００２８】ｐＨ値の調整のために適切な塩基は特にＮ
ａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨまたはＣａ（ＯＨ）₂であ
る。

【００２９】酸または塩基の導入は必要に応じて行う。
このために反応媒体の実際のｐＨ値を連続的に作動する
ｐＨ測定により測定し、かつ規定のｐＨ値と比較し、か
つｐＨ値の矯正のために必要な量の酸の量または塩基を
添加する。測定されるｐＨ値は例えば自動的に必要な酸
の量または塩基の量を算出し、かつ供給装置を制御する
電子データ処理機により規定値と比較される電子シグナ
ルの形で提供することができる。

【００３０】酸の供給の特に有利な実施態様ではｐＨ値
の調整は、式ＩＩＩのアミンの水溶液に二酸化炭素を添
加し、かつ該溶液をシアナミド誘導体との反応のために
使用することにより行う。二酸化炭素の添加は、例えば
ＣＯ₂ガスの導入またはドライアイスの添加により行
う。この変法は使用される式ＩＩＩのアミンの溶液が反
応媒体中で所望されるｐＨ値よりも大きいｐＨ値を有し
ている場合に特に有利である。このための１例はサルコ
シン／サルコシネートの工業用溶液であり、これはサル
コシンニトリルの塩基性の鹸化により製造され、かつ通
例程度の差はあるものの過剰量の塩基を有する。二酸化
炭素を添加したアミン溶液は相応するカルバメートと平
衡状態になる。式ＩＩのシアナミド誘導体との反応の場
合、遊離したヒドロキシドイオンは十分にカルバメート
の開裂により消費されるので、系自体が緩衝され、かつ
外的なｐＨ値の調整は不要である。式ＩＩＩのアミンが
水溶液の形のサルコシンナトリウムまたはサルコシンカ
リウムの場合、これらを二酸化炭素を用いて例えば８〜
１２、特に９〜１０のｐＨ値に調整し、かつ連続的に式
ＩＩのシアナミド誘導体、例えばシアナミドと合する。

【００３１】本発明による方法は有利には、＋２０℃〜
１５０℃、有利には４０〜１００℃、特に６０〜８０℃
の温度で行う。式ＩＩのシアナミド誘導体と式ＩＩＩの
アミンとの間の反応は、弱発熱性で進行する。従って前
記の温度の調整のために、通例、反応媒体を加熱する必
要がある。これは有利には適切な熱交換装置により行
う。あるいは連続的に反応媒体の一部の量を温度処理帯
域にポンプで循環させることもできる。反応器滞留時間
は、本発明による方法の場合、一般に０．５〜４８時
間、有利には２〜３６時間、特に有利には４〜２４時間
である。

【００３２】本発明による方法は、過剰圧力、常圧また
は真空下で、例えば１０ミリバールまでの絶対圧力で実
施することができる。一般に常圧下での作業が有利であ
る。真空下での作業は、反応副生成物として形成された
アンモニアを反応混合物から除去するために有利な場合
がある。

【００３３】本発明による方法の場合、式ＩＩのシアナ
ミドと式ＩＩＩのアミンとを、式Ｉのグアニジン誘導体
の種結晶の存在下で連続的に合する。形成したグアニジ
ン誘導体の成長結晶の取り出しは、連続的またはバッチ
式に行うことができる。

【００３４】本発明による方法の実施のために、通例の
反応器、例えば特に連続的な撹拌反応器または撹拌反応
器カスケードが適切である。有利には反応室中での反応
体の良好な混合に配慮する。

【００３５】連続的な方法の実施は、反応媒体中に、実
質的に一定の反応体の濃度および反応媒体中に溶解した
式Ｉのグアニジン誘導体の実質的に一定の量が存在する
という利点を有する。このようにして実質的に一定で制
御可能な程度の過飽和ひいては式Ｉのグアニジン誘導体
の制御された結晶化の速度を保持することができる。式
Ｉのグアニジン誘導体の結晶化速度の制御により十分に
均一な粒度分布ならびに平均粒径、例えば１５０μｍ以
上を有する高純度の生成物を得ることができる。このこ
とにより懸濁液のフィルター抵抗を例えば１０×１０¹²
ｍＰａｓ・ｍ^-2以下の値まで低下させ、かつ実用的な濾
過時間を達成することができる。通例は得られた結晶が
十分に高い純度を有しているので、これは場合により洗
浄後、それ以上精製しなくても、例えば栄養補助剤とし
て使用することができる。

