JP2000178259A - ６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、殺虫剤，殺ダニ剤，殺菌剤，殺セ
ンチュウ剤として有用なアミノピリミジン誘導体の合成
中間体として重要な６−（α−フルオロアルキル）−４
−ピリミドンの製造方法を提供することを課題とする。 【解決手段】 ６−（α−フルオロアルキル）−４−ピ
リミドン、例えば、６−（１−フルオロエチル）−４−
ピリミドンは、３−アミノ−４−フルオロ−２−ペンテ
ン酸メチルエステルを、ナトリウムメトキシドなどの塩
基存在下、ホルムアミドと反応させることによって得る
ことができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、殺虫剤，殺ダニ
剤，殺菌剤，殺センチュウ剤として有用なアミノピリミ
ジン誘導体（特開平５−２３００３６号公報、特開平６
−２５１８７号公報、特開平６−１１６２４７号公報、
特開平６−２４７９３９号公報、特開平７−２５８２２
３号公報に記載）の合成中間体として重要な６−（α−
フルオロアルキル）−４−ピリミドンの製造方法に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】６−（α−フルオロアルキル）−４−ピ
リミドンの製造方法としては、開示された先行技術は認
められない。そこで、本発明者ら特願平１０−０５５１
７４号に記載した方法、即ち、対応する４−フルオロ−
３−オキソカルボン酸エステルとホルムアミジンとを反
応させることによって、６−（α−フルオロアルキル）
−４−ピリミドンを製造する方法を見出した。しかし、
この製造方法は、６−（α−フルオロアルキル）−４−
ピリミドンの優れた製造方法であるが、使用原料のホル
ムアミジンが高価なため、コスト面でさらに安価な原料
を使用して製造できるように改善する余地がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、殺虫
剤の合成中間体として重要な６−（α−フルオロアルキ
ル）−４−ピリミドンを安価に、かつ収率良く工業的に
製造するための新規な製造方法を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決するために検討した結果、６−（α−フルオロ
アルキル）−４−ピリミドンを安価に、かつ収率良く工
業的に製造できる方法を見い出して、本発明を完成し
た。即ち、本発明は、次式（１）：

【０００５】

【化３】 （式中、Ｒ¹は、アルキル基を表す。Ｒ²は、水素原子又
はアルキル基を表す。Ｒ ³は、アルキル基を表す。）で
示される３−アミノ−４−フルオロ−２−不飽和カルボ
ン酸エステルとホルムアミドとを塩基存在下に反応させ
ることを特徴とする次式（２）：

【０００６】

【化４】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義である。）で示され
る６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドンの製
造方法に関するものである。

【０００７】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。目的化合物である前記の式（２）で示される６−
（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドン［化合物
（２）］及び、その製造原料である式（１）で示される
３−アミノ−４−フルオロ−２−不飽和カルボン酸エス
テル［化合物（１）］における、Ｒ¹〜Ｒ³は次の通りで
ある。Ｒ¹としては、直鎖状又は分岐状のアルキル基を
挙げることができる。Ｒ¹におけるアルキル基は、炭素
原子数が１〜１０個のものであり、好ましくは１〜４個
のものである。

【０００８】Ｒ²としては、水素原子，直鎖状もしくは
分岐状のアルキル基を挙げることができる。Ｒ²におけ
るアルキル基は、炭素原子数が１〜１０個のものであ
り、好ましくは１〜４個のものであり、さらに好ましく
はメチル基である。Ｒ³としては、直鎖状又は分岐状の
アルキル基を挙げることができる。Ｒ³におけるアルキ
ル基は、炭素原子数が１〜１０個のものであり、好まし
くは１〜４個のものである。本発明に使用する原料の化
合物（１）は、次に示すように、対応する２−フルオロ
カルボン酸エステルとカルボン酸エステルとから、４−
フルオロ−３−オキソカルボン酸エステルを得た後、ア
ンモニアと反応させて得ることができる。

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、Ｒ¹，Ｒ²及びＲ³は、前記と同義
である。Ｒ⁴は、アルキル基を聞。） ２−フルオロカルボン酸エステルを得る方法としては、
例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９
３，２９３、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎやＡｓｙｍｍｅｔ
ｒｙ，１９９４，９８１に記載の方法を挙げることがで
きる。２−フルオロカルボン酸エステルとカルボン酸エ
ステルとから、４−フルオロ−３−オキソカルボン酸エ
ステルを得る方法としては、例えば、特願平９−３４２
３４２号公報に記載の方法を挙げることができる。４−
フルオロ−３−オキソカルボン酸エステルとアンモニア
を反応させる方法としては、例えば、特願平１０−２８
９０３６号公報に記載の方法を挙げることができる。

