JP2000212086A - ノルフロキサシン点眼薬液 - Google Patents
ノルフロキサシン点眼薬液Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 中性ないし弱酸性域において溶解性を示し、
かつ、点眼時の眼刺激性の低いノルフロキサシン点眼薬
液を提供すること。 【解決手段】 下記化学式で示されるノルフロキサシン
（化学名：１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノ
リンカルボン酸）を薬剤成分として含有する点眼薬液。 【化１】 ノルフロキサシンの溶解補助／刺激低下剤として、三価
金属イオンを含有し、pH ５．５〜８．０の pH 域に調
整されている。
かつ、点眼時の眼刺激性の低いノルフロキサシン点眼薬
液を提供すること。 【解決手段】 下記化学式で示されるノルフロキサシン
（化学名：１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノ
リンカルボン酸）を薬剤成分として含有する点眼薬液。 【化１】 ノルフロキサシンの溶解補助／刺激低下剤として、三価
金属イオンを含有し、pH ５．５〜８．０の pH 域に調
整されている。
Description
【０００１】
【背景技術】昨今、キノロンカルボン酸系抗菌剤は、抗
菌剤としての需要が増大している。
菌剤としての需要が増大している。
【０００２】この需要増大の理由は、キノロンカルボ
ン酸系抗菌剤は、サルファ剤や抗生物質と交叉耐性を示
さないことで、良好な臨床成績が得られることが明らか
になった、抗菌スペクトルがグラム陰性菌のみならず
グラム陽性菌にまで広がり、かつ、強い抗菌力を有する
ものが現れていること等による。
ン酸系抗菌剤は、サルファ剤や抗生物質と交叉耐性を示
さないことで、良好な臨床成績が得られることが明らか
になった、抗菌スペクトルがグラム陰性菌のみならず
グラム陽性菌にまで広がり、かつ、強い抗菌力を有する
ものが現れていること等による。
【０００３】そして、キノロンカルボン酸系抗菌剤の一
つして、下記化学式で示されるノルフロキサシンがあ
る。
つして、下記化学式で示されるノルフロキサシンがあ
る。
【０００４】
【化２】
【０００５】「本化合物」の化学名は、１−エチル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１
−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸である。
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１
−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸である。
【０００６】本化合物は、広範囲のグラム陰性菌及びグ
ラム陽性菌に対して抗菌作用を有し、他のキノロンカル
ボン酸系誘導体に比して、特に緑膿菌、セラチア等のグ
ラム陰性菌に対する強い抗菌力を示すことが知られてい
る（「あたらしい眼科５（３）」ｐ．444 等参照）。
ラム陽性菌に対して抗菌作用を有し、他のキノロンカル
ボン酸系誘導体に比して、特に緑膿菌、セラチア等のグ
ラム陰性菌に対する強い抗菌力を示すことが知られてい
る（「あたらしい眼科５（３）」ｐ．444 等参照）。
【０００７】そして、本発明者らは、本化合物を有効成
分（薬剤成分）とする水性点眼液の開発を試みた。
分（薬剤成分）とする水性点眼液の開発を試みた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】しかし、本化合物は、
pH が中性域（ pH ６．０〜８．０）での溶解性が極め
て低く、水性溶液として調製することが困難であるとと
もに、可溶化に関するいくつかの公知技術により点眼薬
液を調製できたとしても、点眼時の刺激性が極めて強い
ことが分かった。
pH が中性域（ pH ６．０〜８．０）での溶解性が極め
て低く、水性溶液として調製することが困難であるとと
もに、可溶化に関するいくつかの公知技術により点眼薬
液を調製できたとしても、点眼時の刺激性が極めて強い
ことが分かった。
【０００９】すなわち、本化合物を水に溶解させると、
酸性域（ pH ６．０未満）では溶解度は飛躍的に増加
し、例えば点眼液の至適濃度といわれる０．３w/v%より
溶解度は高いが、極めて強い点眼時の刺激性が発生し、
中性域（ pH ６．０〜８．０）においては、水への溶解
度が極端に低くなり、至適濃度には達しないという問題
があった。
酸性域（ pH ６．０未満）では溶解度は飛躍的に増加
し、例えば点眼液の至適濃度といわれる０．３w/v%より
溶解度は高いが、極めて強い点眼時の刺激性が発生し、
中性域（ pH ６．０〜８．０）においては、水への溶解
度が極端に低くなり、至適濃度には達しないという問題
があった。
【００１０】また、本化合物の点眼時刺激性を低下させ
る公知技術としては、特開平８−１９３０２４号に記載
されているものが存在する。しかし、当該技術は、ホウ