【００３６】特に有利な実施態様では、その中に連続的
に式ＩＩのシアナミド誘導体および式ＩＩＩのアミンを
供給し、かつそこから連続的に式Ｉのグアニジン誘導体
の結晶を、有利には結晶懸濁液の形で取り出す反応室中
で反応を実施する。有利には式ＩＩのシアナミド誘導体
および／または式ＩＩＩのアミンとを水溶液の形で導入
する。反応室中には常に種結晶としての役割を果たす式
Ｉのグアニジン誘導体の結晶が存在していなくてはなら
ない。このことは例えば結晶の一部が種結晶として反応
室中に残留するように結晶の取り出しを制御することに
より達成することができる。

【００３７】しかし予め規定され、かつ均一な粒度分布
を有する生成物を得るために、反応室中に連続的に式Ｉ
のグアニジン誘導体の種結晶を有利に懸濁液の形で供給
することは有利である。供給される種結晶は取り出され
る結晶とは異なった平均結晶粒度および／または結晶粒
度分布を有していてもよい。

【００３８】生成物として取り出される式Ｉのグアニジ
ン誘導体の結晶は分級を行うことができ、その際、微粒
子状分級物と粗粒子状分級物とが得られ、かつ微粒子状
分級物を種結晶として反応室中に返送し、かつ粗粒子状
分級物を生成物としてプロセスから搬出する。種結晶と
して適切である微粒子状分級物は、例えば１〜＜１００
μｍの粒度分布を有する。粗粒子状分級物は例えば１０
０μｍ〜５００μｍの粒度分布を有する。結晶の分級は
懸濁した状態でも乾燥した状態でも行うことができる。
乾燥した状態での分級のためには該結晶を予め母液から
分離し、かつ乾燥させる。例えば過篩により得られた微
粒子状分級物は反応室への返送のために水性媒体中に懸
濁させることができる。分級のために適切な装置は例え
ば懸濁した結晶の分級のための液体サイクロンおよび湿
式ふるいである。乾燥した結晶の分級のためには、例え
ばサイクロン、ふるいまたは分級装置が適切である。

【００３９】式ＩＩＩのアミンは、例えば濃度８５〜１
５、特に７０〜３０質量％を有する水溶液の形で有利に
使用することができる。適切な溶液は例えば含有率４０
質量％および純度８５〜９０質量％を有する市販のサル
コシンナトリウムの水溶液である。

【００４０】式ＩＩのシアナミド誘導体および／または
式ＩＩＩのアミンまたはその水溶液ならびに場合により
必要とされる酸または塩基の反応媒体への導入は、有利
にはシアナミド誘導体および／またはアミンおよび／ま
たは酸または塩基がこれと共に混合されている反応媒体
の一部の量を反応室から取り出し、かつ反応室中に返送
するように行う。取り出し、混合および返送は有利には
連続的に、例えばその中でシアナミド誘導体および／ま
たはアミンまたはその水溶液および／または酸を供給す
る供給帯域および混合帯域を経由した反応媒体をポンプ
で循環させることにより行う。このようにして所望の濃
度を有利に調整することができる。局所的な濃度のピー
クおよびｐＨ変動はこのようにして回避することができ
る。

【００４１】生成物流として取り出される式Ｉのグアニ
ジン誘導体の結晶の懸濁液から、通例の方法、例えば濾
過または遠心分離により生成物を母液から分離する。適
切な装置、例えば圧力濾過器、真空濾過器、ドラムフィ
ルターおよびスキマー遠心分離は当業者に公知である。
分離した母液をプロセスから排出し、かつ例えば廃棄処
理する。残留した母液の排出により、系中で生じた副生
成物および使用される式ＩＩのシアナミド誘導体および
／または式ＩＩＩのアミン中に含有されている不純物の
蓄積が防止される。