【００１１】本発明に使用するホルムアミドの使用量は
化合物（１）に対して１倍モル以上であるが、好ましく
は２〜１０倍モルである。本発明に使用される塩基とし
ては、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，
ナトリウム−ｎ−ブトキシド，カリウム−ｔ−ブトキシ
ドなどのアルカリ金属アルコキシド類が好ましい。塩基
の使用量は化合物（１）に対して１倍モル以上である
が、好ましくは２〜１０倍モルである。本発明の化合物
（２）の合成において、溶媒は使用しても使用しなくて
も良いが、溶媒を使用する場合は、本反応に関与しない
ものであれば特に限定されず、例えばメタノール、エタ
ノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブ
タノールなどのアルコール類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
などのアミド類、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類、クロロベンゼンなどの芳香族ハ
ロゲン化炭化水素類を挙げることができる。また、これ
らの溶媒は単独又は混合して使用することができる。

【００１２】溶媒の使用量は、化合物（１）に対して０
〜２０倍容量であるのが良く、更に好ましくは０〜１０
倍容量である。本発明の化合物（２）の合成において、
使用される反応温度は２０〜１２０℃、好ましくは４０
〜１００℃が良い。本発明の化合物（２）の合成におけ
る反応時間は濃度、温度、使用量によって変化するが、
通常０．５〜２０時間で終了する。以上のようにして製
造された目的化合物（２）は、反応終了後、洗浄，抽
出，濃縮などの通常の後処理を行い、必要に応じて再結
晶や各種クロマトグラフィーなどの公知の手段で精製す
ることができる。

【００１３】このようにして得られた化合物（２）か
ら、殺虫剤，殺ダニ剤，殺菌剤，殺センチュウ剤として
有用なアミノピリミジン誘導体を得ることができる。例
えば、特願平１０−３３５７９０号公報に記載の方法に
より、化合物（２）の一つである６−（α−フルオロエ
チル）−４−ピリミドンの４位，５位をジクロル化する
ことによって、有用なアミノピリミジン誘導体の重要な
合成中間体である４，５−ジクロロ−６−（１−フルオ
ロエチル）ピリミジンを得ることができる。

【００１４】

【化６】

【００１５】

【実施例】以下に本発明を実施例によって具体的に説明
する。なお、これらの実施例は、本発明の範囲を限定す
るものでない。 実施例１ ［６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミ
ドンの合成］ ２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液２８．９
ｇに３−アミノ−４−フルオロ−２−ペンテン酸メチル
エステル７．３６ｇとホルムアミド１５．８ｇを加えて
加熱し、内温が７０℃になるまで溶媒を留去した後、６
８〜７０℃で１０時間撹拌した。反応液を１０℃以下に
冷却し、メタノール８０ｍｌを加え、濃硫酸７．５ｇと
水５．４ｇの混合物を添加し、５０℃で３０分撹拌後、
不溶物を濾別し、濾液を液体クロマトグラフィー内部標
準法で定量すると６−（１−フルオロエチル）−４−ピ
リミドンが６．７８ｇ生成していた（収率９５．４
％）。濾液を減圧下に濃縮後、濃縮液を３０ｍｌの２−
プロパノールで再結晶し、６−（１−フルオロエチル）
−４−ピリミドンを５．７５ｇ得た。

【００１６】・融点 １７０〜１７１．５℃ ・質量分析値 ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝１４３（ｍ＋１） ・¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ） １．６０〜１．６７（３Ｈ，ｄｄ）、５．３４〜５．４
７（１Ｈ，ｄｑ）、６．６２〜６．６３（１Ｈ，ｔ）、
８．１３（１Ｈ，ｓ）、１３．３（１Ｈ，ｂｓ）

【００１７】実施例２ ［６−（１−フルオロエチル）
−４−ピリミドンの合成］ ２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液６７．５
ｇを減圧下に濃縮し、メタノールを３５ｍｌ留去後、濃
縮液に３−アミノ−４−フルオロ−２−ペンテン酸エチ
ルエステル１６．１ｇとホルムアミド１５．８ｇを加え
て６８℃で５時間撹拌した。反応液を１０℃以下に冷却
し、メタノール１４０ｍｌを加え、濃硫酸１８．１ｇと
水６．０ｇの混合物を添加し、６０℃で１０分撹拌後、
不溶物を濾別し、濾液を液体クロマトグラフィー内部標
準法で定量すると６−（１−フルオロエチル）−４−ピ
リミドンが１３．８ｇ生成していた（収率９７．０
％）。