酸と他の１種以上の酸性物質を添加して行なうものであ
るが、点眼液を pH ６．０以下の酸性域に調製する必要
があることもあり、点眼時刺激性の大きな低減効果を期
待し難かった。
る公知技術としては、特開平８−１９３０２４号に記載
されているものが存在する。しかし、当該技術は、ホウ
酸と他の１種以上の酸性物質を添加して行なうものであ
るが、点眼液を pH ６．０以下の酸性域に調製する必要
があることもあり、点眼時刺激性の大きな低減効果を期
待し難かった。
【００１１】本発明は、上記にかんがみて、中性域にお
いて溶解性を示して点眼時刺激性の低いノルフロキサシ
ン点眼薬液を提供することを目的とする。
いて溶解性を示して点眼時刺激性の低いノルフロキサシ
ン点眼薬液を提供することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、三価の金属
イオン、特に、Ｆｅ3+、Ａｌ3+を含有させると pH を
５．５〜８．０の pH 域としても至適濃度（約０．３w/
v%）を超える溶解性を有し、安定かつ等張な点眼薬液と
することができるとともに、当該点眼薬液は点眼時の刺
激性も格段に改善されることを見出して、下記構成の発
明に想到した。
を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、三価の金属
イオン、特に、Ｆｅ3+、Ａｌ3+を含有させると pH を
５．５〜８．０の pH 域としても至適濃度（約０．３w/
v%）を超える溶解性を有し、安定かつ等張な点眼薬液と
することができるとともに、当該点眼薬液は点眼時の刺
激性も格段に改善されることを見出して、下記構成の発
明に想到した。
【００１３】下記化学式で示されるノルフロキサシンを
薬剤成分として含有する水性溶液において、
薬剤成分として含有する水性溶液において、
【００１４】
【化３】
【００１５】前記ノルフロキサシンの溶解補助／刺激低
下剤として、三価金属を含有し、 pH５．５〜８．０の
pH 域に調整されてなることを特徴とする。
下剤として、三価金属を含有し、 pH５．５〜８．０の
pH 域に調整されてなることを特徴とする。
【００１６】上記調整 pH 域が、 pH ６．５〜７．５で
あることが、点眼時刺激性がより低下されて望ましい。
あることが、点眼時刺激性がより低下されて望ましい。
【００１７】そして、ノルフロキサシン１ molに対し
て、三価金属イオンを１／５ mol以上含有させること
が、溶解性の見地から望ましい。
て、三価金属イオンを１／５ mol以上含有させること
が、溶解性の見地から望ましい。
【００１８】当該三価金属イオンとしては、Ｆｅ3+及び
Ａｌ3+のいずれかであることが、薬剤の入手のし易さの
見地から望ましい。
Ａｌ3+のいずれかであることが、薬剤の入手のし易さの
見地から望ましい。
【００１９】更に三価金属イオンの供給源としては、Ｍ
I ＭIII （ＳＯ4 ）2 ・１２Ｈ2 Ｏ（ただし、ＭI ：Ｎ
ａ、Ｋ又はＭIII ：Ａｌ又はＦｅ）の群から１種又は２
種以上が選択することが、点眼時の眼刺激性の低下効果
が大きくて望ましい。
I ＭIII （ＳＯ4 ）2 ・１２Ｈ2 Ｏ（ただし、ＭI ：Ｎ
ａ、Ｋ又はＭIII ：Ａｌ又はＦｅ）の群から１種又は２
種以上が選択することが、点眼時の眼刺激性の低下効果
が大きくて望ましい。
【００２０】上記各構成のノルフロキサシン点眼薬液に
おいて、三価金属イオンに加えてさらにホウ酸イオンを
含有させることが、点眼時の眼刺激性の低下効果がさら
に増大して望ましい。
おいて、三価金属イオンに加えてさらにホウ酸イオンを
含有させることが、点眼時の眼刺激性の低下効果がさら
に増大して望ましい。
【００２１】
【手段の詳細な説明】本発明のノルフロキサシン点眼薬
液は、基本的には下記化学式で示される特定ノルフロキ
サシン（以下「本化合物」という。）の溶解補助／刺激
低下剤として、三価金属イオンを含有し、 pH ５．５〜
８．０（望ましくは pH ６．５〜７．５）の pH 域に調
整されてなることを特徴とするものである。
液は、基本的には下記化学式で示される特定ノルフロキ
サシン（以下「本化合物」という。）の溶解補助／刺激
低下剤として、三価金属イオンを含有し、 pH ５．５〜
８．０（望ましくは pH ６．５〜７．５）の pH 域に調
整されてなることを特徴とするものである。
【００２２】
【化４】
【００２３】ここで本化合物の水性溶液中の濃度は、水
性点眼液の至適濃度といわれる０．３w/v%前後、即ち
０．２〜０．５w/v%とすることが望ましいが、本発明
は、本化合物濃度０．１〜１．０w/v%の範囲で適用可能
である。
性点眼液の至適濃度といわれる０．３w/v%前後、即ち
０．２〜０．５w/v%とすることが望ましいが、本発明
は、本化合物濃度０．１〜１．０w/v%の範囲で適用可能
である。
【００２４】そして、三価金属イオンは、ノルフロキサ
シン１ molに対して略１／５ mol以上、望ましくは略１
／４ mol以上、より望ましくは１／３ mol以上含有させ
ることが望ましい。そして、三価金属イオンとしては、