【００４２】母液から分離した結晶を、例えば冷水また
は温水を用いて洗浄することができる。このために結晶
を洗浄媒体で懸濁させ、かつ引き続き分離することがで
きる。本発明の有利な実施態様によれば、得られた式Ｉ
のグアニジン誘導体の結晶の洗浄の際に生じる洗浄媒体
をリサイクルする。該洗浄媒体は、例えばシアナミド誘
導体またはアミンの予備希釈もしくは溶解のために使用
することができる。洗浄媒体はさらに反応混合物の希釈
のために使用することができる。このようにして一方で
は水の使用量を最小化し、他方では得られた生成物の洗
浄の際に洗浄媒体中に溶解する式Ｉのグアニジン誘導体
の割合を反応室へ返送し、かつ全系中で保持する。

【００４３】次いで母液から分離し、かつ場合により洗
浄した式Ｉのグアニジン誘導体の結晶を通例の方法によ
り乾燥させることができる。このために例えばフラッシ
ュ乾燥器または流動床が適切である。有利には結晶を、
結晶水として結合していない水分として５〜０質量％、
有利には２．５〜０質量％の含有率まで乾燥させる。個
々のケースでは母液からの分離後に得られる湿った結晶
ケーキをすでに乾燥した材料と混合して乾燥の際の凝集
化を防止することが有利な場合がある。乾燥物の返送の
ための適切な措置は当業者に公知である。

【００４４】温度および周囲の湿度に応じて、熱力学的
に安定した式Ｉのグアニジン誘導体の形は無水の形であ
るか、または水和物である。場合により準安定構造とし
て逸脱した組成を有する付加的な水和物が得られる。ク
レアチンの場合、一水和物が通例の市販形である。乾燥
の際に場合により当業者に公知の方法により、不所望の
過剰乾燥とならないように配慮しなくてはならない。

【００４５】母液からの分離、洗浄および乾燥の工程
は、このために適切な装置中で有利に連続的に行う。

【００４６】本発明を以下の実施例により詳細に説明す
る。

【００４７】

【実施例】例−装入されたクレアチン結晶の存在下での
連続的なクレアチン合成 二重壁のガラス反応器中でクレアチン飽和の洗浄水１５
０ｍｌおよびクレアチン一水和物１ｇを、７５℃で装入
する。次いで連続的に以下の流れ（ｉ）〜（ｉｉｉ）を
同時に計量供給する： （ｉ）合した予備実験の洗浄液１．５ｍｌ／分、 （ｉｉ）二酸化炭素ガス約５５０ｇをサルコシンのナト
リウム塩の濃度４０％の工業用溶液５３７５ｍｌ中に導
入することにより製造した体積５５００ｍｌの水溶液
１．８３３ｍｌ／分、この場合、７５℃でｐＨ＝９が達
成される。これは平均滞留時間１０時間内で原料４．８
モルの供給に相当する。