【００１８】実施例３ ［６−（１−フルオロエチル）
−４−ピリミドンの合成］ メタノール７ｍｌにホルムアミド３．１５ｇ、粉末ナト
リウムメトキシド３．４１ｇ、３−アミノ−４−フルオ
ロ−２−ペンテン酸エチルエステル３．２２ｇを加えて
６７〜６９℃で９時間加熱撹拌した。反応液を１０℃以
下に冷却し、メタノール５０ｍｌと水５０ｍｌを加えて
溶解し、この容液を液体クロマトグラフィー内部標準法
で定量すると６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミ
ドンが２．５８ｇ生成していた（収率９０．８％）。

【００１９】実施例４ ［６−（１−フルオロエチル）
−４−ピリミドンの合成］ ２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１３．５
ｇに３−アミノ−４−フルオロ−２−ペンテン酸ブチル
エステル３．７９ｇとホルムアミド３．６０ｇを加えて
加熱し、内温が７０℃になるまで溶媒を留去した後、６
８〜７０℃で７時間撹拌した。反応液を１０℃以下に冷
却し、メタノール１０ｍｌと水１０ｍｌを加えて溶解
し、この容液を液体クロマトグラフィー内部標準法で定
量すると６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドン
が２．６５ｇ生成していた（収率９３．２％）。

【００２０】実施例５ ［６−（２−フルオロ−２−プ
ロピル）−４−ピリミドンの合成］ ２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液３０．９
ｇに３−アミノ−４−フルオロ−４−メチル−２−ペン
テン酸エチルエステル７．０１ｇとホルムアミド６．３
０ｇを加えて加熱し、内温が７０℃になるまで溶媒を留
去した後、６８〜７０℃で８時間撹拌した。反応液を１
０℃以下に冷却し、メタノール２０ｍｌ、水２０ｍｌを
加えて溶解し、この容液を液体クロマトグラフィー内部
標準法で定量すると６−（２−フルオロ−２−プロピ
ル）−４−ピリミドンが５．８８ｇ生成していた（収率
９４．１％）。この溶液に濃塩酸１８ｇを加えて減圧下
に濃縮し、濃縮液にアセトン１００ｍｌを加えて６０℃
で３０分撹拌した後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下
に濃縮し、濃縮液を３０ｍｌのアセトンで再結晶して６
−（２−フルオロ−２−プロピル）−４−ピリミドンを
５．０３ｇ得た。

【００２１】・融点 １７７〜１７９℃ ・質量分析値 ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝１５７（ｍ＋１） ・¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ） １．５５（６Ｈ，ｄ）、６．３０（１Ｈ，ｔ）、８．２
０（１Ｈ，ｓ）、１２．１（１Ｈ，ｂｓ）

【００２２】実施例６ ［６−（１−フルオロ−１−ペ
ンチル）−４−ピリミドンの合成］ ２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液２０．３
ｇに３−アミノ−４−フルオロ−２−オクテン酸エチル
エステル６．１０ｇとホルムアミド４．７６ｇを加えて
加熱し、内温が７０℃になるまで溶媒を留去した後、６
８〜７０℃で１０時間撹拌した。反応液を１０℃以下に
冷却し、メタノール５０ｍｌを加えて溶解し、この容液
を液体クロマトグラフィー内部標準法で定量すると６−
（１−フルオロ−１−ペンチル）−４−ピリミドンが
５．０７ｇ生成していた（収率９１．７％）。この溶液
を減圧下に濃縮後、水５０ｍｌと濃塩酸１１ｇを加えて
１０℃に冷却し析出した結晶を濾別した。この結晶をを
４０ｍｌの２−プロパノールで再結晶して６−（１−フ
ルオロ−１−ペンチル）−４−ピリミドンを３．９８ｇ
得た。

【００２３】・融点 １４７．５〜１４８．５℃ ・質量分析値 ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝１８５（ｍ＋１） ・¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ） ０．８７（３Ｈ，ｔ）、１．２５〜１．４０（４Ｈ，
ｍ）、１．７０〜２．００（２Ｈ，ｍ）、５．１８〜
５．４０（１Ｈ，ｍ）、６．２９（１Ｈ，ｔ）、８．１
９（１Ｈ，ｓ）、１２．６（１Ｈ，ｂｓ）