Ｆｅ3+又はＡｌ3+が望ましい。
シン１ molに対して略１／５ mol以上、望ましくは略１
／４ mol以上、より望ましくは１／３ mol以上含有させ
ることが望ましい。そして、三価金属イオンとしては、
Ｆｅ3+又はＡｌ3+が望ましい。
【００２５】本化合物の溶解度の向上理由は、三価金属
イオンに対して、本化合物が３個配位するという仮説に
基づいているため、理論上は、本化合物１ molに対して
三価金属イオンを１／３ mol以上含有させる必要があ
る。しかし、本化合物は、水に完全に不溶ではないた
め、三価金属イオンに配位しない本化合物が水溶液中に
残存しても、その量が溶解度以下であれば溶解性に問題
が発生することはない。したがって、本化合物の至適濃
度０．３w/v%前後の場合、略１／５ mol以上含有させれ
ば使用可能な溶解性を確保できることを本発明者らは確
認している。
イオンに対して、本化合物が３個配位するという仮説に
基づいているため、理論上は、本化合物１ molに対して
三価金属イオンを１／３ mol以上含有させる必要があ
る。しかし、本化合物は、水に完全に不溶ではないた
め、三価金属イオンに配位しない本化合物が水溶液中に
残存しても、その量が溶解度以下であれば溶解性に問題
が発生することはない。したがって、本化合物の至適濃
度０．３w/v%前後の場合、略１／５ mol以上含有させれ
ば使用可能な溶解性を確保できることを本発明者らは確
認している。
【００２６】なお、三価金属イオンの上限配合量は、そ
の溶解度とのバランスから決定され、通常、三価金属イ
オンの場合、約１／２ molとする。
の溶解度とのバランスから決定され、通常、三価金属イ
オンの場合、約１／２ molとする。
【００２７】ここで、Ｆｅ3+及びＡｌ3+の供給源として
は、生体に悪影響を与えず、かつ、水溶解性の高いもの
なら、特に限定されず、通常、 pH ５．０〜８．０の p
H 域に調整容易な、ＦｅＣｌ3 、ＡｌＣｌ3 、Ａｌ2
（ＳＯ4 ）3 、Ｆｅ2 （ＳＯ4）3 およびこれらの水和
物、さらには、ＭI ＭIII （ＳＯ4 ）2 ・１２Ｈ2 Ｏ
（ただし、ＭI ：Ｎａ又はＫ、ＭIII ：Ａｌ又はＦｅ）
の化学式で示されるミョウバンを使用可能である。特
に、ミョウバンは後述の実施例で示す如く、点眼時の眼
刺激性が小さくて望ましい。
は、生体に悪影響を与えず、かつ、水溶解性の高いもの
なら、特に限定されず、通常、 pH ５．０〜８．０の p
H 域に調整容易な、ＦｅＣｌ3 、ＡｌＣｌ3 、Ａｌ2
（ＳＯ4 ）3 、Ｆｅ2 （ＳＯ4）3 およびこれらの水和
物、さらには、ＭI ＭIII （ＳＯ4 ）2 ・１２Ｈ2 Ｏ
（ただし、ＭI ：Ｎａ又はＫ、ＭIII ：Ａｌ又はＦｅ）
の化学式で示されるミョウバンを使用可能である。特
に、ミョウバンは後述の実施例で示す如く、点眼時の眼
刺激性が小さくて望ましい。
【００２８】本発明のノルフロキサシン点眼薬液の pH
調整は水酸化ナトリウム又は塩酸の添加量を調節するこ
とで行うことができる。更には、緩衝剤として通常の製
剤学上使用される酢酸塩、リン酸塩、ホウ酸、ホウ酸塩
（ホウ砂等）、酒石酸塩、クエン酸塩、糖等を配合して
pH 調整が容易な緩衝溶液としておいてもよい。
調整は水酸化ナトリウム又は塩酸の添加量を調節するこ
とで行うことができる。更には、緩衝剤として通常の製
剤学上使用される酢酸塩、リン酸塩、ホウ酸、ホウ酸塩
（ホウ砂等）、酒石酸塩、クエン酸塩、糖等を配合して
pH 調整が容易な緩衝溶液としておいてもよい。
【００２９】この際、緩衝剤としてホウ酸イオン（ＢＯ
3 3- 、ＢＯ4 5- およびＢ4 Ｏ7 2- が含まれる。）を選択
すると、三価金属イオン（Ｆｅ3+又はＡｌ3+）と相乗し
てさらに点眼時刺激性が低下することが分かった。この
際のホウ酸の添加量は、通常、ノルフロキサシン１ mol
に対して、１〜３０ mol、好ましくは、５〜２０molと
する。ホウ酸添加量が過少では点眼時刺激性の三価金属
イオンとの相乗的な点眼時刺激性低減効果を得難く、過
多であっても、それ以上の点眼時刺激性低減効果を得難
い。
3 3- 、ＢＯ4 5- およびＢ4 Ｏ7 2- が含まれる。）を選択
すると、三価金属イオン（Ｆｅ3+又はＡｌ3+）と相乗し
てさらに点眼時刺激性が低下することが分かった。この
際のホウ酸の添加量は、通常、ノルフロキサシン１ mol
に対して、１〜３０ mol、好ましくは、５〜２０molと
する。ホウ酸添加量が過少では点眼時刺激性の三価金属
イオンとの相乗的な点眼時刺激性低減効果を得難く、過
多であっても、それ以上の点眼時刺激性低減効果を得難
い。
【００３０】なお、ホウ酸イオンは他の緩衝剤と併用し
て、ホウ酸イオンに刺激低下剤としての作用のみをもた
せるように含有させてもよい。
て、ホウ酸イオンに刺激低下剤としての作用のみをもた
せるように含有させてもよい。
【００３１】点眼薬液の場合、調整 pH 域は、実施例に
示すように点眼時の刺激性の観点から、通常 pH ５．５
〜８．０、望ましくは pH ６．５〜７．５、さらに望ま
しくは pH ６．９〜７．３とする。