【００４８】（ｉｉｉ）温度１５℃のシアナミドの５０
％水溶液０．５２５ｍｌ／分、これは１０時間の平均滞
留時間内で原料４．０モルに相当する。

【００４９】強力に撹拌し、かつ反応器の内部温度をサ
ーモスタットで７５℃に保持する。約１０．０の一定の
ｐＨ値が保持される。バッチが体積２３００ｍｌに達し
たら、弁を介してその都度約１００ｍｌの生成物懸濁液
を排出する。５０時間後に反応器中に残留している体積
２３００ｍｌの懸濁液を３５℃に冷却し、かつ１．５バ
ールの過剰圧力で、焼結した金属ワイヤー織物−複合材
プレートを介して圧送する。圧力濾過器中のフィルター
抵抗は２×１０¹²ｍＰａｓ・ｍ^-2である。反応器を飲料
水４００ｍｌで洗浄し、かつフィルターケーキをこれで
覆う。０．５バールの過剰圧力で全てを１０分間乾燥さ
せる。残留物をそれぞれ３５０ｍｌの飲料水で２回懸濁
させ、かつその都度３０分間、強力に撹拌する。その
間、容易に残留水分１０％まで吸引乾燥させることがで
きる。約５０％の固体を含有する最後の懸濁液を一夜、
水で飽和の空気を用いて室温で吸引し、クレアチンがそ
の一水和物の形で残留する。Ｈ₂Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ
Ｍｅ−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ×Ｈ₂０ ４５０ｇ（３．０モ
ル）が得られ、これはサルコシンナトリウムに関して６
２．５％の収率に相当し、かつシアナミドに関して７５
％に相当する。ＨＰＬＣおよび滴定により確認可能な有
価生成物の含有率は、９９．５％より大であり、かつ硫
酸灰分は、０．１％以下である。生成物のケーキングは
乾燥中に生じない。

フロントページの続き (72)発明者 ミヒャエル クルーゲ ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン エルフルター リング 52 (72)発明者 トーマス ボーゲンシュテッター ドイツ連邦共和国 バート デュルクハイ ム ノルツェルーエ ８ベー (72)発明者 ギュンター シェル ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン アン デア ミッタークスヴァイ デ 17

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₈−アルキレンまたは５〜１０個の炭素
   原子を有する２価の脂環式基を表し、 Ｒ²は、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表すか、あるい
   はＲ¹およびＲ²は、これらが結合しているＮ原子と一緒
   にＺ置換された５員環または６員環を表し、 Ｚは、ＣＯＯＲ³、ＳＯ₂ＯＲ³またはＰＯ（ＯＲ³）（Ｏ
   Ｒ⁴）を表し、 Ｒ³は、それぞれ無関係にＨ、アルカリ（土類）金属の
   当量を表し、 Ｒ⁴は、Ｈ、アルカリ（土類）金属の当量またはＣ₁〜Ｃ
   ₆−アルキルを表し、かつ、 Ｒ⁵およびＲ⁶は、無関係にＨまたはＣ₁〜Ｃ₈−アルキル
   を表す］のグアニジン誘導体を、式ＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｒ⁵′およびＲ⁶′は、無関係にＨ、アルカリ
   （土類）金属の当量またはＣ₁〜Ｃ₈−アルキルを表す］
   のシアナミド誘導体と、式ＩＩＩ： 【化３】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＺは、上記のものを表す］のア
   ミンとの反応により製造する方法において、式ＩＩのシ
   アナミド誘導体と式ＩＩＩのアミンとを、式Ｉのグアニ
   ジン誘導体の種結晶の存在下で連続的に合することを特
   徴とする、グアニジン誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】 式ＩＩのシアナミド誘導体と式ＩＩＩの
   アミンとがその中に連続的に供給され、かつそこから式
   Ｉのグアニジン誘導体の結晶が連続的に取り出される反
   応室中で反応を実施する、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 式Ｉのグアニジン誘導体の種結晶を連続
   的に反応室に供給する、請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】 取り出された結晶を分級し、その際、微
   粒子状分級物と粗粒子状分級物が得られ、かつ微粒子状
   分級物を種結晶として反応室へ返送し、かつ粗粒子状分
   級物を生成物としてプロセスから搬出する、請求項３に
   記載の方法。
5. 【請求項５】 得られた式Ｉのグアニジン誘導体の結晶
   を水性媒体で洗浄し、かつ該洗浄媒体を全部または一
   部、プロセスに返送する、請求項１から４までのいずれ
   か１項に記載の方法。
6. 【請求項６】 反応をｐＨ値８〜１２で行う、請求項１
   から５までのいずれか１項に記載の方法。
7. 【請求項７】 ｐＨ値の調整をＣＯ₂で行う、請求項６
   に記載の方法。
8. 【請求項８】 反応を２０〜１５０℃の温度で行う、請
   求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
9. 【請求項９】 工業用の品質の式ＩＩのシアナミド誘導
   体および／または式ＩＩＩのアミンを使用する、請求項
   １から８までのいずれか１項に記載の方法。