【００２４】参考例１ ［４−フルオロ−３−オキソペ
ンタン酸メチルエステルの合成］ ６２．８％水素化ナトリウム１．３１ｇをテトラヒドロ
フラン１０ｍｌに懸濁させた溶液に２−フルオロプロピ
オン酸メチル２．００ｇと酢酸メチル２．１０ｇの混合
溶液を１０分で滴下した後、３０〜３５℃で４時間加熱
した。反応終了後室温に冷却し、１Ｎ−塩酸で中和し
て、分液し、有機層をガスクロマトグラフィー内部標準
法で定量すると４−フルオロ−３−オキソペンタン酸メ
チルエステルが２．５７ｇ生成していた（収率９２
％）。この有機層を減圧下に濃縮後、減圧下に蒸留する
と４−フルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル
が２．０３ｇ得られた。

【００２５】・沸点 ８０〜８１℃／２４〜２５ｍｍＨｇ ・質量分析値 ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝１４９（ｍ＋１） ・¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ） １．４７〜１．６０（３Ｈ，ｍ）、３．６６〜３．６７
（１．７Ｈ，ｄ）、３．７６〜３．７７（３Ｈ，ｄ）、
４．８７〜５．１２（１Ｈ，ｍ）、５．３３（０．１５
Ｈ，ｓ）、１１．８０〜１２．００（０．１５Ｈ，ｂ
ｓ）¹ Ｈ−ＮＭＲ分析ではケト−エノールフォームが存在す
る。

【００２６】参考例２ ［３−アミノ−４−フルオロ−
２−ペンテン酸メチルエステルの合成］ ６．７重量％アンモニア−メタノール溶液３５．０ｇに
４−フルオロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル１
０．２ｇとリンモリブデン酸０．０１ｇを加え、２５〜
２７℃で１時間撹拌後、反応液を減圧下に濃縮した。濃
縮液をトルエン３０ｍｌに溶解し、水１０ｍｌで２回洗
浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。濾
液をガスクロマトグラフィー内部標準法で定量すると３
−アミノ−４−フルオロ−２−ペンテン酸メチルエステ
ルが９．９３ｇ生成していた（収率９８．１％）。濾液
を減圧下に濃縮し、さらに減圧下に蒸留すると３−アミ
ノ−４−フルオロ−２−ペンテン酸メチルエステルが
９．０３ｇ得られた。

【００２７】・沸点 ５６〜５７℃／４ｍｍＨｇ ・質量分析値 ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝１４８（ｍ＋１） ・¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ） １．５０〜１．６１（３Ｈ，ｄｄ）、３．６６（３Ｈ，
ｓ）、４．５４（１Ｈ，ｓ）、４．９５〜５．１９（１
Ｈ，ｄｑ）、５．７〜６．７（２Ｈ，ｂｓ）

【００２８】参考例３ ［４，５−ジクロロ−６−（１
−フルオロエチル）ピリミジンの合成］ ６−（１−フルオロエチル）−４−ピリミドン１．４２
ｇをジクロロメタン１４ｍｌに懸濁した溶液にＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２．９２ｇを加え、冷却しながら
塩化スルフリル３．３７ｇを２〜４℃で滴下した後、０
〜４℃で２時間反応させ、さらに２時間加熱還流（４４
℃）した。反応液を室温まで冷却し、液体クロマトグラ
フィー内部標準法で定量すると、４，５−ジクロロ−６
−（１−フルオロエチル）ピリミジンが１．８０ｇ生成
していた（収率９２．３％）。有機層を減圧下に濃縮
後、減圧下に蒸留すると、４，５−ジクロロ−６−（１
−フルオロエチル）ピリミジンが０．７６ｇ得られた。

【００２９】・沸点 ８４〜８８℃／５ｍｍＨｇ ・質量分析値 ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｅ＝１９５（ｍ＋１） ・¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ） １．６６〜１．７８（３Ｈ，ｄｄ）、５．８９〜６．１
４（１Ｈ，ｄｑ）、８．９２（１Ｈ，ｓ）

【００３０】

【発明の効果】本発明により、殺虫剤，殺ダニ剤，殺菌
剤，殺センチュウ剤として有用なアミノピリミジン誘導
体の合成中間体として重要な６−（α−フルオロアルキ
ル）−４−ピリミドンを収率良く工業的に製造すること
ができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 森田 一弘 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者 横田 尚之 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ¹は、アルキル基を表す。Ｒ²は、水素原子又
   はアルキル基を表す。Ｒ ³は、アルキル基を表す。）で
   示される３−アミノ−４−フルオロ−２−不飽和カルボ
   ン酸エステルとホルムアミドとを塩基存在下に反応させ
   ることを特徴とする次式（２）： 【化２】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義である。）で示され
   る６−（α−フルオロアルキル）−４−ピリミドンの製
   造方法。