示すように点眼時の刺激性の観点から、通常 pH ５．５
〜８．０、望ましくは pH ６．５〜７．５、さらに望ま
しくは pH ６．９〜７．３とする。
【００３２】本発明の水性溶液は、本化合物、三価金属
イオンを発生する塩又は複合塩を含み、上記 pH 範囲内
に調整されておれば特に限定されないが、必要に応じ、
適宜好適な等張化剤、安定化剤、保存剤、抗酸化剤、粘
稠剤等の添加剤を含有させることができる。
イオンを発生する塩又は複合塩を含み、上記 pH 範囲内
に調整されておれば特に限定されないが、必要に応じ、
適宜好適な等張化剤、安定化剤、保存剤、抗酸化剤、粘
稠剤等の添加剤を含有させることができる。
【００３３】添加剤としては点眼液を調製する際、通常
製剤学上使用されるもので、本化合物の薬効に影響を与
えないものであれば、いかなるものも使用することがで
きる。
製剤学上使用されるもので、本化合物の薬効に影響を与
えないものであれば、いかなるものも使用することがで
きる。
【００３４】上記等張化剤としては、例えば、塩化ナト
リウム、塩化カリウム等の塩、ブドウ糖等の糖類、グリ
セリン、マンニトール、ソルビトール、ポリエチレング
リコール等のアルコール類を挙げることができる。この
とき、等張化剤とは、薬液の浸透圧を適用部位の生理液
浸透圧（点眼液の場合は涙液）と同等とし、涙液に対す
る影響を可及的に少なくし、かつ、薬理作用を最大限に
発揮させるために使用するものである。即ち、等張浸透
圧にするのに使用する薬剤をいい、点眼液の場合、等張
浸透圧は、生理食塩水に対する浸透圧比で１．０前後と
する。
リウム、塩化カリウム等の塩、ブドウ糖等の糖類、グリ
セリン、マンニトール、ソルビトール、ポリエチレング
リコール等のアルコール類を挙げることができる。この
とき、等張化剤とは、薬液の浸透圧を適用部位の生理液
浸透圧（点眼液の場合は涙液）と同等とし、涙液に対す
る影響を可及的に少なくし、かつ、薬理作用を最大限に
発揮させるために使用するものである。即ち、等張浸透
圧にするのに使用する薬剤をいい、点眼液の場合、等張
浸透圧は、生理食塩水に対する浸透圧比で１．０前後と
する。
【００３５】保存剤は、本化合物が微生物に対して強い
抗菌作用を有するため、必然的ではないが、適宜添加す
ることもできる。
抗菌作用を有するため、必然的ではないが、適宜添加す
ることもできる。
【００３６】例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、
フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等のフェノ
ール類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコー
ル、プロピレングリコール等のアルコール類、塩化ベン
ザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の四級アンモニウ
ム塩、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、デヒドロ酢
酸、亜硫酸等の酸類を挙げることができる。
フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等のフェノ
ール類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコー
ル、プロピレングリコール等のアルコール類、塩化ベン
ザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の四級アンモニウ
ム塩、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、デヒドロ酢
酸、亜硫酸等の酸類を挙げることができる。
【００３７】酸化防止剤としては、例えば、アスコルビ
ン酸、イソアスコルビン酸、塩酸システイン、亜硫酸水
素ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム等を挙げることが
できる。
ン酸、イソアスコルビン酸、塩酸システイン、亜硫酸水
素ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム等を挙げることが
できる。
【００３８】粘稠剤としては、例えば、ヒドロキシエチ
ルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。
ルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。
【００３９】このような添加剤は必要に応じ、通常の製
剤において使用される範囲内において適宜配合すること
ができる。
剤において使用される範囲内において適宜配合すること
ができる。
【００４０】本発明の点眼薬液の調製は、水溶液製剤に
一般的に用いられる方法に従って、行うことができる。
一般的に用いられる方法に従って、行うことができる。
【００４１】例えば、本発明の点眼薬液は、滅菌精製水
に本化合物を加えた後、三価金属イオンを発生する塩又
は二価金属イオンを発生する塩を加え、所望により、必
要に応じて緩衝剤、等張化剤、安定化剤、保存剤、抗酸
化剤、粘稠剤等の添加剤を適宜加えて完全に溶解させて
製造する。
に本化合物を加えた後、三価金属イオンを発生する塩又
は二価金属イオンを発生する塩を加え、所望により、必
要に応じて緩衝剤、等張化剤、安定化剤、保存剤、抗酸
化剤、粘稠剤等の添加剤を適宜加えて完全に溶解させて
製造する。
【００４２】
【実施例】本発明の効果を確認するために行った各実施
例について説明をするとともに、各試験を行った結果に
ついて説明をする。なお、本発明の点眼薬液は各実施例
に記載された処方に限定されるものではない。以下の説
明で組成を示す「％」は、「w/v%」を意味する。
例について説明をするとともに、各試験を行った結果に
ついて説明をする。なお、本発明の点眼薬液は各実施例
に記載された処方に限定されるものではない。以下の説
明で組成を示す「％」は、「w/v%」を意味する。
【００４３】各実施例の pH 及び浸透圧比（対生理食塩
水比、以下同じ。）は、それぞれ「ホリバ pH メーター
Ｆ−１３」（堀場製作所社製）及び「アドバンス浸透
圧計３Ｗ２」（アドバンス社製）により測定したもので
ある。また、本化合物は純度９８．０％以上のものを使
用した。
水比、以下同じ。）は、それぞれ「ホリバ pH メーター
Ｆ−１３」（堀場製作所社製）及び「アドバンス浸透
圧計３Ｗ２」（アドバンス社製）により測定したもので
ある。また、本化合物は純度９８．０％以上のものを使
用した。
【００４４】また、三価金属イオン及びホウ酸イオン／
本化合物モル比の基準分子量は、下記の通りである。
本化合物モル比の基準分子量は、下記の通りである。
【００４５】 ノルフロキサシン ：319.34 ＡｌＣｌ3 ・６Ｈ2 Ｏ ：241.43 ＦｅＣｌ3 ・６Ｈ2 Ｏ ：270.30 ＡｌＫ（ＳＯ4 ）2 ・１２Ｈ2 Ｏ：474.39 Ｈ3 ＢＯ3 ： 61.83Ａ．実施例１〜５の調製 ＜実施例１＞ 処方 本化合物 ０．３％ 塩化アルミニウム６水和物 ０．０７６％ 塩化ナトリウム ０．８５％ Ａｌ3+／本化合物モル比 ０．３３３（１／３） 本化合物０．３ｇ（０．９３９mmol）、塩化アルミニウ
ム６水和物０．０７６ｇ（０．３１３mmol）、塩化ナト
リウム０．８５ｇを、表１に示す量の他の薬剤（緩衝
剤、保存剤）とともに滅菌精製水８０ｍＬに溶解させ、
表示の pH 調整剤で pH ７．０に調整した後、滅菌精製
水を加えて全量を１００ｍＬにして、 pH７．０、浸透
圧比１．０の本化合物０．３％点眼薬液を得た。
ム６水和物０．０７６ｇ（０．３１３mmol）、塩化ナト
リウム０．８５ｇを、表１に示す量の他の薬剤（緩衝
剤、保存剤）とともに滅菌精製水８０ｍＬに溶解させ、
表示の pH 調整剤で pH ７．０に調整した後、滅菌精製
水を加えて全量を１００ｍＬにして、 pH７．０、浸透
圧比１．０の本化合物０．３％点眼薬液を得た。
【００４６】＜実施例２＞ 本化合物 ０．３％ 塩化第二鉄６水和物 ０．０８５％ 塩化ナトリウム ０．８５％ Ｆｅ3+／本化合物モル比 ０．３３４（１／３） 本化合物０．３ｇ（０．９３９mmol）、塩化第二鉄６水
和物０．０８５ｇ（０．３１４mmol）、塩化ナトリウム
０．８５ｇを、表１に示す量の他の薬剤（緩衝剤、保存
剤）とともに滅菌精製水８０ｍＬに溶解させ、表示の p
H 調整剤で pH７．０に調整した後、滅菌精製水を加え
て全量を１００ｍＬにして、 pH ７．０、浸透圧比１．
０の本化合物０．３％点眼薬液を得た。
和物０．０８５ｇ（０．３１４mmol）、塩化ナトリウム
０．８５ｇを、表１に示す量の他の薬剤（緩衝剤、保存
剤）とともに滅菌精製水８０ｍＬに溶解させ、表示の p
H 調整剤で pH７．０に調整した後、滅菌精製水を加え
て全量を１００ｍＬにして、 pH ７．０、浸透圧比１．
０の本化合物０．３％点眼薬液を得た。
【００４７】 ＜実施例３＞ 本化合物 ０．３％ 硫酸アルミニウムカリウム１２水和物 ０．１４８％ 塩化ナトリウム ０．８５％ Ａｌ3+／本化合物モル比 ０．３３２（１／３） 本化合物０．３ｇ（０．９３９mmol）、硫酸アルミニウ
ムカリウム１２水和物（ミョウバン）０．１４８ｇ
（０．３１２mmol）、塩化ナトリウム０．８５ｇを、表
１に示す量の他の薬剤（緩衝剤、保存剤）とともに滅菌
精製水８０ｍＬに溶解させ、表示の pH 調整剤で pH
７．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００
ｍＬにして、 pH ７．０、浸透圧比１．０の本化合物
０．３％点眼液を得た。
ムカリウム１２水和物（ミョウバン）０．１４８ｇ
（０．３１２mmol）、塩化ナトリウム０．８５ｇを、表
１に示す量の他の薬剤（緩衝剤、保存剤）とともに滅菌
精製水８０ｍＬに溶解させ、表示の pH 調整剤で pH
７．０に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００
ｍＬにして、 pH ７．０、浸透圧比１．０の本化合物
０．３％点眼液を得た。
【００４８】＜実施例４＞実施例３において、 pH ６．
０に調整した以外は全く同様にして、 pH ６．０、浸透
圧比１．０の本化合物０．３％点眼薬液を得た。
０に調整した以外は全く同様にして、 pH ６．０、浸透
圧比１．０の本化合物０．３％点眼薬液を得た。
【００４９】＜実施例５＞実施例３において、緩衝剤と
してホウ酸１．０％（対ノルフロキサシンモル比：１
７．２）とした以外は全く同様にして、 pH ７．０、浸
透圧比１．０の本化合物０．３％点眼薬液を得た。
してホウ酸１．０％（対ノルフロキサシンモル比：１
７．２）とした以外は全く同様にして、 pH ７．０、浸
透圧比１．０の本化合物０．３％点眼薬液を得た。
【００５０】Ｂ．比較例１〜３の仕様 試験に使用した各比較例の仕様は下記の通りである。
【００５１】＜比較例１＞ 市販品Ａ：本化合物０．３
％含有、ホウ酸添加処方、 pH ５．３、浸透圧比：１．
０ ＜比較例２＞ 市販品Ｂ：本化合物０．３％含有、塩化
カルシウム添加処方、 pH ６．２、浸透圧比：１．０ ＜比較例３＞ 市販品Ｃ：本化合物０．３％含有、酢酸
ナトリウム添加処方、 pH ５．３、浸透圧比：１．０Ｃ．試験例 上記で調製した各実施例の点眼薬液を用いて、下記各効
果確認試験を行った。
％含有、ホウ酸添加処方、 pH ５．３、浸透圧比：１．
０ ＜比較例２＞ 市販品Ｂ：本化合物０．３％含有、塩化
カルシウム添加処方、 pH ６．２、浸透圧比：１．０ ＜比較例３＞ 市販品Ｃ：本化合物０．３％含有、酢酸
ナトリウム添加処方、 pH ５．３、浸透圧比：１．０Ｃ．試験例 上記で調製した各実施例の点眼薬液を用いて、下記各効
果確認試験を行った。
【００５２】＜溶解安定性試験＞各実施例及び比較例の
点眼液を５ｍＬプラスチック製点眼容器に充填し、室温
と冷所（５℃）に３ケ月間保存し、結晶の析出、沈殿の
発生等外観の変化を観察した。
点眼液を５ｍＬプラスチック製点眼容器に充填し、室温
と冷所（５℃）に３ケ月間保存し、結晶の析出、沈殿の
発生等外観の変化を観察した。
【００５３】 ○：外観の変化なし（液澄明） Χ：結晶の析出等外観の変化有り 本化合物は、実施例１〜４に示すように０．３％の製剤
とすることができた。
とすることができた。
【００５４】これら各実施例の水溶液は、表１に示す如
く、室温保存及び５℃保存ともに、いずれも浮遊物等の
発生は全く認められず３ケ月後も液は澄明であった。こ
のことから、いずれの実施例も極めて安定であることが
分かる。
く、室温保存及び５℃保存ともに、いずれも浮遊物等の
発生は全く認められず３ケ月後も液は澄明であった。こ
のことから、いずれの実施例も極めて安定であることが
分かる。
【００５５】＜眼刺激性試験＞健常人２０名を対象に刺
激性試験を実施した。方法は、被験者の片眼に各実施例
および比較例の試験液を１滴づつ点眼し、そのときの刺
激性を４段階で評価し、スコア化し、２０名の平均値を
その製剤の刺激係数とした。
激性試験を実施した。方法は、被験者の片眼に各実施例
および比較例の試験液を１滴づつ点眼し、そのときの刺
激性を４段階で評価し、スコア化し、２０名の平均値を
その製剤の刺激係数とした。
【００５６】 −：刺激なし ：０点 ±：弱い刺激有り：１点 ＋：刺激有り ：２点 ＋＋：強い刺激有り：３点 それらの結果を表２に示すが、各実施例は刺激係数が低
いことが分かる。特に、同じ pH ７．０でも三価金属イ
オンの供給源としてミョウバンを使用した実施例３は、
他の三価金属イオン供給源の場合より、刺激係数が小さ
い。また、ミョウバンを添加し pH ６．０に調整した実
施例４の刺激係数は０．３０で、実施例３に比して若干
高いが、 pH ６．２である比較例２と比べた場合、 pH
がそれより低いにもかかわらず刺激係数は格段に低い。
これらから、ミョウバンの刺激低減効果が他の三価金属
イオン供給源に比して優れていることが分かる。
いことが分かる。特に、同じ pH ７．０でも三価金属イ
オンの供給源としてミョウバンを使用した実施例３は、
他の三価金属イオン供給源の場合より、刺激係数が小さ
い。また、ミョウバンを添加し pH ６．０に調整した実
施例４の刺激係数は０．３０で、実施例３に比して若干
高いが、 pH ６．２である比較例２と比べた場合、 pH
がそれより低いにもかかわらず刺激係数は格段に低い。
これらから、ミョウバンの刺激低減効果が他の三価金属
イオン供給源に比して優れていることが分かる。
【００５７】さらに、実施例３において緩衝剤をホウ酸
とした実施例５は、刺激係数が０．１５から０．０５に
まで低下して、ホウ酸の添加は三価金属と相乗して眼刺
激低減効果を奏することが分かる。
とした実施例５は、刺激係数が０．１５から０．０５に
まで低下して、ホウ酸の添加は三価金属と相乗して眼刺
激低減効果を奏することが分かる。
【００５８】表１に各実施例の pH および浸透圧比につ
いてまとめたが、各実施例は pH および浸透圧比とも
に、点眼薬液として適用可能な範囲にあることは、明ら
かである。
いてまとめたが、各実施例は pH および浸透圧比とも
に、点眼薬液として適用可能な範囲にあることは、明ら
かである。
【００５９】
【発明の効果】本発明に係る点眼薬液は、上記のよう
に、特定ノルフロキサシンの溶解補助／刺激低下剤とし
て、三価金属イオンを含有させることにより、本化合物
を点眼液に要求される濃度（０．３w/v%）で、中性ない
し弱酸性範囲において点眼時刺激性のほとんどないノル
フロキサシン点眼薬液を提供することができる。
に、特定ノルフロキサシンの溶解補助／刺激低下剤とし
て、三価金属イオンを含有させることにより、本化合物
を点眼液に要求される濃度（０．３w/v%）で、中性ない
し弱酸性範囲において点眼時刺激性のほとんどないノル
フロキサシン点眼薬液を提供することができる。
【００６０】
【関連技術文献】なお、本発明の発明性に影響を与える
ものではないが、関連技術文献の一覧を下記する。
ものではないが、関連技術文献の一覧を下記する。
【００６１】(1) 特開昭６３−１８８６２６号公報：ア
ルミニウム、マグネシウムまたは亜鉛を構成成分とする
金属化合物によるピリドンカルボン酸の可溶化法。
ルミニウム、マグネシウムまたは亜鉛を構成成分とする
金属化合物によるピリドンカルボン酸の可溶化法。
【００６２】(2) 特開平２−１２１９７１号公報：カル
シウム塩によるピリドンカルボン酸の可溶化法。
シウム塩によるピリドンカルボン酸の可溶化法。
【００６３】(3) 特開平４−５９７２６号公報：カルシ
ウム塩または塩基性物質の添加によるピリドンカルボン
酸の可溶化法。
ウム塩または塩基性物質の添加によるピリドンカルボン
酸の可溶化法。
【００６４】(4) 特開平８−１９３０２４号公報：ホウ
酸および他の１種以上の酸性物質の添加によるノルフロ
キサシンの刺激緩和法。
酸および他の１種以上の酸性物質の添加によるノルフロ
キサシンの刺激緩和法。
【００６５】(5) 特開平１０−７５６８号公報：カルシ
ウム塩およびポリビニルピロリドンの添加によるピリド
ンカルボン酸の可溶化法。
ウム塩およびポリビニルピロリドンの添加によるピリド
ンカルボン酸の可溶化法。
【００６６】(6) 特開平１０−２７９４８１号公報：ア
リールカルボン酸の添加によるピリドンカルボン酸の可
溶化法。
リールカルボン酸の添加によるピリドンカルボン酸の可
溶化法。
【００６７】上記関連技術文献(1) には、ノルフロキサ
シンの上位概念であるピリドンカルボン酸を、本発明と
同様、アルミニウム化合物を用いて可溶化する技術が開
示されている。しかし、本願発明は、ピリドンカルボン
酸の内で、特に眼刺激性の強いノルフロキサシンの中性
域での可溶化および点眼時刺激性の低減を目的としたも
のであり、可溶化のみを目的とした当該文献に本願発明
が、実質的に開示されているとは認め難い。
シンの上位概念であるピリドンカルボン酸を、本発明と
同様、アルミニウム化合物を用いて可溶化する技術が開
示されている。しかし、本願発明は、ピリドンカルボン
酸の内で、特に眼刺激性の強いノルフロキサシンの中性
域での可溶化および点眼時刺激性の低減を目的としたも
のであり、可溶化のみを目的とした当該文献に本願発明
が、実質的に開示されているとは認め難い。
【００６８】すなわち当該文献のアルミニウムは、他の
二価の金属であるマグネシウムおよび亜鉛とともに列挙
された金属の一つにすぎず、三価金属イオンを含有させ
るとノルフロキサシンの点眼時刺激性が低減できること
は何ら示唆されていない。
二価の金属であるマグネシウムおよび亜鉛とともに列挙
された金属の一つにすぎず、三価金属イオンを含有させ
るとノルフロキサシンの点眼時刺激性が低減できること
は何ら示唆されていない。
【００６９】
【表１】
【００７０】
【表２】
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１月１２日（２０００．１．１
２）
２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 前記ノルフロキサシンの溶解補助剤として三価金属イオ
ンを含有して、pH５．５〜８．０の pH 域に調整されて
なるものであって、 前記三価金属イオンの供給源がＭI ＭIII （ＳＯ4 ）2
・１２Ｈ2 Ｏ（ただし、ＭI ：Ｎａ又はＫ、ＭIII ：Ａ
ｌ又はＦｅ）の群から選択される１種又は２種以上であ
る ことを特徴とするノルフロキサシン点眼薬液。
ンを含有して、pH５．５〜８．０の pH 域に調整されて
なるものであって、 前記三価金属イオンの供給源がＭI ＭIII （ＳＯ4 ）2
・１２Ｈ2 Ｏ（ただし、ＭI ：Ｎａ又はＫ、ＭIII ：Ａ
ｌ又はＦｅ）の群から選択される１種又は２種以上であ
る ことを特徴とするノルフロキサシン点眼薬液。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/04 Ａ６１Ｋ 47/04 (72)発明者 中村 龍彦 愛知県名古屋市南区西桜町76番地 株式会 社日本点眼薬研究所内 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB24 CC31 DD22 DD23 DD24 FF15 FF67 4C086 BC29 MA03 MA05 MA17 MA58 NA02 NA08 ZA33 ZB35
Claims (8)
- 【請求項１】 下記化学式で示されるノルフロキサシン
（化学名：１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノ
リンカルボン酸）を薬剤成分として含有する点眼薬液に
おいて、 【化１】 前記ノルフロキサシンの溶解補助／刺激低下剤として、
三価金属イオンを含有し、 pH ５．５〜８．０の pH 域
に調整されてなることを特徴とするノルフロキサシン点
眼薬液。 - 【請求項２】 前記調整 pH 域が、 pH ６．５〜７．５
であることを特徴とする請求項１記載のノルフロキサシ
ン点眼薬液。 - 【請求項３】 前記ノルフロキサシン１ molに対して前
記三価金属イオンを１／５ mol以上含有するものである
ことを特徴とする請求項１又は２記載のノルフロキサシ
ン点眼薬液。 - 【請求項４】 前記三価金属イオンが、Ｆｅ3+又はＡｌ
3+のいずれかであることを特徴とする請求項３記載のノ
ルフロキサシン点眼薬液。 - 【請求項５】 前記三価金属イオンの供給源がＭI Ｍ
III （ＳＯ4 ）2 ・１２Ｈ2 Ｏ（ただし、ＭI ：Ｎａ又
はＫ、ＭIII ：Ａｌ又はＦｅ）の群から１種又は２種以
上が選択されることを特徴とする請求項４記載のノルフ
ロキサシン点眼薬液。 - 【請求項６】 前記三価金属イオンに加えて、刺激低下
剤としてホウ酸イオンを含有することを特徴とする請求
項１又は２記載のノルフロキサシン点眼薬液。 - 【請求項７】 前記三価金属イオンが、Ｆｅ3+又はＡｌ
3+のいずれかであることを特徴とする請求項６記載のノ
ルフロキサシン点眼薬液。 - 【請求項８】 前記三価金属イオンの供給源がＭI Ｍ
III （ＳＯ4 ）2 ・１２Ｈ2 Ｏ（ただし、ＭI ：Ｎａ又
はＫ、ＭIII ：Ａｌ又はＦｅ）の群から１種又は２種以
上が選択されることを特徴とする請求項７記載のノルフ
ロキサシン点眼薬液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01002699A JP3168338B2 (ja) | 1999-01-19 | 1999-01-19 | ノルフロキサシン点眼薬液 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01002699A JP3168338B2 (ja) | 1999-01-19 | 1999-01-19 | ノルフロキサシン点眼薬液 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000212086A true JP2000212086A (ja) | 2000-08-02 |
| JP3168338B2 JP3168338B2 (ja) | 2001-05-21 |
Family
ID=11738898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01002699A Expired - Fee Related JP3168338B2 (ja) | 1999-01-19 | 1999-01-19 | ノルフロキサシン点眼薬液 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3168338B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006290827A (ja) * | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Kowa Co | 緑内障予防又は治療剤 |
| JP2007526231A (ja) * | 2003-06-26 | 2007-09-13 | 参天製薬株式会社 | キノロンを含む眼科用組成物及びその使用の方法 |
-
1999
- 1999-01-19 JP JP01002699A patent/JP3168338B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007526231A (ja) * | 2003-06-26 | 2007-09-13 | 参天製薬株式会社 | キノロンを含む眼科用組成物及びその使用の方法 |
| JP4758893B2 (ja) * | 2003-06-26 | 2011-08-31 | 参天製薬株式会社 | キノロンを含む眼科用組成物及びその使用の方法 |
| JP2006290827A (ja) * | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Kowa Co | 緑内障予防又は治療剤 |
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|---|---|
| JP3168338B2 (ja) | 2001-05-21 |
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